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#Medizinbrennt

Im Gesundheitswesen brodelt es. Die Diskussion zum Thema Versorgungsrealität und Personalmangel ist extrem spannend, weil immer wieder sehr kluge Dinge geschrieben werden, bei Twitter z.B. unter dem Hashtag #Medizinbrennt. Ich möchte ein paar Gedanken, die mich in den letzten Monaten dazu umgetrieben haben aufschreiben und weil das die Twitter-Thread-Länge sprengt, mach ich das hier, freu mich aber über eine lebhafte Diskussion, egal auf welchem Kanal.

Eine Klarstellung vorweg:

Wir brauchen eine Entlastung des Personals im Gesundheitswesens, zu allererst des Pflegepersonals, aber generell auch der anderen Berufsgruppen. Und wir werden die Strukturen, in und mit denen wir arbeiten ändern müssen, denn so fährt der ganze Laden einfach vor die Wand. Ich bin mir aber ziemlich sicher, dass die Maßnahmen, die der Gesetzgeber bislang ergriffen hat das Problem nicht wirklich entschärfen und dass es am Ende zu einer Verschlimmbesserung kommt. Und damit fangen wir an.

PpUGV, PPR 2.0 und Herausnahme der Pflegepersonalkosten aus den DRG.: Das Gegenteil von gut ist gut gemeint.

Ende 2018 wurde das Pflegepersonal-Stärkungsgesetz vom Bundestag beschlossen. In dieser Gesetzesänderung waren zwei Maßnahmen verankert, mit denen der Gesetzgeber versucht, den zunehmenden und eklatanten Mangel an Pflegepersonal und die immer stärker werdende Abwanderung von Beschäftigten in der Pflege (Pflexit) abzuwenden:

  • Die Erweiterung von Pflegepersonaluntergrenzen auf bestimmte Fachrichtungen/Stationen
  • Die Herausnahme der Pflegepersonalkosten aus den DRG

Pflegepersonaluntergrenzen (PpUG)

Pflegepersonaluntergrenzen gab es auch schon vor dem Pflegepersonal-Stärkungsgesetz nämlich im Rahmen einer Verordnung. Mit dem Gesetz wurden sie aber für die Intensivmedizin, Herzchirurgie, Kardiologie, Unfallchirurgie, Geriatrie und in der Neurologie jeweils unterschiedlich für neurologische Normalstationen, neurologische Frührehabiliation und Stroke Units festgelegt. Konkret heißt das für eine neurologische Normalstation, dass tagsüber (6 bis 22 Uhr) eine Pflegekraft für maximal 7 Patienten zuständig sein darf, nachts (22 bis 6 Uhr) für 15 Patienten, Hilfspersonal darf tagsüber 10% und nachts 8% des eingesetzten Personals ausmachen. Dabei ist wichtig zu wissen, dass es sich bei den PpUG um zu bestimmten Stichtagen zu ermittelnde Durchschnitts-Personalbesetzungen handelt. Auf der Stroke Unit ist tagsüber eine 3:1- und nachts eine 5:1-Betreuung vorgeschrieben, auf der Frühreha tagsüber eine 5:1- und nachts eine 12:1-Betreuung. Fachrichtungen mit ebenfalls hochaltrigen, aber meist etwas weniger hilfsbedürftigen Patienten (Geriatrie, Unfallchirurgie, Kardiologie) müssen tagsüber eine 10:1 und nachts eine 20:1-Besetzung auf Station aufweisen. Und in der Intensivmedizin git tagsüber 2:1- und nachts 3:1-Besetzung.

Idee dahinter ist es mit einer Mindestbesetzung an Pflegepersonal (andernfalls drohen saftige Strafen) den wirtschaftlichen Anreiz Geld durch Reduktion von Pflegepersonal zu sparen abzustellen. Um den Hintergrund zu verstehen muss man – wenn man sich bislang noch nicht damit beschäftigt hat – einmal eine Mini-Einführung zum Thema DRG absolvieren, z.B. hier (bis zu „Crashkurs DRG“ scrollen). Ganz, ganz grob gesagt kann man sich eine Fallpauschale (DRG) wie eine Pauschalreisen-Buchung vorstellen. Für Krankheit XY mit den und den Begleitumständen gibt es soundsoviele Euros. Spart man jetzt ganz viel Personal und andere Fixkosten ein, so steigt die Gewinnmarge, beschäftigt man viel Personal, so wird sie eher klein sein (oder man arbeitet sogar defizitär). Dieser „Anreiz“ zum wirtschaftlichen Arbeiten war und ist politisch gewollt und war Hauptgrund für die Einführung der DRG in Deutschland. Jetzt versucht man ihn also durch Pflegepersonaluntergrenzen beim Pflegepersonal zu korrigieren.

Als es haarig wurde, zu Beginn der COVID-Pandemie wurden die PpUG flux ausgesetzt und erst zum 01.08.2020, bzw. 31.12.2020 wieder „scharf geschaltet“. Politisch-kommunikativ war das übrigens – zusammen mit den Verrenkungen um COVID-Prämien und für wen sie nun eingeschüttet werden und für wen „leider“ nicht – ein ziemliches Desaster, da vermehrt der Eindruck aufkam, es handele sich um eine Schönwetter-Regel, die man mit ein bisschen Klatschen auf dem Balkon ausgleichen könne.

Die zuletzt vom Gesundheitsminister thematisierte „weitere Entlastung des Pflegepersonals“ bezieht sich auf die aktualisierte Pflegepersonalregelung, die mit PPR 2.0 abgekürzt wird und die im Grunde eine überbrückende Ausdehnung der PpUG auf alle bettanführenden Stationen (exklusive Psychiatrie) ist, aber über eine Pflegebedarfsermittlung für einzelne Patienten unterschieden in Grund- und Spezialpflege abgebildet werden soll (Link). Halten sich die Krankenhäuser nicht daran ist die Konsequenz – wie bei den PpUG – eine finanzielle Sanktionierung. Allerdings gibt es mittlerweile den Kompromiss, dass durch das Finanzministerium mit festgelegt werden soll, wie die Bemessung konkret ausfällt – damit das ganze nicht zu teuer wird (Link).

Herausnahme der Pflegepersonalkosten aus den DRG

Zeitlich etwas später – ab 2020 – wurden die Personalkosten für das Pflegepersonal, allerdings nicht für das ärztliche oder medizinisch-technische (MTAs) oder therapeutische Personal und auch nicht für z.B. OP-Pflege aus den DRG herausgelöst und gesondert – im Grunde nach tatsächlichen Unkosten – vergütet. Wie immer im Gesundheitssystem geschieht das nicht direkt, d.h. die Krankenhäuser stellen nicht ihre Lohnkosten für das Pflegepersonal den Krankenkassen direkt in Rechnung, sondern es werden verschiedene Scores gebildet, die miteinander verrechnet werden (ähnlich wie bei den DRG mit Kostengewichten und Landesbasisfallwert). Grundsätzlich sind aber die Pflegepersonalkosten, die auf den Bettenstationen anfallen damit in der tatsächlich entstandenen Höhe gegenfinanziert.

Der Plan geht sich nicht aus

Auf dem Papier klingt das alles sinnvoll und richtig und trotz garantierter Gegenfinanzierung gelingt es den Krankenhäusern in der Breite nicht offene Stellen nachzubesetzen. Wer mal einen Eindruck von dem Ausmaß der ausgeschriebenen Pflegepersonalstellen bekommen möchte, kann exemplarisch in den Stellenanzeigen verschiedener Hamburger Krankenhäuser und Krankenhausbetreiber schauen (UKE, Asklepios, Albertinen, Marienkrankenhaus). Es ist also kein böser Wille, kein vom kaufmännischen Geschäftsführer identifiziertes Einsparpotential oder ähnliches, der derzeitige Arbeitsmarkt für Pflegepersonal ist komplett leergefegt. Die bislang ergriffenen Maßnahmen haben offenkundig keinen signifikanten Einfluss auf die Personalsituation. Das spricht dafür, dass man bislang die Ursachen des Pflexit nicht ausreichend erfasst, bzw. bekämpft hat.

Über das tatsächliche Ausmaß des Pflexit kann man durchaus kontrovers diskutieren (Link, Link, Link), wobei man nicht außer acht lassen sollte, dass es zum Einen eine Abwanderung von Fachkräften aus der Pflege in andere Berufszweige und zum Anderen aus der Akut- und Notfallmedizin und der Altenpflege in jeweils „ruhigere“ Arbeitsbereiche gibt. Die Fachabteilungen mit PpUG (vielleicht mit Ausnahme der Intensivmedizin und der Geriatrie, die durch ihre strukturellen Besonderheiten, bzw. bei der Intensivmedizin durch den besonderen Stellenwert/Wertschätzung, bei denen das langsamer passiert) sind aber besonders von dem internen Fachkräfte-Shift betroffen (sonst gäbe es die PpUG hier aber auch nicht). Bei uns in der Akutneurologie und der neurologischen Frührehabilitation kann man den Pflexit aber tagtäglich am eigenen Leib spüren und beobachten. Die üblichen Gründe, die in Umfragen und Analysen für den Pflexit aufgeführt werden sind (Link, Link, Link:

  1. Mangelnde Wertschätzung
  2. Dem Job nicht angemessene Vergütung
  3. Kein verlässlicher Dienstplan, häufiges Einspringen
  4. Arbeitszeiten mit Schichtdienst, Wochenend-, Feiertags- und Nachtarbeit
  5. Unzureichender Personalschlüssel
  6. Fehlende Zeit um Pausen machen zu können, regelhafte Überstunden
  7. Fehlende Zeit um die Patienten adäquat versorgen zu können
  8. Pflegefremde Tätigkeiten, die ausgeübt werden müssen
  9. Zu starke körperliche und psychische Belastung durch den Beruf
  10. Zunehmende Verdichtung von Arbeit durch kürzere Liegezeiten und Fachkräftemangel
  11. Zunehmender Anteil an multimorbiden, hochaltrigen, vollkompensatorisch zu versorgender Patienten
  12. Verlust der Sinnhaftigkeit der Arbeit durch Überversorgung, hierzu hatte ich schon mal hier etwas aufgeschrieben (bis zu „Überversorgung verstärkt den Pflexit“ scrollen).

Zusammenfassend beruhen 3., 5., 6., 7. und 8. auf dem Punkt Fachkräftemangel. Nach meinem Verständnis greifen die Personaluntergrenzen allein deshalb nicht, weil 1. und 2. fehlen. Und ich denke, nur so wird ein Schuh draus, man wird die Vergütung für das Pflegepersonal massiv erhöhen müssen (vermutlich mindestens um ca. 30%), damit die Personaluntergrenzen überhaupt in ihrer eigentlichen Intention greifen können.

Die Kehrseite der Personaluntergrenzen

Seit Einführung der Pflegepersonaluntergrenzen wird immer wieder und bis heute (Link) angemahnt, dass diese in Zeiten von Fachkräftemangel auch ein Mittel zur Reduktion von Krankenhausbetten sind. Das mag auch ein bisschen daran liegen, dass die Bertelsmann-Studie zur Krankenhausstruktur in Deutschland, welche das Ziel ausgab mit der Hälfte an Krankenhäusern eine qualitativ bessere Versorgung zu ermöglichen, in der Zeit der Einführung / Ausweitung der PpUG erschien (Link). Das Problem aber ist, dass diese Verknappung von Krankenhausbetten – die bundespolitisch ja durchaus gewollt ist – eben nicht strukturiert und geplant geschieht, sondern im Umfeld von DRG-finanziertem Krankenhauswesen und PpUG über Verdrängung / Abwerbung von Personal passiert.

Kliniken, die an der Notfallversorgung teilnehmen sind dabei aber besonders benachteiligt, da es mehrere Punkte gibt, die sie besonders vulnerabel für Fachkräftemangel machen:

  • Sie haben per se höhere Infrastruktur- und Personalkosten, da sie rund um die Uhr Notfallversorgung sicher stellen müssen, egal wie diese nachgefragt ist
  • Ambulant bleibende Notfallpatienten werden dabei finanziell unattraktiv über eine Notfallpauschale (ca. 32 EUR) vergütet bei umgerechneten Fallkosten von durchschnittlich 126 EUR durch die Vorhaltungskosten (Link), sind also ein „Minusgeschäft“, das Geld fehlt dann an anderer Stelle
  • Auch Patienten, die mit finanziell unattraktiv vergüteten DRG bei relativ hohem Personalaufwand abgerechnet werden (z.B. Infekt mit Delir bei hochaltrigen, multimorbiden Pat.) müssen natürlich behandelt werden, während Fachkliniken sich auf die Behandlung für sie kostendeckend umzusetzender Erkrankungen spezialisiert haben
  • Durch die Notfallzuführungen sind sie zuständig für die (offiziell nicht existierenden) Versorgungsproblematiken
  • Die meisten PpUG betreffen die Akut- und Notfallmedizin

Jetzt kann man einwenden, wen kümmert’s, das Pflegepersonal ist ja gesondert gegenfinanziert. Das stimmt, die Punkte 9., 11. und 12. von oben betreffen aber besonders Kliniken mit Notfallaufnahme. Und diese Punkte lassen sich nicht einfach ändern, da sie in erster Linie von demographischer Struktur und gesellschaftlichem Verhältnis zu Krankheit, Pflegebedürftigkeit und Tod bestimmt werden.

In der Summe heißt das, allein mit Maßnahmen die am Themenkomplex Pflexit ansetzen werden wir nicht auskommen.

Was man sinnvolles tun könnte

Krankenhausbetten werden also ein knappes Gut bleiben mit denen wir sorgsam umgehen und unnötige Belegungen vermeiden müssen. Grundsätzlich kann man dabei an zwei Punkten ansetzen, um Bettenbelegungen „einzusparen“, bei der Aufnahme und der Entlassung (soweit so banal). Doch was ist damit gemeint?

Notwendige stationäre Behandlungen?

Fangen wir mit der Aufnahme ins Krankenhaus an. Dort lautet die Hauptfrage: Ist eine stationäre Krankenhausbehandlung überhaupt notwendig? Rein formal ist eine Krankenhausaufnahme indiziert, wenn „die besonderen Mittel des Krankenhauses“ benötigt werden, wobei dann noch nicht gesagt ist, ob die Behandlung tatsächlich stationär oder teilstationär oder ambulant erfolgen muss oder kann. Aber hier liegt eines der Probleme und mit dem fangen wir an:

Notfallvorstellungen in Notaufnahmen

Hier gab es in den letzten Wochen mehrere sehr schöne Twitter-Threads, von denen ich drei, aus denen die wesentlichen Punkte herausgehen, hier verlinke:

Das Hauptthema sind demnach Notfallvorstellungen, die keine wirklichen Notfälle sind und die fehlende/nicht praktikabel ausgestaltete Verzahnung zwischen ambulantem und stationären Versorgungssystem. Hier braucht es m.E.

  • eine „Abwehrbarriere“ vor den Notaufnahmen um überall alltägliche medizinische Probleme, mit denen sich Menschen in Notaufnahmen vorstellen angemessen behandeln zu können, also Vorstellungen wegen fieberhafter Infekte, Gastroenteritiden, Harnwegsinfektionen, Bauchschmerzen usw. Helfen könnten hier ganz wesentlich Portalpraxen, die m.E. aber nicht nur nach Feierabend der niedergelassenen Ärzte, sondern rund um die Uhr betrieben werden müssten. Hier ist der größte Streitpunkt tatsächlich ein Gerangel zwischen Krankenhäusern und kassenärztlichen Vereinigungen, in dem es um Pfründe und Einfluss und nicht um die eigentliche medizinische Versorgung geht (z.B. hier nachzulesen).
  • eine Option für Fälle, bei denen zwar Großgerätediagnostik, bzw. zeit- und personalaufwändige Untersuchungsverfahren wie in dem Thread von Marc Bota benötigt werden, aber eigentlich keine stationäre Aufnahme erforderlich ist. Und zwar auch außerhalb der Kernarbeitszeiten, also Abends, am Wochenende und Feiertags. In der derzeitigen Realität ist diese Verzahnung – die ja über das eh schon strittige Thema Portalpraxen hinausgeht – überhaupt nicht in Sicht.
  • klare Aufnahmekriterien, wann eine stationäre Aufnahme notwendig ist und wann nicht, an denen sich auch unerfahrene Ärztinnen und Ärzte orientieren können.
Beispiel für stationäre Aufnahmekriterien (hier in die Neurologie)
Beispiel für stationäre Aufnahmekriterien (hier in die Neurologie)

Zeitnah statt sofort und teilstationär statt stationär

Viele Notfallvorstellungen erfolgen wegen Problemen, die sich über eine gewisse Zeit entwickelt haben und dann exazerbiert sind, z.B. in der Neurologie Gangstörungen mit Stürzen. Natürlich erwarten viele Patienten, dass sie jetzt, wo sie es „nicht mehr aushalten“ auch aufgenommen werden, aber ehrlich gesagt ist es fast immer möglich die Aufnahme um einige Tage zu verschieben. Das heißt, wenn es regulär die Option gäbe zu sagen, „alles klar, wir gucken uns das an. Aber nicht heute, dafür aber übermorgen, da haben wir ein Bett und die Untersuchungs-Kapazitäten für Sie“, das ganze noch in Verbindung mit einer unkomplizierten Fall- und Untersuchungsplanung, wäre schon viel gewonnen.

Die elektiven Patienten die wir in der Neurologie sehen, bedürfen ganz überwiegend zwar „der besonderen Mittel des Krankenhauses“, müssten aber streng genommen nicht im Krankenhaus schlafen. Ich mach ein paar Beispiele um das zu verdeutlichen: Standard-Zuweisungen bei uns sind Demenz-, Polyneuropathie- und Multiple Sklerose-Abklärungen, zusätzlich Gang- und Bewegungsstörungen (bei denen das Bett und die Übernachtung aber oft notwendig ist). Die erstgenannten drei Krankheitsbilder zur Abklärung können wir – ein Anamnese- und Planungsvorgespräch vorausgesetzt – innerhalb kurzer Zeit abklären. Für eine Demenzabklärung veranschlage ich 2 Behandlungstage (1 Nacht im Krankenhaus schlafen), dann schaffen wir MRT, EEG, Liquorpunktion mit Bestimmung der neurodegenerativen Marker und ausführliche neuropsychologische Testung (z.B. CERAD). Für eine MS-Abklärung 1-2 Nächte, je nachdem ob schon eines der beiden erforderlichen MRT (Kopf und Rückenmark) ambulant erfolgt ist, wir ergänzen zusätzlich Liquorpunktion, Labordiagnostik und elektrophysiologische Testungen (VEP und SEP). Bei einer Polyneuropathieabklärung gilt das selbe. Ausführliche elektrophysiologische Untersuchung (ENG und EMG), Labordiagnostik, kleine Tumorsuche und ggfs. Liquordiagnostik kann ich geplant in 2 Behandlungstagen (1 x schlafen) durchführen, benötigen wir noch weiterführende MRT-Untersuchungen, z.B. weil eine Spinalkanalstenose differentialdiagnostisch erwogen werden muss, können es auch 2 Nächte (also 3 Behandlungstage) werden.

Diese Patienten kommen – in der Regel – zugewiesen durch niedergelassene Neurologen zu uns. Sie kommen, weil einzelne Teile der erforderlichen Diagnostik im ambulanten Versorgungssystem nicht adäquat oder einigermaßen zeitnah realisierbar sind, die neuropsychologische Testung bei der Demenz-Diagnostik, das ENG bei der PNP-Abklärung und teilweise die Liquorpunktionen, v.a. wenn hier Spezial-Labordiagnostik gewünscht wird. Natürlich könnten wir diese Untersuchungen auch teilstationär oder ambulant durchführen, wenn es denn einen Rahmen dafür gebe, über den das finanziert würde. Natürlich könnte man sich auch hinstellen und sagen, wir renovieren das ambulante Facharzt-System so, dass diese Untersuchungen auch dort durchführbar (und finanziell abbildbar) sind. Hier gibt es insofern einen kleinen Lichtblick, als dass das Thema „Hybrid-DRG“ kommen wird (hier ein paar Erläuterungen dazu), die diese „Ambulantisierung“ erlauben werden. Und hier wird man konsequent sein und diese Hybrid-DRG nicht nur für operative Leistungen, sondern auch für die konservative Medizin ausrollen müssen.

Entlassmanagement und Versorgungsprobleme

Damit neue Patienten aufgenommen werden können, müssen vorhandene entlassen werden. Dies kann man in der Regel – mit ein bisschen Lust am Mikromanagement – gut planen und voraussagen, für die nächsten 24 Stunden (zumindest in der Neurologie) nahezu 100% genau, in den nächsten 48 Stunden ebenfalls noch sehr genau und innerhalb der nächsten 3 Tage zumindest einigermaßen, am Ende also ähnlich wie wir das von einem handelsüblichen Wetterbericht kennen.

