Subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE)

Vorweg

So langsam möchte ich im Blog wieder von den Corona-Beiträgen wegkommen und perspektivisch zu den eigentlichen brainpainblog-Themen zurückkehren. Den Themenkomplex Masern und die Komplikationen einer Masern-Infektion finde ich allerdings in sofern interessant, da bei der ganzen Corona-Diskussion immer wieder neben Polio der Vergleich zur SSPE als Masern-Spätkomplikation gezogen wird. Nur was ist das eigentlich? Dafür müssen wir zunächst einmal in die Tiefen der Mikrobiologie und Pädiatrie eintauchen:

Die Masern: Kleiner Crashkurs

Das Masern-Virus

Auch bei der Herkunft des Masern-Virus geht man von einem eigentlich Tiere infizierenden Virus aus, welches allerdings schon frühgeschichtlich den Sprung auf den Menschen geschafft hat, vermutlich im Rahmen der Entwicklung von Viehhaltung. Anders als Corona-Viren hat das Masern-Virus keine feste Form, sondern ist relativ variabel. Auch es hat eine Hülle, die vom M-Protein gebildet wird und in dem mehrere andere – für die Infektion wichtige – Proteine stecken: Das Hämagglutinin, was in der Regel mit H abgekürzt wird und das F-Glykoprotein. Im Inneren der Hülle liegt die Virus-RNA. Übertragen wird das Masern-Virus vor allem durch Tröpfchen-Infektionen. Zunächst infiziert es Abwehrzellen, in dem das H-Protein an einen Oberflächenfaktor von Immunzellen (CD150) bindet. In den Zellen der Immunabwehr vermehrt sich das Virus und gelangt über die Blutbahn auch in die Atemwege. Dort dockt sich das Masern-Virus an das PRLV4-Protein an über dass das Masern-Virus die Zellen später auch wieder verlassen kann. Bei der Infektion der Immunzellen wird die Bildung verschiedener Zytokine induziert, unter anderem IL-6 und IL-8, begleitend wird über verschiedene Virus-Proteine eine wirksame rasche Immunantwort verzögert. Damit gewinnt das Virus Zeit, um sich im Körper vermehren zu können (das Virus lässt sich auch bei Gesunden noch bis zu 90 Tage nach Infektion in Lymphozyten nachweisen). Schlussendlich wird das Virus dann aber von der zellulären (also T-Zell-vermittelten) Immunsystem-Komponente bekämpft und eliminiert, Antikörper bilden sich erst mit Entwicklung des Hautausschlages aus.

Die Masern-Erkrankung

Masern gelten als eine der klassischen Kinderkrankheiten. Masern sind extrem ansteckend, sogar die ansteckendste derzeit bekannte Infektionskrankheit mit einem R0-Wert von 12-18 (Link Wikipedia, der R0 von COVID-19 beträgt 1,4 bis 5,7). Die Inkubationszeit liegt – auch durch die Fähigkeiten des Virus die Immunantwort zu unterdrücken – bei 10-14 Tagen. Dann entwickeln sich zunächst unspezifische Erkältungssymptome (durch die Infektion der oberen Atemwege), wie Husten, Schnupfen, Bindehautentzündungen und Fieber. Als nächstes Treten an der Mundschleimhaut kleine weiße Papeln auf, die berühmten Koplik-Flecken, die alle Mediziner mal in irgendwelchen Staatsexamens-Prüfungen per Multiple Choice ankreuzen durften. Erst 1-2 Tage später entwickelt sich das Masern-Exanthem, was typischerweise hinter den Ohren beginnt und sich von dort über den Körper ausbreitet. Dieses ist – wie es oft heißt – kirschrot mit kleinen Papeln drin, kann stippchenartig einbluten und verblasst nach ungefähr drei Tagen. Die meisten Infizierten erholen sich innerhalb von sieben Tagen. Als Hauptkomplikation in der akuten Masern-Infektion gilt die Masern-Pneumonie mit einer Häufigkeit von ca. 5%, diese ist auch die häufigste Todesursache. Generell nimmt man eine Letalität von 0,2% an, also 2 von 1.000 Infizierten versterben. Seltenere Komplikationen der akuten Erkrankung sind Durchfälle und Mittelohrentzündungen.

Neurologische Komplikationen durch Masern-Infektionen

Es gibt insgesamt drei neurologische Erkrankungen, die nach einer Masern-Infektion kausal auftreten können und welche die Hauptmotivation für die Impfstoffentwicklung waren: Die ADEM, die Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis und die SSPE.

Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM)

Die ADEM ist die häufigste neurologische Komplikation nach einer Masern-Infektion mit einer Häufigkeit von 0,1% aller Infizierten. Bei der ADEM handelt es sich um einen autoimmun vermittelten Prozess, der wenige Tage bis maximal vier Wochen nach der Infektion auftreten kann und den man in der Neurologie auch nach anderen Erkrankungen und auch nach Impfungen kennt. Eine ADEM nach Masern-Impfung gibt es demnach genauso, allerdings deutlich seltener, man nimmt eine Häufigkeit von 0,25/1.000.000 Impfungen an. Bei der ADEM kommt es – ähnlich zur Multiplen Sklerose – zu einer Entzündung des Marklagers im Gehirn, allerdings deutlich großflächiger und eben monophasisch und nicht wie bei der MS wiederkehrend. Abhängig von den Orten der Infektion kommt es zu neurologischen Ausfällen, zudem werden enzephalopathische Symptome wie Bewusstseinsstörungen und epileptische Anfälle beschrieben.

Bei der ADEM lässt sich kein Masern-Virus im Hirngewebe bei Hirnbiopsien oder im Liquor nachweisen, sie ist als überschießende Immunreaktion zu verstehen. Behandelt wird die ADEM wie andere autoimmun-vermittelte ZNS-Entzündungen auch in erster Linie mit Steroiden. Die Letalität der ADEM liegt unbehandelt bei ungefähr 30%, behandelt deutlich niedriger. Die Prognose gilt gemeinhin als gut, wenn auch durchaus neurologische Residualsymptome nach durchgemachter ADEM beschrieben werden. Die MRT-Auffälligkeiten bilden sich meistens innerhalb von drei Monaten zurück.

Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis (MIBE)

Hier beginnen die gruseligen Erkrankungen. Die MIBE ist die zweithäufigste neurologische Masern-Komplikation mit einer Häufigkeit von 0,1-0,3% aller Infizierten. Bei der MIBE kommt es zu einer Viruspersistenz in Nerven- und Gliazellen, und zwar in den namensgebenden Einschlusskörperchen. Aus Biopsien weiß man, dass hier das Virus aus der Primärinfektion einfach im Gehirn zu persistieren scheint. Die MIBE tritt zwischen vier Wochen und neun Monaten nach Infektion auf und ist extrem stark mit Immunschwächen, wie durch Leukämien oder HIV-Infektionen assoziiert. Die Symptomatik ist oft eher unspezifisch, beginnt mit Verhaltensauffälligkeiten, Unruhezuständen, vermehrter Reizbarkeit und im Verlauf dann auch Bewusstseinsstörungen. Für die MIBE sind Letalitätsraten bis 50% der Betroffenen beschrieben. Eine kausale Therapie existiert nicht, es gibt (verzweifelte) Therapieversuche mit hochdosiertem Vitamin A, die – so scheint es zumindest – wenn aber als Post-Expositions-Prophylaxe bei nicht geimpften Kontaktpersonen (Kinder unter 12 Monaten) eines Masern-Ausbruchs wirksam sind. Zudem gibt es es einzelne Fallberichte, die eine erfolgreiche Behandlung mit Ribavirin beschreiben.

Subakute sklerosierende Panenzephalitis

Kommen wir zum eigentlichen Aufhänger des Beitrags. Die SSPE ist die seltenste Komplikation, man geht heutzutage von 3-11 Fällen/100.000 Infizierten aus. Die Häufigkeit hat mit steigender Impfquote stark nachgelassen, so finden sich aus den späten 1980er und frühen 1990er Jahren auch Häufigkeitsangaben von 1:1.367 bei unter 5-Jährigen und für Kleinkinder unter einem Jahr sogar von 1:6.09, nach einer anderen Arbeit aus Deutschland bei unter 5-Jährigen zwischen 1:1.700 bis 1:3.300. Man nimmt an, dass dies daran liegt, dass bei hohen Impfquoten um 95% Kleinkinder – die sonst die höchste Inzidenz haben (im Mittleren Osten zum Beispiel weiterhin 360/100.000 Infizierte) – durch die zumindest einigermaßen funktionierende Herdenimmunität geschützt sind. Auch nach Masern-Impfungen kann vermutlich eine SSPE auftreten, allerdings deutlich seltener. Aktuell wird bei einer Impfung mit Dreifachimpfstoffen (Masern, Mumps, Röteln) oder Vierfachimpfstoffen (Masern, Mumps, Röteln, Windpocken) eine Rate von 1,4 Fällen auf 1.000.000 Impfungen angenommen (es gibt aber auch Arbeiten, die dies auf Impfversager zurückführen). Die SSPE wurde erstmals 1934 beschrieben, Jungen sind häufiger betroffen als Mädchen. Es sind mehrer Krankheitsstadien beschrieben, die SSPE tritt in der Regel frühestens 2 Jahre nach der Masern-Infektion auf, es sind aber auch Fälle beschrieben, bei der die SSPE mehr als 20 Jahre nach Primärinfektion begann. Die SSPE führt in ungefähr 95% der Fälle zum Tod der Betroffenen.

Pathophysiologie und Liquorbefunde

Aus Autopsie-Studien an SSPE Verstorbener weiß man mittlerweile, dass es bei der SSPE offenbar zu einer Viruspersistenz und -mutation im ZNS kommt mit einer schleichende Infektion des ganzen Gehirns mit dem mutierten Virus. Die Invasion von Nervenzellen scheint über das F-Protein des Masernvirus und CD46 als Oberflächenprotein auf den Nervenzellen zu geschehen. Um die infizierten Zellen herum kommt es zu einer starken und destruierenden Entzündungsreaktion. Offenbar führt diese Entzündungsreaktion dazu, dass das Virus nicht mehr alle Proteine ausbildet und sich in der Folge verändert. Hauptrisikofaktor für dieses Geschehen scheint ein nicht ausgereiftes Immunsystem zu sein, vor allem was die zelluläre Immunantwort betrifft, was die starke Altersabhängigkeit der Erkrankung erklären würde.

Im Liquor lässt sich bei der SSPE in der Regel ein entzündliches Liquorsyndrom und eine extrem hohe intrathekale (vergleiche den Beitrag hier) Antikörper-Produktion von Masern-IgG nachweisen (AK-Titer zwischen 1:40 und 1:1280, Antikörper-Spezifitäts-Index zwischen 5:1 bis 40:1), was man sich durch die jahrelange Virus-Persistenz im Nervensystem mit entsprechender Triggerung des Immunsystems erklärt. In neueren Arbeiten werden auch eine hohe Viruslast in PCR-Tests aus Liquores von SSPE-Betroffenen beschrieben, dieses Verfahren gibt es halt noch nicht so lang, so dass viele ältere Arbeiten vor allem die Antikörper-Titer (und die heute völlig verlassenen Viruskulturen) thematisieren.

EEG und MRT

In bis zu gut 80% der Fälle lassen sich im EEG bilaterale periodische Muster aus delta-Wellen und scharfen Wellen nachweisen, welche alle 2 bis 20 Sekunden auftreten, zunächst vor allem im Schlaf und triggerbar durch Außenreize. Man nimmt an, dass die periodischen Entladungen einer neuronale Übererregbarkeit anzeigen und auch für die häufig auftretenden Myoklonien verantwortlich sind.

In der MRT zeigen sich zunächst kortikale und juxtakortikale T2-hyperintense Läsionen, bevor im Krankheitsverlauf flächige „Sklerosen“ vor allem im hinteren periventrikulären Marklager entstehen und im Verlauf auch den Balken und den Thalamus, sowie das Corpus callosum betreffen.

Krankheitsstadien

Man nimmt gemeinhin sechs Krankheitsstadien an, wobei diese von ungefähr 80% der SSPE-Erkrankten durchlaufen werden:

  1. Die Krankheit beginnt mit diskreten neuropsychologischen Defiziten, wie Hyperaktivität, relativ subtilen Sprachentwicklungsstörungen oder schlechteren schulischen Leistungen. Sehr selten kommt es frühzeitig zu epileptischen Anfällen.
  2. Als zweites Krankheitsstadium gilt die Exazerbation der geschilderten Beschwerden, so dass meistens hier die Diagnosestellung erfolgt.
  3. Im dritten Krankheitsstadium kommt es zu Bewegungsstörungen mit stereotypen Bewegungsabläufen, Tremor, aber auch zu Koordinationsstörungen mit einer deutlichen Ataxie.
  4. Es treten zunehmend Bewusstseinsstörungen auf, bis hin zum Koma.
  5. In gut der Hälfte der Fälle kommt es zu einer Besserung der Beschwerden, diese Phase kann mehrere Jahre anhalten.
  6. Es kommt zu einem Wiederaufflammen der Beschwerden, im Durchschnitt versterben die Patienten drei Jahre nach Symptombeginn.

Bei ca. 20% der Betroffenen kommt es eher zu vier Erkrankungsstadien mit deutlich rascherem Tod nach ungefähr einem Jahr nach Symptombeginn.

Therapeutische Ansätze

Es gibt auch weiterhin keine etablierte, evidenzbasierte und wirksame Therapie der SSPE. Mit verschiedenen – experimentellen – Therapieverfahren lässt sich der SSPE-Verlauf bei bis zu einem Drittel der Betroffenen verlangsamen. Die meisten „guten“ Therapieergebnisse wurden aus einer Kombination mit einmal wöchentlich intrathekal injiziertem Interferon-alpha und der Gabe von Isoprinosin erzielt. Isoprinosin soll die Virusreplikation verlangsamen. Weniger überzeugende Ergebnisse soll es für Ribavirin geben, was als Nukleotidanalogon ebenfalls die Virusreplikation stört.

Masern und COVID-19

Ich halte das kurz, da der Vergleich irgendwie Käse ist, wie man hoffentlich nach der Lektüre bis hier gemerkt hat. Trotzdem versuche ich mal die häufigsten Fragen oder Vermutungen zu beantworten.

Sind Long Covid und SSPE das selbe oder etwas ähnliches?

Nein, nach allem, was wir wissen, entsteht ein großer Teil der postinfektiösen Erschöpfungssyndrome durch verschiedene autoimmun vermittelte Prozesse, wie man auch hier im Long Covid-Pathogenese-Beitrag nachlesen kann. Bei besonders lang anhaltenden Long Covid-Beschwerden scheinen zudem biopsychosoziale Gründe eine wichtige Rolle zu spielen. Die SSPE ist eine Gehirninfektion durch ein im ZNS persistierendes und mutiertes Masern-Virus. Es gibt nur ganz wenige Einzelfallberichte, die bei Menschen mit Long Covid SARS-CoV-2-RNA im Liquor und damit im ZNS nachweisen konnten, zum Beispiel die Veröffentlichung von Viszlayová et al., über die man sicherlich trefflich streiten kann.

Kann man eine SSPE-ähnliche Erkrankung bei SARS-CoV-2 ausschließen?

Nein, in der Medizin kann man nie irgendetwas ausschließen. Wir kennen aber Coronaviren sowohl beim Menschen, als auch bei Tieren seit Jahren. Beim Menschen sind – auch und insbesondere bei der SARS-1- und MERS-Epidemie derartige Erkrankungen nicht beschrieben worden, diese Epidemien liegen nun knapp 20, bzw. knapp 10 Jahre zurück, so dass man analog zur SSPE „so langsam“ Fälle erwarten würde. Bei Tieren hatte Christian Drosten in der Coronavirus-Podcast-Folge 99 (Link Podcast, Link Transkript) von der felinen infektiösen Peritonitis, bei der bestimmte mutierte Katzen-Coronaviren häufig tödlich verlaufende Bauchfellentzündungen verursachen. Hier ein tiermedizinischer Artikel hierzu: Link. Dies mag etwas an die SSPE erinnern, allerdings gibt es bei der felinen infektiösen Peritonitis keine so langen Latenzen zwischen Infektion und Erkrankungsausbruch, wie bei der SSPE.

Wo man weiterlesen kann

Gutierrez, J., Issacson, R. S., & Koppel, B. S. (2010). Subacute sclerosing panencephalitis: an update. Developmental Medicine & Child Neurology, 52(10), 901–907. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2010.03717.x

Weber, T. (2018). Masern – Warum ist die Impfung notwendig und wie gehe ich mit Impfgegnern um? Aktuelle Neurologie, 45(09), 672–689. https://doi.org/10.1055/a-0681-9696

Literaturangaben (keine Weiterlese-Tips)

Viszlayová, D., Sojka, M., Dobrodenková, S., Szabó, S., Bilec, O., Turzová, M., Ďurina, J., Baloghová, B., Borbély, Z., & Kršák, M. (2021). SARS-CoV-2 RNA in the Cerebrospinal Fluid of a Patient with Long COVID. Therapeutic Advances in Infectious Disease, 8, 204993612110485. https://doi.org/10.1177/20499361211048572

Kremendahl, J. (2014). Feline infektiöse Peritonitis – ein aktueller Überblick. Kleintier Konkret, 17(02), 10–14. https://doi.org/10.1055/s-0033-1361536

SARS-CoV-2 und Neurotropie: Mein Fazit

In Teil 1 der Reihe ging es um die Grundlagen zum Thema Neurotropie von SARS-CoV-2 und um die Frage, wie das Virus überhaupt ins ZNS kommen und wie man es dort nachweisen kann. In Teil 2 bin ich dem Thema nachgegangen, ob und wie SARS-CoV-2 vielleicht Trigger von Neurodegeneration sein kann. Ich hatte mich in den ersten beiden Teilen der Reihe mit Wertungen und Einsortierungen von Sachverhalten sehr zurückgehalten. Das will ich jetzt hier tun und wenn Ihr das anders seht, dürft Ihr gern Teil 1 und 2 lesen und Euch Eure eigene Meinung bilden und diese vertreten.

Ich möchte im wesentlichen drei Fragen für mich beantworten, legen wir also los:

Was sind Besonderheiten von SARS-CoV-2 und wo decken wir gerade allgemeingültige Mechanismen auf?

Das ist für mich eine sehr spannende Frage, die ich ja schon mehrfach, u.a. kurz auf der Startseite, skizziert habe. Der Trend in den populärwissenschaftlichen Medien geht sehr zur Attribuierung von vermeintlichen exklusiven Mechanismen von SARS-CoV-2. Drama und Alarm verkaufen sich halt besser. Der Trend in den wissenschaftlichen Papern aber auch, aber das muss man etwas relativieren. Jeder, der regelmäßig Paper liest kennt das Phänomen, dass die Ergebnisse im Abstract und in der Diskussion am Ende des Beitrags in der Regel prägnant bis dramatisierend dargestellt werden. Das ist ja auch kein Wunder, weil wenn man schreiben würde: Ja, unsere Forschungsergebnisse sind nicht so berauschend, die Datenlage dünn und so richtig beweisen können wir unsere Arbeitshypothese auch nicht, würde es schwer mit der Veröffentlichung. Deshalb sind ja oft die Absätze über die Limitationen einer Studie viel interessanter als die (vermeintlich) eindeutigen und überzeugend dargestellten Studienergebnisse. Ein Beispiel hierfür kann die im zweiten Teil erwähnte FDG-PET-Studie bei sieben Kindern sein (Morand et al.), bei der nur bei dreien überhaupt ein positiver COVID-Nachweis vorlag, so dass die durchaus berechtigte Frage gestellt werden kann, was die Arbeit überhaupt aussagen kann.

Wenn ich das richtig sehe, dann gibt es einen Mechanismus, der sehr exklusiv für SARS-CoV-2 (und für SARS-1, nicht aber für andere Corona-Viren und auch nicht für andere Atemwegserkrankungs-Viren) ist und das ist die Bindung an ACE-2 in menschlichen Zellen. Über diesen Mechanismus lassen sich nahezu alle Krankheitsmanifestationen erklären, die wir bei COVID-19 sehen.

Und wenn ich es auch richtig sehe, dann gibt es ganz viele Dinge, die überhaupt nicht exklusiv für SARS-CoV-2 sind, weil es andere Viren und v.a. andere Atemwegserkrankungs-Viren auch genau so machen: Die Infektion des ZNS über die Riechzellen, die Aktivierung von Mikroglia und kognitive Defizite nach der Infektion. Viele Viren stehen seit Jahren, und Influenza seit eigentlich einem Jahrhundert in Verdacht (vgl. hier) neurodegenerative Erkrankungen auslösen oder triggern zu können.

Aktuell werden mit riesigem personellen und finanziellen Aufwand Dinge beleuchtet, die vermutlich eher allgemeingültige Mechanismen darstellen dürften. Und es werden Dinge untersucht, die bislang so noch niemand untersucht hat. Studien wie die aus dem UKE zu kognitiven Defiziten auch nach leichten COVID-Verläufen (Woo et al.) gibt es meines Wissens nicht (bzw. in dieser Qualität nicht) zu anderen häufigen Infektionserkrankungen. Und Studien wie die UK Biobank-Studie (Douaud et al.) erst Recht nicht.

Sollten uns die Erkenntnisse besorgen?

Ich denke nicht. Und zwar aus Gründen. Es werden ja im Endeffekt zwei Hauptsorgen immer wieder thematisiert: Die Triggerung von neurodegenerativen Prozessen und eine Neuroinvasion mit Spätschäden ähnlich Polio oder der SSPE bei Masern.

Bei dem Thema neurodegenerative Erkrankungen nach Infektion muss man den Satz von gerade noch mal betonen: Bei der Influenza vermuten wir seit der spanischen Grippe, dass Influenza Parkinson-Erkrankungen auslösen kann. Gestört hat es uns nur nie. Und ganz viele, die das Thema Neurodegeneration durch SARS-CoV-2 jetzt immer und immer wieder laut wiederholen haben sich bis vor zwei Jahren nie gegen Grippe impfen lassen, „weil das ja nur der Pharma-Industrie nützt“. Dazu kommt, dass sich hier seit Jahren bis Jahrzehnten wissenschaftlich nichts tut. Gerade bei Parkinson mit dem Beginn der Neurodegeneration im Riechhirn und im Darm-Nerven-System ist ein auslösender Umweltfaktor, den wir einatmen oder runterschlucken extrem wahrscheinlich, viel wahrscheinlicher als bei der Ausbreitungsmorphologie von Tau und ß-Amyloid bei der Alzheimer-Demenz. Nur, wir finden diesen Umweltfaktor bislang nicht (vermutlich sind es aber auch mehrere). Auch die Viren der Herpes-Gruppe stehen seit Jahrzehnten in Verdacht an Neurodegeneration beteiligt zu sein. Und die sind wirklich neurotrop, neuroinvasiv und neuropathogen und dazu noch DNA-Viren, die sogar unser Erbgut verändern. Aber bei EBV haben wir eine Durchsuchung (in diesem Kontext wäre der Begriff richtig benutzt) von 80-95% bei jungen Erwachsenen, bei VZV von 95%, bei HSV von 90%. Das macht die kausale Zuordnung zu den ebenfalls häufigen, aber nicht derart häufigen neurodegenerativen Erkrankungen schwer. Wenn uns das alles gar nicht stört bislang – und ich kann den Gedanken nachvollziehen, da wir uns eh alle mit diesen Viren infizieren – warum sollten wir dann bei COVID-19 anders reagieren?

Interessant ist auch die Sorge vor COVID-Spätschäden analog zu Polio oder der SSPE nach Maserninfektion. Im Gegensatz zu diesen Erkrankungen gelingt bei COVID-19 der PCR-Nachweis im Liquor nur in ca. 6% und ein spezifischer intrathekaler Antikörper-Nachweis bei 23% der Infizierten. Und in erster Linie kann dann Antikörper oder Virus-RNA nachgewiesen werden, wenn die Patienten einen schweren Krankheitsverlauf mit ernsthaften neurologischen Komplikationen erleiden. Bei einer mild verlaufenden COVID-19-Infektion ohne neurologische Komplikationen gibt es so gut wie keinen reproduzierbaren COVID-Nachweis im Liquor. Dass ein nicht mehr nachweisbares Virus dann spezifische Spätschäden machen soll, auch nach leichten Krankheitsverläufen, ist nicht plausibel und es ist bei den zitierten anderen Krankheiten eben auch nicht so.

Was erhoffe ich mir von der COVID-Forschung?

Ich persönlich sehe die Chance durch den unglaublichen Fokus auf COVID-19 und seine Folgen bislang un- oder nur bruchstückhaft verstandene allgemeingültige Krankheitsmechanismen von Infektionskrankheiten entschlüsseln zu können, beim Thema Neurodegeneration ihren Einfluss auf die Kognition und vielleicht ja wirklich auch mal auf das Thema Triggerung neurodegenerativer Prozesse. Und beim Long Covid-Syndrom Licht in das Thema chronisches Erschöpfungssyndrom zu bekommen, denn da sind der aktuelle Wissenstand und die verhärteten Fronten zwischen CSF-Befürwortern und -Skeptikern eine Katastrophe. Gelänge das, wären das extrem große Errungenschaften.

Literaturangaben

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Was man über Neurotropie von SARS-CoV-2 wissen sollte

Mechanismen der Neurotropie von SARS-CoV-2

Wie neurotrop ist SARS-CoV-2 eigentlich?

In der Vergangenheit hatte ich Diskussionen mitbekommen (und mich auch in welche verstrickt), on SARS-CoV-2 nun total, nicht sonderlich oder nur ein bisschen neurotrop sei. Aber eigentlich ist das eine total behämmerte Frage. Wir kennen Viren, die hauptsächlich das Nervensystem infizieren und dort persistieren, wie die Herpes-Viren, wir kennen Viren, die ausschließlich das Nervensystem befallen, wie das JC-Virus und wir kennen die große Gruppe der Viren, die relativ wahllos Atemwegs-Schleimhaut, Lungen, Magen-Darm-Schleimhaut und auch das ZNS infizieren können, wie die meisten Atemwegserkrankungs-Viren und Gastroenteritis-Viren. Und in diese Gruppe gehören auch die Coronaviren und damit auch SARS-CoV-2.

Alle in der Neurologie Tätigen kennen die typischen Fälle (vermeintlich) viraler Meningitiden und Enzephalitiden, bei denen nie ein Erregernachweis gelingt und man immer heilfroh ist, wenn die Patienten dann Kinder im Kita- oder Grundschulalter zu Hause haben, die „auch gerade einen Infekt“ hatten. Und ja, manchmal gelingt uns der Nachweis von Entero- oder Adenoviren (und ganz selten von Coxsackie-Viren) und häufig nicht.

Wie SARS-CoV-2 in das ZNS gelangen kann

Zwei gut lesbare und interessante Arbeiten sind die Revier-Paper von Fotuhi et al. und von Yachou et al., welche aber aus 2020 stammen, was man an manchen Stellen merkt. Die Autoren arbeiten die Wege auf, wie SARS-CoV-2 überhaupt ins ZNS gelangen kann. Eine direkte Infektion des ZNS auf dem Blutweg ist nämlich für die meisten Viren gar nicht so banal möglich, da die Blut-Hirn-Schranke nicht ohne weiteres überwunden werden kann. Ein häufig benutzter Weg ist daher die Infektion der Riechschleimhaut, der Nasen-Rachen-, Darmschleimhaut oder des Plexus choroideus, um in das ZNS zu gelangen. Diese Mechanismen sind für viele Viren beschrieben, auch und insbesondere für andere Atemwegserkrankungserreger wie RSV und Influenza, aber auch für verschiedene Corona-Viren (sowohl tierische, als auch humanpathogene Stämme wie SARS-1, MERS und SARS-CoV-2). Von dort bedienen sich viele Viren des retrograden axonalen Transports, mit dem sie vom Infektionsort Richtung Nervenzelle transportiert werden. Das kennen alle Mediziner von der Tollwut und den Herpesviren, es ist aber ein relativ allgemeiner und häufig benutzter Infektionsmechanismus. Neben dem Riechnervenbündel betrifft das häufig den N. trigeminus und die sensiblen Anteile des N. vagus. Im Nervensystem angekommen (dem Hirnstamm, den hier befinden sich die Hirnnervenkerne), treffen sie auf die verschiedenen Abwehrmechanismen des Körpers. Eine der ersten Strukturen, auf die Viren dann treffen und die aktiviert wird, ist die Mikroglia. Das sind mononukleäre Fresszellen, die Aktivierung von Mikroglia spricht immer für eine Verletzung des ZNS oder einen informatorischen Prozess. Durch die Mikrogliaaktivierung kommt es zur Ausschüttung von Zytokinen und dem Anlocken von weiteren Immunzellen. Ausgeprägte Entzündungsprozesse des ZNS gelten jedoch als Aktivator von neurodegenerativen Prozessen, vermutlich spielt auch hier die Mikroglia eine entscheidende Rolle .

Wo man weiterlesen kann

Fotuhi, M., Mian, A., Meysami, S., & Raji, C. A. (2020). Neurobiology of COVID-19. Journal of Alzheimer’s Disease, 76(1), 3–19. https://doi.org/10.3233/JAD-200581

Yachou, Y., El Idrissi, A., Belapasov, V., & Ait Benali, S. (2020). Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients. Neurological Sciences, 41(10), 2657–2669. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04575-3

Wie kann man Neurotropie und Neuroinvasion messen?

Kurzer Ausflug in die Grundlagen der Liquordiagnostik

In der Neurologie sind heutzutage zwei Nachweis-Wege einer Infektion des ZNS üblich, wobei der Nachweis in der Regel aus dem Liquor per Liquorpunktion geführt wird: Der direkte Erregernachweis per PCR und der Nachweis spezifischer Antikörper gegen den Erreger, welche im ZNS in höherer Konzentration vorliegen als im Blut. Finden sich Antikörper gegen einen Erreger im Liquor stellt sich die Frage, ob diese wirklich im ZNS produziert wurden, oder aus dem Blut in den Liquor hinübergeschwappt sind. Ob und in welchem Maß das passiert, hängt mit der Dichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke zusammen. Diese ist bei jungen und gesunden Menschen sehr dicht, im Alter zunehmend undichter und bei entzündlichen Prozessen oft sehr durchlässig. Je durchlässiger die Blut-Hirn-Schranke aber ist, desto mehr Antikörper aus dem Blut werden sich im Liquor finden. Mit dem Reiber-Schema wird versucht, diesen Sachverhalt zu berücksichtigen. Die Idee ist, ein nur in der Leber synthetisiertes möglichst kleines Protein, nämlich Albumin zu nehmen. Mit dem kann dann das Maß der Dichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke bestimmt werden, da alles Albumin, was sich im Liquor findet unweigerlich aus dem Blut, bzw. aus der Leber stammen muss. Viel Albumin im Liquor bedeutet dann eine undichte Blut-Hirn-Schranke, wenig eine sehr dichte. Setzt man nun die verschiedenen Antikörper in das Verhältnis des Albumins im Serum zum Liquor, so kann man ableiten, wie viel Antikörper intrathekal, also im Liquor produziert wurden und wie viel rübergeschwappt sind. Dieses Verhältnis der Antikörper von Liquor zu Serum nennt man Antikörper-Spezifitäts-Index (ASI). Für die meisten Erkrankungen wird ein ASI von > 1,5 (also 1,5 mal so viele Antikörper im Liquor wie im Serum) gefordert, um eine sichere intrathekale Antikörperproduktion anzunehmen zu können.

Ich werde das Thema Reiber-Schema auch noch mal im Blog aufarbeiten, fürs Erste verweise ich aber mal auf die Webseite von Herrn Reiber himself: Link.

Erreger, die man nicht im Liquor per PCR und/oder Antikörper-Wert messen kann, obwohl sie da und auch weiterhin infektiös sind, kommen wirklich selten vor. Manchmal ist das beim JC-Virus so, wenn nur niedrige Viruslasten vorliegen. Dann kann man den Nachweis nur über eine Hirnbiopsie führen.

Nachweis von SARS-CoV-2 im ZNS

Diesen Grundgedanken nach stellt sich die Frage, kann man eine ZNS-Infektion von SARS-CoV-2 per PCR oder erhöhtem Antikörper-Spezifitätsindex nachweisen? In der Anfangsphase der Pandemie fanden sich in vielen Papern Hinweise auf häufige Nachweise von SARS-CoV-2-RNA im Liquor, so zum Beispiel auch in den oben zitierten von Fotuhi et al. und Yachou et al..

In den Arbeiten von Helms et al., Matschke et al. und Ermis et al. war der Nachweis von SARS-CoV-2 per PCR oder Antikörper-Spezifitätsindex eine Rarität oder kam nicht vor. Eine Metaanalyse von Li et al. zeigt wiederum ein etwas anderes Bild. Da es eine Metaanalyse ist und auch noch aus diesem Jahr werde ich die Ergebnisse der Arbeit im Folgenden etwas genauer vorstellen:

Die Autoren fassten die Ergebnisse von 97 Studien mit insgesamt 468 COVID-19-Patienten, die eine Liquoruntersuchung erhalten hatten zusammen. In 25 Studien und bei insgesamt 30 Probanden wurde ein positiver PCR-Nachweis gefunden. Das sind nur 6,4% der Gesamtpopulation. Bei knapp 32% wurde ein entzündliches Liquorsyndrom mit erhöhter Leukozytenzahl im Liquor gefunden, bei knapp 43% eine Erhöhung der Gesamt-IgG im Liquor. Ein Antikörper-Spezifitätsindex wurde bei keinem der PCR-positiven Patienten erhoben.

Bei den 438 Probanden mit negativem PCR-Test im Liquor fand sich in 30% ein entzündliches Liquorsyndrom, bei 46,6% eine Erhöhung des Liquor Gesamt-IgG, bei 46% ein Nachweis von SARS-CoV-2-Antikörpern im Liquor, aber nur bei 23% eine intrathekale Immunglobulinsynthese, das heißt bei 23% stammten die COVID-19-Antikörper aus dem Blut.

Die Prätest-Wahrscheinlichkeit für einen positiven Liquorbefund (PCR oder ASI) scheint extrem von der Klinik der Patienten abzuhängen, die höchsten Nachweis-Wahrscheinlichkeiten bestanden bei Enzephalitiden, schweren Enzephalopathien und Guillain-Barré-Syndromen. Bei fehlender oder unspezifischer neurologischer Symptomatik gelang in der Regel kein SARS-CoV-2-Nachweis im Liquor.

Die Studie untersuchte auch 28 Autopsie-Studien mit insgesamt 202 Patienten, die mit oder an COVID-19 verstorben waren. Hier wurde bei 108 Probanden nach SARS-CoV-2-RNA gesucht und bei 52% gefunden und bei 85 Probanden nach viralen Proteinen (in der Regel Spike-Protein) und bei knapp 30% gefunden. Die meisten Nachweise gelangen aus der Riechschleimhaut (58%) (nun ja, ist mal nicht so ganz das ZNS), dem Riechhirn (26%), dem Großhirn (34%) und dem Hirnstamm (32%). Hier war es so, dass ein positiver Nachweis vor allem dann gelang, wenn „strukturelle Auffälligkeiten“ vorhanden waren, also eine Mikrogliaaktivierung oder Lymphozyteninfiltrate.

Zusammenfassend kann man also sagen, dass in ca. 6% aller untersuchten Fälle ein positiver Liquor-PCR-Test gelang und in 23% aller Fälle ein Nachweis einer intrathekalen spezifischen Immunglobulinsynthese gegen SARS-CoV-2. Das ist nicht nichts, aber im Vergleich zu anderen Erkrankungen des Nervensystems eher auffallend wenig. Für viele Erkrankungen (VZV-Infektionen, Neuroborreliose, usw.) wird ein positiver Liquorbefund als diagnostisches Kriterium gefordert.