Kurz- und Langlieger

Ich plaudere noch mal ein bisschen aus dem Nähkästchen meiner Bettenbelegung: Im letzten halben Jahr ist bei uns die durchschnittliche Verweildauer von 5,2 auf 5,6 Tage angestiegen, parallel haben wir aber die Elektivaufnahmen komplett – wie oben skizziert – durchgeplant und bei den erwähnten drei Symptombildern auch in der Liegezeit reduziert. Was sich aber extrem verlängert hat sind die Wartezeiten auf Reha-Plätze, Betten in geriatrischen Kliniken und Pflegeheim-Plätze, selbst auf Pflegedienst-Valenzen. Die Gründe hierfür sind die „übliche“ Mischung des Personalmangels, Pflexit, COVID-Ausbrüche und hoher Krankenstand und – so hört man immer wieder, ist bei uns im Krankenhaus hingegen nicht spürbar – die einrichtungsbezogene Impfpflicht. Dazu kommen die „Langlieger“, bei denen sich der Aktenstau in den Amtsgerichten bemerkbar macht: Patienten die richtig gestrandet sind, z.B. weil sie nicht krankenversichert sind und nun – bei uns oft auf Grund eines Schlaganfalls – nicht in der Lage sind die entsprechenden Formulare auszufüllen, noch aussichtsloser wird es wenn sie auch wohnungslos sind und kein eigenes Konto haben. Und nein, wir reden hier nicht von Flüchtlingen, illegalen Einwanderern usw., sondern in der Regel von 50-70-jährigen deutschsprachigen Menschen, die irgendwie „durch das Raster gefallen“ sind, zuletzt scheinselbstständig waren, bei Freunden auf der Couch geschlafen haben usw. Diese Patienten benötigen einen gesetzlichen Betreuer, der aber erst richterlich eingesetzt werden muss, bevor überhaupt ein Aufnahmeantrag bei den Krankenkassen gestellt werden kann, bevor irgendeine Art von Weiterversorgung planbar ist.

Gründe für eine institutionelle Weiterversorgung

Ein Grundproblem des Themas Entlassung aus dem Krankenhaus ist dabei die Institutionalisierung von Pflege. Zum einen haben wir eine zunehmend alternde, multimorbide werdende Bevölkerung mit einem immer größeren Anteil an hilfs- und pflegebedürftigen Personen, einem zunehmenden Anteil an Demenzerkrankungen (Link). Zum anderen ist in den modernen Arbeits- und Familienleben eigentlich gar keine Zeit und kein Platz für die Pflege von Angehörigen. Das führt regelhaft zu Situationen, dass Patienten ins Krankenhaus stationär aufgenommen werden, dann aber nach eigenen Aussagen oder dem Willen der Angehörigen nicht mehr entlassen werden können. Dabei gibt es grob gesagt zwei Szenarien:

  • Eine akute Erkrankung, die das bisherige Lebensmodell komplett „umkrempelt“, wie ein akuter Schlaganfall. Hier ist die Notwendigkeit einer Schaffung einer Weiterversorgung aus dem Krankenhaussetting heraus sicherlich unstrittig.
  • Eine Verschlechterung einer chronischen Erkrankung, z.B. einer Demenz, einer Gangstörung, einer zunehmenden Dekompensation in der Häuslichkeit bei Multimorbidität. Hier wird der Wunsch/die Aufforderung nach Organisation einer institutionellen Versorgung oft an das Krankenhaus herangetragen, man muss sich aber durchaus hinterfragen, ob man dem nachkommen kann und will. Schlussendlich kann man auch argumentieren, dass die Situation auch vor Hospitalisierung schwierig gewesen ist und dass es Aufgabe der Familie ist, sich um eine Versorgung ihrer Angehörigen zu kümmern. Hierfür gibt es – analog zu „Kind krank“ – sogar eine staatliche Unterstützungsleistung, die aber kaum jemand kennt und in Anspruch nimmt, das Pflegeunterstützungsgeld (Link), welches man für 10 Tage beziehen kann. Ich bin mittlerweile fest davon überzeugt – und setze das auch durch – dass man das von Angehörigen einfordern kann, genau wie die Beantragung eines Pflegegrades.

Wenn man davon ausgeht, dass auch in der Altenpflege die Gehälter der Beschäftigten massiv erhöht werden müssten, damit überhaupt genug Menschen längerfristig bereit sind dort zu arbeiten, werden sich die gesamtgesellschaftlichen Kosten für Pflege massiv erhöhten. Bei gleichzeitig knappen Plätzen in Pflegeinstitutionen und bei Pflegediensten bleibt uns als Gesellschaft gar nicht viel anderes übrig, als unsere Konzepte, wie wir uns und unsere Angehörigen im Alter versorgt haben wollen zu überdenken und Pflege wieder in die Familien zu integrieren. Das Problem dabei ist, dass dort wo es bislang so stattfindet, z.B. wenn Angehörige Pflegegeld erhalten, es eigentlich immer die Frauen sind, die Pflege leisten (an dieser Stelle Danke an Franziska Briest, die diesen Input beigetragen hat). Wenn das nicht in so einer One-Woman-Show enden soll, bei der Frauen – wie in der Pandemie – aus dem Beruf zurück in den Haushalt gedrängt werden, wird es mehr Lösungen wie Mehrgenerationenhäuser brauchen.

Mobilisation und Sozialdienst: Sparen am falschen Ende

Während die Pflegepersonalkosten aus den DRG herausgelöst wurden (siehe oben), zumindest die des Personals auf den Bettenstationen, gilt das für andere Personalkosten nicht. Hier geht der Trend – dem Grundwesen des DRG-Systems folgend – dazu, nicht „produktive“, den Case-Mix-Index erhöhende Berufe weiter zu reduzieren, z.B. Therapeuten in „nicht erlösrelevanten“ Bereichen oder auch das Personal des Sozialdienstes/Case Managements. Das ist allerdings ein fataler Fehler, wenn man bedenkt, dass es genau zwei Gründe gibt, warum Patienten länger als medizinisch notwendig im Krankenhaus bleiben:

  • Fehlende Mobilität, bzw. fehlende Eigenständigkeit in den Aufgaben des täglichen Lebens (ADL)
  • Fehlende Anschlussversorgung

Daher bin ich fest überzeugt, dass Stations-Physiotherapeuten (und in der Neurologie auch Ergotherapeuten und Logopäden) auch bei den „normalen“ Patienten notwendig sind, ebenso wie eine möglichst üppige personelle Ausstattung des Sozialdienstes. Am Ende ist dies eine Investition in kürzere Liegezeiten.

Ein faules Ei: Die Übergangspflege

Nahezu als Analogie zum Pflegeunterstützungsgeld und erstmals als „Anerkennung“ von Versorgungsproblemen durch die Kostenträger wurde Ende 2021 die Übergangspflege eingeführt (Link). Hier bekommen die Krankenhäuser für maximal 10 Tage Geld für die Weiterbetreuung und Pflege von Menschen mit Versorgungsproblemen, um in dieser Zeit die Weiterversorgung zu sichern und zu organisieren. Aber: Die Patienten in der Übergangspflege unterliegen nicht der PpUG und hier wird es makaber: Wenn man davon ausgeht, dass die Patienten, für die Übergangspflege in Frage kommt, in der Regel multimorbide, immobil oder demenzkrank sein werden (weil es sonst die Übergangspflege nicht bräuchte) und damit genau die Patienten sind, warum es PpUG auf Normalstationen gibt, beißt sich hier die Katze in den Schwanz.

Mal abgesehen davon, dass ich persönlich aktuell kein Krankenhaus kenne, welche Übergangspflege anbietet.

Der Nachteil der Maßnahmen

Alle hier vorgeschlagenen Maßnahmen würden zu einer Konzentration von multimorbiden, hochaltrigen und schwer kranken Patienten in den Krankenhausbetten führen, da die „Aufsteher“ entweder gar nicht oder in erster Linie teilstationär oder ambulant behandelt werden würden. Das beutetet aber, dass das Thema PpUG noch wichtiger würde und die Betreuungsschlüssel sogar weiter verschafft werden müssten.

Ein kurzes Fazit

Das waren jetzt viele Worte, daher noch einmal eine kurze Synopsis: PpUG ohne parallele kräftige Gehaltserhöhung der Pflegegehälter ändern nichts am Pflexit, da sich der Fachkräftemangel so nicht ändern wird, sondern verstärken die Knappheit von Krankenhausbetten sogar noch. Sie sind eher ein verdecktes Instrument der Krankenhausbettenreduktion. Um perspektivisch mit den eher knapper werdenden stationären Betten zurecht zu kommen bedarf es einer Ambulantisierung von derzeit stationär durchgeführten Krankenhausbehandlungen, einer Vermeidung von unnötigen Notfallaufnahmen durch Stärkung der ambulanten Versorgung auch in Randzeiten mit Möglichkeit der Durchführung von personal- oder zeitintensiven Diagnostiken und Großgeräteeinsatz und einer Neustrukturierung von Entlassmanagement und Weiterversorgung von pflegebedürftigen Menschen nach der stationären Behandlung. Dabei werden die Familien wieder mehr in die Betreuung ihrer Angehörigen mit einbezogen werden müssen.

Thiamin-Mangel-Syndrome: Wernicke-Enzephalopathie (und Korsakoff-Syndrom)

Das ist ein sehr schönes Cover eines sehr guten Deutschpunk-Songs und auch wenn es vielleicht eine komische Einleitung für einen Blogbeitrag ist, sehr im Thema um das es heute geht.

Zwei Patienten

Ein Mitte 40-jähriger Mann wird stationär unter dem Verdacht einer Polyneuropathie aufgenommen. Klinisch-neurologisch fallen eine Augenbewegungsstörung, ein breitaasig-unsichereres Gangbild und eine ausgeprägte Kurzzeitgedächtnisstörung auf, eine Polyneuropathie besteht hingegen nicht.

Wenige Tage später wird ein Mitte 70-jähriger Mann aus der Unfallchirurgie übernommen. Dort war er nach einem Sturzereignis aufgenommen worden, innerhalb kurzer Zeit war er dort gang- und standunfähig geworden. Klinisch-neurologisch bestehen eine eher diskrete Augenbewegungsstörung, eine ausgeprägte Rumpfataxie, der Patient kann nicht frei sitzen und eine Kurzzeitgedächtnisstörung.

Beide Patienten erhalten hochdosiert Thiamin i.v., worunter die Symptome regredient sind.

Was ist hier passiert?

Die Antwort wird vielen auf der Zunge liegen:

Die Patienten haben eine Wernicke-Enzephalopathie bei einem Thiamin (Vitamin B1)-Mangel. Daran denken und Thiamin i.v. hochdosiert sind die Kernbotschaften zu diesem Krankheitsbild, die zumindest in der Neurologie auch tief im kollektiven Gedächtnis verankert sind. Und wenn man früh genug substituiert geht es am Ende meistens gut aus.

Aber was passiert bei der Wernicke-Enzephalopathie eigentlich genau? Und was ist nun der Unterschied zu einem Korsakoff-Syndrom?

Biochemie Revival: Thiamin und Glukose

Thiamin (Vitamin B1) wird im ganzen Körper als Spurenelement verwendet, besonders aber im Herzen und im Gehirn. Thiamin ist als Coenzym am aeroben Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt, vor allem in den Mitochondrien und dient vielen Enzymen, die im Citratzyklus wirken als „Baustein“. Das ganze ist so komplex, dass ich es hier nicht adäquat schildern kann. Allen Interessierten sei der Artikel von Chandrakumar und Bhardwaj empfohlen, die das sehr detailliert darstellen.

Thiamin muss aus dem Darm mit einem aktiven Transportprotein resorbiert, im Gehirn, den Nieren, der Leber und im Herz, sowie der Skelettmuskulatur gespeichert und über die Blut-Hirn-Schranke transportiert werden. Diese Resorptions- und Transportprozesse werden durch Alkohol gehemmt, ebenso die Umwandlung von Thiamin in der Leber in seine biologisch aktive Form Thiaminpyrophosphat.

Wernicke-Enzephalopathie

Thiamin-Mangel-Syndrome sind in der Medizin schon lange bekannt. Carl Wernicke beschrieb 1881 drei Fälle von Augenbewegungsstörung, kognitiven Defiziten und einer ausgeprägten Ataxie bei alkoholkranken Patienten und einer Patientin mit einer Pylorusstenose. Alle Patienten sind damals verstorben, in der Autopsie wurden dann blutig fingierte Läsionen im Bereich des periaquäduktalen Grau (Link Wikipedia) und den Corpora mamillaria (Link Wikipedia) gefunden. Sergei Korsakoff veröffentlichte nur 10 Jahre später die ersten Berichte über schwere Kurzzeitgedächtnisstörungen bei alkoholabhängigen Menschen, 1897 wurde dann schon eine gemeinsame Ursache beider Krankheitsbilder vermutet. Historisch und auch heute weiterhin – insbesondere in der dritten Welt – ist Beriberi (Link Wikipedia) als Vitamin B1-Mangel-Erkrankung insbesondere bei Kindern und Jugendlichen bekannt, bei denen meistens Fehl- und Mangelernährung Ursache ist. Wer bei einem Thiamin-Mangel nun welche Krankheit bekommt scheint zum Einen von der Entwicklung (Kinder und Jugendliche vs. Erwachsene) abzuhängen, aber auch genetisch determiniert zu sein. So dominiert im asiatischen Raum Beriberi, während in Westeuropa und den USA Wernicke-Enzephalopathien und Polyneuropathien häufiger sind und es gibt interindividuell erhebliche Unterschiede „ab welchem“ Thiamin-Mangel eine Wernicke-Enzephalopathie auftritt.

Epidemiologie-Facts

Die Wernicke-Enzephalopathie gilt als massiv unterdiagnostiziert, als „keine seltene Erkrankung sondern als seltene Diagnose“, nachdem in Autopsiestudien eine Prävalenz von 1-3% gezeigt werden konnte (Chandrakumar und Bhardwaj), bei Menschen mit regelmäßigem Alkoholkonsum geht man von einer Prävalenz von 29-59% aus. Wenn man bedenkt, dass man in Deutschland eine Prävalenz der Alkoholabhängigkeit von 4,5% aller Männer und 1,7% aller Frauen annimmt (Link) führt das zu einer enormen Dunkelziffer nicht erkannter Wernicke-Enzephalopathien. Die Wernicke-Enzephalopathie tritt bei Männern 7 mal häufiger auf als bei Frauen, wobei Männer „nur“ 2,5 mal häufiger als Frauen alkoholabhängig sind, hat also einen geschlechtspezifischen Aspekt. Man muss davon ausgehen, dass ein signifikanter Anteil von schweren vegetativen Alkoholentzugssyndromen und Alkoholentzugsdelirien wohl nicht erkannte Wernicke-Enzephalopathien sind. Das Korsakoff-Syndrom tritt hingegen – nach Studienlage – bei maximal 13% aller alkoholkranken Menschen auf, scheint also ebenfalls eine genetische Komponente zu haben. Unbehandelt versterben bis zu 17% der Betroffenen.

Pathophysiologie

Die Wernicke-Enzephalopathie entsteht auf dem Boden eines chronischen Thiamin-Mangels, wobei es erst einmal völlig nebensächlich ist, ob dieser auf dem Boden einer Alkoholabhängigkeit oder einer Fehl- oder Mangelernährung entsteht. Es braucht mindestens 4 bis 6 Wochen Thiamin-Unterversorgung, bevor sich eine Wernicke-Enzephalopathie manifestieren kann. Das liegt daran, dass im Körper 30 bis 50 mg Thiamin zwischengespeichert werden können, pro Tag aber nur 2 mg verbraucht werden.

Chronischer Alkoholkonsum führt zu einer schlechteren Thiamin-Resorption im Darm. Analog zu diesem Pathomechanismus dazu treten Wernicke-Enzephalopathien aber auch nach Operationen am Gastrointestinaltrakt auf, wenn hierdurch eine schlechtere Thiamin-Resorption resultiert. Insbesondere wenn es zu einem schnellen Gewichtsverlust kommt (> 7 kg/Monat) ist das Risiko erhöht.

Der Thiaminmangel führt dazu, dass der Kohlenhydratstoffwechsel schlechter funktioniert, da – wie geschildert – viele Enzyme des Citratzyklus und in den Mitochondrien Thiamin als Koenzym benötigen. Bei vermehrtem Kohlenhydratverbrauch aber auch vermehrter Kohlenhydratzufuhr (ein Teil des Refeeding-Syndroms, Link Wikipedia) kommt es zu einer fokalen Laktatazidose und einer eingeschränkten zellulären Energieproduktion. Dies führt wiederum zu Demyelinisierungsprozessen und regionalen Gewebsuntergängen.

Klinik

Die Symptome einer Wernicke-Enzephalopathie lassen sich auf die betroffenen Strukturen im Gehirn zurückführen. Die Augenbewegungsstörungen und Ataxie resultieren aus Kleinhirn-, Hirnstamm-, Pons- und Mittelhirnläsionen, Kurzzeitgedächtnisstörungen durch die Einbeziehung des limbischen Systems.

Auch wenn sich die bildgebenden Befunde häufig rasch – wie in dem Fallbeispiel – zurückbilden, tun die histopathologischen Veränderungen das nicht. So erklären sich die deutlich höheren Inzidenzzahlen der Wernicke-Enzephalopathie in Autopsie-Studien. Praktisch immer sind die Corpora mamillaria betroffen. Man geht davon aus, dass nur ca. 17% aller Betroffenen klinisch das Vollbild einer Wernicke-Enzephalopathie entwickeln, alle anderen nur Teile der Symptomatik. Bei jüngeren Menschen fehlen insbesondere oft die Kurzzeitgedächtnisstörungen.

Das MRT hat von allen apparativen Verfahren noch die höchste Sensitivität, eine Wernicke-Enzephalopathie zu entdecken, da es aber insbesondere bei leichteren Fällen zwar histopathologische – aber keine MRT-morphologischen – Veränderungen gibt, schließt ein unauffälliges MRT eine Wernicke-Enzephalopathie nicht aus.

Da der Blut-Vitamin B1-Spiegel häufig „nur“ niedrig-normal ist, soll die Bestimmung der alpha-Transketolase als Thiamin-abhängiges Enzym aussagekräftiger sein (ich habe diese aber noch nie bestimmt und wüsste auch gar nicht, ob das labormedizinisch ein Standardverfahren oder ein experimentelles Vorgehen ist).

Behandlung der Wernicke-Enzephalopathie

Gut, das wirkt zunächst einfach: Man gibt hochdosiert und – möglichst – parenteral Thiamin. Die Standard-Dosis beträgt dabei 3 x 200 mg i.v.. Patienten mit einer Wernicke-Enzephalopathie durch eine Fehlernährung benötigen dabei substanziell weniger Thiamin als Patienten mit einer Alkoholabhängigkeit. Die zweite wichtige Botschaft ist: Thiamin muss man lang genug parenteral geben (bei einer ausgeprägten Wernicke-Enzephalopathie durchaus auch mal 14 Tage) und anschließend im Zweifelsfall ruhig weiter oral substituieren (1 bis 3 x 100 mg p.o.).

Kurzes Fazit

Was kann und muss man sich merken? Da die Wernicke-Enzephalopathie häufig unterdiagnostiziert ist, sind es dann doch die beiden Kernbotschaften von weiter oben „dran denken und im Zweifelsfall Thiamin geben“, die auch nach weiterer Literaturrecherche am entscheidensten sind. Zudem sollte man nicht nur bei alkoholkranken Patienten an eine Wernicke-Enzephalopathie denken, sondern auch bei Patienten mit raschem Gewichtsverlust (z.B. durch eine Darm-OP), Mangel- und Unterernährung und damit auch beim Kostaufbau bei schluckgestörten Patienten immer Thiamin substituieren.

Und was ist jetzt ein Korsakoff-Syndrom

Das Korsakoff-Syndrom (manchmal auch Korsakov- oder Korsakow-Syndrom geschrieben) beschreibt einen neuropsychologischen Defektzustand durch lang anhaltenden Thiamin-Mangel, bei dem es zu anhaltenden Kurzzeitgedächtnisstörungen und den oft so typischen Konfabulationen kommt. Das Korsakoff-Syndrom ist in der Regel nicht mehr reversibel und führt meist zur Pflegebedürftigkeit. Es gibt allerdings Einzelfallberichte, die unter Rehabilitationsmaßnahmen und anhaltender Thiamin-Substitution von einer Teilremission berichten.

Wo man weiterlesen kann

Sechi G, Serra A. Wernicke’s encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. The Lancet Neurology. 2007;6(5):442-455. doi:10.1016/S1474-4422(07)70104-7

Chandrakumar A, Bhardwaj A, ‘t Jong GW. Review of thiamine deficiency disorders: Wernicke encephalopathy and Korsakoff psychosis. Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. 2019;30(2):153-162. doi:10.1515/jbcpp-2018-0075

Michenthaler P, Struhal W, Aigner M. Case Report Thiaminsubstitution. psychopraxis neuropraxis. 2021;24(1):53-56. doi:10.1007/s00739-020-00690-0

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Hirntod und Hirntod-Diagnostik

Heute geht es um ein wichtiges Neurologie-Weiterbildungsthema, aber auch um eine wichtige medizinethische Frage, nämlich den Hirntod. Unmittelbar mit dem Thema Hirntod ist das Thema Organspende verbunden. Bevor wir also über Hirntod reden, reden wir kurz über Organspende.

Hirntod und Organspende

Etwa 8.700 Patienten benötigen in Deutschland derzeit ein Spenderorgan (Link), gut 933 Organspender gab es 2021 in Deutschland.

Quelle: DSO, https://dso.de/DSO-Infografiken/Organspender.png
Quelle: DSO, Link.

Diesen 933 Organspendern konnten im letzten Jahr 2.905 Organe entnommen und transplantiert werden.

Quelle: DSO, https://dso.de/DSO-Infografiken/Gespendete%20Organe.png
Quelle: DSO, Link.