Wo man weiterlesen kann

Helms, J., Kremer, S., Merdji, H., Clere-Jehl, R., Schenck, M., Kummerlen, C., Collange, O., Boulay, C., Fafi-Kremer, S., Ohana, M., Anheim, M., & Meziani, F. (2020). Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. New England Journal of Medicine, 382(23), 2268–2270. https://doi.org/10.1056/nejmc2008597

Li, Y., Zhang, Y., & Tan, B. (2021). What can cerebrospinal fluid testing and brain autopsies tell us about viral neuroinvasion of SARS‐CoV‐2. Journal of Medical Virology, 93(7), 4247–4257. https://doi.org/10.1002/jmv.26943

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Ermis, U., Rust, M. I., Bungenberg, J., Costa, A., Dreher, M., Balfanz, P., Marx, G., Wiesmann, M., Reetz, K., Tauber, S. C., & Schulz, J. B. (2021). Neurological symptoms in COVID-19: a cross-sectional monocentric study of hospitalized patients. Neurological Research and Practice, 3(1), 17. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00116-1

SARS-CoV-2 als möglicher Auslöser von Neurodegeneration

Führt eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu bleibenden kognitiven Störungen und erhöht sie eine spätere Entwicklung einer neurodegenerativen Erkrankung? Dieses Thema zieht sich seit dem Spätsommer 2020 durch die wissenschaftliche Diskussion, auch und insbesondere bei der Frage, ob man eigentlich mild verlaufende COVID-Infektionen wie bei Kindern und Jugendlichen nicht einfach zulassen sollte oder ob man das unbedingt verhindern muss.

Klar ist, bei einem relativ neuen Virus kann es keine definitiven Aussagen geben. Es ist vielmehr eine Suche nach Indizien, die sich derzeit auftut. Dabei gibt es verschiedene Hauptargumentation-Linien.

Die Indizien

Neuropsychologische Defizite durch eine SARS-CoV-2-Infektion

Ein Ausgangspunkt der Frage von kognitiven Defiziten ist häufig die Arbeit von Hampshire et al., die ich ja auch schon einmal im Long Covid-Artikel vorgestellt hatte. Hier wurde eine IQ-Abnahme um bis zu sieben Punkte durch eine COVID-Infektion postuliert. An der Studie gibt es durchaus ernstzunehmende methodische Kritik (das kann man ebenfalls im verlinkten Blogbeitrag nachlesen), sie ist nach meiner Wahrnehmung in der Folge auch in der wissenschaftlichen Diskussion etwas in der Versenkung verschwunden.

Eigentlich interessanter, wenn auch vom Patientenumfang deutlich kleiner, ist eine Untersuchung aus dem UKE. Hier wurden 18 Probanden, die eine milde bzw. moderate COVID-Infektion durchgemacht hatten im Mittel 85 Tage nach der Infektion neuropsychologisch getestet, zudem sind umfangreiche laborchemische Tests erfolgt. Verglichen wurde die Kohorte mit 10 gesunden Kontrollprobanden. Die COVID-Erkrankten schnitten erheblich schlechter in einem standardisierten Test für leichte kognitive Störungen ab, als die Kontrollgruppe. Es bestand keine Assoziation zu typischen Long Covid-Symptomen, ebenso wenig zu den umfangreichen untersuchten immunologischen Laborparametern, der gemessenen Viruslast bei der Diagnose der COVID-Erkrankung oder zur Schwere des Krankheitsverlaufes und den erhaltenen Medikamenten. Die Autoren ziehen zunächst den Vergleich zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen, z.B. nach EBV-Infektion oder Influenza (siehe auch hier), stellen dann aber fest:

Our data indicate that neurocognitive deficits after recovery from COVID-19 are independent from fatigue and mood alterations and therefore might be different from the classical post-viral syndrome (Perrin et al., 2020) but a specific post-COVID-19 manifestation.

Der erwähnte Artikel von Perrin et al. ist ein letter to the editors, in dem ein Fallbericht eines Long Covid-Syndroms geschildert wird (Link)

Ich bin mir allerdings nach den Recherchen zum Thema Long Covid nicht so sicher, ob man diese Unterscheidung klinisch sauber machen kann. Nahezu alle Studien zu Long Covid haben bei der Symptomabfrage Mehrfachnennungen erlaubt (was ja auch Sinn macht), aber nirgendwo wird ersichtlich, dass es eine Trennung der Angabe von kognitiven Defiziten mit und ohne Assoziation mit chronischer Erschöpfung gegeben hat. Dazu kommt, dass die Autoren ja betonen, dass die Defizite zum großen Teil subklinisch waren und von den Probanden gar nicht unbedingt bemerkt wurden. Bei den Long Covid-Studien (und auch Untersuchungen zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen) geht es aber in der Regel um subjektiv bemerkte Beschwerden.

Wo man weiterlesen kann

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Die PET-Studien

Im Beitrag zur Pathogenese von Long Covid (Link) hatte ich eine der mittlerweile mehreren PET-Studien zum Thema Neuro-COVID schon einmal vorgestellt: Die Arbeit von Hosp et al. und die Anschluss-Studie von Blazhenets et al..

Kurz zusammengefasst wurden 29 schwer betroffene COVID-Patienten im Schnitt einen Monat nach Infektion per FDG-PET untersucht, ebenso eine alterskorrelierte Kontrollgruppe. Herausgefunden wurde ein für neurodegenerative Erkrankungen untypisch verteilter Glukose-Hypometabolismus mit frontaler und parietaler Betonung, einhergehend mit kognitiven – nicht delirtypischen – Defiziten. In einer Folgeuntersuchung nach sechs Monaten waren kognitive Beschwerden und Hypometabolismus teilregredient. Eine kleinere Studie (Morand et al.) mit sieben Kindern, die ein ähnlichen Hypometabolismus zeigten, sorgte für wilde Diskussionen in den sozialen Netzwerken. Größte Schwäche der Kinder-Studie ist die fehlende Kontrollgruppe und die nur bei drei der sieben Kinder bestätigte COVID-Infektion.

Was die Autoren der PET-Studien betonen, ist in der Regel ein COVID-spezifisches Hypometabolismus-Muster und die fehlenden neuropsychologischen Befunde, die auf ein bestehendes Delir hindeuten würden. Dies steht allerdings im diametralen Widerspruch zu einer großen Metaanalyse über COVID-induzierte neuropsychologische und psychiatrische Folgen (Rogers et al.), in der ein Delir bei 27,9% aller COVID-Patienten eines der häufigsten Symptome war.

Wo man weiterlesen kann

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Rogers, J. P., Chesney, E., Oliver, D., Pollak, T. A., McGuire, P., Fusar-Poli, P., Zandi, M. S., Lewis, G., & David, A. S. (2020). Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. The Lancet Psychiatry, 7(7), 611–627. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0

Die MRT-basierte Studie

Eine der faszinierendsten Arbeiten zu dem Thema ist meines Erachtens ein Paper, was bislang nur als Preprint existiert. Das Konzept der Autoren war, sich der UK Biobank (Link englische Wikipedia) und der darin hinterlegten MRT-Aufnahmen zu bedienen, die vor der COVID-Pandemie angefertigt wurden. 401 Biobank-Teilnehmer mit einer zwischenzeitlich erlittenen COVID-19-Infektion und eine Kontrollgruppe von 384 Probanden wurden nach ein zweites Mal per cMRT untersucht, im Schnitt 3 Jahre nach der Erstuntersuchung. Untersuchungs- und Kontrollgruppe wurden für folgende Confunder angeglichen: Die Vorerkrankungen Blutdruck und Diabetes mellitus, den Body-Mass-Index, den sozioökonomischen Status und für den Sucht- und Genussmittelkonsum Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum. Die Studienteilnehmer mussten einen neuropsychologischen Test (trail making test) absolvieren.

Die MRT-Aufnahmen vor und nach der COVID-Infektion wurden automatisiert ausgewertet und statistisch aufbereitet. Mit diesen Verfahren (also keiner klassischen Befundung, bei der sich ein Radiologe beide Aufnahmen anschaut und vergleicht) konnten eine Abnahme der Dicke der grauen Substanz im linken orbitofrontalen und beidseitigen parahippocampalen Kortex, sowie im Bereich des Riechhirns bei den SARS-CoV-2 positiven Probanden gezeigt werden. Es schnitten die SARS-CoV-2 positiven Studienteilnehmer deutlich schlechter als die Kontrollgruppe in der neuropsychologischen Testung ab. Je kränker und älter die Probanden waren, desto deutlicher war der Effekt. Eine Erholung im engeren Sinne ließ sich nicht beobachten, eine länger zurückliegende Infektion hatte keinen Einfluss auf die Untersuchungsergebnisse.

Die Autoren durchdenken zwei mögliche Erklärungsmodelle für ihre Beobachtungen: Eine neuronale Degeneration, ausgehend vom Riechhirn (bei dem eine SARS-CoV-2-Infektion auf Grund der häufigen Hyposmie gemeinhin angenommen wird). Durch die verschiedenen Faserverbindungen, die vom Riechhirn ausgehen, müsste nicht mal eine weitergehende ZNS-Infektion stattfinden. Ein ähnliches Degenerationsmuster wurde für Influenza-Viren in der Vergangenheit schon gezeigt. Die zweite Hypothese ist eine ausgeprägte (auto)inflammatorische Reaktion (der berühmte Zytokinsturm).

Wo man weiterlesen kann

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Spike-Protein und ß-Amyloid: Theoretische Betrachtungen

Wie es manchmal so ist, wurde immer wieder eine sehr theoretische und aus der Grundlagenforschung stammende Arbeit zu dem Thema zitiert, die man aber einmal einordnen muss, da sie sonst vor allem Fragen hinterlässt. In der Kurzversion des Blogbeitrages (Link) hatte ich schon mal etwas dazu geschrieben.

Die Arbeit von Idrees und Kumar hat mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können, Link pubmed) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man zu dem Thema neuropathogene Proteine etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer erhöhten Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen nahegelegt habe (Zhou et al., zu der ich weiter unten noch was schreibe) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Wo man weiterlesen kann

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

ACE und Neuro-COVID

Im Long Covid-Blogthema ging es schon einmal um das die Bindung des Spike-Proteins an ACE-Rezeptoren (hier kann man dazu weiterlesen, Link), aber wenn man das Thema Neurodegeneration und Covid verstehen möchte, muss man sich wohl oder übel etwas näher damit beschäftigen. Sehr empfehlenswert sind dazu die Review-Paper von Miners et al. und von Pacheco-Herrero et al.. Beide Autorengruppen geben einen umfassenden Überblick über die angenommenen Mechanismen zur möglichen Neurodegeneration verstärkenden von SARS-CoV-2. Das Thema ist sehr theoretisch und grundlagenforschungslastig, aber ich versuch mal mein bestes:

Der Schlüssel für die Invasion von Körperzellen durch SARS-CoV-2 ist die Bindung des Virus an das Angiotensin-konvertierende Enzym-2 (ACE-2). ACE-2 wird auf vielen Neuronen exprimiert, auch und insbesondere im Riechhirn, im Hippocampus und generell im Temporallappen, zudem auf vielen Gliazellen. Aus Tierexperimenten weiß man zudem, dass das SARS-1-Virus den Nervus vagus infiltrieren und hier retrograd in den Hirnstamm gelangen kann. Dieser retrograde axonale Transport ist ja ein Phänomen, welches sehr viele Viren beherrschen (nicht nur Tollwut-Viren und Viren der Herpesgruppe) und mit dem sich viele Viren durch den Körper „bewegen“. Es ist naheliegend, dass wenn SARS-1-Virus das kann, SARS-CoV-2 derartige Features auch beherrscht, v.a. weil in Autopsie-Studien vereinzelt SARS-CoV-2 im Hirnstamm und häufig (z.B. Matschke et al.) dort eine lymphozytäre Infiltration und Mikrogliaaktivierung nachgewiesen wurde, die ja in der Regel eine Reaktion auf irgendetwas andere ist, z.B. eine massive Immunreaktion.

Einen guten Hinweis in diese Richtung gibt die Arbeit von Heneka et al.. Die Autoren beschreiben die vielen verschiedenen Zytokine, die v.a. bei schweren COVID-19-Verläufen nachgewiesen wurden, namentlich: Interleukin-1β, Interleukin-2, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-4, Interleukin-10, Interleukin-18, Interferon-γ, C-reaktives Protein, Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Interferon-γ, CXCL10, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage inflammatory protein 1-α und Tumornekrosefaktor-α bei parallel aber abfallenden T-Zell-Spiegeln im Blut, welche man aus der häufigen Leukopenie ableiten könne und die Aktivierung von Inflammasomen, (Link Wikipedia), also von Proteinkomplexen, die Entzündungsreaktionen auslösen können. Besonders der Protein-Komplex mit dem klangvollen Namen NLRP3 wurde auch bei anderen schweren Erkrankungen (v.a. bei Sepsis-Patienten, aber auch bei Influenza-Infektionen) als ein wesentlicher Bestandteil in der Pathogenese identifiziert und ist in Laborexperimenten mir einer Induktion von Peptid-Ablagerungen wie Amyloid-ß assoziiert gewesen. Die Autoren leiten daraus eine mögliche Induktion von Demenzerkankungen durch SARS-CoV-2 ab, beziehen sich aber klinisch v.a. auf die Assoziation von NLRP3 bei der Sepsis mit Neurodegeneration.

Mit der Infektion mit SARS-CoV-2 scheint es zu einer Spaltung von ACE-Rezeptoren und einer Internalisierung dieser zu kommen, wodurch dem Körper weniger ACE-Rezeptoren zur Verfügung stehen. Dies führt zu Ungleichgewichten im Renin-Angiotensin-System (Link Wikipedia), welches durch ACE je wesentlich gesteuert wird. Der Theorie nach führt das zu Endothelschäden und einer Dysfunktion der kleinen Gefäße, wenn man so will zu einer Mikroangiopathie. Das ist der Punkt der gemeint ist, wenn gesagt wird: COVID-19 ist eine Erkrankung des Endothels.

Aus der Grundlagenforschung zur Alzheimer-Demenz weiß man wiederum, dass auch hier in der Frühphase der Erkrankung die kleinen Gefäße eine wichtige Rolle zu spielen scheinen und eine Dysfunktion hier zu einer erhöhten Konzentration von neurotoxischen Amyloid-ß-Ansammlungen führt. Dies wiederum bedingt eine Fehlfunktion der Perizyten, also der den Kapillaren anliegenden Bindegewebezellen. Hierdurch wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. Das alles führt zu oxidativem Stress mit vermehrter NO-Ausschüttung, was wiederum Mitochondrien-Schäden verursachen kann und zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Das hier eine Verbindung zwischen Alzheimer-Pathomechanismen und COVID-19 besteht, wird mit Erkenntnissen aus Tiermodellen unterfüttert, bei denen transgene Mäuse nach Atemwegsinfektionen vermehrte T-Zell-Infiltrationen im Gehirn und eine vermehrte Amyloid-ß-Ablagerung bekamen. Mit zunehmendem Alter und männlichem Geschlecht gibt es weniger ACE-Exprimierung, was der Theorie nach die schwereren Krankheitsverläufe bei COVID-19 und das schlechtere Outcome erklären könnte, so die Autoren. Zudem merken sie an, dass die weiteren Risikofaktoren für ein schlechtes COVID-Outcome Bluthochdruck, Diabetes und Adipositas ebenfalls mit einer Fehlregulation des Renin-Angiotensin-Systems einhergehen. Für die Nicht-Neurologen, vor allem die Intensivmediziner sei erwähnt, dass eine Renin-Angiotensin-System-Dysfuntion auch mit einem höheren Risiko eines ARDS (Link Wikipedia) einhergeht.

Wo man weiterlesen kann

Heneka, M. T., Golenbock, D., Latz, E., Morgan, D., & Brown, R. (2020). Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 69. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Miners, S., Kehoe, P. G., & Love, S. (2020). Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 170. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00744-w

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Was bedeutet das nun?

Allgemeines Prinzip oder SARS-CoV-2-Besonderheit?

Der Aspekt, der mich am meisten an dem Thema interessiert ist, ob es sich bei den Erkenntnissen um SARS-CoV-2-spezifische Prozesse handelt oder am Ende um allgemeingültige Pathomechanismen, die wir bei anderen Infektionskrankheiten auch sehen können (vielleicht in der Vergangenheit aber nicht genau genug hingeschaut haben). Dieser Gedanke ist in so fern naheliegend, da zu keinem Zeitpunkt in der Geschichte der medizinischen Forschung mit vergleichbarem personellen und finanziellen Aufwand Forschung zu einem einzigen Krankheitsbild betrieben wurde.

Was beim Lesen der Studien und Review-Paper auffällt, dass nahezu überall andere virale Infektionskrankheiten als Referenz und Vergleich genannt werden, interessanterweise meistens Influenza, RS-Virus und die Viren der Herpesgruppe. Das betrifft die Mechanismen der Neuroinvasion über das Riechhirn, Atrophien von Nervenzellschichten nach Infektion und postinfektiös auftretenden kognitiven Störungen. Dass nach anderen Infektionen Gedächtnisstörungen auftreten, ist kein großes Geheimnis, insbesondere nicht, wenn ein komorbides Delir vorliegt. Nicht ohne Grund werden standardisierte neuropsychologische Testungen mit der Frage nach einer Demenzerkrankung in der Regel frühestens sechs Monate nach einem Delir durchgeführt.

Der Infektionsmechanismus über die ACE-2-Infiltration scheint hingegen ziemlich Corona-Virus-spezifisch zu sein, allerdings nur für SARS-CoV-2 und für das SARS-1-Virus und nicht für MERS und verschiedene Tier-Coronaviren (vgl. Ng Kee Kwong et al.)