Da ist also noch deutlich Luft nach oben, wir können in Deutschland seit Jahren unseren Bedarf an Spenderorganen nicht selber decken. Grundvoraussetzung für die allermeisten Organtransplantationen (Ausnahme sind Lebendspenden bei Nieren und manchmal Lebersegmenten) ist die Feststellung des Hirntodes des potentiellen Organspenders. Um das Thema ranken sich viele Mythen, Missverständnisse, Ängste und im ärztlichen Bereich durchaus auch Unsicherheiten. Und dann hat auch noch zu allem Überfluss ECMO_doc diesen Thread vor einigen Tagen gepostet, höchste Zeit also sich dem Thema zu widmen:

Irreversibler Hirnfunktionsausfall (IHA)

Die Sache mit dem Namen

Der Hirntod heißt gar nicht mehr Hirntod, schon seit ein paar Jahren nicht mehr, sondern irreversibler Hirnfunktionsausfall, abgekürzt IHA. Dieser Begriff ist zwar etwas umständlicher, beschreibt aber das entscheidende Detail nämlich die Irreversibilität des Hirnfunktionsausfalls besser, berücksichtigt, dass beim IHA nicht zwingend das ganze Gehirn und jede einzelne Hirnzelle abgestorben sein muss, aber das Gesamtorgan Gehirn so geschädigt ist, dass es seinen Funktionen nicht mehr nachkommen kann und dass wir Menschen mit dem Begriff Tod optisch einen anderen Zustand verbinden. Darauf bezieht sich auch ECMO_doc in seinem Thread. Menschen mit einem IHA kann man nämlich rein optisch nicht von anderen intubierten, und beatmeten (und oft medikamentös kreislaufunterstützten) Intensivpatienten unterscheiden. Den Anblick, den wir mit einem Toten verbinden ist sehr geprägt vom Atem- und Kreislaufstillstand.

Im DSO Leitfaden für die Organspende (Link) ist der IHA wie folgt formal beschrieben:

Der irreversible Hirnfunktionsausfall wird definiert als Zustand der unumkehrbar erloschenen Gesamtfunktion des Gehirns (Großhirn, Kleinhirn und Hirnstamm). Dabei wird durch kontrollierte Beatmung und andere intensivmedizinische Maßnahmen die Herz- und Kreislauffunktion künstlich aufrechterhalten.

Immer wieder wird über das Konzept Hirntod gestritten und diskutiert, auch und insbesondere über vermeintliche und (deutlich weniger) tatsächliche Hirntod-Fehldiagnosen. Einen guten Überblick über die Kontroversen beim Thema IHA gibt der Wikipedia-Artikel Hirntod. Dabei stammen nahezu alle berichteten Fälle aus den USA und von Fällen, in denen die Hirntod-Diagnostik nicht komplett oder nicht richtig durchgeführt wurde. In Deutschland existiert ein sehr deutsches, formalistisches und strukturiertes Verfahren bei der IHA-Diagnostik, das aber zu einer sehr großen Sicherheit bei der Korrektheit der Diagnosestellung IHA führt.

Was führt zum Hirntod?

Ein irreversibler Hirnfunktionsausfall entsteht dann, wenn es zu einem Kreislaufstillstand im Gehirn kommt. Dies passiert in der Regel im Rahmen von Hirndruck. Der Schädel hat nur ein begrenztes Fassungsvolumen. Alle Dinge, die zu einer massiven Erhöhung des intrakraniellen Drucks führen, können einen IHA verursachen, da der Druck nicht nach außen entweichen kann. Intrakranielle Blutungen, vor allem Subarachnoidalblutungen, sind Hauptursache für die Entwicklung eines IHA.

Quelle: DSO, https://dso.de/DSO-Infografiken/Todesursachen.png
Quelle: DSO, Link.

Deutlich weniger Fälle entstehen bei schweren hypoxischen Hirnschäden nach Reanimation. Auch hier kommt es zu einer intrakraniellen Druckerhöhung durch die großflächigen Schlaganfälle durch eine Minderdurchblutung des Gehirns beim Kreislaufstillstand und der Reanimation.

Immer wenn dann der intrakranielle Druck den Perfusionsdruck, den der Kreislauf aufbauen kann und mit welchem arterielles Blut ins Gewebe gepresst wird übersteigt, resultieren noch mehr Minderdurchblutungen und noch mehr Schlaganfälle. Bis irgendwann der Druck so hoch ist, dass gar keine effektive Hirndurchblutung mehr stattfinden kann.

IHA-Diagnostik

Wer darf IHA-Diagnostik durchführen?

Jede Ärztin und jeder Arzt darf bei einem Patienten mit Herz-Kreislauf-Stillstand anhand der sicheren Todeszeichen den Tod feststellen und im Totenschein entsprechend dokumentieren. Beim IHA ist dies insofern anders, als dass spezielle Qualifikationsanforderungen bestehen. IHA-Feststellungen kann und darf man nie alleine machen, es bedarf immer zweier Fachärzte. Davon muss einer Facharzt für Neurologie oder Neurochirurgie sein (wobei in dem Maximalversorger, in dem ich zwischenzeitlich gearbeitet habe, IHA-Diagnostik stets durch die Neurologie und nicht durch die Neurochirurgie erfolgte). Der andere ist dann in der Regel Anästhesist, bzw. Internist mit der Zusatzbezeichung spezielle Intensivmedizin. Die beteiligten Ärzte dürfen nicht an der Entnahme, bzw. Transplantation der Organe beteiligt sein, wenn es zu einer Organspende kommt. Bei Kindern bis zum 14. Lebensjahr muss ein Facharzt für Pädiatrie beteiligt sein. Und man muss ausreichend qualifiziert sein. Wortwörtlich heißt es:

Dies beinhaltet unter Berücksichtigung des Lebensalters des Patienten insbesondere die Fähigkeit, zerebrale von spinalen und von peripher neurogenen Reaktionen zu unterscheiden,

die Erfahrung bei der Beurteilung von Medikamenteneffekten auf den klinischen und auf den neurophysiologischen Befund,

die Erfahrung bei der Beurteilung der Pharmakokinetik zentral dämpfender Medikamente unter Beachtung potentieller Interaktionen sowie der Körpertemperatur des Patienten,

die Erfahrung bei der Beurteilung der Auswirkungen von Vorerkrankungen, aktuellen Organschäden, metabolischen Störungen etc. auf die klinischen Symptome,

die Kenntnis der Indikationen und der Limitationen der ergänzenden Untersuchungen.

Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nr. 1 TPG für die Regeln zur Feststellung des Todes nach § 3 Abs. 1 S. 1 Nr. 2 TPG und die Verfahrensregeln zur Feststellung des endgültigen, nicht behebbaren Ausfalls der Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstamms nach § 3 Abs. 2 Nr. 2 TPG, Vierte Fortschreibung. Deutsches Ärzteblatt. Published online 2015:31

Neurologische Weiterbildung und IHA-Diagnostik

Die Handlungskompetenz eine IHA-Diagnostik durchführen zu können, gehört zu den Inhalten der Weiterbildungsordnung für angehende Fachärztinnen und Fachärzte für Neurologie (Link WBO HH). Und dennoch ist es für viele Weiterbildungsassistenten gar nicht so leicht diese Handlungskompetenz zu erwerben, da es in 2021 in Deutschland gerade mal 933 IHA-Feststellungen gab und diese sich in erster Linie bei den Krankenhäusern mit großen Abteilungen für Neurochirurgie und Traumatologie ballen.

Die in jedem Krankenhaus vorkommenden schweren hypoxischen Hirnschäden nach Reanimation machen gerade mal ein knappes Viertel der IHA-Fälle aus. Zudem werden IHA-Diagnostiken auch weiterhin vor allem dann durchgeführt, wenn eine Organspende angestrebt wird. In den meisten anderen Fällen wird im klinischen Alltag – wenn es auf einen IHA hinausläuft – nämlich sonst in der Regel mit Familie und Angehörigen eine Therapielimitierung besprochen (siehe auch hier).

Durchführung der IHA-Diagnostik

Prämisse der IHA-Diagnostik ist, dass fehlerhafte IHA-Feststellungen ausgeschlossen sein müssen. Dafür ist die IHA-Diagnostik in Deutschland extrem stark formalisiert und strukturiert worden. Dadurch wirkt der ganze Prozess manchmal umständlich.

Durchgeführt wird die IHA-Diagnostik mit Hilfe eines Protokollbogens, welchen es in zwei Ausfertigungen (einmal für Kleinkinder unter 2 Jahren und einmal für alle ab dem 3. Lebensjahr gibt) (Link). Ich gehe hier auf den Bogen ab dem 3. Lebensjahr ein:

Ein- oder zwei Untersuchungsgänge?

Die IHA-Feststellung ist so strukturiert, dass zunächst immer ein klinischer Untersuchungsgang zur Feststellung des Hirnfunktionsausfalls durchgeführt wird. In einem zweiten Schritt wird dann die Irreversibilität des Hirnfunktionsausfalls bestätigt. Dies kann man entweder durch die Wiederholung der klinischen Untersuchung nach einem festgelegten zeitlichen Mindestabstand tun oder durch eine ergänzende apparative Untersuchung. Bei primär infratentorieller Hirnschädigung (z.B. schwere Kleinhirnblutung) ist immer ein obligates apparatives Verfahren erforderlich. Das hat den Hintergrund, dass bei infratentoriellen Hirnschädigungen ein Locked In-Syndrom entstehen kann, bei dem die Patienten bei Bewusstsein sind, aber durch die Schädigung von Hirnstamm und Pons nicht mit der Außenwelt kommunizieren kann. Bei kleinen Kindern herrschen noch einmal strengere Auflagen:

Im klinischen Alltag wird in der Regel wo immer möglich eine ergänzende apparative Diagnostik zur Vermeidung der Wartezeit durchgeführt. Dies geschieht aus mehreren Gründen:

  • Um für die Angehörigen Klarheit zu schaffen. „Wir vermuten, dass Ihr … hirntot ist“ ist für die allermeisten Menschen sehr schwer auszuhalten.
  • Da IHA-Diagnostik – wie erwähnt – vor allem bei angestrebter Organspende durchgeführt wird und IHA-Patienten nicht unbedingt kreislaufstabil sind, um eine erfolgreiche Organspende realisieren zu können.
  • Ganz banal aus Platz- und Kapazitätsgründen.

Der Protokollbogen

Die IHA-Diagnostik wird anhand des Protokollbogens durchgeführt, den ich hier Schritt für Schritt erläutern möchte.

Seite 1 des Protokollbogens für über 2-Jährige
Seite 1 des Protokollbogens für über 2-Jährige
Die Sache mit der Nummerierung

Erster Stolperstein: Jeder beteiligte Arzt füllt einen Protokollbogen aus, der durchnummeriert wird. Beim ersten Untersuchungsgang gibt es also Protokollbogen 1 und 2. Macht man einen zweiten Untersuchungsgang, dann braucht man auch noch Protokollbogen 3 und 4.

Patientenidentifizierung, Klinik und Untersucher-Daten

Diese Dinge sind eigentlich selbsterklärend. Es gelten die selben Vorraussetzungen wie beim Ausfüllen des Totenscheins. Im Zweifelsfall vergleicht man noch mal die Patientendaten mit der Versichertenkarte, dem Personalausweis usw. damit man den Patienten zweifelsfrei identifizieren kann.

1. Vorraussetzungen

In die erste Zeile trägt man die Diagnose ein. Dann muss man sich entscheiden, ob es sich um eine primäre Hirnschädigung (z.B. Blutung) handelt und ob diese supra- oder infratentoriell lokalisiert ist oder ob eine sekundäre (z.B. hypoxischer Hirnschaden nach Reanimation) Hirnschädigung vorliegt. Zur besseren Illustration hier noch mal die drei Klassiker der zum IHA führenden Diagnosen:

Der nächste Schritt ist, sich gemeinsam die Gewissheit zu verschaffen, dass der Patient nicht intoxikiert ist, keine dämpfende Medikamente erhalten hat, die noch in wirksamer Konzentration im Körper vorhanden sein könnten, der Patient nicht muskelrelaxiert ist, nicht hypotherm, im metabolischen oder endokrinen Koma und nicht im Kreislaufschock ist. Zudem trägt man den systolischen Blutdruck und die Temperatur des Patienten ein. Diese Dinge bedürfen in der Regel eine gemeinsame Durchsicht der Patientenkurve oder des PDMS, der laufenden Perfusoren und die Überprüfung der Vitalparameter.

2. Klinische Symptome des Ausfalls der Hirnfunktion

Jetzt kommt der originär neurologische Teil der Untersuchung. Grob muss man sich die Systematik dahinter als Nicht-Neurologe wie folgt vorstellen: Bedingung für die IHA-Diagnostik ist ein komatöser Patient, bei dem alle Hirnstammreflexe als relativ stabile und ischämieresistente Funktionen ausgefallen sind. Man arbeitet sich von oben nach unten durch den Hirnstamm vor.

Das bedeutet im Einzelnen: Überprüfen, ob der Patient komatös ist. Pupillen und Lichtreaktion beurteilen (und dokumentieren, wenn das nicht geht, z.B. bei schweren Augenverletzungen, Glasauge, Katarakt-OP usw.). Vestibulo-okulären-Reflex (Puppenkopf-Phänomen) beurteilen, dabei Tubus nicht dekonektieren und nicht über die beiden Kästchen (rechts/links) zum Ankreuzen wundern (ja, eines würde reichen). Kornealreflex überprüfen. Schmerzreiz im Gesicht setzen (z.B. Nasenscheidewand) und Überprüfen, ob es zu einer Herzfrequenzzunahme oder einem Blutdruckanstieg kommt. Pharyngeal- und Trachealreflex überprüfen, dazu am Tubus rütteln und tief endotracheal absaugen und auf Hustenreiz achten.

Und dann kommt der aufwändigste Teil des klinischen Untersuchungsganges. Der Apnoe-Test. Hierzu muss man wissen, dass bei Lungengesunden der Anstieg von CO2 im Blut der stärkste Atemantrieb ist. Was man also macht ist, dass man die Beatmung unterbricht, daraufhin steigt der CO2-Spiegel im Blut kontinuierlich an. Gefordert wird ein Anstieg des arteriellen pCO2 von 35-45 mmHg auf über 60 mmHg (2. Stolperstein: temperaturkorrigiert). Um eine schnelle Sauerstoffentsättigung und damit einen Kreislaufeinbruch zu vermeiden muss der Patient in der Regel präoxygeniert werden. Beim eigentlichen Apnoe-Test wird das Dekonektieren vom Beatmungsgerät immer mehr verlassen und meistens das für die Patienten weniger stressbehaftete Verfahren der apnoischen Oxygenation gewählt. Dies kann man entweder – wenn man doch dekonektiert – durch Sauerstoff-Gabe direkt in den Tubus oder durch Einstellen des Beatmungsgerätes auf CPAP-Modus, und Hochstellen des Triggers auf maximale Unempfindlichkeit erreichen. Dann wird meistens alle 30 Sekunden ein maschineller Atemzug erfolgen, in der Zwischenzeit aber nicht. Aufgabe der Untersucher ist es, auf spontane Atemexkursionen zu achten und den richtigen Zeitpunkt für BGA-Kontrollen (die ja immer eine gewisse Zeit brauchen, bis das Ergebnis vorliegt) zu wählen.

Es gibt zum klinischen Untersuchungsgang – aber auch zu den apparativen Verfahren – viele Anmerkungen und Konkretisierungen für den jeweiligen Einzelfall, die man in der unten verlinkten Richtlinie nachlesen kann.

3. Stolperstein: Die bis hierhin dokumentierten Befunde müssen einmal direkt über dem schwarzen Strich per Unterschrift bestätigt werden, direkt darunter aber mit zusätzlicher Uhrzeit-Angabe und erneuter Unterschrift quittiert werden, dass man sich bewusst ist, dass es sich hierbei um den ersten Untersuchungsgang gehandelt hat und man einen zweiten Untersuchungsgang, bzw. apparative Verfahren ergänzen wird.

Seite 2 beginnt wieder mit dem Ankreuzen der richtigen Protokollbogen-Nummer und mit den Patientendaten:

Seite 2 des Protokollbogens für über 2-Jährige
3. Irreversibilitätsnachweis

Hier geht es darum zu bestätigen, dass der auf der ersten Seite dokumentierte Hirnfunktionsausfall irreversibel ist. Das kann man entweder mit einem zweiten Untersuchungsgang machen oder mit ergänzenden apparativen Untersuchungsverfahren.

Entscheidet man sich für einen zweiten Untersuchungsgang, so muss man alle Feststellungen und Untersuchungen auf Seite 1 des Protokollbogens inklusive Apnoe-Test noch mal wiederholen und den Protokollbogen bis oberhalb der schwarzen Linie vor „Bei den hier dokumentierten Feststellungen …“ erneut ausfüllen. Diese zusätzlichen Protokollbögen werden mit 3 und 4 nummeriert.

Auf Protokollbogen 1 und 2 (4. Stolperstein) dokumentiert man dann bei 3.1 die Durchführung des zweiten Untersuchungsganges.

Wird ein apparatives Verfahren ergänzt, so greift 3.2. Hier spielen im klinischen Alltag das EEG, die CT-Angiographie und die Doppler-, bzw. Duplexsonographie die entscheidende Rolle, die anderen Untersuchungsverfahren kommen praktisch nicht (mehr) in diesem Kontext vor.

Beim EEG ist die korrekte Durchführung entsprechend den in der Richtlinie hinterlegten Bedingungen und eine Befundung, in der die wesentlichen Punkte erwähnt werden, entscheidend. Da die meisten EEG-Befunder eh Befundvorlagen benutzen, kann man sich auch eine IHA-Vorlage erstellen, die in etwa so lauten könnte:

Befund

In dem EEG nach den Richtlinien der Bundesärztekammer über xx Minuten von xx.xx Uhr bis xx.xx Uhr lässt sich auch bei maximal sensitiven Filtereinstellungen keine hirneigene elektrische Aktivität ableiten. Es finden sich lediglich einzelne EKG- und Elektrodenartefakte.

Beurteilung

EEG nach den Richtlinien der Bundesärztekammer über xx Minuten vereinbar mit einem irreversiblen Ausfall aller Hirnfunktionen (IHA).

Ort, xx.xx.20xx, xx:xx Uhr

Unterschrift

Wichtig ist die Befund-Uhrzeit (5. Stolperstein) und dass wirklich mindestens 30 Minuten abgeleitet wurden.

Bei der Doppler-, bzw. Duplexsonographie ist entscheidend, dass das Verfahren zwei Mal im Abstand von mindestens 30 Minuten angewendet werden muss. Belegt werden soll ein zerebraler Kreislaufstillstand, der sich entweder durch biphasische Strömungssignale (mit gleichem Ein-, bzw. Ausstrom) oder sogenannte frühsystolische Spitzen (kleinen systolischen Flusssignalen unter 50 cm/s und unter 200 ms Dauer ohne weiteren detektierbaren Fluss) an den Hirnbasisarterien zeigt. Extrakraniell finden sich meistens hochpulsatile Widerstandssignale, da ja effektiv kein Blut mehr ins Gehirn fließt.

Auch hier muss der Befunder auf die Angabe einer Untersuchungsuhrzeit (für beide Untersuchungsgänge) und auf eine Befunduhrzeit achten.

Das selbe gilt für das radiologische Pendant, die CT-Angiographie.

6. Stolperstein: In die Namenszeile bei 3.2 muss der Name des befundenden Arztes der Zusatzuntersuchung eingetragen werden, zudem das Befund-Datum und die Befund-Uhrzeit (deswegen braucht man die auf dem Befund, den man dem Protokoll beilegt).

4. Feststellung des Todes

7. Stolperstein: Man bestätigt, dass sein Protokoll mit den anderen Protokollen übereinstimmt. Das bedeutet, wenn man zwei Protokolle hat (da eine apparative Zusatzuntersuchung durchgeführt wurde) trägt der Protokollant mit dem Protokoll Nr. 1 hier eine 2 ein (da Protokoll 1 mit Protokoll 2 übereinstimmt) und Protokollant Nr. 2 eine 1. Hat man zwei Untersuchungsgänge durchgeführt muss hier bei Protokollbogen 1 „2, 3, 4“ stehen und bei Protokollbogen 2 „1, 3, 4“.

Datum und Uhrzeit die man hier einträgt sind der offizielle Todeszeitpunkt, die auch auf dem Totenschein genauso anzugeben sind (nicht wann die Beatmung beendet wurde oder der Kreislaufstillstand eingetreten ist). Ab diesem dokumentierten Zeitpunkt gilt der Patient als verstorben, mit allen juristischen Implikationen. Findet keine Organspende statt, so ist die Intensivtherapie umgehend zu beenden.

Protokoll 1 und 2 werden abschließend gegenseitig unterschrieben (3 und 4 nicht, diese sind ja nur Zusatz-Befunddokumentation).

Klitzekleines Fazit

Ich habe das mit Absicht hier so detailliert vorgestellt, für alle angehenden Neurologinnen und Neurologen als „Anleitung“ und für alle interessierten Laien um falsche Vorstellungen, Vorurteile und ggfs. Befürchtungen auszuräumen.

Es gibt unglaublich viele „was ist, wenn“-Situationen, auf die die Richtlinie überraschend oft eine konkrete Antwort liefert. Und wenn man sich ein wenig intensiver mit dem Thema beschäftigen möchte, kann man sich dem Thema Spinalisationsphänomene widmen (siehe Artikel unten, leider kein open access, aber aufschlussreiche Videos).

Und noch was: Wenn ihr ärztlich tätig seid, sucht euch ein kleines Team zusammen, dass die IHA-Diagnostik regelhaft zusammen macht. Wenn man ein bisschen eingespielt ist und sich die Zeit nimmt, die man dafür braucht, kann man sogar ein wenig Gefallen an IHA-Diagnostik gewinnen. Ich mache es tatsächlich sogar recht gerne. Und man tut – wenn die IHA-Diagnostik zur Organspende führt – auch was richtig Gutes.

Wo man weiterlesen kann

Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nr. 1 TPG für die Regeln zur Feststellung des Todes nach § 3 Abs. 1 S. 1 Nr. 2 TPG und die Verfahrensregeln zur Feststellung des endgültigen, nicht behebbaren Ausfalls der Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstamms nach § 3 Abs. 2 Nr. 2 TPG, Vierte Fortschreibung. Deutsches Ärzteblatt. Published online 2015:31.