Was man zum Zusammenhang von Virusinfektionen und Neurodegeneration weiß

In mehreren Papern wird auf die Arbeit von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen verwiesen. Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung: Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Man muss sogar sagen, dass in den letzten Jahren das Verständnis der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen riesige Fortschritte gemacht hat (insbesondere was die Prion-artige Ausbreitung der pathogenen fehlgefalteten Proteine betrifft), hinsichtlich des Themas einer ggfs. Virus-bedingten Triggerung hingegen so gut wie nichts getan hat.

Wo man weiterlesen kann

Ng Kee Kwong, K. C., Mehta, P. R., Shukla, G., & Mehta, A. R. (2020). COVID-19, SARS and MERS: A neurological perspective. Journal of Clinical Neuroscience, 77(January), 13–16. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.04.124

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Ein Fazit?

Das ziehe ich in Teil 3. Ich möchte das mit Absicht von der Schilderung der wissenschaftlichen Literatur abgrenzen, da ich denke, dass man die Frage, ob SARS-CoV-2 nun neurodegenerative Prozesse wahrscheinlicher machen kann durchaus unterschiedlich interpretieren kann.

SARS-CoV-2 und Neurodegeneration

Heute soll es relativ kurz und außer der Reihe um das Thema Führt eine COVID-19-Erkrankung zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer späteren neurodegenerativen Erkrankung? gehen. Anlass war diese Replik hier:

Das darin verlinkte Paper von Idrees und Kumar kannte ich bislang noch nicht, wohl aber ein ähnlich thematisch positioniertes von Pacheco-Herrero et al. (okay, zugegebenermaßen weil es im DGN-Covid-Paper-Journal-Club besprochen wurde (Link).

Kurze Zusammenfassung

SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration

Diese Arbeit ist eine Arbeit aus der Grundlagenforschung. Es wurden mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man dazu etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer gewissen Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen gezeigt habe (Zhou et al.) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection

In dieser Arbeit – welche auch im Mai 2021 erschien – ging es primär um verschiedene Infektionswege von SARS-CoV-2 und eine etwaige Neurotropie. Es ist ein sehr aufwändig gestaltetes Review-Paper, ebenfalls aus der Grundlagenforschung. Die Autoren fassen verschiedene molekularbiologische Aspekte einer SARS-CoV-2-Infektion über ACE-Rezeptoren zusammen (hier kann man dazu weiterlesen Link). Durch die ACE-Aktivierung wird NO ausgeschüttet, welches v.a. Mitochondrien-Schäden verursachen kann, zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Auch die Autoren verweisen auf andere Arbeiten, welche eine Assoziation zwischen Virusinfektionen und neurodegenerativen Erkrankungen zeigten.

Wie will man diese Erkenntnisse deuten?

Das ist die große Frage. Verwiesen wird in beiden Arbeiten auf andere Studien, zum Beispiel die von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen.

Noch ein Paper: Viruses and neurodegeneration

Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung. Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkrankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Beunruhigen mich die Paper?

Eher nicht. Und zwar in erster Linie deshalb, weil diese Frage nach der Rolle von Viren in der Genese sowohl von autoimmun-entzündlichen Erkrankungen als auch bei der Entstehung von neurodegenerativen Syndromen seit Jahren (im Endeffekt seit ich Neurologie mache) in ihrer Beantwortung stagniert und man sagen kann: Ja, es ist möglich, aber nicht unbedingt wahrscheinlich.

Wo man weiterlesen kann

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Was man auch im Jahr 2021 noch über Polio wissen sollte

Polio hatte ich eigentlich gar nicht mehr auf der Kappe, aber im Rahmen des Corona-Themas kocht es gerade an verschiedenen Stellen hoch, meist um die Notwendigkeit und Dringlichkeit einer Impfung zu untermalen:

Doch der Vergleich hinkt und hier kommt jetzt, warum das so ist. Außerdem trifft man – zunehmend seltener – auf Patienten mit einem Post-Polio-Syndrom, von dem die meisten von uns auch nur noch wenig Ahnung haben. Also, Bühne frei für Polio.

Die große Familie der Enteroviren

Polioviren gehören zu den Enteroviren. Das ist eine große Gruppe von umhüllten RNA-Viren, die sich – wie der Name sagt – vor allem im Magen-Darm-Trakt vermehren. Durch ihre Hülle sind Enteroviren relativ resistent gegen Umwelteinflüsse und auch gegen Desinfektionsmittel. Es gibt weit über 100 Viren-Spezies der Enteroviren, von denen viele Infektionen beim Menschen verursachen. In vielen Fällen erscheinen diese wahllos irgendwelche Schleimhäute zu betreffen, so dass Atemwegsinfekt, Gastroenteritiden, Bindehautentzündungen, Myositiden, Myokarditiden und Perikarditiden beschrieben sind. Zudem sind die meisten Enteroviren relativ neurotrop invasiv. Fast alle in der Neurologie Beschäftigten haben schon Patienten mit einer viralen, durch Enteroviren bedingten, Meningitis gesehen. Eltern von Kita-Kindern kennen zudem Coxsackie-Viren, die auch zu den Enteroviren gehören, und die die allseits beliebte Hand-Mund-Fuß-Krankheit verursachen (ein großer Spaß). Und auch Polioviren gehören zu den Enteroviren. Allen Enteroviren ist gemein, dass sie in erste Linie Kinder bis zum 10. Lebensjahr infizieren (und Erwachsene deutlich seltener).

In den letzten 10 Jahren sind insbesondere aus dem asiatischen Raum zudem Fallberichte von Patienten mit einem „neuen“ Enterovirus-Serotyp aufgetaucht, dem Enterovirus EV-71. So furchtbar neu ist EV-71 aber nicht, man kennt es seit den 1960er Jahren. EV-71 scheint sehr variabel in den Beschwerden zu sein, welche es verursacht. Sowohl Hand-Mund-Fuß-Syndrome, als auch Meningitiden, als auch Polio-ähnliche-Symptome und Hirnstammenzephalitiden wurden beschrieben, teils auch mit tödlichem Verlauf.

Das Polio-Virus

Vom Polio-Virus sind drei Serotypen bekannt, die einfach durchnummeriert worden sind, von Poliovirus Typ 1, über Poliovirus Typ 2 zu Poliovirus Typ 3. Die Serotypen 2 und 3 spielen seit Jahren klinisch keine Rolle mehr. Es gibt bei Polio keine Kreuzimmunität zwischen den verschiedenen Serotypen oder anderen Enteroviren. Polio wird in der Regel fokal-oral oder oral-oral übertragen und zu einem geringen Teil auch über Tröpfcheninfektionen.

Virus-Vermehrung

Nach Infektion mit dem Polio-Virus kommt es im Magen-Darm-Trakt, aber auch im Rachenraum zu einer Vermehrung des Virus. Von dort kann das Virus in den Blutkreislauf gelangen. Bei einem kleinen Teil der Infizierten (5-10%) gelingt dem Virus ein Befall des ZNS – das ist die Poliomyelitis – die anderen bilden Antikörper aus ohne je ernsthaft krank geworden zu sein. Die Inkubationszeit bis zu einer Erkrankung dauert zwischen sechs und 20 Tagen.

Die Poliomyelitis

Das Poliovirus befällt vorwiegend – aber nicht nur – motorische Vorderhornzellen im Rückenmark. Zweithäufigster Manifestationsort sind die Hirnnervenkerne. Die neurodestruktive Wirkung von Polio beruht einmal auf der Neuroinvasion durch das Virus selber, zum Anderen auf der Immunreaktion auf die stattgehabte Infektion. Man unterscheidet drei Verlaufsformen der Poliomyelitis:

Die abortive Poliomyelitis

Schätzungsweise 4-8% der Infizierten bekommen eine subklinisch verlaufende Poliomyelitis. Die Symptomatik beschränkt sich auf Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Halsschmerzen, Durchfall, Fieber und Krankheitsgefühl.

Die nicht-paralytische Poliomyelitis

1-2% der Infizierten bekommen ein meningitisches Krankheitsbild mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Nackensteifigkeit und Fieber. Die nicht-paralytische Poliomyelitis kann in einem zweigipfeligen Krankheitsverlauf in eine paralytische Poliomyelitis übergehen.

Die paralytische Poliomyelitis

Die paralytische Poliomyelitis ist das Krankheitsbild, was man gemeinhin mit Polio verbindet. Es betrifft 0,1-1% aller Infizierten, beginnt häufig mit schweren Schmerzsyndromen, sowohl radikuläre Schmerzen als auch unspezifische Rücken- und Kopfschmerzen, anschließend bilden sich rasch asymmetrische schlaffe Paresen aus. Besonders häufig sind die Beine betroffen, aber auch Arme, Atemmuskulatur können betroffen sein und sehr selten – dann aber mit einer hohen Letalität – kommt es zu einem bulbären Verlauf der Erkrankung.

Die Paresen bleiben oft mehrere Monate bestehen, bevor sie sich langsam zurückbilden, oft kommt es aber zu Defektsyndromen.

Diagnostik und Therapie von Polio

Polio-Viren können aus allen Körperflüssigkeiten, v.a. aber im Stuhl isoliert werden, wobei die Virusisolation eine eher in die Jahre gekommene Technik ist. Heute wird man den Nachweis eher per PCR führen. Wichtig für die Neurologen unter uns ist, dass die PCR alleine aus dem Liquor eine niedrige Sensitivität hat.

Eine spezifische Therapie gegen Polio gibt es nicht. Es bleibt die rein symptomatische Therapie und das Containment ganz Corona-Like mit Isolation der Betroffenen und Quarantäne für Kontaktpersonen.

Impfung

Die Impfung gegen Polio wird von der STIKO als Dreifach-Schutzimpfung empfohlen. Sie ist in dem 6-fach-Impfstoff enthalten, den Babys und Kleinkinder mit zwei, vier und elf Monaten bekommen (der 6-fach-Impfstoff beinhaltet darüber hinaus noch Tetanus, Diphertie, Keuchhusten, Haemophilus influenzae Typ B und Hepatitis B). Eine weitere Auffrischimpfung (oder neudeutsch Booster-Impfung) gibt es dann im Teenager-Alter und dann noch mal als Reiseimpfung bei Reisen in Risikogebiete, wenn die letzte Impfung länger als 10 Jahre zurück liegt.

Auch für Polio benötigt man für eine Herdenimmunität sehr hohe Impfquoten um 95%, die in Deutschland seit einigen Jahren nicht mehr erreicht werden. Schlusslicht der Impfquote ist dabei der Südwesten Deutschlands, wo nur um die 90% der Kinder gegen Polio geimpft sind.

Post-Polio-Syndrom

Das Post-Polio-Syndrom ist bis heute nur schlecht verstanden. 20-50% derjenigen, die eine paralytische Myelitis erlitten hatten, bekommen 15-40 Jahre nach der Polio-Infektion erneut schlaffe Paresen, oft an den ehemals betroffenen Extremitäten und oft erneut mit Schmerzen und einer Fatigue einhergehend.

Pathogenese des Post-Polio-Syndroms

Es gibt verschiedene Ideen zur Pathogenese, eine Viruspersitenz in den Vorderhornzellen, autoimmune Phänomene, eine im Verlauf der Jahre dekompensierende Begleit-Myopathie und die sogenannte distale Degeneration. Diese Theorie besagt, dass es im Verlauf der Jahre zu einem Untergang der im Rahmen der Infektion zunächst beschädigten und dann regenerierten motorischen Einheiten kommt. Das muss man für alle Nicht-Neurologen und für die, die das EMG nur von weitem gesehen haben noch einmal in Ruhe erklären:

Bei einer neuerogenen Schädigung – wie sie bei Polio passiert, aber auch bei einer Polyneuropathie – gehen ja Nervenfasern kaputt. Dadurch werden einzelne Muskelfasern nicht mehr angesteuert. Den denervierten Muskelfasern fehlt die Kontrolle vom Rückenmark. Es kommt zu spontanen Muskelkontraktionen, der Spontanaktivität. Sprossen dann die Nervenfasern im Rahmen von Reparaturvorgängen im Verlauf wieder aus, gelingt es dem Körper nicht, wieder eine 1:1-Nerv-Muskel-Versorgung herzustellen. Vielmehr versorgen nun einzelne Nervenfasern ganze Gruppen motorischer Einheiten. Hierdurch kommt es zu sogenannten Risenpotentialen im EMG, eben weil mehrere motorische Einheiten simultan angesteuert und innerviert werden. Statt einer gleichmäßigen und abwechselnden Innervation verschiedener motorischer Einheiten, werden die verbliebenen sehr großen Einheiten sehr schnell und hochfrequent angesteuert.

Diese großen motorischen Einheiten können – so die Theorie – nicht über Jahre aufrechterhalten werden, v.a. wenn eine gewisse Autoimmunität vorliegen sollte. In Autopsiestudien zum Post-Polio-Syndrom konnte wohl zudem ein (erneuter) entzündlicher Rückenmarksprozess in den Vorderhörnern gezeigt werden.

Therapie des Post-Polio-Syndroms

Die Therapie des Post-Polio-Syndroms ist in erster Linie nicht-medikamentös mit Physiotherapie und ggfs. Orthesen-Versorgung. IVIG sollen gegen die begleitenden Schmerzen helfen, ebenso Lamotrigin, welchem neben einem schmerzlindernden auch ein fatiguebessernder Effekt nachgesagt wird.

Was interessiert es mich? Polio kommt doch gar nicht mehr vor

Das stimmt nur so halb. In Deutschland wurden seit den frühen 1990er Jahren keine Wildtyp-Polio-Fälle mehr beobachtet, wohl aber in Ländern aus denen es Migration nach Deutschland gibt (Afghanistan, Pakistan, Syrien, Demokratische Republik Kongo, Nigeria). Zudem gibt es durch den zunächst verwendeten Lebendimpfstoff Polio-Fälle durch endemisch zirkulierende verwilderte ehemalige Impfstoff-Viren. Diese Polio-Variante hat den schönen Namen cVDPV. Weltweit wurden 2018 105 Fälle von cVDPV beobachtet.

Zunehmend relevanter werden zudem andere neurotrope Enteroviren, insbesondere der Serotyp EV-71 (siehe oben). Neurologische Hauptkomplikation von EV-71 ist zunächst die (normale) virale Meningitis, bei den schwereren Krankheitsbildern vor allem eine Hirnstammenzephalitis, allerdings werden auch Polio-artige Krankheitsbilder beobachtet. EV-D68 – ein weiterer neuer Enterovirus-Serotyp verursacht vor allem schwer verlaufende Atemwegsinfekte, darüber hinaus aber auch eine relativ hohe Rate an der akuten schlaffen Myelitis. Dies ist ein Krankheitsbild was der Polio-Myelitis frappierend ähnelt.

Wo man weiterlesen kann

Kidd, D., Williams, A. J., & Howard, R. S. (1996). Poliomyelitis. Postgraduate Medical Journal, 72(853), 641–647. https://doi.org/10.1136/pgmj.72.853.641

Möhn, N., Skripuletz, T., & Stangel, M. (2018). Neurologische Komplikationen bei Infektionen mit (neuen) Enteroviren. Der Nervenarzt, 89(12), 1320–1331. https://doi.org/10.1007/s00115-018-0619-9

Bao, J., Thorley, B., Isaacs, D., Dinsmore, N., Elliott, E. J., McIntyre, P., & Britton, P. N. (2020). Polio – The old foe and new challenges: An update for clinicians. Journal of Paediatrics and Child Health, 56(10), 1527–1532. https://doi.org/10.1111/jpc.15140

Meyding-Lamadé, U., & Craemer, E. M. (2020). Update Poliomyelitis: Eradikation oder ein wiederkehrendes Problem? NeuroTransmitter, 31(12), 26–30. https://doi.org/10.1007/s15016-020-7576-9

Long Covid bei Kindern

Das ist nun das Wespennest-Thema, noch viel mehr als Long Covid bei Erwachsenen, zumindest auf Twitter und Co (#lLongCovidKids). Noch aufgeladener mit Emotionen, noch mehr instrumentalisiert, um die eigene (vorgefasste) Meinung zu bestätigen. Wie gehen wir es also an? So zumindest nicht:

Ich denke, wir machen es so wie beim Thema Long Covid bei Erwachsenen, wir schauen uns die zur Verfügung stehenden Studien und Paper an. Stand heute (08.08.2021) findet man bei pubmed 41 Einträge zum Thema long covid children (Link) und 899 Einträge zum Thema post covid children (Link). Dazu kommen noch unzählige Preprints. Insgesamt ist das Thema noch sehr um Fluss, die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie führt aktuell eine Erhebung zum Thema Post Covid-Symptome bei Kindern durch (Link), die federführend in Dresden koordiniert wird. Nur by the way: Wenn man aktuelle Zahlen zu Krankenhausaufnahmen von Kindern auf Grund von COVID19 usw. sucht, hier kann man gut aktuelle Informationen bekommen: DGPI COVID-19 Survey.

Long Covid Kids Journal Club

Wenn ich nichts wesentliches übersehen habe, wurden in den letzten Wochen v.a. drei Arbeiten zitiert. Daneben gibt es noch sehr sehr viele andere Arbeiten, welche – noch mehr als beim Thema Long Covid bei Erwachsenen – komplett konträre Positionen zu bestätigen scheinen. Mit zwei von denen fangen wir kurz an:

Die Internetfragebogen-Studie für Kinder

Buonsenso, D., Munblit, D., & Simpson, F. K. (2021). Clinical characteristics, activity levels and mental health problems in children with Long COVID: a survey of 510 children. Preprints, March. https://doi.org/10.20944/preprints202103.0271.v1

Vielleicht aus Gründen ist diese Untersuchung bislang nicht über den Preprint-Status gekommen. Worum geht’s? Es wurde eine anonyme Internetbefragung durchgeführt, welche von Kindern mit Long Covid und ihren Eltern entwickelt wurde. Hieran nahmen dann 510 Probanden teil, die angaben länger als vier Wochen an Long Covid-Beschwerden zu leiden. Es gab offenbar Fragen, die von den Kindern selber und Fragen, die von den Eltern beantwortet werden sollten. Die häufigsten Symptome waren Müdigkeit und Schwäche (444 Probanden, 87,1%), Kopfschmerzen (401 Probanden, 78,6%), Bauchschmerzen (387 Probanden, 75,9%), Muskel- und Gelenkschmerzen (309 Probanden, 60,6%), Hautausschlag (267 Probanden, 52,4%). Fast 95% der Teilnehmer gaben mindestens vier Symptome an, 25,3% der Probanden hatten konstant anhaltende Beschwerden, 49,4% litten an einem Long Covid-Rezidiv und nur 10% der Probanden erholten sich komplett.

Was die Studie auszeichnet ist, dass die Autoren sich der Limitation ihrer Aussagen selbst bewusst sind:

This study has several limitations to address. First, it is an online survey that was only shared through an online platform and not systematically proposed to consecutively diagnosed children within specific settings, therefore determining a selection bias. Also, this survey has been launched on the page of Long COVID Kids UK, which was created with the purpose to provide awareness and support to families with children with Long COVID. Therefore, parents of children with persisting symptoms may have had more interest in participating in this survey, and this can explain the large number of children with persisting symptoms in this cohort, when compared with other cohorts. Therefore, we were not able to define the incidence of Long COVID in children. Another limitation is that not all children received a microbiologically confirmed diagnosis.

Die Lungenfunktions-Studie

Knoke, L., Schlegtendal, A., Maier, C., Eitner, L., Lücke, T., & Brinkmann, F. (2021). More complaints than findings – Long-term pulmonary function in children and adolescents after COVID-19. MedRxiv, 2021.06.22.21259273. https://doi.org/10.1101/2021.06.22.21259273

Auch ein Preprint. Diese Arbeit aus Bochum wird teilweise zitiert, um deutlich zu machen, dass Long Covid bei Kindern kein Problem darstellt. Worum es in erster Linie in dem Paper geht ist, dass die Autoren verschiedene Lungenfunktionstestungen bei 73 Kindern- und Jugendlichen mit anhaltenden Luftnot-Beschwerden nach relativ schweren COVID-Infektion durchgeführt und dies mit einer Kontrollgruppe (45 Kinder) ohne SARS-CoV2-Infektion verglichen haben. 27% der Kinder und Jugendlichen mit durchgemachter SARS-CoV2-Infektion hatten über anhaltende Atemwegsbeschwerden geklagt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe konnte aber nur in 12% der Fälle eine Pathologie in den apparativen Untersuchungsverfahren gefunden werden (bei 16% in der Kontrollgruppe). Die Autoren schließen daraus, dass

The discrepancy between persistent respiratory symptoms and normal pulmonary function suggests a different underlying pathology such as dysfunctional breathing.

Weiter schreiben sie:

Similarly, other studies in children with viral infections, such as RSV or rhinovirus, detected acute and long-term loss of pulmonary function.

Worum es in der Arbeit gar nicht geht, sind die „typischen“ Long Covid-Symptome wie Erschöpfbarkeit, Müdigkeit, verminderte körperliche Belastbarkeit.

Prospektive Studie aus Großbritannien

Molteni, E., Sudre, C. H., Canas, L. S., Bhopal, S. S., Hughes, R. C., Antonelli, M., Murray, B., Kläser, K., Kerfoot, E., Chen, L., Deng, J., Hu, C., Selvachandran, S., Read, K., Capdevila Pujol, J., Hammers, A., Spector, T. D., Ourselin, S., Steves, C. J., … Duncan, E. L. (2021). Illness duration and symptom profile in symptomatic UK school-aged children tested for SARS-CoV-2. The Lancet Child & Adolescent Health, 4642(21), 1–11. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00198-X

Das ist die erste der drei in der letzten Zeit vermehrt zitierten Studien. Es handelt sich um eine sehr große, prospektive und regulär veröffentlichte (kein Preprint) Studie aus Großbritannien, die Daten verwendete, bei denen Erwachsene (vermutlich in erster Line Eltern) per App Daten zu auf SARS-CoV2-positiv getesteten Kindern angeben konnten. Gescreent wurden 258.790 Kinder, von denen 75.529 positive SARS-CoV2-Testergebnisse hatten. Eingeschlossen wurden am Ende 1734 Kinder (588 im Alter zwischen 5 und 11 Jahren, 1146 im Alter zwischen 12 und 17 Jahren). Es gab eine Vergleichsgruppe mit Kindern mit einem Infekt aber mit negativer SARS-CoV2-Testung. Am häufigsten wurden in der Gruppe mit positivem COVID-Test Kopfschmerzen (62%) und Müdigkeit (55%) als Symptome angegeben. Die mittlere Erkrankungsdauer betrug 6 Tage, in der Kontrollgruppe 3 Tage. Ältere Kinder waren im Schnitt zwei Tage länger als jüngere Kinder symptomatisch.

Krankheitssymptome über 28 Tage hatten 4,4% der COVID-positiven Kinder, wobei auch hier die ältere Kohorte mehr als die jüngere Kohorte betroffen war (5,1% vs. 3,1%). Die Symptomlast nach 28 Tagen war sehr gering. Bei 1,8% der COVID-19-positiven Kinder bestanden Symptome über mehr als 56 Tage (bei 0,9% der Kontrollgruppe).

Die Autoren diskutieren, dass sie eine deutlich niedrigere Long Covid-Prävalenz ermittelt haben, als die Daten der britischen Statistikbehörde (ONS) nahelegen würden und vermuten, dass dies unter Umständen mit unterschiedlichen Studienpopulationen und der Tatsache, dass bei den ONS-Erhebungen zwei asymptomatische Nachbeobachtungstermine für ein definiertes Krankheitsende benötigt werden, in der Studie aber nur einer, zusammenhängen könnte.

Die Schweizer Studie zu Long Covid bei Kindern

Radtke, T., Ulyte, A., Puhan, M. A., & Kriemler, S. (2021). Long-term symptoms after SARS-CoV-2 infection in school children: population-based cohort with 6-months follow-up. MedRxiv, 2021.05.16.21257255. https://doi.org/10.1101/2021.05.16.21257255 (Preprint) und

Radtke T, Ulyte A, Puhan MA, Kriemler S. Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents. JAMA. Published online July 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11880 (reguläres Paper, pdf aber nur mit Account erhältlich)

Das ist vermutlich die meistbesprochene Studie der letzten Zeit zum Thema Long Covid bei Kindern. Daher stelle ich sie etwas ausführlicher vor. In der Studie wurden Daten aus der Ciao Corona-Untersuchung verwendet (Link). Ciao Corona ist eine Längschnitt-Kohortenstudie, in der die Prävalenz für SARS-CoV2 in 55 Schulen im Kanton Zürich untersucht wurden. Es gab eine Phase mit Lockdown und Schulschließung im Studienzeitraum (16.03.-10.05.2020), ansonsten waren die Schulen bis auf die Ferien offen. Im Rahmen der Ciao Corona-Studie wurden Blut-Reihentestung auf SARS-CoV2-Antikörper durchgeführt. Für die Long Covid-Untersuchung wurden Kinder eingeschlossen, die zwischen Oktober und November 2020 (also in der zweiten Erkrankungswelle mit dem SARS-CoV2-Wildtyp) seropositiv getestet wurden. Es wurde eine Kontrollgruppe aus negativ getesteten Kindern gebildet. Zwischen März und Mai 2021 wurden die Eltern der Kinder mittels Fragebogen zu Symptomen, die länger als vier, bzw. 12 Wochen angehalten hatten, befragt.

Eingeschlossen in die Studie wurden am Ende 1355 von 2503 zunächst gemeldeten Kindern und Jungendlichen, davon 109 in der Untersuchungs- und 1246 in der Kontrollgruppe. Die Studienteilnehmer waren eher jünger (11 Jahre im Mittel), weibliches Geschlecht und ein höherer Bildungsstand in der Häuslichkeit dominierten die Studienpopulation. In der Studie wurden sehr niedrige Häufigkeiten von Long Covid-Symptomen gefunden. Knapp 10% der seropositiven Kinder hatten Beschwerden über 4 Wochen, 4% hatten mindestens ein Symptom, was länger als 12 Wochen anhielt. Kongruent zu vielen anderen Untersuchungen wurden als häufigste Long Covid-Symptome anhaltende Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und ein vermehrter Schlafbedarf berichtet.

seropositiv
(109 Probanden)
seronegativ
(1246 Probanden)
Demographische Daten
Weibliches Geschlecht58 (53%)669 (54%)
6 – 11 Jahre66 (61%)703 (56%)
12 – 16 Jahre43 (39%)543 (55%)
Mindestens 1 Symptom mehr als 12 Wochen4 (4%)28 (2%)
Müdigkeit3 (3%)10 (1%)
Konzentrationsschwierigkeiten2 (2%)8 (1%)
Vermehrtes Schlafbedürfnis2 (2%)0 (0%)
Verstopfte oder laufende Nase1 (1%)3 (< 1%)
Magenschmerzen1 (1%)3 (< 1%)
Thorakales Engegefühl1 (1%)0 (0%)
Mindestens 1 Symptom mehr als 4 Wochen10 (9%)121 (10%)
Müdigkeit7 (6%)51 (4%)
Kopfschmerzen5 (5%)39 (3%)
Verstopfte oder laufende Nase3 (3%)40 (3%)
Magenschmerzen3 (3%)18 (1%)
Schlafstörungen3 (3%)14 (1%)
Husten2 (2%)15 (1%)
Selbsteinschätzung des Gesundheitszustandes
Sehr gut43 (41%)497 (41%)
Gut56 (53%)680 (55%)
Ausreichend5 (5%)48 (4%)
Schlecht2 (2%)2 (< 1%)
Nach: Radtke T, Ulyte A, Puhan MA, Kriemler S. Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents. JAMA. Published online July 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11880

Auch diese – im Vergleich zu vielen anderen Studien gut konzipierte – Arbeit hat Schwächen, sehr anschaulich wurde das in diesem Twitter-Thread erläutert:

Eine Kritik an der Schweizer Studie zu Long Covid bei Kindern ist, dass die Studie nur 109 seropositive Kinder aufweist. Nat. ist eine geringe Zahl immer problematisch bei der Einschätzung. Wie sicher kann man sich mit den angegebenen Werten sein?
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.16.21257255v2.supplementary-material (1/n)

Bei der Studie wurden 109 Kinder im Alter von 6-16 Jahren einbezogen, die positiv auf COVID-19-Antikörper getestet wurden. Außerdem gab es eine Kontrollgruppe von 1246 Personen, die negativ getestet wurden. So ist eine Überprüfung möglich, inwieweit Virus ursächlich ist. (2/n)

Von den 109 Seropositiven hatten 4 länger als 12 Wochen lang mindestens ein Symptom gemeldet (≈ 3,67%) im Vergleich zu 28 von 1246 in der Vergleichsgruppe (≈ 2,25%). Doch wie sicher können wir uns sein, dass diese Werte auch bei einer höheren Testgruppe auftreten würden? (3/n)

Dazu können wir uns die Betaverteilung ansehen und so ein 95%-Konfidenzintervall bestimmen. Für die 4 von 109 Personen mit >=1 Symptom nach >12 Wochen erhalten wir ein sehr breites Intervall von 1,02% bis 7,9%. Die Unsicherheit ist aufgrund der geringen Zahl recht hoch. (4/n)

Doch was fällt weiter auf? Die Betaverteilung ist linkssteil/rechtsschief. Demnach sind Werte < Ø deutlich wahrscheinlicher, als Werte > Ø. Das ist typisch für Tests mit geringer Personenzahl und kleinem Alphawert. Woran liegt das? (5/n)

Die Verteilung sieht so aus, da aufgrund der geringen Personenzahl eine starke Unsicherheit besteht und Abweichungen vom Durchschnittswert wahrscheinlicher auftreten können. Dabei ist für Abweichungen nach unten weniger Platz als nach oben. Es „staut“ sich nach unten. (6/n)

Das führt dazu, dass der wahrscheinlichste Wert mit 2,8% für das Auftreten von mindestens einem Symptom über 12 Wochen lang bei seropositiven Kindern im Alter von 6 -16 Jahren unter dem Ø von 3,67% liegt. Das Konfidenzintervall muss natürlich im Hinterkopf behalten werden. (7/n)

Bei seronegativen Kindern berichteten 28 von 1246 von >= 1 Symptom mehr als 12 Wochen lang (≈ 2,25%). Aufgrund der größeren Personenzahl liegt das 95%-Konfidenzintervall zwischen 1,5% und 3,14% und ist damit deutlich schmaler als das bei den Seropositiven (geringere Zahl). (8/n)

Aufgrund der höheren Zahl ist die Betaverteilung auch nur minimal rechtsschief. Dadurch liegt der wahrscheinlichste Wert mit 2,17% nur minimal unterhalb des Ø von ≈ 2,25%. Der wahrscheinlichste Wert für Seropositive liegt mit 2,8% nur leicht über 2,17% Seronegativer. (9/n)

Es lohnt sich auch ein Blick auf die Zahl der Kinder, die >2 Symptome >12 Wochen lang berichteten. Bei 109 Seropositven waren es 3 (≈ 2,75%), bei 1246 Seronegativen 6 (≈ 0,48%). Auch hier können wir die Betaverteilung nutzen, um wahrscheinlichsten Wert zu berechnen. (10/n)

Das 95%-Konfidenzintervall für die 3 von 109 Kindern ist wieder recht weit und liegt zwischen 0,58% und 6,53%. Hierbei liegt der wahrscheinlichste Wert aus den zuvor genannten Gründen mit ≈ 1,87% unter dem Ø von ≈ 2,75%. (11/n)

Das 95%-Konfidenzintervall für die 6 von 1246 Kinder liegt zwischen 0,18% und 0,93%. Der wahrscheinlichste Wert liegt auch hier mit 0,4% unter dem Ø von 0,48% und auch deutlich unter dem wahrscheinlichsten Wert für Seropositive mit 1,87% (minus 1,47 Prozentpunkte). (12/n)

Die 95%-Konfidenzintervalle überlappen sich im Bereich zwischen 0,58% und 0,93%. Dass der eigentliche Wert gleichzeitig für Seropositive und Seronegative in diesem Bereich liegt, ist mit rund 1,4% jedoch recht unwahrscheinlich (vgl. auch wahrscheinlichste Werte). (13/n)

Bei den vorherigen Berechnungen ist sowohl auf die Sensitivität und die Spezifität der Tests nicht eingegangen worden. Auch hier besteht natürlich eine gewisse Unsicherheit. (14/n)

Bei der Risikobetrachtung muss auch die Schwere der gemeldeten Symptome betrachtet werden. Die Einzelsymptome, die gemeldet wurden und dabei länger als 12 Wochen bei den Seropositiven vorkamen, traten nie mehr als bei je 3 Kindern auf. (15/n)

Die Symptome, die länger als 12 Wochen andauerten und gemeldet wurden, waren: Müdigkeit (3 seropositive Kinder), Konzentrationsschwierigkeiten (2), erhöhtes Schlafbedürfnis (2), verstopfte oder laufende Nase (1) und Bauchschmerzen (1). (16/n)

Darunter fallen mit Müdigkeit und erhöhtes Schlafbedürfnis auch zwei Symptome, die doch sehr ähnlich sind. Nennung beider Symptome, die das selbe beschreiben könnten, sind daher möglich, was direkt zu einer erhöhten Meldung von Symptomen führen kann. (17/n)

Schwerwiegende Langzeitfolgen wie Herzmuskelentzündungen wurden hingegen offensichtlich nicht gemeldet. Allerdings dürfte eine solche Folge auch sehr selten sein. Dafür ist die Zahl von 109 Seropositiven auch zu gering, um das festzustellen. (18/n)

Wünschenswert wäre deshalb eine Studie mit vielen Seropositiven und ebenfalls einer Kontrollgruppe, um die Kausalität feststellen zu können. Auch wäre die Untersuchung eines längeren Zeitraums wünschenswert, um festzustellen, ob die Symptome abklingen. (19/n)

Wir wissen, dass bei anderen uns bekannten Viruserkrankungen (RS-Virus, Influenza) Langzeitfolgen auftreten können. Auch hier muss für die Risikobetrachtung eine Einordnung stattfinden und geprüft werden, wie diese Folgen im Verhältnis zu anderen Viruserkrankungen auftreten.(n/n)

Originally tweeted by Daniel Haake (@haake_daniel) on 20. Juli 2021.

Die sächsische Studie

Blankenburg, J., Wekenborg, M. K., Reichert, J., Kirsten, C., Kahre, E., Haag, L., Schumm, L., Czyborra, P., Berner, R., & Armann, J. P. (2021). Mental health of Adolescents in the Pandemic: Long-COVID19 or Long-Pandemic Syndrome? MedRxiv, 2021.05.11.21257037. https://doi.org/10.1101/2021.05.11.21257037

Diese Studie, die bislang nur als Preprint existiert, ist auf den ersten Blick relativ ähnlich konzipiert wie die Schweizer Studie. Untersucht wurden aber Schüler der Klassen 8-12 in Ostsachsen. Damit sind sie aber älter als in der Schweizer Studie. Der größte Vorteil hiervon ist, dass die Probanden selber die Fragen zu ihrem Gesundheitszustand beantworten konnten (und durften). Hinsichtlich der eingeschlossenen Probanden (188 seropositive Teilnehmer und 1365 seronegative) ähnelt die Verteilung dann wieder der Schweizer Arbeit. Abgefragt wurden in erster Linie neuropsychologische Symptome. Das bemerkenswerte Ergebnis ist, dass zwischen den Angaben zu Long Covid-Symptomen der seropositiv und der seronegativ getesteten Teilnehmer kein signifikanter Unterschied bestand, sondern die Symptome relativ gleich verteil waren, insgesamt aber mit hohen Prävalenzen berichtet wurden. Die Autoren diskutieren daher, ob es sich bei den Symptomen wirklich um Long Covid- und nicht um Long Pandemie-Beschwerden handeln könnte. Sie schreiben

The equal prevalence of neurocognitive, pain and mood symptoms in seronegative and seropositive adolescents in our study does not negate the existence of Long-COVID19 symptoms in general or in the pediatric population. However, it does suggest that they occur less frequently than previously assumed – at least in children and adolescents with only mild to asymptomatic courses of disease – as were investigated by this study. Furthermore, it confirms the negative effects of lockdown measures on mental health and well-being of children and adolescents16. These effects – affecting this whole age group – need to be balanced with the risk of Long-COVID19 in infected individuals. This balancing act will be a difficult task for public health officials and political officials. Nevertheless, it will be a necessary one when aiming to improve mental health in adolescents.