Förderreuther, S. (2016). Die neue Richtlinie zur Hirntoddiagnostik. InFo Neurologie & Psychiatrie, 18(1), 36–41. https://doi.org/10.1007/s15005-016-1130-0

Janzen, R. W. C., Lambeck, J., Niesen, W., & Erbguth, F. (2021). Irreversibler Hirnfunktionsausfall – Teil 2. Spinalisationsphänomene. iDer Nervenarzt, 92(2), 169–180. https://doi.org/10.1007/s00115-020-01048-y

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 4

Weiter geht’s: Widmen wir uns einem Paper zum Thema Long COVID, bzw. Post COVID (die Bezeichnung setzt sich immer mehr durch, diese komische Unterscheidung in Long und Post COVID irgendwie nicht). Hier gibt es ja sehr, sehr, sehr viele Studien, sehr sehr sehr viele davon mit deutlichen methodischen Mängeln von extrem gravierend (keine Kontrollgruppe, kein COVID-Nachweis erforderlich) bis viel weniger schwerwiegend. Dennoch, viele Studien sind retrospektiv, haben Probleme mit einer ausgewogenen Rekrutierung ihrer Probanden oder beschränken sich auf Selbstauskunftsbögen statt klinischen Untersuchungen. Hier gibt es einen Überblick über mehrere Post COVID-Studie aus der Frühphase der wissenschaftlichen Beschäftigung mit dem Thema, in der im letzen Beitrag zu Qualitäts-COVID-Papern vorgestellten Studie hatten die Autoren ja allgemeingültige Qualitätskriterien für COVID-Studien aufgeführt.

Endlich eine richtig gut gemachte Post COVID Studie

Heute soll es um eine Studie gehen, die sehr viel richtig macht, was anderen Studien als Mängel ausgelegt wurde:

Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905

Studiendesign und Rekrutierung

Es handelt sich um eine prospektive Kohortenstudie aus Maryland, in die vom 30.06.2020 bis 01.07.2021 189 Probanden mit einem laborchemischen COVID-Nachweis und eine Kontrollgruppe von 122 Personen ohne COVID-Infektion eingeschlossen wurden. Insgesamt wurden eher leicht betroffene Probanden eingeschlossen, nur 12% der COVID-Gruppe wurden stationär behandelt. Die Studie ist Teil einer größeren – weiter laufenden – Längsschnittstudie, auf Grund des großen Interesse an dem Thema wurden aber die Daten aus dem ersten Studienjahr jetzt schon mal veröffentlicht. Um eine möglichst repräsentative Studie zu erhalten, ohne Bias durch verschiedenen geographischen und sozioökonomischen Hintergrund, wurden nur Probanden in einem Radius von 100 Meilen um Bethesda in Maryland (Link, man beachte die Nachbarsiedlung Chevy Chase) eingeschlossen. Zudem wurde auf eine aktive Rekrutierung, insbesondere in sozialen Medien verzichtet, lediglich bei clinicaltrials.gov und auf einer NIH-Seite wurden Details veröffentlicht. Zudem wurden COVID-positive Probanden in die Studie unabhängig vom Vorhandensein von Post COVID-Symptomen eingeschlossen. Die Kontrollgruppe wurden ebenfalls über die Webseiten und einen Newsletter, in dem Studienfreiwillige gesucht werden, rekrutiert. Als Post COVID-Symptom wurden jede Erkrankung und jedes Symptom gewertet, welches nach der COVID-Infektion begann oder sich verschlechterte, bis zum ersten Screening anhielt und von mindestens 1% der Probanden angegeben wurde. Im Mittel betrug die Dauer zwischen COVID-Infektion und erstem Screening 149 Tage, also ziemlich genau 5 Monate. Um keine akuten COVID-Symptome zu erfassen, wurden alle Teilnehmer bei den Studienvisiten per PCR-Testung untersucht.

Durchgeführte Diagnostik

Einer der Punkte, die die Studie wirklich auszeichnet ist neben der möglichst bias-freien Rekrutierung die umfangreiche körperliche, laborchemische und testpsychologische Diagnostik, die durchgeführt wurde. So wurden neben einer ausführlichen Anamnese, den selbst gemachten Angaben zu Symptomen auch das Vorhandensein von 17 „typischen“ Post COVID-Symptomen abgefragt. Es wurde eine gründliche körperliche Untersuchung durchgeführt. Laborchemisch wurden an Routineparametern Blutbild, CRP, D-Dimere, Troponin, BNP, eine Rheuma- und Vaskulitis-Serologie (Rheumafaktor, ANA, Anti-Cardiolipin-Antikörper), eine Immunfixation und SARS-CoV-2-Antikörper untersucht, zudem verschiedene Forschungsparameter, u.a. Neurofilament Light Chain (NFL) bestimmt. Es erfolgte eine neuropsychologische Testung, ein TTE (Herzultraschall) und eine Lungenfunktionstestung, sowie der 6-Minuten-Gehtest. Die Lebensqualität wurde – wie in sehr vielen Studien – mittels SF-36-Fragebogen ermittelt, zudem wurden ein kurzer Depressions- (PHQ-2) und Angst-Screening-Test (GAD-2) durchgeführt.

Studienergebnisse

Die Antikörperprävalenz gegen das Spike-Protein betrug nach Infektion 73%, 27% der nachweislich (PCR-Test positiv) Infizierten entwickelten keine neutralisierenden SARS-CoV-2 Antikörper. 55% der COVID-Kohorte gaben ein oder mehrere Post COVID-Syndrom Beschwerden an, 13% der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden Müdigkeit, Luftnot/Brustbeschwerden, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit und Angstattacken berichtet und damit typische Post COVID-Symptome.

Die Untersuchungsbefunde in der körperlichen und klinisch-neurologischen Untersuchung korrelierte nicht mit den angegebenen Beschwerden. Ausnahme waren muskuloskelettale Symptome, bei denen auch in der COVID-Gruppe deutlich häufiger pathologische Befunde erhoben wurden (8% vs. 1%), in erster Linie schmerzhafte Schleimbeutel, Muskel- oder Sehnenansätze und aktivierte degenerative Gelenkbeschwerden.

Laborchemisch konnte zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied gemessen werden, auch nicht hinsichtlich der neueren Neurodegenerations-Marker wie NFL. Auch bei der Rheuma- und Vaskulitis-Serologie gab es kein signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen, bei den Probanden aus COVID- und Kontrollgruppe, bei denen ein positiver Autoantikörper-Befund bestand hatte klinische Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung.

Die Autoren haben noch eine ganze Menge weiterer experimenteller Marker, welche in der klinischen Routine nicht etabliert sind, wie verschiedene Zytokine – von denen ich teilweise nicht die korrekte deutschsprachige Bezeichnung weiß – bestimmt: Macrophage inflammatory protein-1b, Interferon-gamma, Tumornekrosefaktor-alpha, programmed cell death ligand-1 (PDL-1), interferon g–induced protein 10, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-1b, Interleukin-6, Interleukin-8, RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), und CD40 als wichtiger auf B-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen vorkommender Immunmodulator bestimmt, zudem eine Serinprotease names Granzyme B, welche in der T-Zell-Regulation eine wichtige Rolle spielt. Der Granzyme B-Spiegel war nach COVID-Infektion deutlich höher als in der Kontrollgruppe, unterschied sich aber nicht zwischen Probanden mit durchgemachter COVID-Infektion mit Post COVID-Beschwerden von Probanden mit durchgemachter Infektion ohne Post COVID. Das selbe Ergebnis bestand bei der Durchflusszytometrie (FACS), welche in einer Subgruppe durchgeführt wurde. Auch hier bestand nach COVID-Infektion in einer T-Zell-Gruppe (vermehrte CD25-Expression) ein Unterschied zu nicht COVID-Infizierten, aber kein Unterschied zwischen Probanden mit Post COVID-Beschwerden und ohne.

In mehreren Studien wurde eine SARS-CoV-2-Viruspersistenz als Ursache von Post COVID-Beschwerden diskutiert. Die Autoren nahmen daher COVID-PCR und Bluttests auf das Vorhandensein von viralen Oberflächenproteinen ab. Hier konnte kein Hinweis auf eine Viruspersistenz gefunden werden (zumindest nicht im Nasen-Rachen-Raum und Blut).

Herzultraschall und Lungenfunktionsdiagnostik ergaben ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

Übersicht über die Befunde der apparativen und laborchemischen Diagnostik. Aus: Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Übersicht über die Befunde der apparativen und laborchemischen Diagnostik. Aus: Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905

Was unterschiedlich war, war zum Beispiel der 6-Minuten-Gehtest, in dem sich ein signifikanter Unterschied der zurückgelegten Gehstrecke (560 m vs. 595 m) zeigte. Interessant ist die graphische Darstellung der odds ratio für die einzelnen Risikofaktoren. Eine Assoziation mit Post COVID-Symptomen bestand in erster Linie bei Angststörungen und depressiven Erkrankungen.

Odd ratio im Vergleich der einzelnen Risikofaktoren, Test- und Fragebogenergebnisse.
Odd ratio im Vergleich der einzelnen Risikofaktoren, Test- und Fragebogenergebnisse.

Limitationen der Studie

Die Autoren führen an, dass sie überwiegend Probanden mit leichtem COVID-Verlauf eingeschlossen hätten, was ggfs. zur Einschränkung der Aussagekräftigkeit hinsichtlich des gesamten Spektrums an Post COVID-Beschwerden führe. In meinen Augen ist das sogar eher ein Vorteil, da sich die postinfektiösen Beschwerden je nach Krankheitsschwere durchaus unterscheiden. Die klassischen oder typischen Post COVID-Symptome werden ja eher nach leichten Verläufen berichtet, nach schweren dominieren eher COVID-Enzephalopathie (Link), ausgeprägte kognitive Defizite (Link), CIP/CIM (Link) usw. Zu den Krankheitsfolgen nach schwerer COVID-Erkrankung gibt es überdies gute Arbeiten, die dort auch eigene Pathomechanismen zeigen konnten.

Ein wichtiger Punkt bei den Häufigkeitsangaben von Post COVID-Beschwerden ist die Überlegung der Autoren, dass auch ihr Rekrutierungsmechanismus vermutlich zu einer Überschätzung der Post COVID-Häufigkeit führen dürfte. Zudem wurden alle Post COVID-Beschwerden, welche sich bis zur ersten Studien-Visite verflüchtigt hatten, nicht gewertet, was einer Überbetonung anhaltender Post COVID-Symptome gleichkommen dürfte.

Was kann man aus der Studie lernen?

Meiner Meinung eine ganze Menge:

Erstens, und das ist die wichtigste Botschaft: Man kann auch gute Post COVID-Studien machen, mit einer vernünftigen Rekrutierung, einer Kontrollgruppe und einem prospektiven Studiendesign.

Zweitens: Es gibt jetzt mehrere Studien (sicherlich auch viele mit methodischen Schwächen), bei denen die Suche nach Post COVID-Ursachen mit „Routine-Diagnostik“ (im Sinne von flächendeckend verfügbarer und gut verstandener Labor- und Bildgebungsdiagnostik) zu keinem greifbaren Ergebnis geführt hat. Hier reiht sich die Studie mit ein. Das bedeutet aber auch, dass man es perspektivisch wohl langsam sein lassen kann hier nach einer Antwort zu suchen.

Drittens: Wenn man eine Post COVID- (und CFS-)Ursache finden möchte, muss man vermutlich weiter eher nach neuen Ansätzen Ausschau halten, wie zum Beispiel die Autoren in diesem Preprint (ja, es ist ein Preprint):

oder in dieser Arbeit mit Tiermodellen: Link. Was man sich aber bewusst sein muss. Das Suchen im Bereich experimentieller Laborwerte u.ä. wird immer wieder zu zunächst mehr oder weniger spektakulären Ergebnissen führen, die sich in weiteren Arbeiten nicht belegen lassen. Von daher, hier Bedarfs es einer gewissen Gelassenheit Studien auch einfach mal abzuwarten.

Viertens: Psychosoziale Faktoren und auch bestimmte psychiatrische Vorerkrankungen erhöhen das Erkrankungsrisiko für Post COVID. Aber die die Bedeutung psychosozialer Faktoren illustrieren, bleiben daher weiter spannend: Link. Generell verschwimmt bei Syndromen die Grenze zwischen somatischer und psychosomatischer Erkrankung zunehmend. Ich befürworte das sehr, da ich diese Trennung (die ja aus der Psychosomatik und Tiefenpsychologie kommt) angesichts des zunehmenden Wissens über die Interaktion von biologischen, psychischen und sozialen Faktoren für immer fragwürdiger halte.

Wo man weiterlesen kann

Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 3

Teil 3 der kleinen Reihe mit schönen, nach meinem Beurteilungsvermögen gut gemachten, Papern zum Thema COIVD-19. Teil 1, in dem es um die Schutzwirkung der Impfung vor COVID-Folgeerkrankungen geht, findet ihr hier, Teil 2 (neuropsychiatrische Folgeerkrankungen von schweren COVID-Verläufen) hier.

Nukular, das Wort heißt nukular

Heute soll es um nuklearmedizinische Bildgebung gehen. Hier haben ja mehrere Paper – teilweise auch als Preprint – hohe Wellen geschlagen. Nun gibt es ein Review-Paper aus der Freiburger Arbeitsgruppe, aus der auch mehrere primäre Arbeiten zu dem Thema veröffentlicht worden sind.

Zunächst ein paar Sätze zu nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren im Allgemeinen, für alle, die hier nicht so sattelfest sind:

Vorab zum Grundverständnis:

Grundidee der Nuklearmedizin ist es mit radioaktiv markierten Substraten Stoffwechselprozesse darzustellen. Es gibt ganz verschiedene nuklearmedizinische Verfahren. Die Skelettszintigraphie kennen viele beim Thema rheumatische Erkrankungen, Osteoporose und Suche nach Knochenmetastasen, die Schilddrüsenszintigraphie ebenfalls viele bei der Frage nach Schilddrüsenerkrankungen (Link Wikipedia). Im Bereich der neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, vor allem der neurodegenerativen Erkrankungen wird meistens das FDG-PET verwendet (Link Übersichtsartikel), bei dem radioaktiv markierte Glukose vom Gehirn verstoffwechselt wird, entweder mehr als in einer Kontrollgruppe (Hypermetabolismus), wie bei Entzündungen, Tumoren oder weniger (Hypometabolismus), wie in Regionen mit einem verstärkten Nervenzelluntergang, wie bei Demenzerkrankungen. Über das Stoffwechsel-Muster kann man verschiedene – auch seltene – neurodegenerative Erkrankungen oft besser und genauer voneinander abgrenzen, als mit der MRT (obwohl diese die „schöneren“, besser aufgelösten Bilder liefert). Um der Nomenklatur gerecht zu werden, die genaue Bezeichnung der FDG-PET lautet übrigens: [18F]-2-Fluor-2-Desoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomographie.

Das Freiburger Review-Paper

Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085

Die Arbeitsgruppe hat für ihr Paper 25 Veröffentlichungen berücksichtigt, die Mehrzahl davon waren Fallberichte, bzw. Fallserien-Sammlungen. Beim ersten Lesen bin ich aber gar nicht an den berichteten Fallserien hängen geblieben, sondern am letzten Teil des Papers, doch dazu später mehr. Eingeschlossen wurden Arbeiten, in welchen Untersuchungen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) durchgeführt wurden. Die Autoren sortieren die Arbeiten fünf verschiedenen Themenkomplexen zu:

  • Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
  • Bewegungsstörungen nach COVID
  • Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
  • COVID-Enzephalopathie
  • Post-COVID-Syndrome

Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung

Autoimmunenzephalitiden mit direkter Assoziation zu einer COVID-Erkrankung sind selten, aber beschrieben. Für drei Patienten liegen – voneinander unabhängige – Fallberichte vor. Auf Grund der extrem geringen Fallzahl sind keine allgemein gültigen Aussagen zu COVID assoziierten Autoimmunenzephalitiden möglich. Einzige Gemeinsamkeit bei den drei Patienten waren ein erhöhten Stoffwechsel in den Stammganglien und der fehlende COVID-RNA-Nachweis im Liquor. Das was man eigentlich erwarten würde, einen Hypometabolismus gab es nur bei zwei Patienten, und da auch noch in verschiedenen Regionen des Gehirns. Bei den drei Patienten kam es durch eine immunsuppressive Behandlung zu einer klinischen Verbesserung, aber auch zu einer Besserung des PET-Befundes, bei einem Patienten zu einer Normalisierung.

Bewegungsstörungen nach COVID

Ebenfalls drei Fallberichte berichteten von Parkinson-Syndromen bei vier Patienten, aber auch komplexeren Bewegungsstörungen, welche in engem zeitlichen Zusammenhang mit der COVID-Infektion aufgetreten waren. Während die Autoren der Original-Paper über eine SARS-CoV-2-Infiltration des Mittelhirns spekulierten, waren bei drei Patienten Befunde zu erheben, wie man sie auch bei beginnenden Parkinson-Syndromen sieht: Es fand sich ein nigrostriatales dopaminerges Defizit. Bei einem Fall war eine ergänzende MIBG-Szintigraphie (wird selten zur ergänzenden Symptomatik bei Parkinson-Syndromen durchgeführt (Link Wikipedia, Link) unauffällig, was gegen eine Parkinson-Erkrankung spricht, es kam zu einer spontanen Besserung der Symptome ohne spezifische Behandlung. Bei den anderen drei Patienten kann – so die nachvollziehbare Schlussfolgerung der Review-Artikel-Autoren – auch einfach eine beginnende „normale“ Parkinson-Erkrankung vorgelegen haben, die nuklearmedizinischen Befund erlauben eigentlich keinen Rückschluss auf einen etwaigen Zusammenhang mit der COVID-Erkrankung. Besonders problematisch ist, dass eine mögliche COVID-Assoziation postuliert wurde, es aber keine bislang veröffentlichten Berichte zu einer Nachuntersuchung der Patienten und zum weiteren Verlauf gibt. Ein ähnliches Problem hat ein Einzelfallbericht zu einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), welche bei einem jungen Mann zwei Wochen nach COVID-Infektion diagnostiziert wurde. Nuklearmedizinisch zeigte sich ein Befund, wie man ihn auch bei einer „normalen“ CJK erwartet hätte: Ein Hypometabolismus der gesamten linken Hirnhälfte.

Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen

Hier geht es ganz überwiegend um Riechstörungen. Zu dem Thema gibt es im Vergleich zu den ersten beiden fast schon eine „große“ Datenbasis: Zwei prospektive Studien mit einmal 12 und einmal 14 Probanden, zudem mehrere Einzelfallberichte. In der ersten Studie wurde – wenn man einen „üblichen“ p-Wert von 0,05 verwendete kein signifikanter Befund erhoben. Bei der Verwendung eines „liberaleren“ Schwellenwertes (wie es in der Studie heißt), bzw. Subgruppenanalysen (bei 12 Probanden (?!)) konnte man sowohl Hypometabolismen, als auch Hypermetabolismen in mit der Symptomatik gar nicht so unplausibel assoziierten Orten (Riechhirn, Kleinhirn, orbitofrontaler und parietaler Kortex) detektieren. Nach all diesen statistischen Verrenkungen kommen die Autoren des Original-Papers zu dem sportlichen Schluss,

that the main pathophysiological hypotheses of COVID-19-related hyposmia (i.e., olfactory cleft obliteration; neuroinvasion of SARS-CoV-2) do not explain dysosmia in all patients, and that the PET findings probably reflect deafferentiation and functional reorganization.

Muss man sich erst mal trauen, ist aber ein Problem vieler COVID-Paper, doch wie gesagt, dazu weiter unten mehr. Die Ergebnisse standen zudem im Widerspruch von relativ frühen Einzelfallberichten, die einen orbitofrontalen Hypometabolismus gezeigt hatten, welchen man als Folge einer Neuroinvasion von SARS-CoV-2 über das Riechirn interpretiert hatte.

In der zweiten Studie wurden Patienten in der COVID-Erholungsphase (4 bis 12 Wochen nach Diagnosestellung) nuklearmedizinisch untersucht. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich des verwendeten Scanner-Typs, dem Alter und Geschlecht der Probanden korrigiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen. In der Studie fand man Glukose-Hypometabolismen im Parahippocampus und in der linken Inselrinde.

Einzelfallberichte gibt es noch bei einer Fazialisparese unter COVID-Infektion, bei der man fraglich einen Hypometabolismus im Fazialis-Kerngebiet detektiert hat, einen Normalbefund bei einem Patienten mit COVID-assoziierten akut-symptomatischen epileptischen Anfällen und einen anderen Fallbericht, in dem bei einem ähnlichen Patienten ein Hypometabolismus in der Vierhügelplatte festgestellt wurde.

Um es kurz zu machen: Die Ergebnisse sind widersprüchlich, nicht konsistent, die Studien/Fallberichte haben teils erhebliche methodische, bzw. statistische Schwächen und erlauben teilweise eigentlich gar keine Interpretation.

COVID-Enzephalopathie

Hier sehen die Review-Paper-Autoren die beste Datenlage, haben hierzu aber auch selber publiziert (und verwenden diese Arbeiten auch in dem Review). Mit dem Begriff COVID-Enzephalopathie meint man delirartige Symptome (teilweise mit zusätzlicher Fokalneurologie), die vor allem bei schweren COVID-Verläufen beschrieben worden und durchaus über die akute COVID-Erkrankungsphase anhalten können, in der Regel sehr rasch mit Erkrankungsbeginn einsetzen. Durch diese Rahmenbedingungen gehen die Autoren des Papers im Vergleich zu den anderen Krankheitsbildern von einer relativ homogenen Patientengruppe aus, womit sie die im Vergleich zu den anderen Themen deutlich überzeugendere Ergebnisse erklären. Daten gibt es in einer kleinen Arbeit für sieben Patienten, in der Arbeit von Hosp et al. für 29 Patienten, von denen acht in der Veröffentlichung von Blazhenets et al. nachuntersucht wurden. Bei diesen Patienten wurde ein ausgeprägter Hypometabolismus frontoparietal gefunden, welcher im zeitlichen Verlauf – genau wie die Klinik – deutlich regredient war. Innerhalb von sechs Monaten waren aber nicht alle Patienten wieder beschwerdefrei und es fanden sich auch bei einigen zwar rückläufige, aber immer noch nachweisbare Stoffwechselauffälligkeiten im Frontalhirn.

Post-COVID-Syndrome

Beim Post-COVID-Syndrom zeigt sich das gegenteilige Phänomen, die Kohorte ist in erster Linie durch den zeitlichen Parameter „anhaltende COVID-assoziierte Beschwerden“ definiert und damit was Krankheitsschwere usw. betrifft sehr inhomogen, es resultieren dann auch widersprüchliche nuklearmedizinische Befunde. Eine Studie mit 35 Erwachsenen und eine mit sieben Kindern mit selbst berichteten Post COVID-Symptomen zeigte sehr ausgeprägte PET-Hypometabolismen (bei Kindern war der Befund aber statistisch nicht signifikant, wenn man „reguläre“ Maßstäbe anlegte). Ein ähnliches Ergebnis fand eine Arbeit mit 13 COVID-Infizierten. Verglichen wurden die Studienteilnehmer mit einer Kontrollgruppe v.a. von Hautkrebs-Patienten, bei dem aus einem Ganzkörper-PET die Gehirnregion „herausgeschnitten“ wurde. In einer Studie mit 31 Probanden aus der Freiburger Arbeitsgruppe (Dressing et al.), von denen 14 eine nuklearmedizinische Untersuchung mittels FDG-PET erhielten, konnten diese Befunde nicht reproduziert werden. Neuropsychologisch fanden sich bei dieser Kohorte auf Gruppenebene keine objektivierbaren Defizite, wohl aber auf Einzelpatienten-Ebene im Bereich des visuellen Gedächtnisses bei sieben Patienten. Neun der 31 Patienten erreichten im MoCA (Link) einen pathologischen Wert von unter 26 Punkten. Das FDG-PET konnte bei keinem Patienten einen signifikante Auffälligkeit im Glukosestoffwechsel zeigen.

Anleitung zur Methodenkritik

Und das ist der Abschnitt, der mich schon beim ersten Lesen begeistert hat und warum ich das Paper unbedingt vorstellen wollte. Die Autoren geben nicht nur einen Überblick über die aktuelle Studienlage zum Thema nuklearmedizinische Bildgebung bei COVID-Folgeerkrankungen, sondern stellen detailliert auf mehreren Seiten Kriterien und Maßstäbe für gute (nuklearmedizinische) Paper vor und besprechen ausführlich typische Confounder. Super Sache!

Über den Einstieg der viel erwähnten und auch häufig kritisierten Flut der COVID-Paper in pubmed in den letzten beiden Jahren (und da sind die ganzen Preprints ja noch nicht mal berücksichtigt) kommen die Autoren zum wichtigen Aspekt der häufig unterdurchschnittlichen und unter präpandemischen Maßstäben teilweise auch indiskutablen Qualität der oft hochrangig veröffentlichten Arbeiten und stellen die Frage nach Gültigkeit, Verallgemeinerbarkeit und Reproduzierbarkeit der Studienergebnisse. Schritt für Schritt stellen sie noch mal Anforderungen an gute Paper vor, nicht nur für gute nuklearmedizinische.

Los geht es mit dem Thema Studiendesign und Studienpopulation. Die Autoren betonen, dass es gerade bei einer so häufigen Krankheit wie COVID-19 keinen Grund für weitere retrospektive Arbeiten, Einzelfallberichte oder Fallserien gibt:

Given the still high incidence of COVID-19, there is no necessity to rely on retrospective analysis of convenient samples. They pose an inherent risk of bias and, due to the lack or inconsistency of data, do not allow for in-depth analyses of clinicoimaging correlations (see below). Likewise, case reports or series are hardly justified except for very rare conditions, for which they may constitute an interesting starting point (see above). In addition, it is evident, that currently available longitudinal studies provided the deepest insight into underlying mechanisms and their course.

Sie betonen gerade bei Erkrankungen wie dem Post-COVID-Syndrom, bei dem der Faktor Zeit entscheidend ist, Zeitfenster und Zeitpunkte für den Patienteneinschluss klar zu definieren und besser die verschiedenen Erkrankungsschweren bei COVID zu trennen, da es gerade bei den schweren Verläufen klar umrissene und auch verstandene COVID-Folgeerkrankungen gibt, u.a. die oben erwähnte COVID-Enzephalopathie.

Besonders interessant fand ich die Ausführungen zum Thema Kontrollgruppe. Nuklearmedizinische Untersuchungen sind relativ aufwändig, langsam und teuer. Daher haben nuklearmedizinische Studien in der Regel auch eine kleinere Fallzahl, als wir sie von anderen Studien kennen. Umso wichtiger ist die Auswahl der Kontrollgruppe, an der die Frage Hyper- oder Hypometabolismus bemessen wird. Hier weisen die Autoren darauf hin, dass es oft schlicht nicht möglich ist, aus der Studie und auch den Ergänzungsmaterialen Rückschlüsse auf die Vergleichbarkeit von Studien-Population und Kontrollgruppe zu ziehen. Beim Thema Nuklearmedizin ist z.B. auch ein identischer Scanner mit gleichen Aufnahmeparametern wichtig, da sonst kaum vergleichbare Ergebnisse entstehen, insbesondere wenn die erwarteten Veränderungen eher diffizil sind. Das dürfte beim Thema Post COVID-Syndrom eines der entscheidenden Probleme sein, so schreiben die Autoren. Sie führen auch Beispiele auf, bei denen die Wahl der Kontrollgruppe auf so eklatante Weise das Ergebnis verfälscht, dass eine sinnvolle Studienaussage nahezu ausgeschlossen scheint: Die erwähnte Kontrollgruppe der einen Post COVID-Studie, bei der Hautkrebs-Patienten als Kontrollgruppe gewählt wurden, bei denen man die Gehirn-Scans aus dem Gesamtdatensatz einfach „ausgeschnitten“ hat. Dazu muss man wissen, dass die Aufnahmemodalitäten bei onkologischen Ganzkörper-PET ganz andere sind, als bei reinen Gehirn-PET. So dürfen die onkologischen Patienten während der Aufnahme Lesen, Sprechen oder ihr Smartphone benutzen (weil man Metastasen sucht und der Gehirnstoffwechsel in bestimmten Gehirnregionen schlicht uninteressant ist), während Gehirn-PET unter Ruhebedingungen aufgenommen werden.

Schlussendlich scheint die Freiburger Post COVID-Arbeit von Dressing et al. eine der ganz wenigen Arbeiten zu sein, bei denen eine Kontrollgruppe gesunder Probanden verwendet wurde (was bei einem nuklearmedizinischen Verfahren auch eine intensive Diskussion mit der Ethikommission und dem Bundesamt für Strahlenschutz erfordert hatte) und keine Gruppe mit „anderen“ nicht verstandenen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die deshalb ein PET bekommen hatten.

Dann gibt es viele methodenspezifische Fallstricke bei der Auswertung von PET-Rohdaten, die die Autoren ausführlich darstellen, die ich hier aber überspringen würde.

Ein wieder allgemeingültigerer Punkt ist die Notwendigkeit, bildgebende Auffälligkeiten auch mit klinischen Befunden zu korrelieren und umgekehrt. Für die COVID-Enzephalopathie ist dies recht gut gelungen, für das Post COVID-Syndrom so gar nicht. So wurden in einzelnen Arbeiten Stoffwechselauffälligkeiten in großen Teilen des limbischen Systems berichtet. bei denen deutliche kognitive Störungen zu erwarten wären. Es wurden aber keine kognitiven Testungen durchgeführt, aber über Folgen für die Kognition in der Zusammenfassung spekuliert.

Im letzten Abschnitt berichten die Autoren von der Notwendigkeit des Abgleiches von Studienergebnissen mit denen aus „Nachbardisziplinen“ und sehen hier großen Verbesserungsbedarf. So wurde intensiv über die Neuropathogenität und Neuroinvasion des ZNS durch SARS-CoV-2 in Studien spekuliert, auch als schon klar war, dass man SARS-CoV-2 maximal in bis zu 50% der Fälle im Gehirn überhaupt nachweisen kann, und wenn vor allem im Hirnstamm und den Hirnnerven. Auch wurden die neuropathologischen Erkenntnisse über die Mikroglia-Aktivierung als Ausdruck von Neuroinflammation – und wo sie vor allem stattfindet (Hirnstamm und Kleinhirn und Marklager) – wiederholt nicht beachtet. Die Autoren rekapitulieren auch noch mal die Schwierigkeit beim Post COVID-Syndrom auf Grund der hohen Prävalenz von Beschwerden wie Fatigue zu eindeutigen, greifbaren Ergebnissen zu gelangen. Sie schreiben:

As far as permissible and based on the rather disappointing experience with 18F-FDG PET in psychiatric and somatoform disorders, one may expect that the contribution of 18F-FDG PET to understand and diagnose a Post-COVID-19 syndrome dominated by fatigue is actually limited.

Der letzte Satz des Papers fasst die skizzierten Einschränkungen und die Aussagekraft des FDG-PET bei Post-COVID-Symptomen wie folgt zusammen:

A diagnostic benefit from 18F-FDG PET may only be expected if a cognitive impairment is verified and persisting (>3-6 months) or progressive.

Diese Empfehlung ist aus zwei Gründen total sinnvoll: Erstens gilt die 6-Monats-Regel auch beim „klassischen“ Delir, wenn es um die Abgrenzung zu einer Demenz geht. Dort strebt man eine neuropsychologische Testung erst dann an, weil man weiß, das delirbedingte kognitive Defizite bis 6 Monate (in manchen Untersuchungen auch 12 Monate) anhalten können (Link). Zweitens liegt die Stärke der FDG-PET in der Differentialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen (und damit auch von Demenzen) und kann helfen eine COVID-Folgeerkrankung von einer sich z.B. koinzidentiell entwickelnden Alzheimer-Demenz abzugrenzen.

Nachtrag: Das 2 Patienten-Preprint

Irgendwie (oder auch nicht) zum Thema passend hat Karl Lauterbach heute folgendes zu diesem Preprint (Link) gepostet:

Zu dem Preprint muss man ein paar Dinge anmerken: Zu allererst: Es ist ein Preprint. Die Autoren verwenden in ihrer Arbeit nicht das – gut etablierte – FDG-PET (wo es ja um Glukose-Stoffwechsel geht), sondern eine neue Methode, das [18F] DPA-714-PET. Dabei wird nicht Glukose radioaktiv markiert, sondern ein Protein aus der Mitochondrienmembran namens TSPO (Link Wikipedia). TSPO wird mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht, so dass es mehrere experimentielle Ansätze gibt, damit funktionelle Neuroinflammations-Bildgebung zu machen, wie hier beim Thema Schlaganfall: Link. Die Review-Paper-Autoren schreiben interessanterweise:

In addition, PET imaging of activated microglia might represent a promising imaging technique in COVID-19, but to the best of our knowledge has not been explored yet.

Dann ist nach meinem Verständnis – und unter oben angeführten Qualitätskriterien – die Auswahl der einen Patientin schwierig, da sie komorbide an einem Fibromyalgie-Syndrom leidet (Link). Bei der Fibromyalgie handelt es sich um eine nicht verstandene Krankheit, bei der immer wieder psychosomatische und psychiatrische Kofaktoren diskutiert werden, genau wie beim Post COVID-Syndrom. Der zweite Patient war relativ schwer betroffen, über 60 Jahre alt und hatte neuropsychologisch eine im Vordergrund stehende Aufmerksamkeitsstörung und alltagsrelevante visio-konstruktive Defizite, so dass sich hier die Frage nach einer COVID-Enzephalopathie als Differentialdiagnose stellt. Die historische Kontrollgruppe ist kaum größer (3 Patienten mit einer chronisch-progredienten Multiplen Sklerose) und stammt aus dieser Arbeit der selben Arbeitsgruppe: Link. Auch hier stellt sich ganz stark die Frage nach Vergleichbarkeit: Eine Gruppe mit einer chronischen ZNS-Entzündung im Stadium einer im Vordergrund stehenden Neurodegeneration mit einer Gruppe mit fraglicher ZNS-Entzündung zu vergleichen ist schon schwierig, selbst wenn die technische Vergleichbarkeit bei der selben Arbeitsgruppe hoffentlich gegeben sein sollte. Insbesondere, da die Kontrollgruppe immer wieder als „healthy control subjects“ bezeichnet wird.

Die Ergebnisse sind so „eindeutig“ und so sehr das ganze Gehirn betreffend, dass man hier unbedingt den Review-Prozess abwarten muss. Bei beiden Patienten war die gesamte graue Substanz (CAVE histopathologisch Neuroinflammation in allen Studien nur oder vorwiegend in der weißen Substanz) betroffen. Die Diskussion ist im Ausmaß des sich in jeder Studie findenden cherry picking sagen wir mal „interessant“. Hauptbestätigung der eigenen Ergebnisse ist die UK Biobank Studie, bei der aber die Hauptlimitation, der altersabhängige Effekt der Abnahme der Dicke der grauen Substanz nicht erwähnt wird. Die Autoren schreiben, dass sie eine Studie mit Long Covid-Patienten durchführen und auf Grund der spektakulären Ergebnisse die Daten der ersten beiden Probanden mit der Veröffentlichung vorab berichten. Hier wird die „richtige“ Studie sicherlich interessant und (hoffentlich) in ihrer Patientenselektion weniger problematisch.

Wo man weiterlesen kann

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Dressing A, Bormann T, Blazhenets G, et al. Neuropsychological profiles and cerebral glucose metabolism in neurocognitive Long COVID-syndrome. J Nucl Med. Published online October 14, 2021:jnumed.121.262677. doi:10.2967/jnumed.121.262677

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 2

Beim letzten Mal ging es um die Schutzwirkung der COVID-Impfung vor Folgeerkrankungen (Link), dabei blieb aber die Frage nach einem Vergleich mit anderen Erkrankungen offen.

Neurologische und psychiatrische COVID-Erkrankungsfolgen im Vergleich

Darum soll es heute gehen, auch hierzu gibt es zwei aktuelle, interessante Paper, eins aus Dänemark und eins aus Großbritannien, beide im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht. Diese Paper haben wir auf Twitter schon mal ganz kurz diskutiert, es lohnt sich aber meines Erachtens ein genauerer Blick auf die Arbeiten, da es doch einiges daran zu lernen gibt.

Die dänische Studie

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Zu der Studie hatte ich schon mal einen kleinen Thread geschrieben:

Das Studiendesign

Es handelt sich um eine monozentrische prospektive Fall-Kontroll-Studie aus einem Kopenhagener Krankenhaus, in die zwischen Juli 2020 und Juli 2021 85 COVID-Erkrankte eingeschlossen wurden. Dementsprechend beziehen sich die Studiendaten auf Patienten in der auslaufenden ersten bis beginnenden dritten Erkrankungswelle, vor allem mit dem Wuhan-Typ und mit der alpha-Variante. Verglichen wurden die Fälle mit 61 Nicht-COVID-Patienten aus dem selben Krankenhaus, darunter einem großen Anteil von Herzinfarkt-Patienten, da man akut kritisch kranke Patienten miteinander vergleichen wollte. Die Studiengruppen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht und einer vergleichbaren Behandlungsdauer und -intensität auf der Intensivstation gematcht. Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorbestehenden Psychosen, schweren neurologischen Erkrankungen die eine Rehabilitation erforderten, Hirntumoren, Demenzerkrankungen und geistigen Behinderungen. Ausgeschlossen wurden zudem Patienten, die in der Vergangenheit schon mal eine COVID-Infektion und nun eine Reinfektion hatten. Die Nachbeobachtungszeit erstreckte sich über sechs Monate.

Alle Probanden wurden von dem selben Team ärztlich und psychologisch interviewt und untersucht, um eine möglichst geringe untersucherabhängige Verzerrung zu haben. Durchgeführt wurden ein strukturiertes psychiatrisches Interview, psychiatrische Scores und eine Befragung und elektronische Überprüfung auf psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte und Diagnosenstellungen durch andere Behandler als die Studiengruppe (was auf Grund der zentralisierten Gesundheitsdaten in Dänemark lückenlos funktioniert). Die Kognition wurde mit dem Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (Link) untersucht, es wurde der neurologische Status erhoben und die modified Rankin Scale (mRS, ein einfacher Score zur Beurteilung der Selbstständigkeit / Behinderung aus der Schlaganfallmedizin Link) bei Entlassung erhoben. Es wurden – und das ist eine der Stärken der Studie – eine Menge klinischer Zusatz-Parameter dokumentiert: Die Frage, ob ein Delir vorgelegen hat, Bildgebung des Gehirns, EEG- und NLG-Untersuchungen, Laborwerte und ggfs. Liquordiagnostik, sowohl in COVID- als auch Kontrollgruppe.

Die Studienergebnisse

Sechs Monate nach COVID-Infektion lag der MoCA-Wert bei 29% der COVID-Patienten unter dem MoCA cut off-Wert von 26 Punkten und bei 17% der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant. Allerdings ist es so ein „sowohl als auch“-Ergebnis, wenn man das ganze näher betrachtet:

  • Nimmt man nur die Probanden mit „richtig auffälligen“ MoCA-Ergebnissen und Werten unter 24 Punkten, so kam das bei 14% der COVID-Patienten und 2% der Kontrollgruppe vor. Dies bestätigt erst mal den Unterschied zwischen den beiden Gruppen und deutet auf mehr kognitive Defizite nach COVID hin als in der Vergleichsgruppe.
  • Aber: Der Mittelwert der erreichten MoCA-Punkte in der Gesamtpopulation war relativ ähnlich, dieser lag in der COVID-Gruppe bei 26,7 (und damit unter dem cut off) und in der Kontrollgruppe bei 27,5 (knapp über dem cut off).
  • Schaut man sich die MoCA-Ergebnisse genauer an (Supplemental, Tabelle 7, Link) so besteht der einzig signifikante Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Unter-Domäne „Aufmerksamkeit“ im MoCA. Aufmerksamkeitsstörungen bei sonst aber nicht auffälligen Gedächtnisleistungen kommen in erster Linie beim Delir vor. Die hohe Rate von Delirien bei COVID wurde schon recht zu Anfang der Pandemie in Papern berichtet (zum Beispiel hier). Allerdings veränderte die Adjustierung der MoCA-Ergebnisse für stattgehabte Delirien den Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen nicht (Supplemental, Tabelle 8, Link)

15 COVID-Patienten wurden schon bei Krankenhausentlassung neuropsychologisch mittels MoCA getestet und dann nach 6 Monaten noch mal im Rahmen des Studienprotokolls. Diese Gruppe hatte im Durchschnitt bei Entlassung einen MoCA von 19,2 Punkten – also einen hochpathologischen Wert – erholte sich dann aber bis zur „regulären“ Untersuchung nach sechs Monaten auf einen Durchschnittswert von 26,1.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Bei der Anzahl der neu aufgetretenen psychiatrischen Diagnosen gab es zwischen COVID- und Kontrollgruppe keinen signifikanten Unterschied, diese lag in beiden Gruppen um 20%, allerdings entwickelte die Kontrollgruppe mehr Angststörungen, die COVID-Gruppe mehr depressive Störungen.

Bei den selbstberichteten „neuen“ Symptomen (also Symptomen, die vor der zur Krankenhausaufnahme noch nicht vorgelegen hatten) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied, bis auf das – bekannte – Thema Riech- und Geschmacksstörungen, die in der COVID-Gruppe häufiger auftraten. In beiden Gruppen wurde am häufigsten von Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, neuen Schmerzen, emotionaler Labilität, Schlafstörungen, depressiven Symptomen und Angstattacken/Flashbacks berichtet. Addiert man aber die Häufigkeiten der einzelnen selbstgemeldeten Symptome auf und verknüpft sie zu typischen Krankheitsbildern wie depressiven Störungen, Angststörungen, PTBS so war die Häufigkeit abgeleitet aus den selbst berichteten Symptomen deutlich höher als die Häufigkeit, die sich aus den offiziell diagnostizierten psychiatrischen Erkrankungen der selben Kohorte ergab.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

In der neurologischen Untersuchung war nach Adjustierung der Gruppen an die oben genannten Parameter lediglich eine statistisch signifikant häufigere Meralgia paraesthetica (Link) auffällig, welche sich durch die häufigere Bauchlagerung und damit Druckschädigung des N. cutaneus femoris lateralis erklärt.

Lehren aus der Studie

In dieser Studie waren kognitive Defizite nach schwerer Erkrankung in der COVID-Gruppe ausgeprägter als in der Kontrollgruppe, es gab aber in der untersuchten Subgruppe mit MoCA-Testung bei Krankenhausentlassung und nach sechs Monaten im Rahmen des Studienprotokolls eine deutliche Symptomverbesserung über sechs Monate. Auch in anderen Untersuchungen waren in zuvor publizierten – in der Regel retrospektiven Arbeiten – kognitive Defizite nach COVID-Erkrankung beschrieben worden, bekanntestes Beispiel ist die UK Biobank Studie (Link brainpainblog, Link Blog von E. Wyler), bei der allerdings in der öffentlichen Berichterstattung der stark altersabhängige Effekt der kognitiven Defizite in dieser Studie „verloren“ ging. Die Autoren betonen, dass der absolute Unterschied zwischen COVID- und Kontrollgruppe von 0,8 MoCA-Punkten ungefähr den Auswirkungen von 8 Jahre Alterung bei über 60-Jährigen entspricht, was zweifelsohne bevölkerungsweit relevant wäre, bei allerdings in dieser Studie in erster Linie schwer an COVID Erkrankten. Allerdings – und das ist meines Erachtens ziemlich wichtig – zitieren die Autoren drei Studien (siehe unten, leider kein open access), die ähnliche Effekte auch schon Prä-COVID für andere schwere (Atemwegs-)Erkrankungen zeigen konnten.