Ich halte das für einen interessanten Gedanken.

Fazit

Long Covid bei Kindern scheint viel seltener aufzutreten als bei Erwachsenen. Während wir bei Erwachsenen in der 10% und drüber-Kategorie sind, sind es bei Kindern deutlich unter 10%, eher um die 5% oder weniger. Long Covid bei Kindern und Jugendlichen scheint auch – wenn man die zur Verfügung stehenden Studien mit besserer Qualität betrachtet – relativ gutartig zu verlaufen, ein Großteil der Beschwerden bildet sich innerhalb von 4 Wochen zurück. Die Ergebnisse der sächsischen Studie sind sicherlich interessant, die Frage was Long Covid ist und was Long Pandemie kam ja auch in einigen Studien zu Long Covid bei Erwachsenen auf.

Durch die insgesamt geringeren Fallzahlen kann man sehr seltene Long Covid-Symptome schlechter einschätzen, als bei Erwachsenen. Das heißt Dinge wie eine sekundär sklerosierende Cholangiopathie würden mit der derzeitigen Datenlage vermutlich übersehen.

Ein Fazit

Eine dezidierte Meinung zum Long Covid-Syndrom zu äußern, ist sicherlich mit vielen Fettnäpfchen behaftet, in die man treten kann. Am Ende ist es ein stark emotionsgeladenes Thema, über das man immer noch recht wenig weiß, auch wenn der Blogbeitrag dazu – bzw. eigentlich es sind ja mehrere Beiträge – sehr lang geworden ist.

Kurzzusammenfassung

Ich versuche mal, das bisher Erarbeitete, zu strukturieren und zusammenzufassen:

  1. Wir sehen nach schweren COVID-19-Infektionen strukturelle Organschäden, v.a. Lungengerüstveränderungen und Myokarditiden, critical illness Polyneuropathien und Myopathien. Das ist relativ unstrittig und lässt sich durch die Virusinfektion als solche gut erklären.
  2. Unter dem Begriff Long Covid werden aber in der öffentlichen Diskussion vor allem schwerer fassbare, eigentlich unspezifische Symptome, in erster Linie eine erhöhte Ermüdbarkeit, Konzentrationsstörungen, Muskel- und Kopfschmerzen zusammengefasst, zusätzlich die beim Virus-Wildtyp noch häufig auftretenden Geruchs- und Geschmacksstörungen.
    • Der Kernkomplex des Long Covid-Syndroms ähnelt dem postinfektiösen Erschöpfungssyndrom frappierend, langes Long Covid dem chronischen Erschöpfungs- und Müdigkeitssyndrom.
    • Wir kennen postinfektiöse Erschöpfungssyndrome auch von anderen (Virus-)Infektionen. über deren Genese in der Prä-COVID-Ära keine allgemein akzeptierte Deutung zu erzielen war.
    • In den allermeisten Fällen kommt es in einem Zeitraum von maximal 12 Wochen zu einer deutlichen Symptomverbesserung.
    • Das chronische Erschöpfungssyndrom hat in der „Schulmedizin“ einen relativ schwierigen Stand und gilt sicherlich nicht als allgemein akzeptierte Erkrankung. In vielen Köpfen ist es – wenn überhaupt – als psychosomatische Erkrankung verortet, in vielen aber auch als was, was jemand mit einem Rentenbegehren vorbringt.

Soweit, so konsensuell (vermutlich). Ich würde nach etwas Einarbeitung in das Thema noch ergänzen:

  • Es gibt überzeugende Hinweise darauf, dass der Kern der neuropsychologischen Long Covid-Beschwerden in der Immunreaktion des Körpers auf die Virusinfektion begründet liegt.
  • Es gibt ebenfalls überzeugende Hinweise darauf, dass biopsychosoziale Gründe bei der längerfristigen Chronifizierung von Long Covid-Symptomen eine bedeutende Rolle spielen.

Ein Mienenfeld

Viele Punkte sind aber weiterhin unklar. Sich hier zu positionieren ist eigentlich wichtig, erscheint aber angesichts widerstreitender und teils unvereinbarer Interessen und Standpunkte sehr schwierig.

Ist Long Covid etwas Corona-spezifisches?

Die klingt erst mal bescheuert. Aber worum es mir geht ist, ob das was wir als Long Covid bezeichnen, tatsächlich nicht das selbe ist, was wir nach anderen Virusinfektionen auch in der Vergangenheit beobachtet haben? Oder ist es etwas exklusives, was in der speziellen Pathophysiologie einer COVID-19-Infektion begründet liegt? In einem Letter to the editors in Lancet schreiben Long Covid-Betroffene aus dem medizinischen Bereich

In the guideline there are implicit assumptions about the nature of long COVID, which could result in some likening it to post-viral fatigue and may lead to providers over-emphasising a psychological component. At the very early stage of any new disease, it is unwise to presume parallels with other conditions. This approach risks mismanagement and missed pathology.

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

als Kritik an den NICE-Kriterien für Long Covid. Ich würde entgegnen, dass wir keinen sicheren Anhalt für einen COVID-spezifischen Prozess haben, vielmehr jetzt (endlich) belastbare Anhaltspunkte für die Genese von postinfektiösen Erschöpfungssyndromen. Wir haben sehr viel über Zytokin-vermittelte Prozesse im Rahmen systemischer Virusinfektionen gelernt und im Vergleich zu den Folgesymptomen nach anderen Infektionen wissen wir in der kurzen Zeit von gut 1,5 Jahren sehr, sehr viel über die Pathogenese von SARS-CoV2. Wirklich exklusiv, nur durch SARS-CoV2 entstehende, Mechanismen sehe ich nicht. Natürlich sind medizinische Auffassungen aber nie in Stein gemeisselt und das hier ist auch nur meine Auffassung. Zudem ist COVID-19 die erste „richtige“ Pandemie im Internet- und soziale Medien-Zeitalter und das scheint bei vielen Menschen das Bedürfnis zu wecken, an etwas besonders einmaligem, besonders schlimmen und besonders spektakulären teilzuhaben oder zu leiden.

Ist die Definition von Long Covid klar genug?

Nein, in meinen Augen überhaupt nicht. Die derzeitige Definition lässt nahezu alle postinfektiösen Beschwerden als Long Covid zu, teilweise wird nicht mal ein Nachweis einer stattgehabten Infektion gefordert. Und dennoch wird sie als „nicht weit genug“ gefasst kritisiert. So heißt es:

the clinical case definition of long COVID in the guideline does not adequately describe the varied symptoms experienced beyond the limited number of symptoms and signs listed in an annex towards the end of the guideline. Although the guideline notes that symptoms may fluctuate and often present as overlapping clusters, there is insufficient consideration of the apparent relapsing–remitting nature of the condition, which risks patients being discharged from clinics during a time of remittance of symptoms but before resolution of the condition.

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

Je weiter und unspezifischer man die Definition von Long Covid aber fasst, desto weniger aussagekräftig werden kommende Studien sein und desto weniger spezifisch und für die Patienten hilfreich wird man Long Covid behandeln können. Das ist der Preis, wenn man jetzt möglichst vielen Menschen Absolution erteilen will und ihnen auch ohne harte Hinweise Long Covid attestiert. Beim CRPS (Link) wurden die Budapest-Kriterien eingeführt, weil man die bestehenden IASP-Kriterien als nicht spezifisch genug ansah. Dabei gibt es – glaube ich – wenige Erkrankungen, die man so gut klinisch diagnostizieren kann, wie ein CRPS, wenn man sich bei Anamnese und klinischer Untersuchung etwas Mühe gibt. Unspezifischer als die derzeitige Long Covid-Definition geht es aber kaum.

Long Covid als rein somatische Erkrankung

To tackle this new and complex condition optimally, we propose that all clinics caring for people with persisting symptoms after acute COVID-19 provide a thorough physical assessment by a consultant physician from a medical specialty, addressing first and foremost identification and management of any organ or multisystem dysfunction. Psychological aspects of disease should be managed as part of the recovery process, but not seen as the primary treatment focus for all.

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

schreiben Gorna et al.

Die methodisch (in meinen Augen zurecht) kritisierte Studie (u.a. Probandenrekrutierung über Facebook-Betroffenen-Gruppen) von Ladds et al. hat qualitative Interviews mit Long Covid-Betroffenen geführt.

Aussagen wie diese:

They said ok we’ll get someone to phone you. My GP called back and just said ‘oh well it’s probably anxiety’. He didn’t seem to have any idea what it could be. I felt fobbed off. I said I’m worried – there are articles and news outlets that I’ve been reading and I want to know what’s happening to me – people are having strokes, blood clots. I haven’t been to hospital but I’m concerned I’m still getting these effects. He said ‘oh you’ll be fine you’ve only had it mildly’.

Ladds, E., Rushforth, A., Wieringa, S., Taylor, S., Rayner, C., Husain, L., & Greenhalgh, T. (2020). Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Services Research, 20(1), 1144. https://doi.org/10.1186/s12913-020-06001-y

klingen wie Anamnesen vieler Patienten mit körpernahen somatoformen Symptomen. Und diese hier:

I’m not working, I haven’t… I wasn’t able to go back to work and then I got made redundant. I’m… I can’t even imagine how I’m going to find a new job yet. In the last week, I’m wondering because my brain fog seems to have lifted and it’s feeling possible finally, after nearly six months, that I might one day find a new job. But my life is just nothing like it was and it’s not really the life I want, you know; I need to improve.

Ladds, E., Rushforth, A., Wieringa, S., Taylor, S., Rayner, C., Husain, L., & Greenhalgh, T. (2020). Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Services Research, 20(1), 1144. https://doi.org/10.1186/s12913-020-06001-y

wie die von jemandem mit einer depressiven Episode.

Hier den Anspruch zu äußern, pauschal und schon im Vorfeld attestiert zu bekommen, dass eine psychosomatische Genese nicht in Frage kommt, bzw. unwahrscheinlich erscheint, ist in meinen Augen wenig sinnvoll. Es deckt sich aber mit den Aussagen, den man oft von psychosomatisch erkrankten Patienten hört, „endlich den Grund“ für ihre Beschwerden finden zu wollen, der aber in jedem Fall nur rein körperlich sein kann. Und ganz oft geht es dabei gar nicht um eine pragmatische Verbesserung der Lebens- und Kranheitssituation der Betroffenen, sondern nur um die Suche nach einer Antwort, in dem vorgegebenen Rahmen. Und natürlich scheitern wir an diesen Vorgaben regelmäßig. Das führt zu viel Frustration auf allen Seiten, gehört aber meines Erachtens ein Stück weit zum Prozess einer Krankeitsakzeptanz bei nicht rein körperlichen Erkrankungen dazu. Wenn man diesen Prozess aber von vornherein in Verfahrensanweisungen ausgeschlossen haben will (und so verstehe ich Äußerungen wie von Gorna et al.), so verbaut man den Weg zu einer Antwort und sichert sich parallel das „Recht“ auf eine Attestierung einer rein körperlichen, nicht verstandenen Erkrankung. Das spricht in meinen Augen eher für die noch im Fluss befindliche Krankheitsverarbeitung der Autoren, als für einen weisen Ratschlag.

Literaturangaben (explizit keine Weiterlese-Tips)

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

Ladds, E., Rushforth, A., Wieringa, S., Taylor, S., Rayner, C., Husain, L., & Greenhalgh, T. (2020). Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Services Research, 20(1), 1144. https://doi.org/10.1186/s12913-020-06001-y

Schlussbemerkung

Fast man all das zusammen, komme zumindest ich zu dem Schluss, dass es sich beim Phänomen Long Covid ähnlich verhalten dürfte, wie bei chronischen Schmerzen (Link). Es gibt einen organischen Kern, der bei dem/der einen größer und bei dem/der anderen kleiner ist. Und es gibt biopsychosoziale Faktoren, die eine besonders lang andauernde Symptomatik (und auch eine ausbleibende Besserung) mitbegründen.

Ist Long Covid häufiger, als postinfektiöse Syndrome nach anderen Erkrankungen? Im April hätte ich noch nein gesagt, mittlerweile bin ich mir nicht mehr sicher. Vermutlich ist es am Ende auch egal, durch die große Zahl an COVID-Erkrankten resultiert eh eine sehr hohe Zahl von Menschen mit entsprechender Symptomatik.

Was in mehreren Studien zudem anklang und was ich interessant finde, dass wir durch die Pandemie, aber v.a. auch durch die Lockdown-Maßnahmen deutlich mehr affektive Erkrankungen sehen. Und der Gedanke, dass die höhere Prävalenz derartiger Erkrankungen auch eine relevante Rolle bei der Long Covid-Entstehung haben dürfte, erscheint mir extrem logisch.

Was absolut albern (aus der Außenperspektive) und fatal für die Betroffenen ist, sind Äußerungen die Long Covid überdramatisieren i.S. von „das Leben wird nie mehr das selbe sein“ oder bei Long Covid es handele sich um #InfiniteCovid. Erstens wissen wir das überhaupt nicht, fast alle Studien mit einer relevanten Nachbeobachtung haben eine signifikante Symptombesserung über die Zeit gezeigt. Und Zweitens, wenn doch Symptome persistieren, wird es darum gehen müssen, mit diesen Symptomen „zu leben“ (ja ich weiß, das ist etwas überstrapaziert). Aber das gilt für Menschen mit anderen anhaltenden körpernahen Beschwerden, wie dem Fibromyalgie-Syndrom, auch (Link).

Ideen zur Pathogenese von Long Covid

Grundsätzliche Überlegungen

In den zahlreichen Veröffentlichungen zum Thema Long Covid werden verschiedene Vermutungen angestellt, warum sich das Phänomen überhaupt entwickelt. Da es sich bei den meisten Symptomen um neuropsychologische Defizite im weitesten Sinne handelt („Neuro-COVID“), gehen die meisten ätiologischen Überlegung in Richtung ZNS-Beteiligung an der COVID-Infektion. In der Regel wird entweder eine ZNS-Pathogenität des Virus selber oder – und das in der letzten Zeit zunehmend – eine autoimmunvermittelte Genese im Rahmen des berühmten „Zytokinsturms“, also der Immunantwort auf die Virusinfektion mit hieraus entstehenden Schäden an Neuronen postuliert.

In der letzten Zeit rücken auch andere Organsysteme, v.a. das Herz in den Fokus, gerade weil ja auch „Herzrhythmusstörungen“ als Long Covid-Symptome beschrieben werden.

Insgesamt ähneln sich die Überlegungen weitestgehend mit denen zu den anderen postinfektiösen (Erschöpfungs-)Syndromen (siehe Teil 1 der Reihe, Link). Was bislang noch weitestgehend ausgespart wurde (und auch teilweise offensiv negiert wird), ist die Möglichkeit einer psychosomatischen Genese der Beschwerden. Dabei ist dies sowohl im historischen Kontext, als auch in der ätiologischen Differentialdiagnostik sicherlich nicht die unwahrscheinlichste Möglichkeit. Aber hier spürt man noch sehr deutlich die anhaltende Diskriminierung psychosomatischer Beschwerden als „nichts echtes“,„Spinnkram“, „Hysterie“ oder „Simulantentum“, auch und insbesondere von Betroffenen selbst. Doch dazu später noch einmal mehr.

ZNS-Invasion von SARS-CoV2 oder Autoimmunität?

Persistenz von SARS-CoV2 in Geweben

Gerade zu Beginn der Pandemie wurden mehrere Paper veröffentlicht, in denen es um die Dauer ging, in der SARS-CoV2 zunächst im Rachen, später aber auch an anderen Stellen nachweisbar war. Dabei konnte gezeigt werden, dass gerade und insbesondere auch bei leicht betroffenen Patienten SARS-CoV2-PCR sehr lange auch nach klinischer Genesung positiv sein können (bis zu 70 Tagen). Draus wurde die Hypothese abgeleitet, dass durch das persistierende Virus entweder die Long Covid-Beschwerden direkt entstehen oder ein andauernder Immunprozess ausgelöst würde, der zu Long Covid-Symptomen führen würde.

Eine Hamburger und eine Aachener Studie helfen weiter

Das mit der direkten ZNS-Pathogenität klingt erst einmal ganz charmant und war auch die erste Idee, die öffentlich diskutiert wurde. So nahm man an, dass der häufige Geschmacks- und Geruchsverlust durch eine Neuroinvasion von SARS-CoV2 bedingt war. Auch war relativ schnell klar, dass SARS-CoV2 ACE-Rezeptoren benutzt, um in die Gewebe einzudringen und ACE-Rezeptoren gibt es eben nicht nur in der Lunge, im Herzen und den großen Gefäßen, sondern auch in großer Zahl an der Blut-Hirn-Schranke. Es wurde dann vorgeschlagen (vgl. Baig), die COVID-Manifestationen (und damit auch die Infektionsorte) nach den betroffenen Organsystemen zu benennen, eben Neuro-COVID, Kardio-COVID, GI-COVID, Angio-COVID usw. Allerdings konnten schon früh z.B. im Rahmen der Hamburger Autopsie-Reihenstudie bei COVID-Toten keinerlei Hinweise für eine SARS-CoV2-Virusinfektion des ZNS gefunden werden (vgl. Matschke et al.), auch nicht im Riechhirn. Was gefunden werden konnte, waren neben abgelaufenen Hirninfarkten und Hirnblutungen Mikroglia-Aktivierungen in der weißen Substanz, wie man sie teilweise als Befunde auch aus Hirnbiopsien kennt (und die man dann oft als unspezifisch postentzündlich einschätzt werden), sowie eine aseptische T-Zell-Aggregationen im Hirnstamm und Kleinhirn als Zeichen einer hier stattfindenden Neuroinflammation.

Eine Ergänzung zur Hamburger Arbeit stellt die Arbeit von Yang et al. dar, in der sehr aufwändig molekulargenetisch Genanalysen aus Hirngewebe-Proben aus an COVID-19 verstorbenen Patienten vorgenommen wurden. Auch hier konnte in keiner der Proben SARS-CoV2-RNA per PCR im Hirngewebe nachgewiesen werden. Was gefunden werden konnte, waren die schon beschriebenen Mikroglia-, aber auch T-Zell-Aktivierungen. Die Autoren gehen von einer Blut-Hirn-Schranken-Störung im Plexus choreideus aus, mit hier besonders explizierten Abwehr-Genen gegen Virus-Infektionen (IFITM3), Komplement- und Zytokin-Aktivierung. Heruntergeregelt waren hingegen Gene, die in der Neurotransmission von Bedeutung sind. Ein ähnliches Muster sei in der Vergangenheit bei Autismus-Spektrum Störungen mit kognitiven Störungen beschrieben worden.

In einer Arbeit von Ermis et al. aus Aachen wurde das Phänomen Neuro-COVID sehr gründlich untersucht. Von 138 Patienten, die in Aachen in der ersten Krankheitswelle stationär behandelt wurden, konnten 53 neurologisch untersucht und in die Studie eingeschlossen werden. 28 Patienten wurden intensivmedizinisch, 25 auf einer COVID Unit auf einer Normalstation behandeltBei neun Patienten wurden Liquorproben gewonnen, bei dreien fand sich eine leichte Pleozytose und eine Schrankenstörung als Hinweis auf einen entzündlichen ZNS-Prozess, bei sechs nicht. Bei den drei Patienten mit einem entzündlichen Liquor waren die D-Dimer-, Ferritin-, Interleukin (IL)-2-Rezeptor-, Interleukin (IL)-6- und TNF-alpha-Spiegel auch im Liquor erhöht, in keiner der Liquorproben konnte SARS-CoV2-RNA nachgewiesen werden, wohl aber EBV- und HSV-DNA im Liquor (das wird später noch mal wichtig). Zwei der drei Patienten hatten auch Hirnnervenausfälle, so dass man von einer Hirnnervenneuritis ausging und antiviral behandelte. 10 Patienten mit einem ARDS und entsprechender Intensivpflichtigkeit hatten zwischenzeitlich positive PCR aus der Herpesgruppe (HSV, VZV, CMV oder EBV) im Serum, was man als Reaktivierung im Rahmen des schweren systemischen Krankheitsbildes verstand (auch das wird noch mal wichtig). Bildgebend konnten nicht alle Patienten untersucht werden, sondern nur 27. Hier zeigten sich eine erhöhte Anzahl von ischämischen Schlaganfällen (11%) und kortikalen Subarachnoidalblutungen (30%), beides v.a. bei den schwer betroffenen Patienten. Vier der acht Patienten mit einer Subarachnoidalblutung wurden mittels ECMO behandelt. EEG-Untersuchungen wurden bei acht Patienten abgeleitet (sechs mit ARDS), hier fanden sich überwiegend Allgemeinveränderungen und Zeichen einer subkortikalen Funktionsstörung, bei zwei Patienten auch epilepsietypische Muster.

Die Autoren reflektieren sehr angenehm, dass auch bei ihnen die Rate der Schlaganfälle über dem statistisch Erwartbaren lag, dass aber viele Patienten ausgeprägte vaskuläre Risikofaktoren und/oder eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) hatten, so dass man eigentlich keine gute Aussage über die konkrete Schlaganfallgenese machen konnte. Eine COVID-Meningits oder -Enzephalitis konnte nicht festgestellt werden, 24% der Patienten litten an einer critical illness Polyneuropathie/Myopathie (CIP/CIM) (Link). 61,5% der Patienten hatten – in der akuten Phase der Erkrankung – kognitive Defizite im MoCA-Test (Link), v.a. im Bereich der Exekutivfunktionen, der Aufmerksamkeit, der Sprache und im verzögerten Gedächtnisabruf. Von den kognitiv alterierten Patienten war bei einem Patient eine Parkinson-Erkrankung bekannt, die übrigen galten bis zur COVID-Infektion als kognitiv unauffällig. Eine Veröffentlichung mit Verlaufsuntersuchungen der Kohorte hinsichtlich ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit sei geplant schreiben die Autoren.

Ich halte dies für eine sehr gute Studie, die den aktuellen Wissensstand zum Thema Neuro-COVID zusammenfasst. Was man sonst noch findet sind Einzelfallberichte zu „spektakulären“ Fällen, wie eine Fallserie von zwei tödlichen COVID-19-Infektionen von Jensen et al., in der einmal von multiplen embolischen ischämischen Hirninfarkten und einmal von einer Hirnstammenzephalitis berichtet wurde. Was es auch gibt, sind Berichte postinfektiös aufgetretener Enzephalomyelitiden (vgl. Kim et al.), wie man sie auch nach anderen Virusinfektionen, v.a. aus der Herpes-Gruppe kennt. Und es gibt Einzelfallberichte, z.B. aus Lübeck, wo nach milder COVID-Primärinfektion ein deutliches Long Covid-Syndrom mit neuropsychologischen Defiziten bei einer jüngeren, komorbide an einer Depression erkrankten Patientin auftrat. Diese Patientin hatte deutlich erhöhte intrathekale SARS-CoV2-Antikörper.

Wo man weiterlesen kann

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Yang, A. C., Kern, F., Losada, P. M., Agam, M. R., Maat, C. A., Schmartz, G. P., Fehlmann, T., Stein, J. A., Schaum, N., Lee, D. P., Calcuttawala, K., Vest, R. T., Berdnik, D., Lu, N., Hahn, O., Gate, D., McNerney, M. W., Channappa, D., Cobos, I., … Wyss-Coray, T. (2021). Dysregulation of brain and choroid plexus cell types in severe COVID-19. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03710-0

Ermis, U., Rust, M. I., Bungenberg, J., Costa, A., Dreher, M., Balfanz, P., Marx, G., Wiesmann, M., Reetz, K., Tauber, S. C., & Schulz, J. B. (2021). Neurological symptoms in COVID-19: a cross-sectional monocentric study of hospitalized patients. Neurological Research and Practice, 3(1), 17. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00116-1

Bleibender Nervenzellschaden? Ja oder Nein?

Hier gibt es zwei interessante – auf den ersten Blick in ihren Aussagen aber diametral unterschiedliche – Arbeiten, die es sich zu lesen lohnt. Die erste Arbeit stammt aus Göteborg (Kranberg et al.). Hier wurden 100 Patienten zwischen Februar und November 2020 mit durchgemachter COVID-19-Infektion mit leichtem (24, asymptomatische oder ambulant behandelte Patienten), mäßigem (28, stationär auf Normalstation behandelt) und schwerem (48, hoher Sauerstoffbedarf oder intensivmedizinische Behandlung) COVID-Verlauf über gut 7 Monate nachbeobachtet. Mit einer Rate von fast 50% Patienten mit Long Covid-Symptomen berichteten sehr viele Probanden über anhaltende Beschwerden. Es wurde eine geschlechts- und alterskorrelierte Kontrollgruppe mit gesunden Probanden gebildet. Aus Blutproben der Probanden wurden zwei derzeit heiß diskutierte Serummarker für Nervenzelluntergang Neurofilament-Leichtketten (NfL) und saures Gliafaserprotein (GFAP) bestimmt. Über diese Marker wird auch einer der nächsten Blogbeiträge gehen. Im Gegensatz zur Bestimmung von Tau-Protein als Marker eines neuronalen Unterganges haben die zwei Werte den Vorteil, dass sie ohne Liquorpunktion gewonnen werden können. Alle drei Marker werden bislang vorwiegend in Studien-Settings bestimmt und stehen für Routine-Laboranalysen in der Breite noch nicht zur Verfügung.

In der akuten Phase der Erkrankung waren die Spiegel zuerst von GFAP und dann auch von NfL v.a. bei den älteren und schwer betroffenen Patienten erhöht, GFAP auch bei den moderaten Krankheitsverläufen. Zum Ende der Nachbeobachtungszeit hatten sich bei allen Probanden die Serumspiegel wieder normalisiert, unabhängig davon, ob sie an Long Covid-Symptomen litten oder nicht.

Die Autoren schlussfolgern, dass GFAP – was in erster Linie mit einer Astrozytenschädigung assoziiert ist – zunächst zu Beginn der COVID-Infektion mit Affektion von Riechschleimhaut, systemischer Entzündungsreaktion, Mikrothrombosen ansteigt, NfL – was einen Neuronenschaden anzeigt – vor allem bei schweren Krankheitsverläufen und etwas zeitversetzt zu GFAP erhöht ist. Die Autoren vermuten, dass Long Covid-Symptome entsprechend ihren Studienergebnissen sich nicht durch eine neuronale Schädigung erklären. Sie schreiben unter Verweis auf andere Arbeiten, dass ihres Erachtens COVID-Erkrankungen nicht mit anderen, klassisch neurotropen, Infektionskrankheiten vergleichbar sind, da es eben kaum, bzw. nur in einem sehr begrenzten Umfang zu einer intrathekalen Virus-RNA-Aussaat, einer intrathekalen Antikörperproduktion oder einer Blut-Liquor-Schrankenstörung kommt und dementsprechend eine direkte virale ZNS-Infektion nicht plausibel für die neurologischen Symptome während und nach COVID in Frage kommt.

Einschränkend weisen die Autoren darauf hin, dass eine NfL-Erhöhung (die ja vor allem bei älteren Patienten und schwereren Krankheitsverläufen auftrat) auch bei einer CIP/CIM ([Link]) beobachtet werden kann, der Anstieg von GFAP als nur im ZNS vorkommender Marker aber nicht.

Eine türkische augenärztliche Studie hat ebenfalls ein relativ neues Untersuchungsverfahren die corneal confocal microscopy benutzt, um sich der Frage neuronaler Schäden bei Long Covid zu nähren.
Dazu muss man kurz einige erklärende Sätze zu diesem Untersuchungsverfahren zwischenfügen: Bei der konfokalen Cornea-Mikroskopie wird in der Hornhaut die Nervenfaserdichte peripherer Nervenfasern untersucht. Das Verfahren unterscheidet sich daher von der optischen Kohärenztomografie, mit der die Nervenfaserdicke der Retina gemessen werden kann und welche außer bei augenärztlichen Fragestellungen unter anderem bei der Multiplen Sklerose benutzt wird um einen Untergang zentraler Neuronen zu zeigen. Befunde einer abnehmenden Nervenfaserdichte konnten bei der konfokalen Cornea-Mikroskopie in der Vergangenheit bei diabetischen Polyneuropathien, der small fibre Neuropathie und dem Fibromyalgie-Syndrom nachgewiesen werden.

In der türkischen Studie wurden 40 COVID-Patienten ca. 3,5 Monate nach durchgemachter Infektion untersucht. Es gab eine Kontrollgruppe aus gesunden Probanden. 83% der Teilnehmer der Interventionsgruppe hatten leichte oder moderate COVID-Verläufe. Auch hier erscheint die Long Covid-Symptom-Rate mit 78% nach vier und 62% nach 12 Wochen relativ hoch. Probanden mit neurologischen Long Covid-Symptomen wie Konzentrationsstörungen oder eine vorschnelle Ermüdbarkeit hatten in der Studie eine abnehmende Dichte und Länge kornealer Nervenfasern, zudem eine erhöhte Rate unreifer dendritischer Zellen, wie man sie bei entzündlichen Prozessen finden kann. Probanden mit nicht-neurologischen Long Covid-Symptomen (z.B. anhaltender Husten) hatten nur eine erhöhte Rate von unreifen dendritischen Zellen. Es gab eine Assoziation der pathologischen Mikroskopiebefunde mit schweren Krankheitsverläufen, anhaltenden neurologischen und muskuloskelettalen Beschwerden.
Die Autoren schreiben zu den Limitationen ihrer Studie, dass ein Problem die fehlende Quantifizierung von Neuropathien mittels Elektrophysiologie (für die Neuropathien mittlerer und großer Nervenfasern) und Hautbiopsie (für die small fibre Neuropathie) erfolgte, zudem keine klinisch-neurologische Untersuchung, sondern nur eine Erfassung der Symptome per Fragebogen. Dementsprechend muss auch hier ein gewisser bias durch versehentlichen Miteinschloss von CIP/CIM angenommen werden.

Die Studie ist dennoch extrem interessant und zwar, auf Grund der Befunde der konfokalen Cornea-Mikroskopie beim Fibromyalgie-Syndrom ([Link]) und der small fibre Neuropathie. Wesentliche Gemeinsamkeiten mit der Fibromyalgie sind die schnelle körperliche Erschöpfbarkeit und mit Fibromyalgie und small fibre Neuropathie das fehlende Korrelat in den klassischen apparativen Untersuchungsverfahren. Was sich mir nicht logisch erscheint ist folgender Punkt: Die korneale Nervenfaserdichte spiegelt die Dichte peripherer Neuronen wieder. Dass diese bei der diabetischen Polyneuropathie, der small fibre Neuropathie und der CIP/CIM erniedrigt sind, erscheint logisch. Aber warum zentral-nervöse Symptome wie eine vermehrte Erschöpfbarkeit oder chronische Müdigkeit sich hierdurch erklären sollen, ist irgendwie weniger logisch.

Wo man weiterlesen kann

Bitirgen, G., Korkmaz, C., Zamani, A., Ozkagnici, A., Zengin, N., Ponirakis, G., & Malik, R. A. (2021). Corneal confocal microscopy identifies corneal nerve fibre loss and increased dendritic cells in patients with long COVID. British Journal of Ophthalmology, bjophthalmol-2021-319450. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2021-319450
Kanberg, N., Simrén, J., Edén, A., Andersson, L.-M., Nilsson, S., Ashton, N. J., Sundvall, P.-D., Nellgård, B., Blennow, K., Zetterberg, H., & Gisslén, M. (2021). Neurochemical signs of astrocytic and neuronal injury in acute COVID-19 normalizes during long-term follow-up. EBioMedicine, 70, 103512. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103512

The return of EBV

Wie es so ist, manchmal ist der erste Gedanke offenbar doch nicht der schlechteste: Durch einen Twitter-Tweet von F_I_Briest kam das Thema EBV zurück:

Es geht dabei um eine Arbeit von Gold et al. mit relativ geringer Probandenzahl (185), bei denen ca. ein Drittel (56) Long-Covid-Beschwerden hatte (was mir extrem viel vorkommt). Bei den Probanden mit Long Covid konnten in 2/3 der Fälle serologische Marker einer EBV-Reaktivierung gefunden werden, also EBV-EA-AK und EBV-VCA-IgM (vergleiche auch hier Link). In einer Kontrollgruppe mit durchgemachter COVID-Infektion aber ohne Long Covid-Symptome konnte eine EBV-Reaktivierung nur bei 10% der Probanden festgestellt werden. Ein ähnliches Verhältnis von 2/3 EBV-Reaktivierungen konnte man auch bei einer zweiten Kohorte Probanden mit gerade erst durchgemachter COVID-Infektion feststellen. Die Autoren der Studie weisen auf die frappierende Ähnlichkeit von long EBV-Symptomen und Long Covid hin, zudem auf mehrere andere Untersuchungen (Chen et al. Und Simonnet et al.) , die eine Reaktivierung von EBV- (aber auch anderen Herpes-Viren) bei schwer betroffenen COVID-Patienten nachweisen konnten. Zudem deckt sich die Studie von Gold et al. in dem Bereich mit der Aachener Neuro-COVID-Studie, dass die dort identifizierten Patienten mit einem entzündlichen Liquor-Syndrom alle einen Nachweis von Viren aus der Herpes-Gruppe (EBV und HSV) im Liquor hatten.

Ich möchte noch ergänzen, dass mit der Gedanke aus zwei Gründen attraktiv erscheint: Einmal, auf Grund der offenkundigen klinischen Ähnlichkeit zwischen long EBV und Long Covid und auf Grund der Tatsache, dass wir wissen, dass Viren der Herpes-Gruppe (insbesondere HSV) nach einer Primärinfektion offenbar stark Autoimmunenzephalitiden triggern (der Klassiker wäre die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis nach der durchgemachten HSV-Enzephalitis). Jetzt gibt es bei den allermeisten Long Covid-Betroffenen keine Hinweise auf manifeste Enzephalitiden, aber als Zeichen einer vermehrten Autoimmunität vermittelt durch Herpes-Viren-Primärinfektionen kann das schon verstanden werden.