Einer weiteren – in meinen Augen wichtigen – Erkenntnis widmen die Autoren einen ganzen Abschnitt: Dem Unterschied zwischen selbst berichteten psychiatrischen Symptomen nach schwerer Erkrankung und offiziellen Diagnosen. Die Autoren weisen darauf hin, dass in früheren COVID-Studien diese Unterscheidung oft nicht gemacht wurde und dass sich hierüber die teils stark schwankenden Häufigkeitsangaben zumindest teilweise erklären könnten. Zudem betonen sie die Wichtigkeit einer Kontrollgruppe. So wurden in COVID-Studien PTBS in bis zu 30% der Fälle gefunden, Angststörungen und depressive Störungen ebenfalls in dieser Häufigkeit. In der aktuellen Studien lag dieser Wert um 20%, aber eben sowohl in der COVID-, als auch in der Kontrollgruppe.

Limitationen der Studie

Hauptlimitation ist die relativ kleine Studienpopulation, was allerdings für eine monozentrische, prospektive Studie nicht ungewöhnlich ist. Die Autoren selber reflektieren, dass der MoCA-Test ggfs. nicht sensitiv und spezifisch genug ist, um „kleine“ neuropsychologische Unterschiede zwischen den Gruppen herauszuarbeiten.

Ich selber würde die Studie als „klein aber fein“ einordnen.

Die englische Studie

Eine sehr schöne Ergänzung zu der dänischen Studie ist eine – sehr große – retrospektive Kohortenstudie aus Großbritannien, die ebenfalls im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht wurde.

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Philipp Grätzel von Grätz hatte die hier schon mal kurz vorgestellt:

Studiendesign

Für die Studie wurden die NHS-Krankenunterlagen von mehr als acht Millionen Engländern hinsichtlich von Neudiagnosen von Angststörungen, Psychosen und Demenzen nach einer COVID-Infektion mit Krankenhausbehandlung untersucht und hinsichtlich ihrer Auftretenshäufigkeit innerhalb von 12 Monaten mit der Häufigkeit nach einem anderen schweren Atemwegsinfekt (SARI) verglichen.

SARI: Unter SARI („severe acute respiratory illness“) versteht man lt. WHO-Definition schwer verlaufende Atemwegsinfekte (Link). SARI ist dabei definiert als ein Atemwegsinfekt mit Fieber > 38,0°C, Husten, Entwicklung innerhalb der letzten 10 Tage, bei dem eine stationäre Krankenhausaufnahme notwendig ist. Typische SARI-Erreger bei Erwachsenen sind Influenza-Viren, bei Kindern auch RS-Virus, aber auch Bakterien wie Pneumokokken, Legionellen usw. (Link).

Es wurden Datensätze von Januar 2020 (dem Beginn der Pandemie) bis Juli 2021 ausgewertet. In diesem Zeitraum erlitten knapp 520.000 Engländer eine COVID-Infektion, es wurden 16.679 Personen wegen COVID stationär aufgenommen und auch wieder lebend entlassen, 32.525 wegen eines anderen schweren Atemwegsinfektes. Verglichen wurden diese beiden Gruppen mit den Daten einer historischen Prä-COVID-Kohorte von 12 Millionen Engländern.

Studienergebnisse

Das Studiendesign führt zu der Möglichkeit, einmal einen Vergleich zwischen COVID- und Nicht-COVID-Krankheitsfolgen zu machen, aber auch einen Aussage zur psychiatrischen Erkrankungshäufigkeit im Vergleich zu einer Prä-COVID-Kontrollgruppe zu machen.

Sowohl stationär behandelte COVID-, als auch SARI-Patienten hatten durchweg ein erhöhtes Risiko für psychiatrisch Erkrankungen im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die hazard ratio betrug für Angststörungen 2,36 in der COVID-Gruppe im Vergleich zur Normalbevölkerung, in der SARI-Gruppe 1,86. Demenzerkrankungen waren mit 2,63 in der COVID-Gruppe und 2,55 in der SARI-Gruppe ebenfalls deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung. Eine depressive Episode (definiert als Beginn einer antidepressiven Behandlung) erlitten die Erkrankten sowohl nach COVID (hazard ratio 3,24) als auch nach SARI (2,55) häufiger als die nicht-infizierte Kontrollgruppe.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Im Vergleich mit Patienten mit einem akuten Herzinfarkt war das Erkrankungsrisiko für eine neue Angststörung sogar niedriger (hazard ratio 0,66, bzw. 0,62), anders verhielt es sich mit neu diagnostizierten Demenzerkrankungen. Die waren hier mit einer hazard ratio von 2,24 bei SARI-Patienten und 1,92 bei COVID-Patienten deutlich häufiger, ebenso die Verordnung von Antipsychotika (hazard ratio 2,48, bzw. 2,0). Bei den anderen Erkrankungen (Depressionen, Verordnung von Antidepressiva und Verordnung von Sedativa) war das Bild weniger eindeutig, bzw. bestand kein relevanter Unterschied.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Lehren aus der Studie

Diese relativ große retrospektive Arbeit ergänzt die dänische Studie sehr schön. Auf den ersten Blick widersprechen sich die Daten, die erste Studie findet vermehrte kognitive Defizite nach COVID-Infektion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus ähnlich schwer erkrankten Patienten, die zweite eben nicht, wenn man verschiedene Atemwegsinfekte mit der Notwendigkeit der Krankenhausaufnahme (COVID vs. SARI) miteinander vergleicht. Der Teufel steckt wie immer im Detail. Vergleichbarer mit der dänischen Arbeit ist die Subgruppenanalyse mit dem Vergleich zwischen Herzinfarkt-, COVID- und SARI-Patienten. Hier ist das Ergebnis in beiden Studien sehr ähnlich.

Generell scheinen nach dieser Studie schwer verlaufende Atemwegsinfektionen das Risiko bestimmter neuropsychiatrischer Diagnosen (vor allem Demenzerkrankungen und Angststörungen9 deutlich zu erhöhen, auch noch mal mehr, als andere prinzipiell lebensbedrohliche Erkrankungen wie Herzinfarkte.

Limitationen der Studie

Eine prinzipielle Einschränkung der Studie ist das retrospektive Studiendesign, was sich auf elektronisch dokumentierte Diagnosen stützt. Zudem unterschieden sich die Häufigkeiten von psychiatrischen Erkrankungen aus Krankheitsdaten der Normalbevölkerung vor und während der Pandemie, was dazu führen kann, dass die Häufigkeit von psychiatrischen Erkrankungen in der COVID-Gruppe überschätzt wird.

Ob man diese Ergebnisse auch auf leichte COVID-Verläufe übertragen kann, kann die englische Studie (genau wie die dänische) nicht beantworten.

Ein Fazit: Auf die Kontrollgruppe kommt es an

Betrachtet man beide Studien zusammen, so kann man neben dem schon erwähnten Punkt, dass schwere (und hierauf liegt die Betonung bei beiden Studien, es ging um hospitalisierte und intensivpflichtige Patienten) Atemwegsinfektionen das Auftreten kognitiver Defizite zu begünstigen scheinen vor allem feststellen: Die Auswahl der Kontrollgruppe ist bei dieser Fragestellung extrem wichtig. Erst einmal ist es von Bedeutung, dass es angesichts der Häufigkeit der oft unspezifischen oder multikausal verursachten neurologischen und psychiatrischen Symptome und Diagnosen überhaupt eine Kontrollgruppe gibt. Und dann scheint für eine wirkliche Vergleichbarkeit die Zusammensetzung dieser Kontrollgruppe auch noch mal entscheidend zu sein.

Wo man weiterlesen kann

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Hirnatrophie nach schweren (Atemwegs-)Erkrankungen (leider kein open access)

Hopkins RO, Gale SD, Weaver LK. Brain atrophy and cognitive impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome. Brain Injury. 2006;20(3):263-271. doi:10.1080/02699050500488199

Huang M, Gedansky A, Hassett CE, et al. Pathophysiology of Brain Injury and Neurological Outcome in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Scoping Review of Preclinical to Clinical Studies. Neurocrit Care. 2021;35(2):518-527. doi:10.1007/s12028-021-01309-x

Sprung J, Warner DO, Knopman DS, et al. Brain MRI after critical care admission: A longitudinal imaging study. Journal of Critical Care. 2021;62:117-123. doi:10.1016/j.jcrc.2020.11.024

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 1

In den letzten Wochen sind – in meiner Wahrnehmung – eine ganze Reihe gut gemachter Studien und Review-Paper zum Thema COVID-19 veröffentlicht worden, die verschiedene – in den letzten 2,5 Jahren diskutierte – Punkte endlich besser einzuordnen helfen. Ich werde mal in den nächsten Tagen einige davon hier vorstellen.

Warum der Slogan „Impfen schützt“ richtig ist

Aus aktuellem Anlass fangen wir mal mit einer „Impfen-schützt“-Studie an

Vorab: Wen in erster Linie Impfnebenwirkungen interessieren (ja, die gibt es auch), kann gerne hier (Link) oder hier (Link) weiterlesen, dort gibt es auch die Verlinkungen auf die PEI-Sicherheitsberichte. Ich gehe hier auf die Wirkung der COVID-Impfung hinsichtlich COVID-Erkrankungsfolgen ein, die in dieser Beobachtungsstudie noch mal eindrucksvoll gezeigt wurde:

Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228

In der Studie wurden Gesundheitsdaten aus dem TriNetX-Gesundheitsforschungs-Netzwerk (Link) verwendet. Eingeschlossen wurden gut 1,5 Millionen volljährige COVID-Erkrankte im Zeitraum vom September 2020 bis Dezember 2021 (dieser Zeitraum umfasst also COVID-Infektionen mit dem Wuhan-Typ, und vor allem der alpha- und delta-Variante) aus Ohio in den USA. Vergleichen wurden die Verläufe von einer Kohorte von gut 25.000 vollständig geimpften (in der Studie war das in der Regel eine zweimalige mRNA-Impfung, siehe supplementary data, Link) mit einer im Hinblick auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Vorerkrankungen (Bluthochdruck, Arteriosklerose, BMI, Diabetes mellitus, Asthma, COPD, chronische Niereninsuffizienz, Organtransplantationen, Tumorerkrankungen, HIV-Infektionen) bei Studieneinschluss gematchten Kontrollgruppe ohne COVID-Impfung.

“Gematcht“? Gematcht bedeutet, dass die Probanden der Kohorte mit Impfung und die ohne Impfung bei Studieneinschluss hinsichtlich der genannten Parameter so ausgewählt wurden, dass keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bestanden. So ist es wahrscheinlicher, dass bei sonst gleich bleibenden äußeren Einflussfaktoren die erfassten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen tatsächlich mit dem Impfstatus zusammenhängen.

Fokus der Studie war nicht die primäre Krankheitsschwere der COVID-Erkrankung (die Studien, die hier eine sehr gute Wirkung der Impfung auf die Krankheitsschwere zeigen kennen wir alle), sondern Folgen einer COVID-Erkrankung. Die Gesundheitsdaten der beiden Gruppen wurden über einen Verlauf von drei Monaten verglichen und zwar jeweils an Tag 28 nach Infektion und Tag 90.

Erkrankungsfolgen

Mortalität

An Tag 28 betrug die Mortalität in der geimpften Gruppe 6,78/1.000 Erkrankte, in der ungeimpften Kohorte 20,69/1.000 Erkrankte, die Impfung drittelte also das Mortalitätsrisiko. An Tag 90 lag die Mortalität in der geimpften Gruppe bei 2,38/1.000, in der ungeimpften Gruppe bei 11,62/1.000 Erkrankungen und damit knapp 5 mal höher.

Bluthochdruck

Eine Bluthochdruck-Diagnose bestand bei 13,52/1.000 der Geimpften und 29,9/1.000 der Ungeimpften nach 28 Tagen und bei 6,42/1.000 der Geimpften und 19,59/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen, war also 2 bis 3 mal höher bei der ungeimpften Kohorte.

Diabetes mellitus

Ein ähnliches Bild zeigte sich beim Thema Diabetes. Hier lagen die Erkrankungsraten an Tag 28 bei 5,98 vs. 13,88/1.000 und an Tag 90 bei 2,69 vs. 9,69/1.000 Infizierte. Auch hier war die Diabetes-Diagnose bei geimpften Probanden 2 bis 5 mal seltener.

Koronare Herzkrankheit

Eine KHK bestand an Tag 28 bei 15,41/1.000 der Geimpften und 31,17/1.000 der ungeimpften Probanden, an Tag 90 bei 7,19/1.000 der Geimpften und 20,26 der Ungeimpften, was einen Unterschied um den Faktor 2-3 ausmacht.

Beinvenenthrombosen

Beinvenenthrombosen traten bei Geimpften an Tag 28 nach Infektion bei 6,36/1.000 auf und bei Ungeimpften bei 15,14/1.000, an Tag 90 lag das Verhältnis bei 2,89/1.000 zu 10,67/1.000, was ebenfalls ein 2-3 mal höheres Erkrankungsrisiko in der ungeimpften Kohorte bedeutet.

Psychiatrische Diagnosen

Bei 14,77/1.000 der geimpften Erkrankten und bei 36,23/1.000 der ungeimpften Probanden wurde an Tag 28 eine psychiatrische Diagnose erhoben, an Tag 90 bei 6,45/1.000 der Geimpften und 25,53/1.000 der Ungeimpften. Das macht einen gut 2-fachen Unterschied nach 28 und einen fast 4-fachen Unterschied nach 90 Tagen aus.

Weitere Diagnosen

Das selbe Phänomen der deutlich häufigeren Diagnosen in der ungeimpften Kohorte bestand für Schilddrüsenerkrankungen, Tumorerkrankungen und für die Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis.

Neue Symptome nach COVID-Infektion

Bei den „neuen“ Symptomen nach COVID-Infektion orientierten sich die Autoren an den häufigsten als Post COVID-Symptome angegebenen Beschwerden. Atemwegsbeschwerden, insbesondere Husten bestanden bei 89,71/1.000 der Geimpften an Tag 28 und bei 127,61/1.000 der Ungeimpften; an Tag 90 bei 49,59/1.000 der Geimpften und 92,92/1.000 der Ungeimpften. Bei Kopfschmerzen betrugen die Inzidenzen/1.000 Erkrankungen an Tag 28 17,84/1.000 vs. 31,87/1.000 und an Tag 90 9,79/1.000 vs. 25,17/1.000. Körperschmerzen hatten 9,32/1.000 der Geimpften an Tag 28 und 19,03/1.000 der Ungeimpften, an Tag 90 4,92/1.000 der Geimpften und 14,31/1.000 der Ungeimpften. Fatigue – also die vorschnelle Ermüdbarkeit – bestand bei 45,14/1.000 der Geimpften nach 28 Tagen und bei 69,38/1.000 der Ungeimpften und bei 23,98/1.000 der Geimpften und 50,27/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen. Durchfälle oder Verstopfung bei 33,97/1.000 der Geimpften und 56,45/1.000 der Ungeimpften an Tag 28 und an Tag 90 bei 19,03/1.000 der Geimpften und 42,93/1.000 der Ungeimpften.

Es gab kein einziges Symptom und keine Diagnose die in der geimpften Kohorte häufiger als in der ungeimpften Gruppe auftrat.

Limitationen

Als Limitationen der Studie benennen die Autoren die Tatsache, dass nur elektronisch gemeldete Diagnosen und Symptome zur Verfügung standen und keine „echten“ Studienvisiten stattfanden. Leichter betroffene Erkrankte ohne Arztkontakt (und damit Diagnoseerhebung) wurden so sehr wahrscheinlich deutlich untererfasst, erst recht Erkrankte mit einem asymptomatischen oder kaum symptomatischen Verlauf. Eine weitere Schwäche ist, dass das „Grundrauschen“, die Häufigkeit der Post COVID-Symptome in der Bevölkerung nicht sicher bekannt ist. Außerdem handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie und um keine prospektive Arbeit.

Fazit

Studien die einen Impfeffekt gegenüber immunnaiven Personen untersuchen werden mit immer größerer Grundimmunität in der Bevölkerung (durch eine hohe Impfquote aber auch durch die vielen Reinfektionen) zunehmend schwieriger durchzuführen sein (wer ist denn auch überhaupt noch immunnaiv?). Dementsprechend werden aller Wahrscheinlichkeit nach auch weitere Studien eher retrospektive Erhebungen sein (müssen), so wie diese Arbeit.

Der Charme dieser Studie ist der Vergleich mit einer „Placebogruppe“, nämlich der Gruppe der ungeimpften Probanden. So lässt sich – auf dem Boden einer relativ großen und gut gematchten Datenbasis – ein valider Vergleich zwischen den beiden Gruppen herausarbeiten. Zusammenfassend senkt eine COVID-Impfung das Risiko verschiedener Folgeerkrankungen nach COVID-Infektion, aber auch das Risiko der typischen Long COVID-, bzw. Post COVID-Beschwerden um den Faktor 2-3. Umgekehrt ist es so, dass eine COVID-Erkrankung offenbar zu einer relevanten Erhöhung des Risikos von Folgeerkrankungen (wie Herz- und Nierenerkrankungen, aber auch Diabetes mellitus) führt. Dies kennen wir z.B. aus der prospektiven Hamburg City Health Studie (Petersen et al.), in der Probanden mit milden COVID-Verläufen eingeschlossen wurden. Was beide Studien auf Grund ihres Designs nicht beantworten können ist, ob es derartige Phänomene in diesem Ausmaß auch bei anderen Infektionskrankheiten gibt. Darum soll es – für einen Teilbereich – beim nächsten Mal gehen. Was man auch nicht ableiten kann ist, ob eine durchgemachte Infektion mit vorheriger Impfung zu einem jeweiligen Erkrankungsrisiko auf dem Niveau der „Hintergrund-Inzidenz“ führt, also das Mehr an Erkrankungsrisiko wieder wett macht oder ob nicht auch mit einer COVID-Impfung die Wahrscheinlichkeit einer KHK, einer Hypertonie usw. höher ist, als wenn man nie eine COVID-Infektion erlitten hätte.

Wo man weiterlesen kann:

Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228

Petersen EL, Goßling A, Adam G, Aepfelbacher M, Behrendt CA, Cavus E, Cheng B, Fischer N, Gallinat J, Kühn S, Gerloff C, Koch-Gromus U, Härter M, Hanning U, Huber TB, Kluge S, Knobloch JK, Kuta P, Schmidt-Lauber C, Lütgehetmann M, Magnussen C, Mayer C, Muellerleile K, Münch J, Nägele FL, Petersen M, Renné T, Riedl KA, Rimmele DL, Schäfer I, Schulz H, Tahir E, Waschki B, Wenzel JP, Zeller T, Ziegler A, Thomalla G, Twerenbold R, Blankenberg S. Multi-organ assessment in mainly non-hospitalized individuals after SARS-CoV-2 infection: The Hamburg City Health Study COVID programme. Eur Heart J. 2022 Mar 14;43(11):1124-1137. doi: 10.1093/eurheartj/ehab914.

Warum wir unsere Kinder gegen COVID-19 haben impfen lassen

Mir ist die Diskussion um die COVID-19-Impfung von Kindern- und Jugendlichen zwischen 5 und 11 Jahren – gerade bei Twitter – viel zu unsachlich, zu sehr von Vorurteilen und vorgefestigten Meinungen geprägt und in die eine und die andere Richtung zu alarmistisch. Ich habe mir daher überlegt, hier aufzuschreiben, weshalb wir zu der Entscheidung gekommen sind, unsere beiden Töchter im Januar gegen COVID-19 impfen zu lassen und das ganze möglichst systematisch „aufzubereiten“. Ich glaube, nur wenn man die Emotionalität aus dem Thema etwas herausnimmt, kann man darüber konstruktiv – und durchaus auch kritisch – diskutieren. Ich glaube, es bräuchte eine breite, aber nüchterne Aufklärungskampagne, die die Vor- und Nachteile einer COVID-Impfung für diese Altersgruppe (und auch für die anderen Altersgruppen, aber darauf geh ich jetzt nicht ein, sonst wird das zu lang) fair und gut verständlich herausarbeitet. Social Media allein scheint mir keine gute Quelle für eine Entscheidung zu sein, wenn man nicht von den dort präsentierten Informationen aus weiter liest und sich seine eigenen Gedanken macht.

Dringlichkeit besteht nicht immer

Frei nach Tocotronic handelt es sich bei der Entscheidung für oder gegen eine COVID-Impfung der eigenen Kinder wohl in den aller-allermeisten Fällen um keine zeitkritische Entscheidung. Man kann das in Ruhe vorbesprechen, abwägen und sich eine eigene Meinung bilden. Die Zahl der Kinder bei denen tatsächlich eine derartige Risikokonstellation vorgelegen hat, dass eine umgehende Impfung aus medizinischen Gründen zwingend notwendig war und ggfs. auch nicht der Zulassungsprozess für den altersabgestimmten Impfstoff abgewartet werden konnte, dürfte – auch wenn man bei COVID-Twitter einen anderen Eindruck bekommt – sehr gering gewesen sein.

Wir haben das zwischen unserem Herbsturlaub im Oktober und den Weihnachtstagen 2021 vermutlich eher zu lange immer wieder diskutiert. Das mag aber auch in wesentlichen Teilen an meinem Corona-Fimmel gelegen haben.

Gründe für eine Impfentscheidung

Ich habe mir überlegt, welche objektivierbaren Gründe es für oder gegen eine COVID-Impfung der eigenen Kinder geben könnte und bin zu folgenden Kategorien gekommen

  • Die persönliche / familiäre Risikosituation, also die Fragen, wie wahrscheinlich eine COVID-Infektion der Kinder sein dürfte, ob man COVID „aus dem Weg gehen kann“ oder auch nicht, und was das für die Familie (abseits der medizinischen Konsequenzen) bedeuten würde
  • Die „harten Fakten“, also das, worum es eigentlich geht. Was kann der Impfstoff? Wie wahrscheinlich verhindert er Komplikationen einer COVID-Infektion und kann er eine Infektion verhindern?
  • Die „Softskills“, Gründe für eine Impfung, die nicht unmittelbar am medizinisch-naturwisschenschaftlichen Part hängen, wie Quarantäne- oder Zugangsregelungen.
  • Und auf der negativen Seite mögliche Nebenwirkungen durch die Impfung.

Ich dekliniere das am Beispiel unserer Familie mal durch, versuche aber auch Quellen und Weiterlesetips anzugeben, so dass jede und jeder sich ein eigenes Bild machen kann.

Familiäre Situation

Wir haben zwei Töchter, die ältere ist 9,5 Jahre alt, die jüngere ist knapp 6. Die Große geht in die dritte Klasse einer Grundschule, die Kleine in eine Inklusions-Kita. Ich hatte hier ja schon einmal ausgeführt, dass sie eine Wahrnehmungs- und motorische und sprachliche Entwicklungsstörung hat.

Meine Frau arbeitet als pädagogische Leitung in einer Kita, ist auch viel im Gruppendienst, ich – wie ihr wisst – in einem Krankenhaus in der Neurologie. Da wir beide somit in der kritischen Infrastruktur arbeiten kommt Homeoffice für uns (mit Kinderbetreuung und -beschulung) nicht in Frage. Die Kinder waren somit in allen Notbetreuungen die über die Pandemie angeboten wurden (und würden diese im Falle erneuter Einrichtungsschließungen auch wieder besuchen), durchaus mit wechselnden Gruppen / Kohorten. Parallel haben wir ein relativ hohes Eintragungsrisiko über unsere Arbeit, was sowohl im Dezember 2020 ,als drei von uns vier positiv getestet wurden, als auch jetzt (diesmal nur beide Erwachsenen) auch genauso passiert ist.

Wir leben in einem Mehrfamilienhaus in einer 4-Zimmer-Wohnung, es gibt einen Gemeinschaftsgarten in dem auch die Nachbarskinder spielen. Wir haben (noch) kein eigenes Auto, erledigen anstehende Fahrten mit Fahrrad, Bus und Bahn und längere Strecken per Carsharing.

In der Summe heißt das, dass wir weder privat noch beruflich COVID „aus dem Weg gehen“ können, wiederholte COVID-Infektionen in unserer Familie (und das hat sich nun auch schon zwei Mai bewahrheitet) sind relativ realistisch.

Die harten Fakten

Hauptanliegen für uns war (und ist) der Schutz vor schweren COVID-Krankheitsverläufen, worunter wir in erster Linie – wie wohl die meisten – Hospitalisation, Tod durch COVID und bei Kindern PIMS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome), im englischen übrigens meistens als MIS-C (Inflammatory Multisystem Syndrome-Children) abgekürzt, verstehen. Der Schutz vor Ansteckung und damit symptomatischer (oder asymptomatischer) Infektion war für uns deutlich weniger wichtig, „nur für einen Schnupfen“ hätten wir unsere Kinder vermutlich nicht impfen lassen.

Schwere COVID-Verläufe bei Kindern

Was weiß man dazu? Für die Situation in Deutschland gibt es zum Thema PIMS und COVID-Hospitalisationen das PIMS-Survey der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI). Dieses arbeitet die Hospitalisationen, aber auch die PIMS-Fälle sehr anschaulich auf. Die Rate der Hospitalisationen folgt im Groben den Inzidenzzahlen, wobei die Dauer der stationären Behandlungen in der Regel recht kurz zu sein scheint. Die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung ist in Deutschland wie in vielen europäischen Ländern auch bei Kindern und Jugendlichen sehr gering, man nimmt an, dass nur 0,1% aller mit COVID infizierten Kinder eine intensivmedizinische Behandlung benötigen, ca. 1% der infizierten Kinder und Jugendlichen wird im Krankenhaus stationär behandelt. Diese Häufigkeitsangaben sind zudem vermutlich zu hoch angesetzt, da man bei Kindern- und Jugendlichen von vielen übersehenen, da milden bis asymptomatischen Verläufen ausgeht.

PIMS scheint relativ stabil beim Wildtyp, der alpha- und delta-Variante mit einer Häufigkeit um 1:5.000 aufgetreten zu sein, bei Omicron offenbar seltener. COVID-Todesfälle sind auch weiterhin – Gott sei Dank – bei Kindern und Jugendlichen sehr selten, nach dem mir bekannten aktuellsten Stand wurden über die gesamte Pandemie bislang 39 Todesfälle in der Altersgruppe 0-9 Jahre und 41 Todesfälle in der Altersgruppe 10-19 Jahre berichtet. Die case fatality rate (also das jemand an COVID-verstirbt) beträgt für 0-9-Jährige 0,156/10.000 Infektionen (mit diesen aktuellen Infektionszahlen) und 0,12/10.000 Infektionen für 10-19 Jährige (hier ist die Rechnung auf 10.000 Infektionen üblich, bei der sonst z.B. bei der Inzidenz verwendeten Berechnung auf 100.000 Fälle/Personen usw. wären das 1,56/100.000 Infektionen und 1,2/100.000 Infektionen). Ich beziehe mich in meinen „Bauchgefühl-Berechnungen“ gerne auf Hamburg und da sind das dann bei zuletzt 316.485 Kindern und Jugendlichen 4-5 COVID-Todesfälle in Hamburg.

Was kann die Impfung?

Zum Zeitpunkt unserer Entscheidung für die Impfung unserer Kinder gab es im Wesentlichen die Daten aus der Zulassungsstudie, die im wesentlichen eine ca. 90%ige-Risikoreduktion vor symptomatischen Verläufen und PIMS gezeigt hatte, aber unter „Delta-Bedingungen“ entstanden war. Wie zu erwarten hat sich das im längerfristigen Verlauf (und mit Omicron) auf niedrigere Werte eingependelt.

Man kann die Schutzwirkung der Impfung bei Kindern derzeit nicht abschließend einschätzen, da die Studienergebnisse uneinheitlich sind: In dieser Studie betrug die Risikoreduktion von Hospitalisationen bei Omicron über 22 Wochen bei 5-11-jährigen 68% , in diesem Preprint aus New York nahm sie bei unter 12-jährigen recht schnell von 100% auf 48% innerhalb von einem Monat ab. Ganz aktuell gibt es Daten der CDC hinsichtlich Hospitalisationen unter Omicron in den USA:

Aber, und das ist wichtig zur Einschätzung: Diese relativen Risikoreduktionen sind schwierig zu fassen. Besser funktioniert für viele (auch für mich), die number needed to vaccinate (NNV), also die Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die man impfen muss, um ein PIMS, eine Krankenhausaufnahme usw. zu verhindern. Diese beträgt, wenn man die CDC-Daten für die Hospitalisierung nimmt 1:10.000, d.h. 10.000 Kinder und Jugendliche müssen geimpft werden, damit ein Kind nicht stationär behandlungspflichtig wird:

Die Briten haben das sehr schön in Ihrer Impfempfehlung (die relativ zurückhaltend formuliert ist), die ich aber als unglaublich hilfreich empfinde aufgeschlüsselt und unterscheiden zusätzlich „harmlosere“ (wie Omikron) und „schwerer verlaufende“ (wie Delta) zukünftige Virusvarianten:

NNV für PIMSNNV für KHNNV für ITS
schwere Welle17.00010.300340.000
leichte Welle95.00058.0001.900.000
KH: Krankenhausaufnahme, ITS: Aufnahme auf eine Intensivstation, aus JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link

Die NNV liegt bei Masern abhängig von der Altersgruppe zwischen 135 bei Kindern und knapp 10.000 bei Erwachsenen (Link), bei Keuchhusten bei Schwangeren zur Vermeidung einer Infektion ihrer Neugeborenen zwischen 900 und 1500 (Link) bei der Grippe um 70 (Link), bei Kindern sogar bei 7 (Link), bei Varizellen zwischen 45 und 106 (Link), bei Pneumokokken für ältere Erwachsene zwischen 2.500 (Infektion) und 20.000 (Todesfall) (Link), es kommt immer darauf an, was man verhindern will (symptomatische Infektion, schwere Komplikation, Tod) und über welchen Zeitraum.

Die NNV für Erwachsenen, die gegen COVID geimpft werden, wurde im Frühjahr 2021 noch mit 119 geschätzt (Link), ist aber auch dort extrem altersabhängig.

Es gibt Hinweise darauf, dass die COVID-Impfung die Wahrscheinlichkeit an Long Covid zu erkranken um ca. 50% reduziert, ich hatte hier mal etwas dazu aufgeschrieben. Inwiefern das aber auch für Kinder gilt ist unklar.

Das ist die Habenseite. Dem gegenüber stehen die möglichen Impfkomplikationen. Einen Zwischenpunkt habe ich aber noch, „weiche Gründe“, warum wir uns für die Impfung entschieden haben.

Die Softskills

Für uns waren auch Überlegungen zu Quarantäne- und Zugangsregelungen (2G, 3G) ein Argument für die Impfung. Das kann man sicherlich kontrovers sehen, weil dies ja politisch gemachte Regelungen und keine Naturgesetze sind. Und ja, wir wissen, die STIKO hatte der Politik extra ins Stammbuch geschrieben, dass der Impfstatus von Kindern und Jugendlichen kein Grund für nicht stattfindende soziale Teilhabe sein darf, aber die Situation war ja durchaus eine andere. Und so lustig war es nicht, wenn die Große in den Winterferien für jede Bus- oder U-Bahn-Fahrt einen negativen Schnelltest von einem Testzentrum brauchte oder für Indoor-Ausflugsziele.

Mögliche Impfkomplikationen

Auf der Impfkomplikationsseite stehen die üblichen Impfreaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, die unsere Mädels bei beiden Impfungen aber gar nicht hatten und dann die Impfnebenwirkungen. Da gibt es einmal zwei Felder, die „klassischen“ Impfnebenwirkungen, also Autoimmun-Prozesse, die durch die Impfung getriggert werden (die wichtigsten aus dem Bereich der Neurologie hatte ich hier mal vorgestellt), die aber bei den mRNA-Impfstoffen eher selten zu sein scheinen und das große Thema Myokarditis. Dazu gibt es eine aktuelle Studie, die noch mal deutlich macht, dass es auch bei mRNA-Impfstoffen die Myokarditis eine seltene Nebenwirkung ist, seltener als bei anderen Impfungen und seltener als bei der COVID-Infektion, aber eben alters- und geschlechtsabhängig auftritt und dabei Jungen und junge Männer besonders häufig betrifft. Wir hatten hier mal einen ausführlichen Beitrag dazu geschrieben, der inhaltlich auch weiter aktuell ist und auf den ich verweisen möchte.

Mein Fazit

Unsere Kinder wurden am 10. Januar das erste Mal und drei Wochen später am 31. Januar das zweite Mal gegen COVID geimpft, haben die Impfung gut vertragen und haben sich jetzt so 2,5 Monate nach der zweiten Impfung nicht bei uns angesteckt, als zunächst meine Frau und dann ich Omicron-infiziert waren (und sind). Von daher hat es aktuell sogar für einen Schutz vor symptomatischer Infektion gereicht (hard skill) und die Mädels mussten nicht in Quarantäne (soft skill). Ich bin weiterhin froh, dass wir diese Entscheidung getroffen haben, auch wenn der Schutz vor symptomatischer Infektion sicher nicht – wie oben erwähnt – im Vordergrund unserer Entscheidung stand.

Das Fazit des JCVI

Die Zusammenfassung des Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI), also der britischen STIKO, finde ich sehr gelungen und möchte dieses einfach hier wiedergeben, ich denke es fasst alle wesentlichen Punkte zusammen:

Vaccination of children aged 5 to 11 who are not in a clinical risk group is anticipated to prevent a small number of hospitalisations and intensive care admissions in this population and would provide short-term protection against non-severe infection (asymptomatic and symptomatic infection that does not require hospital-based care). The extent of these impacts is highly uncertain. They are closely related to future levels of infection in the population in the period following vaccination; these in turn are influenced by the timing, size and severity of any future waves of infection, and the characteristics of any new variants that may dominate future waves of infection. Vaccination is commonly associated with systemic and local reactions (such as headache, fatigue and local arm pain) which typically resolve within 1 to 3 days.

Overall, the committee agreed that the potential health benefits of vaccination are greater than the potential health risks when not including the opportunity costs of a programme to vaccinate all children aged 5 to 11 due to this being part of a pandemic response. The impact of vaccination on school absences was indeterminate; the balance between school absences due to reactions following vaccination versus school absences avoided due to prevention of infection is highly influenced by the uncertain timing of any future wave of infection and of the vaccination programme. In particular, school absences are affected by whether an infection wave falls within the period of good protection against non-severe infection provided by the vaccine, and whether vaccination occurs during school term time or holiday periods.

Vaccination of children aged 5 to 11 who are not in a clinical risk group is not expected to have an impact on the current wave of Omicron infection. The potential benefits from vaccination will apply mainly to a future wave of infection; the more severe a future wave, the greater the likely benefits from vaccination. Conversely, the less severe a future wave, the smaller the likely benefits from vaccination.

JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link
Wo man weiterlesen kann

Stellungnahme des JCVI: JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link (Lesetip)

Epidemiologisches Bulletin 1/2022 mit der wissenschaftliche Begründung der STIKO zur Empfehlung der Impfung gegen COVID-19 bei Kindern im Alter von 5 – 11 Jahren Link (Lesetip, aber lang und trocken)

Impfempfehlung der CDC Link (leider wenig belastbare Informationen, eher dogmatische Herangehensweise)

Zwischenruf: AHA+L auch bei Nicht-COVID-Erkrankungen?

Ein paar Ergänzungen zu dem Thread bei Twitter von Elvira Rosert (den ich leider nur als Screenshot lesen kann, was sehr nervig ist, wie dieses ganze Geblocke generell):

und dem von Franziska Briest, welcher meines Erachtens diverse wichtige Punkte aufgreift:

Vorab:

Man verzeihe mir den Wechsel auf das Blog-Format, aber ich finde lange Twitter-Threads durchaus anstrengend zu lesen (und zu schreiben) und kommentieren kann man ja trotzdem hier oder bei Twitter. Und ich kann auch weiterhin nur hobby-virologische, infektiologische und epidemiologische Expertise vorweisen, bemühe mich aber nach bestem Wissen und Gewissen. Wenn also etwas inhaltlich falsch ist, kommentiert und korrigiert es gerne. Und noch ein letzter Vorab-Part: Ich sehe es – und das ist kein Geheimnis – genau anders herum als Elvira Rosert, wenn sie schreibt:

Für den zukünftigen Umgang mit respiratorischen Erkrankungen gibt es 2 grobe Optionen:

1) Wir behandeln Covid mehr wie andere Nicht-Covid-Erkrankungen.

2) Wir behandeln andere Nicht-Covid-Erkrankungen mehr wie Covid

Die Tendenz geht zu ersterem. Sinnvoll wäre: zweiteres.

Aber darum soll es in diesem Beitrag gar nicht gehen, dies nur noch mal um Fundamental-Kritik so gut es geht im Vorhinein zu verhindern.

Wir müssen was ändern

Genau wie Elvira Rosert und Franziska Briest möchte ich betonen: Wir müssen Lehren aus der Pandemie ziehen, einfach ein „weiter so wie früher“ ist unter infektiologischen und epidemiologischen Gesichtspunkten sicher nicht sinnvoll. Die Frage ist nur: Welche Lehren ziehen wir und was ändern wir (zuerst)?

Nicht-Covid-Erkrankungen mehr wie Covid behandeln

Dies ist der Kernpunkt des Threads von Elvira Rosert und hierauf möchte ich meine Gegenargumentation fokussieren. Frau Rosert schlägt im Grunde AHA+L + Test Trace Isolate auch für andere respiratorische Viren vor. Und gerade das könnte problematisch sein.

Wiederholte Antigen-Expositionen machen weniger krank

Es ist – nach meinem Verständnis – nicht unplausibel, dass wir aktuell zunehmend „Nebenwirkungen“ der Abstands- und Hygieneregeln sehen. Sei es die schwere RSV-Welle im letzten Herbst,

sei es das Thema Influenza und die Immunitätslücken die sich auftuen und die Schwierigkeiten der Abschätzung der dominanten Viruslinien bei der Impfstoffproduktion, wie es Lars Fischer in seinem wirklich sehr lesenswerten Artikel über die Veränderungen bei der Influenza aufgeschrieben hat,

oder die unklaren Hepatitiden in verschiedenen europäischen Ländern, wenn es sich um Adenoviren handeln sollte (wenn es hingegen SARS-CoV-2 ist, wäre es ein extrem gutes Argument für die Impfung von Kindern und Jungendlichen). Dieses Paper gibt zum aktuellen Wissensstand der Hepatitiden übrigens einen guten Überblick.

Bevor man nach „mehr“ ruft, wäre es nach meinem Verständnis angesichts dieser Beobachtungen erst an der Zeit, die bisherigen Maßnahmen kritisch zu reevaluieren und zu hinterfragen, ob hier nicht doch mehr „Nebenwirkungen“ und „Langzeitfolgen“ schlummern und hervorgerufen wurden, als man zunächst annehmen konnte.

Frühe Antigen-Expositionen machen weniger krank

Nachdem es in den letzten zwei Jahren ja durchaus auch lautere Stimmen gab, die in Frage gestellt haben, ob es zwingend Antigenkontakte im frühen Kindesalter für eine Ausbildung und Reifung des Immunsystems braucht, geht die Mehrheitsmeinung (in meiner Wahrnehmung) zuletzt wieder in Richtung „Ursprungsmeinung“, dass dies eben notwendig sei. Franziska Briest weist in ihrem Thread zu Recht auf die Themen Hygienehypothese und Mikrobiom hin:

und Marco Binder in diesem tollen Thread darauf, dass es Erstkontakte im Erwachsenenalter (oder späten Jugendalter) sind, die eher schwere Krankheitssymptome verursachen:

Als weitere Illustrationen hierzu erinnern sich die älteren unter euch ggfs. noch an die ersten schweren Norovirus-Wellen in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen und wissen wir seit kurzem, dass insbesondere die EBV-Infektion im Jugendalter (wenn es zur infektiösen Mononukleose kommt) es ist, die mit einem hohen (1:240) Multiple Sklerose-Erkrankungsrisiko einhergeht.

Public Health stärken

Die Vorschläge von zur Erreger-Surveillance hingegen möchte ich unbedingt unterstützen. Dass wir während der ganzen Pandemie (aber auch bei Influenza und Co) auf skandinavische oder britische epidemiologische Daten angewiesen sind kann so nicht bleiben. Auch sehe ich das Thema Hygienepläne und Schutzmaßnahmen, um Ausbruchsgeschehen in Pflegeheimen und Krankenhäusern (die ja nichts neues sind, nur ging es prä-Corona hier in der Regel um Noro- und Rotaviren oder Influenza) als bedeutend an. Auch Nicht-COVID-Ausbrüche gehen in der Regel in diesen Einrichtungen mit einer hohen Krankheitslast bei Patienten/Bewohnern (und Personal) einher, auch Todesfälle sind auf Grund der Multimorbidität der betroffenen Patienten und Bewohner oft die Regel und nicht die Ausnahme.

Genau wie Franziska Briest bekomme ich bei dem Satz „Allgemein geht es um einen Perspektivenwechsel von der individualmedizinischen Betrachtung hin zu einer epidemiologischen / Public-Health-Betrachtung“ aber Bauchschmerzen. Nicht ohne Grund sprechen wir in Deutschland geflissentlich von Public Health und nicht (mehr) von „Volksgesundheit“ und nicht ohne Grund stellen wir immer die individualmedizinische Perspektive in den Vordergrund. Und modernes Public Health versteht sich so auch, eben nicht als Hüter einer „Volksgesundheit“ sondern als Querschnittsfach, in dem es um die Senkung von Krankheitslast in der Bevölkerung durch epidemiologisches Monitoring und in erster Linie Präventionsmaßnahmen geht.

Nur meckern geht auch nicht: Eigene Vorschläge

Die Vorschläge und Gedanken anderer Leute nur kleinzureden ist schlechter Stil. Also möchte ich zwei Vorschläge anbringen, welche Lehren ich aus der Pandemie ziehen würde:

  • Wer krank ist bleibt zu Hause. Das klingt extrem einfach, ist aber extrem schwer umzusetzen. Hierfür bedarf es einen grundlegenden gesellschaftlichen Wandel, selbst aktuell in der auslaufenden Pandemie klappt dies im wahren Leben in meiner Wahrnehmung immer noch nicht. Hier anzusetzen mit viel Aufklärung, mit der Schaffung von Akzeptanz für „ich komm heute nicht“, für „Kind krank“, mit einheitlichen Regeln, wie viel Schnupfnase in Kita und Schule okay und wo die Grenze zu ziehen ist, ist vermutlich eine Mammutaufgabe, aber meines Erachtens extrem wichtig.
  • Impfstoffentwicklung, die Fokussierung bei bestimmten, mittlerweile gut charakterisierten Infektionskrankheiten eine Grundimmunität mittels Impfstoffen zu schaffen, könnte die Krankheitslast der Gesellschaft deutlich senken. Nach meinem Verständnis müssten das Impfstoffe gegen RSV und (aus Sicht des Neurologen) EBV mit der entsprechenden Finanzierung und dem politischen und wissenschaftlichen Anschub für schnelle Resultate sein. Damit würde man einen der Hauptgründe für Hospitalisationen im Kleinkindesalter bekämpfen und könnte die häufigste im jungen Erwachsenenalter zur Behinderung führende Autoimmunerkrankung (nämlich die Multiple Sklerose) ggfs. einfach „abschaffen“.

Intrazerebrale Blutungen und Antikoagulation

Die DGN hat im März die Leitlinie Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen aktualisiert. Wenig später postete Philipp Grätzel von Grätz bei Twitter diesen Tweet:

Und bei uns wurden – für unsere Verhältnisse – in den letzten gut zwei Wochen sehr viele Patienten mit Blutungsereignissen – überwiegend unter oraler Antikoagulation – aufgenommen. Und bei Twitter ging es mal wieder um Nebenwirkungen von COVID-Impfstoffen. Perfekter Anlass doch mal was zu Nebenwirkungen von Medikamenten, die zur Sekundärprävention eingenommen werden zu schreiben. Und darum geht es heute um intrazerebrale Blutungen unter oraler Antikoagulation. Ein bisschen geht es auch um spinale Blutungen und ein ganz bisschen um Subduralhämatome.

Die Fallserie

Patient 1 (spinaler Notfall)

MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequenz mit KM
MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequenz mit KM

Ein über 85-jähriger Patient verspürt nachts reißende Schmerzen zwischen den Schulterblättern, entwickelt rasch eine hochgradige Querschnittslähmung. Er nimmt eine orale Antikoagulation (OAK) mit Rivaroxaban (Xarelto) ein.

In einer Notfall-MRT zeigt sich ein intraspinales extramedulläres (im Rückenmarkkanal, entlang des Rückenmarks) Hämatom mit Kompression des Rückenmarks.

Es erfolgt nach Gabe von PPSB die sofortige Notfall-OP, die Lähmungen sind in der Folge teilweise rückläufig, der Patient ist mittlerweile in die Rehabilitationsbehandlung entlassen.

Patientin 2 (noch ein spinaler Notfall)

MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequzenz mit KM
MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequzenz mit KM

Zwei Tage später kommt eine über 80-jährige Patient nach einem Treppensturz mit einer rasch zunehmenden Querschnittslähmung zur Aufnahme. Auch sie nimmt Rivaroxaban (Xarelto) als OAK bei Vorhofflimmern ein.

In einer Notfall-MRT zeigt sich ein epidurales (im Rückenmarkkanal, außerhalb der harten Hirnhaut) Hämatom mit Kompression des Rückenmarks.

Es erfolgt nach Gabe von PPSB die sofortige Notfall-OP, die Lähmungen sind in der Folge teilweise rückläufig, die Patient wurde in die Frührehabilitationsbehandlung verlegt.

Patient 3 (Subduralhämatom)

Drei Tage nach der zweiten Patientin wird uns aus dem Schwesterkrankenhaus ein bislang sehr rüstiger über 90-jähriger Patient zuverlegt. Er hatte in den letzten Tagen und Wochen unter einer OAK mit Edoxaban eine zunehmende Hemiparese links entwickelt.

In der CCT hatte sich ein großes chronisches Subduralhämatom mit erheblicher raumfordernder Wirkung gezeigt. Es erfolgt die Bohrlochtrepanation. In der Folge ist die Symptomatik komplett rückläufig, der Patient konnte eine Woche nach der OP beschwerdefrei in die ambulante Weiterbehandlung entlassen werden.

Patientin 4 (ICB unter Thrombozytenfunktionshemmung)

Am Folgetag wird eine über 80-jährige Patientin mit dem Rettungsdienst auf Grund einer Sprachstörung in die ZNA gebracht. Im Verlauf weniger Stunden entwickelt sie eine Hemiparese rechts und eine Vigilanzstörung. Sie nimmt ASS zur Blutverdünnung ein.

In einer CCT zeigt sich eine atypisch gelegene intrazerebrale Blutung (ICB) links, welche im Verlauf größenprogredient ist.

Am Morgen des Folgetages erfolgt eine Notfall-OP, die Lähmungen und die Sprachstörung sind rückläufig, auf Grund eines schweren Delirs mit ständiger Überwachungspflichtigkeit wurde die Patientin eine gute Woche auf der Stroke Unit behandelt, mittlerweile ist sie auf die Normalstation verlegt worden.

Patientin 5 (ICB unter OAK)

Zwei Tage später kommt eine 60-jährige Patientin in die ZNA. Bei ihr war seit mehreren Tagen eine Wesensänderung aufgefallen. Am Morgen des Aufnahmetages war die Patientin im Bad gestürzt und konnte nicht mehr aufstehen. Es bestand eine beinbetonte Hemiparese links. Im Verlauf weniger Stunden entwickelte sie eine Vigilanzstörung und auch eine Beinlähmung rechts. Die Patientin nahm einen Vitamin K-Antagonisten (Marcumar) zur Blutverdünnung ein.

In einer CCT zeigt sich eine atypisch gelegene ICB rechts frontal, welche im Verlauf größenprogredient ist.

Es erfolgt noch am Aufnahmetag eine Notfall-OP, die Symptomatik ist in der Folge gut rückläufig, eine Rehabilitationsbehandlung wird geplant.

Dann lass das Zeug doch weg: Über den Sinn von Antikoagulanzien

Indikation

Was sind die Gründe für die Verordnung einer oralen Antikoagulation? Eigentlich ist das ein eigenes (kardiologisches) Blog-Thema, daher halte ich es hier mal kurz. Haupteinsatzgrund für orale Antikoagulanzien ist die Embolieprävention bei Vorhofflimmern. Daneben gibt es noch die Indikation bei Thrombosen im venösen System, um hiervon ausgehende Embolien, v.a. Lungenembolien zu vermeiden. Alle anderen Gründe eine Antikoagulation zu geben kommen deutlich seltener vor.

Das Schlaganfallrisiko (und das sind ja die Embolien die uns Neurologie in erster Linie interessieren) bei Vorhofflimmern ist von den anderen vaskulären Risikofaktoren, dem Alter und dem Geschlecht abhängig. Viele unserer Patienten haben auf Grund ihres Risikoprofils ein jährliches Schlaganfallrisiko von 2-6% (ermittelt mit dem CHA2DS2-VASc-Score, aber dazu später mehr). Mit der Einnahme von oralen Antikoagulanzien lässt sich das Schlaganfallrisiko um gut 50 bis knapp 70% (je nach Studie, die das in der Regel mit Vitamin K-Antagonisten untersucht haben, auch dazu gleich noch mal mehr) senken.

Gerinnungskaskade und Antikoagulanzen

Zur Verfügung stehen heute zwei Gruppen oraler Antikoagulanzien: Die Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon (Marcumar) und im englischen Sprachraum Warfarin), die die Aufnahme von Vitamin K im Darm hemmen und so indirekt zu einer verminderten Synthese der Blutgerinnungsfaktoren X, IX, VII, II und von Protein C und S führen (Link Wikipedia) und die „neuen“ direkten oralen Antikoagulanzien (NOAK). Das sind Dabigatran (Pradaxa) ein direkter Thrombinantagonist (Faktor IIa) und Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) und Edoxaban (Lixiana), die alle Faktor Xa-Hemmer sind.

Wirkorte oraler Antikoagulanzien. Quelle Wikimeda, eigene Anmerkungen.
Wirkorte oraler Antikoagulanzien. Quelle Wikimeda, eigene Anmerkungen.

Die NOAK haben gegenüber den Vitamin K-Antagonisten den Vorteil, dass sie in fester Dosis 1-2 x tgl. eingenommen werden, keine Abhängigkeit der Wirkung von der Nahrungsaufnahme besteht und keine Gerinnungskontrollen notwendig sind. Sie bedürfen aber einer intakten Nierenfunktion, da sie renal ausgeschieden werden und sind dafür in den Tagestherapiekosten deutlich teuer. Diese liegen für Vitamin K-Antagonisten bei 0,13 bis 0,26 €, für Dabigatran bei 3,28 €, für Rivaroxaban bei 3,13 €, für Apixaban bei 2,70 € und für Edoxaban bei 2,56 €.

Risikostratifizierung

Zur Einschätzung des Schlaganfallrisikos hat sich der CHA2DS2-VASc-Score (Link) etabliert. Hier werden verschiedene vaskuläre Risikofaktoren abgefragt, welche gut mit dem jährlichen Schlaganfallrisiko korrelieren. Wie ich weiter oben schon schrieb kommen die meisten Patienten die wir sehen auf ein jährliches Schlaganfallrisiko zwischen 2 und 6%, selten auf ein deutlich höheres Risiko.

Eine Binsenweisheit ist es, dass wenn man das Blut verdünnt das Risiko für Blutungskomplikationen erhöht ist. Die häufigsten schwerwiegenden, weil potentiell lebensbedrohlichen, Blutungen sind Magen-Darm-Blutungen und Hirnblutungen. Auch das Blutungsrisiko kann mit einem einfachen Score gut validiert werden, dem HAS-BLED-Score (Link). Schlaganfall-, aber auch Blutungsrisiko steigen dabei mit höherem Lebensalter stark an. Der HAS-BLED-Score liefert aber leider keine jährlichen Prozentangaben eines Blutungsrisikos, welches man dem CHA2DS2-VASc-Score gegenüber stellen könnte, sondern unterscheidet nur zwischen einem niedrigen und einem erhöhten Blutungsrisiko.

Der Effekt von Stürzen ist – auch wenn man das angesichts der Fallbeispiele anders vermuten könnte – geringer als man gemeinhin denkt. In einer mittlerweile 17 Jahre alten Studie mit Vitamin K-Antagonisten (Link pubmed) kam es bei sturzgefährdeten Patienten bei 2,8/100 Patientenjahre zu einer Hirnblutung, bei nicht sturzgefährdeten Studienteilnehmern bei 1,1/100 Patientenjahre. Ein relevanten Einfluss auf das Hirnblutungsrisiko hat das Vorhandensein einer zerebralen Mikroangiopathie, insbesondere wenn es zu Mikroblutungen gekommen ist. Eine Demenzerkrankung hingegen verändert das Blutungsrisiko nicht wesentlich: Link.

Wie groß der „Nettonutzen“, also Schlaganfallrisiko-Reduktion vs. Blutungsrisiko-Erhöhung ganz genau ist, ist schwierig zu sagen, da es hierzu in erster Linie relativ alte Studien aus den 1990er und frühen 2000er Jahren mit Vitamin K-Antagonisten im Vergleich mit Thrombozytenfunktionshemmern mit etwas uneinheitlichen Ergebnissen gibt. Die aktuellste, mir bekannte, Übersicht aus dieser Zeit ist diese von 2004: Link. Aus diesen Arbeiten resultieren die erwähnte relative Risikoreduktion von neuen Schlaganfällen von 50 bis knapp 70% und von vaskulären Ereignissen (da sind dann auch Blutungen inkludiert) von 33%. 2011 wurde die Arbeit von Connolly et al. veröffentlicht, die Apixaban im Vergleich mit ASS bei Patienten untersuchte, die aus verschiedenen Gründen keine OAK mit Vitamin K-Antagonisten erhalten konnte. Bei 5.600 eingeschlossenen Patienten kam es zu 1,6% Schlaganfällen pro Jahr unter Apixaban gegenüber 3,7% unter ASS, was ein statistisch signifikanter Unterschied war. Nicht signifikant war der Unterschied bei den Blutungsereignissen: 1,4%/Jahr bei Apixaban gegenüber 1,2% bei ASS-Gabe. Ob man dieses Ergebnis auf die anderen NOAK übertragen kann ist am Ende unklar.

Blutungen unter Antikoagulanzien

Risikoprofile

In der retrospektiven ARISTOPHANES-Studie mit 430.000 eingeschlossenen Probanden von Lip et al. wurden die NOAK Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban gegenüber Warfarin als Vitamin K-Antagonisten verglichen. Hierbei zeigte sich – kongruent zu anderen Studien – dass NOAK im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten zu weniger Hirnblutungen, aber – vor allem Rivaroxaban und tendenziell auch Dabigatran – mehr Magen-Darm-Blutungen verursachen. Das beste Sicherheitsprofil hatte Apixaban, auch im Vergleich der einzelnen NOAK gegeneinander. Ich verlinke hier mal die Kern-Grafiken der Studie:

Kaplan-Meier-Kurven. NOAK vs. VKA, Link: https://www.ahajournals.org/cms/asset/32bdca60-589d-42ef-bd30-46576b7b597c/2933fig01.tif
Kaplan-Meier-Kurven. NOAK vs. VKA, Link.
Kaplan-Meier-Kurven. NOAK-Vergleich, Quelle: Link://www.ahajournals.org/cms/asset/32bdca60-589d-42ef-bd30-46576b7b597c/2933fig01.tif
Kaplan-Meier-Kurven. NOAK-Vergleich, Quelle: Link.
Vergleich der Risikoprofile NOAK vs. VKA, Link https://www.ahajournals.org/cms/asset/6602c0b5-06e7-42d3-9215-b46eb652ea2d/2933fig02.tif
Vergleich der Risikoprofile NOAK vs. VKA, Link.
Vergleich der Risikoprofile NOAK gegeneinander, Link https://www.ahajournals.org/cms/asset/6602c0b5-06e7-42d3-9215-b46eb652ea2d/2933fig02.tif
Vergleich der Risikoprofile NOAK gegeneinander, Link.

Was tun, wenn’s blutet?

Kommt es jetzt zu einer Hirnblutung unter einer oralen Antikoagulation stellt sich die Frage, was man tun kann und muss. Prinzipiell gibt es ja folgende Optionen:

  • ein Gegenmittel geben
  • eine konservative Therapie durchführen
  • die Blutung operativ entlasten

Antidota

Fangen wir mit dem Thema Antidota, also den Gegenmitteln an. Hier gibt es eine ganze Menge Dinge, die nicht empfohlen werden und eine kleine Liste von Präparaten, die man einsetzen kann.

Blutungen unter Vitamin K-Antagonisten

Blutungen unter Vitamin K-Antagonisten werden deshalb seltener, weil Vitamin K-Antagonisten zunehmend seltener eingesetzt werden und wir mittlerweile mehr Patienten mit NOAK-assoziierten Blutungen sehen. Aber, es ist sozusagen der Klassiker unter den Antikoagulanzien-assoziierten Blutungen. Die Antagonisierung bei Blutungen unter Vitamin K-Antagonisten beruht auf zwei Säulen:

  • Der Gabe von Vitamin K als „Gegenmittel“ (10 mg i.v. über fünf Tage), was zunächst mal logisch ist, aber nicht sofort wirkt, da die Leber mit dem Vitamin K ja erst einmal neue Gerinnungsfaktoren produzieren muss, die dann wirken sollen.
  • Dem Ersatz von Gerinnungsfaktoren. Hier hat sich PPSB, also Prothrombinkonzentrat in dem künstlich hergestellte Blutgerinnungsfaktoren II, VII, IX und X enthalten sind, bewährt. PPSB wird INR-abhängig gegeben (Achtung, das ist ein Proteinkonzentrat, das schäumt beim Abmischen furchtbar, wenn man nicht aufpasst und lässt sich dann extrem schlecht applizieren) und zwar
    • bei einem INR von 2 bis 3,9 25 IE/kg KG
    • bei einem INR von 4,0 bis 6,0 35 IE/kg KG
    • bei einem INR > 6,0 50 IE/kg KG

Hat sich der INR innerhalb von vier Stunden nicht normalisiert muss noch einmal PPSB nachgegeben werden. Wirksam ist das ganze nur, wenn die Erstgabe ebenfalls in einem Zeitfenster von vier Stunden nach Blutungsereignis gegeben wird.

Blutungen unter Dabigatran

Bei Dabigatran ist das Procedere am einfachsten, da es hier ein spezifischen Antikörper als Gegenmittel gibt, der das Dabigatran aus dem Körper „wegfischt“. Idarucizumab (Praxbind, wegen Pradaxa und binden) wird ganz einfach in zwei Gaben à 2,5 g über je 5-10 Minuten i.v. gegeben. Man kann es auch als Bolus geben. Idarucizumab ist zugelassen um die Gerinnung nach Dabigatran-Einnahme zu normalisieren und danach Notfall-Operationen durchzuführen, aber auch bei Schlaganfällen unter Dabigatran kann es zur Gerinnungsnormalisierung gegeben werden, damit dann eine Thrombolyse stattfinden kann. Die Gabe von Idarucizumab senkt die Mortalität von ICB unter Dabigatran um mehr als 50% (wenn man einen formal nicht ganz zulässigen Vergleich zwischen zwei Studien zieht, Link, Link).

Steht kein Idarucizumab zur Verfügung kann – mittlerweile im Wissen fehlender Evidenz – die „hohe Dosis“ PPSB (also 50 IE/kg KG) gegeben werden. Aber – und das gilt für alle NOAK – in dieser Studie von 2018 (Link) konnte kein Effekt auf die Blutungszunahme durch PPSB bei Hirnblutungen unter NOAK gefunden werden. Eine Blutdrucksenkung hingegen hatte einen deutlichen Effekt.

Blutungen unter Rivaroxaban und Apixaban

Seit 2019 ist Andexanet alfa (Ondexxya) bedingt zur Antagonsierung von Rivaroxaban und Apixaban zugelassen, nicht aber für Edoxaban und niedermolekulare Heparine (hier bleibt nur die PPSB-Option). Mit Andexanet alfa ist es so eine Sache. Die Zulassungsstudie war zäh, am Ende wurden 352 Probanden eingeschlossen, der Haupteffekt war ein rein laborchemischer (nämlich die Gerinnungsnormalisierung), es gibt keinen Vergleich zu PPSB und nur zwei klinische Eckdaten, nämlich die 30-Tage-Mortalität (14%) und das relevant häufige Auftreten von thrombotischen Komplikationen (das gibt es bei Idarucizumab in dieser Form nicht). Zudem ist die Anwendung kompliziert und das Zeug furchtbar teuer (anfangs um 45.000 EUR, mittlerweile um 11.000 EUR im Vergleich zu 2.800 EUR für PPSB oder Idarucizumab).

Es gibt verschiedene Dosierungsschemata, welche davon abhängen wann dun in welcher Dosis zuletzt das NOAK eingenommen wurde:

Tranexamsäure bei ICB

Hier kommen wir auf den Eingangs erwähnten Tweet von Philipp Grätzel von Grätz zurück. Während Tranexamsäure in der Chirurgie mit einer gewissen Evidenz eingesetzt werden kann, ist das Ergebnis bei Hirnblutungen uneindeutiger. So konnte für Tranexamsäure in der TICH-2-Studie (Link) ein kurzfristiger Effekt mit einer Verringerung der Größe der Blutungszunahme und einer niedrigeren 7-Tage-Mortalität bei aber gleichbleibender 30-Tage-Mortalität (dem primären Endpunkt der Studie) gezeigt werden, in der STOP-AUST-Studie (Link) gar kein positiver Effekt.

Konservative Therapie

Positive Evidenzen gibt es für die Behandlung von Patienten mit ICB auf einer Stroke Unit und – in erster Linie – für die Senkung des Blutdrucks auf systolische Werte von unter 140 mmHg, da hierdurch das „Nachlaufen“ des Hämatoms mit am besten verhindert werden kann. Bei einer noch strengeren Blutdrucksenkung wird der positive Effekt durch vermehrtes Auftreten von Nierenversagen wieder aufgehoben.

Operative Hämatomentlastung

In den Fallbeispielen wurden die Patienten ja operiert. Allerdings gibt es eine positive Evidenz nur für oberflächlich gelegene Blutungen (das war bei unseren Patienten der Fall), welche von der Glasgow Coma Scale her eher leicht betroffen und nicht stark vigilanzgemeindert sind (GCS 10-13). Bei tiefer gelegenen Blutungen (vor allem Stammganglienblutungen) gibt es keine Evidenz, die eine operative Therapie rechtfertigt. Allenfalls kann eine kathetergestützte minimalinvasive Hämatomabsaugung erwogen werden.

Fazit

Medikamente sind keine Smarties, sie haben Wirkungen und Nebenwirkungen. Der Einsatz von Antikoagulanzien schützt bei Vorhofflimmern effektiv vor Schlaganfällen, erhöht aber das Risiko von Blutungskomplikationen. Dennoch ist der „Nettonutzen“ von Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern gegeben. Wenn Hirnblutungen auftreten handelt es sich um eine schwere, lebensbedrohliche Komplikation der Antikoagulanzien-Behandlung. Die Prognose nach einer ICB ist schlechter als nach einem ischämischen Schlaganfall. Innerhalb von drei Monaten versterben 50% der Betroffenen, innerhalb von zwölf Monaten 60%.

Wo man weiterlesen kann

Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-817. doi:10.1056/NEJMoa1007432

Lip, G. Y. H., Keshishian, A., Li, X., Hamilton, M., Masseria, C., Gupta, K., Luo, X., Mardekian, J., Friend, K., Nadkarni, A., Pan, X., Baser, O., & Deitelzweig, S. (2018). Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke, 49(12), 2933–2944. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.020232

DGN-Leitlinien

S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke (Teil 1), abgelaufen, Link

S2K-Leitlinie Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen, Link