Wo man weiterlesen kann

Gold, J. E., Okyay, R. A., Licht, W. E., & Hurley, D. J. (2021). Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation. Pathogens, 10(6), 763. https://doi.org/10.3390/pathogens10060763

Chen, T., Song, J., Liu, H., Zheng, H., & Chen, C. (2021). Positive Epstein–Barr virus detection in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Scientific Reports, 11(1), 10902. https://doi.org/10.1038/s41598-021-90351-y

Simonnet, A., Engelmann, I., Moreau, A.-S., Garcia, B., Six, S., El Kalioubie, A., Robriquet, L., Hober, D., & Jourdain, M. (2021). High incidence of Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, and human-herpes virus-6 reactivations in critically ill patients with COVID-19. Infectious Diseases Now, 51(3), 296–299. https://doi.org/10.1016/j.idnow.2021.01.005

Endothelopathie

Die Fortführung der ACE-Rezeptor-Idee ist, dass Long Covid-Symptome durch eine Endothelschädigung durch COVID-19 entstehen.
In einer irischen hämatologischen Studie wurde zwischen Mai und September 2020 das Serum von 50 Patienten mit durchgemachter COVID-19-Infektion untersucht, im Mittel gut 2 Monate nach der Infektion (Fogarty et al.) Gesucht wurde nach Biomarkern, die Endothelschäden und die Aktivierung von Thrombozyten zeigen konnten. Vergleichen wurden die Proben mit den Seren von 17 nicht stationär behandelten, nicht an COVID-19 erkrankten Probanden. Untersucht wurden der Von-Willebrand-Faktor ([Link Wikipedia]) und eine seiner Vorstufen, die Aktivität von Faktor VIII ([Link Wikipedia]), lösliches Thrombomodulin (als Zeichen einer Endothelschädigung) und die Thrombinaggregation ([Link Wikipedia]). Die Laborwerte wurden mit klinischen Markern und Befunden (Röntgenbild der Lunge, Gehstreckentest, Sauerstoffsättigung und einem Fatigue-Score) assoziiert. Die Autoren konnten zeigen, dass auch gut zwei Monate nach der COVID-Infektion das Blutgerinnungssystem aktiver war, als bei nicht-COVID-Probanden. Es gab eine starke Korrelation zwischen Blutgerinnungsaktivierung mit dem Alter der Patienten, den Vorerkrankungen und der Schwere der COVID-Infektion. Auch konnten die Blutgerinnungsauffälligkeiten mit schlechteren Ergebnissen im Gehstreckentest und vermehrter Fatigue korreliert werden. Wenn man mit statistischen Methoden den Einfluss von Schwere der Infektion, Alter und Geschlecht herausrechnete, konnte dieser Zusammenhang nicht mehr gezeigt werden. Die Autoren schlussfolgern dementsprechend, dass ältere und schwerer an COVID-erkrankte Patienten statistisch häufiger anhaltende Blutgerinnungsauffälligkeiten haben. Sie merken selber an, dass schlechtere Ergebnisse im Gehstreckentest durchaus auch mit dem Alter und den Begleiterkrankungen der Patienten zu tun gehabt haben können. Sie schreiben weiter:

It is important to emphasize that EC activation and dysfunction have also been described to play important roles in the pathogenesis of other severe viral illnesses including influenza.

schreiben aber auch weiter

However, specific differences in vascular perturbance between acute COVID-19 and influenza have also been described.

und begründen dies mit den Ergebnissen aus Autopsiestudien, die mehr Mikroembolien bei an COVID-Verstorbenen als an Grippe-Verstorbenen gezeigt hätten. Somit bestünden sowohl Gemeinsamkeiten, als auch Unterschiede in der Aktivierung des Gerinnungssystems, Endothelschäden und immunologisch vermittelten Thrombosen bei SARS-CoV-2 und anderen Virusinfektionen.
In einem US-amerikanischen Review-Paper (Paul et al.) wurde die Wirkung von oxidativem Stress als mögliche Ursache von Long Covid-Symptomen, aber auch vom chronischen Müdigkeitssyndrom (siehe unten) beleuchtet. Die Autoren beschreiben die biochemischen Grundzüge von oxidativem Stress (Überangebot an reaktiven Sauerstoffmolekülen) und nitrosativem Stress (überschüssige Stickstoffdonatoren) auf den Zellstoffwechsel und damit auf die molekularbiologische Ebene der gerade beschriebenen Endothelschädigung. Relativ ausführlich wird auf Ergebnisse der immunbiologischen Grundlagenforschung eingegangen und dies mit den Besonderheiten von COVID-19-Infektionen (ACE-Bindung, Spike-Protein-Pathogenität) verglichen. Die Autoren stellen fest, dass es mehrere Arbeiten gibt, die einen vermehrten oxidativen und nitrosativen Stress bei COVID-Infektionen nahe legen. Sie vergleichen diese Erkenntnisse auch mit Untersuchungen zum chronischen Müdigkeitssyndrom, wo ein ähnlicher Effekt zu beobachten sei. Sie gehen weiter auf das Konzept der mitochondrialen Dysfunktion bei chronischen Müdigkeitssyndromen ein und übertragen dies auf COVID-19. In einem dritten Teil der Arbeit wird der Zusammenhang zwischen verschiedenen Zytokinen, wie IL-1 und anhaltenden Müdigkeitssymptomen beschrieben, wie man sie zum Beispiel bei der Hepatitis-Behandlung mit Interleukinen beobachten kann. Die Autoren führen dann diese Beobachtungen, sowie die in Autopsiestudien zu beobachtenden T-Zell-Aktivierung zu einem komplexen Zusammenspiel zwischen den einzelnen Faktoren oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion und Immunaktivierung zusammen. Die Autoren schließen mit der Empfehlung, Redoxreaktionen (als “Gegenspieler“ von oxidativem Stress) ggfs. durch Vitamin-, Acetylcystein- oder CoEnzym Q10-Gaben anzustoßen.
Hier muss allerdings meines Erachtens angemerkt werden, dass dies Therapieverfahren sind, die in größeren Untersuchungen zum chronischen Müdigkeitssyndrom keine sicheren Therapieeffekte zeigen konnten (siehe unten).

Wo man weiterlesen kann

Fogarty, H., Townsend, L., Morrin, H., Ahmad, A., Comerford, C., Karampini, E., Englert, H., Byrne, M., Bergin, C., O’Sullivan, J. M., Martin‐Loeches, I., Nadarajan, P., Bannan, C., Mallon, P. W., Curley, G. F., Preston, R. J. S., Rehill, A. M., McGonagle, D., Ni Cheallaigh, C., … O’ Donnell, J. S. (2021). Persistent Endotheliopathy in the Pathogenesis of Long COVID Syndrome. Journal of Thrombosis and Haemostasis, jth.15490. https://doi.org/10.1111/jth.15490
Paul, B. D., Lemle, M. D., Komaroff, A. L., & Snyder, S. H. (2021). Redox imbalance links COVID-19 and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(34), e2024358118. https://doi.org/10.1073/pnas.2024358118

Klinische Neuro-COVID-Manifestationen

Kognitive Defizite durch COVID-10

Eine Arbeit aus Freiburg (Hosp et al.) greift den Gedanken aus der Aachener Studie auf und hat diese bei ihren stationären Patienten um aufwändigere Untersuchungen wie PET-Scans mit einer alterskorrelierten Kontrollgruppe ergänzt. Die Studie ist mit 29 Patienten kleiner als die Aachener, dafür aber detaillierter. Am Interessantesten sind die Ergebnisse der neuropsychologischen und der PET-Untersuchungen, welche meistens ca. einen Monat nach Krankheitsbeginn durchgeführt wurden. Die neuropsychologische Testung ergab ein ähnliches Bild, wie die Aachener Studie. Allerdings konnten die Freiburger Autoren keine Aufmerksamkeitsstörungen und damit keine Hinweise auf ein komorbides Delir (Link) in ihren Testungen feststellen. Das war in der Aachener Studie anders. In den PET-Scans wurde bei der Mehrzahl (67%) der COVID-Patienten mit neuropsychologischen Defiziten ein für neurodegenerative Erkrankungen untypisch (frontal und parietal) verteilter kortikaler Hypometabolismus beobachtet. Auch die Freiburger Studie konnte keine bildmorphologischen oder serologischen Anhaltspunkte für strukturell-läsionelle Schäden finden. Die Autoren gehen daher von einer zytokinbedingten neuronalen Funktionsstörung aus.

Charmant ist, dass es zu dieser Studie schon eine Folgestudie gibt (Blazhenets et al.), welche nach sechs Monate nochmals neuropsychologische und PET-Untersuchungen durchführte. Hier zeigte sich eine signifikante, allerdings nur inkomplette, Besserung sowohl der neuropsychologischen Defizite, als auch der PET-Befunde. Die Freiburger Autoren trauen sich sogar zu, anhand der PET-Verlaufs-Befunde und dem Vergleich mit gesunden Kontrollprobanden ein spezifisches, „COVID-19-bezogenes Kovarianzmuster“ in den PET-Untersuchungen identifizieren zu können. Das wäre durchaus spektakulär, da man dann ein bildgebendes Korrelat für „Neuro-COVID“ hätte.

Das große Aber ist, dass diese Studie mit schwer betroffenen, stationär behandelten Patienten durchgeführt wurde und sich nicht ohne weiteres auf die Long Covid-Beschwerden initial leicht betroffener Patienten übertragen lässt, wie der folgende Punkt zeigt:

Große Aufregung und Diskussionen gab es zuletzt um eine Studie von Hampshire et al., welche anhaltende kognitive Defizite nach durchgemachter COVID-Infektion zu zeigen schien. Es klingt auch erst einmal überzeugend, wenn die Autoren schreiben

People who had recovered from COVID-19, including those no longer reporting symptoms, exhibited significant cognitive deficits versus controls when controlling for age, gender, education level, income, racial-ethnic group, pre-existing medical disorders, tiredness, depression and anxiety.

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

und feststellen, dass eine COVID-19-Erkrankung den IQ um bis zu 7 Punkte im Vergleich zum prämorbiden Zustand verringert. Die Studie wurde auch im deutschsprachigen Raum prominent promotet (ich nehme ausnahmsweise mal nicht Karl Lauterbach, der war aber auch dabei):

Ärgerlich wird es dann aber, wenn man feststellt, dass ein Großteil der Studienteilnehmer gar keinen positiven SARS-CoV2-Befund hatte:

Oder dass die Unterpopulationen so unterschiedlich waren, dass sie nahezu unvergleichbar sind:

Am Ende kann man, wenn man sich intensiv mit der Studie beschäftigt wohl wenig hilfreiches aus ihr ableiten.

Wo man weiterlesen kann

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Der Elefant im Raum: Das chronische Erschöpfungssyndrom

Ich hatte es ja nun schon mehrfach angedeutet: Es gibt zwischen dem einen Kernsymptom dessen, was in der Öffentlichkeit unter Long Covid verstanden wird, nämlich der anhaltenden Müdigkeit und verminderten körperlichen Belastbarkeit und dem chronischen Erschöpfungssyndrom große Überschneidungen.

Was ist das chronische Erschöpfungs-, bzw. Müdigkeitssyndrom überhaupt?

In erster Linie ist es eine bislang schwer umstrittene Krankheitsentität. Die seit vielen Jahren geführte Grundsatz-Auseinandersetzung dreht sich um die Frage, ob das chronische Erschöpfungssyndrom eigentlich eine eigene Krankheit ist (Befürworter weisen hier regelhaft auf die eigene ICD-Kodierung hin) oder ob es sich um eine depressive Störung ggfs. mit somatoformen Symptomen oder eine Anpassungsstörung handelt. Diese Frage ist mit sehr viel Vorurteilen und Emotionen aufgeladen und das merkt man auch jetzt in der Long Covid-Diskussion.

2017 und damit kurz vor der SARS-CoV-2-Pandemie erschien ein deutschsprachiges Review von Rollnik zu dem Thema, was sich sehr eindeutig positioniert und dem chronischen Müdigkeits- und Erschöpfungssyndrom (so wird die Erkrankung dort bezeichnet) das Wesen einer eigenständigen Erkrankung abspricht. Insbesondere wird ausführlich auf die widersprüchlichen und nicht konsistenten Hypothesen zur erreger-, autoimmun oder genetisch vermittelten Genese des chronischen Erschöpfungssyndromes (CFS) eingegangen. Auch die vermutlich nicht haltbaren Ergebnisse neuroanatomischer Besonderheiten bei CFS-Patienten aus MRT-Studien mit kleiner Fallzahl werden erwähnt. Der Autor beschreibt, dass, obwohl es eigentlich ein Ausschlusskriterium der Diagnose eines chronischen Erschöpfungssyndromes sein sollte, in einer von CFS-Befürwortern angeführten repräsentativen Studie aus den USA 70% derjenigen, die an einem Erschöpfungssyndromes gelitten hätten, auch die Diagnose einer depressiven Störung gehabt hätten. Das Verhältnis von Frauen zu Männern in der Studie habe bei 4:1 gelegen, es seien überwiegend Menschen mit höherem Bildungsstatus betroffen gewesen. Er beschreibt die sehr stark schwankenden Angaben zur Inzidenz der Erkrankung von unter 1% der Bevölkerung auf bis zu 7%, je nachdem ob die Diagnose ärztlich ermittelt worden sei (niedrige Inzidenzen) oder auf Fragebögen zur Selbstbeantwortung beruhe (hohe Inzidenzen). Erwähnt wird, dass laut mehreren Reviews Patienten mit einem CFS oft eine

Kausalattribuierung, die auf externale oder körperliche Ursachen fokussiere

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

hätten, was im wesentlichen Merkmal einer somatoformen Störung sei.

Zur Therapie des CFS wird angeführt, dass ein Cochrane-Review einen guten Effekt von Bewegungstherapie für einen Zeitraum zwischen 12 und 26 Wochen zeigen konnte mit anschließender nachhaltiger Besserung. Zudem wird beschrieben, dass es eine Evidenz für die Wirksamkeit einer medikamentösen antidepressiven Therapie gebe, was ggfs. aber auch an der großen Überschneidung mit depressiven Erkrankung liegen könne. Alternativmedizinische Verfahren würden zwar häufig von Betroffenen in Anspruch genommen, zeigten aber in Studien nur einen sehr kleinen Benefit. Die in einzelnen Studien auf dem Boden der zwischenzeitlich diskutierten autoimmunen Genese durchgeführte Therapie mit CD20-Antikörpern wie Rituximab wird sehr kritisch kommentiert. Die Arbeit schließt mit der Zusammenfassung:

Betrachtet man die vorhandenen Publikationen zu Ätiologie und Pathophysiologie, so lässt sich konstatieren, dass es keine schlüssigen Belege für eine einheitliche infektiologische, immunologische, genetische oder eine anders geartete, spezifische Ursache für die Entstehung eines CFS gibt.

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Und weiter heißt es:

Aus ärztlich-therapeutischer Sicht ist es kontraproduktiv, Patienten, die an einer somatisch nicht erklärbaren Fatigue-Symptomatik leiden, ein pseudowissenschaftliches, externales oder körperliches Erklärungsmodell ihrer Beschwerden anzubieten.

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Der Autor betont mehrfach die Notwendigkeit einer wertschätzenden und den Leidensdruck der Betroffenen respektierenden ärztlichen Grundhaltung, im klassischen (psycho)therapeutischen Sinn, auch wenn man das körperliche Störungsmodell der Patienten nicht nachvollziehen könne. Damit decken sich seine Äußerungen mit der derzeit in Überarbeitung befindlichen, aber weiterhin abrufbaren Leitlinie der DEGAM zum Thema Müdigkeit, in der auch das CFS aufgeführt wird (Link).

Long Covid vs. CFS

Was auffällt ist, dass anders als beim chronischen Erschöpfungssyndrom die ätiologischen Erklärungsmodelle für die Fatigue bei Long Covid ganz überwiegend rein somatisch ausgerichtet sind. Aktuell wird für die Fatigue und die kognitiven Leistungsstörungen, die beim chronischen Erschöpfungssyndrom in erster Linie biopsychosozial erklärt werden, eine autoimmunvermittelte neuronale Dysfunktion angenommen (siehe weiter oben). In den epidemiologischen Studien (siehe Teil 2, Link) wurden hingegen auch immer wieder psychosomatische (Mit)Ursachen in den Raum geworfen, wie bei Sykes et al. In der Preprint-Metaanalyse von López-León wird ein Vergleich zum chronischen Erschöpfungssyndrom gezogen und geschrieben

„It is tempting to speculate that SARS-CoV-2 can be added to the viral agents‘ list causing ME/CFS.“

López-León, S., Wegman-Ostrosky, T., Perelman, C., Sepulveda, R., Rebolledo, P. A., Cuapio, A., & Villapol, S. (2021). More than 50 Long-Term Effects of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. MedRxiv, 1–22. https://doi.org/10.2139/ssrn.3769978

Und wenn man sich die ins Deutsche übersetzten „internationalen Konsensuskriterien“ des chronischen Erschöpfungssyndrom aus der Arbeit von Rollnik anschaut, dann sind sie weitestgehend deckungsgleich mit den Symptomen bei Long Covid, v.a. der verminderten körperlichen Belastbarkeit und der erhöhten Ermüdbarkeit.

HauptkriterienEntkräftung nach Belastung („Post-Exertional Neuroimmune Exhaustion“): schnelle körperliche und/oder geistige Erschöpfbarkeit als Reaktion auf Belastung, Symptomverstärkung nach Belastung (z. B. grippeähnliche Symptome), sofortige oder verzögert auftretende Entkräftung nach Belastung, verlängerte Erholungszeit (≥ 24 h), vermindertes Aktivitätsniveau (verglichen mit prämorbidem Zustand)
NebenkriterienJeweils mindestens ein Symptom aus jeder der folgenden Kategorien muss vorliegen:
▪neurologische Störungen: neurokognitiv (Schwierigkeiten in der Informationsverarbeitung oder mit dem Kurzzeitgedächtnis), Schmerz (Kopfschmerz oder andere Lokalisation), Schlafstörungen, andere Beschwerden (z. B. Phono- oder Photophobie, Muskelschwäche, Ataxie)
▪immunologische, gastrointestinale oder urologische Störungen: grippeähnliche Beschwerden, Infektanfälligkeit, Nausea, Reizdarmsyndrom, Dranginkontinenz, Lebensmittelunverträglichkeiten
▪„Beeinträchtigungen der Energieproduktion/des Ionenkanaltransports“: Orthostaseprobleme, Hypotonie, Luftnot, Temperaturregulationsstörungen
AusschlusskriterienPrimäre psychiatrische Erkrankungen, somatoforme Störungen und Drogenmissbrauch sowie alle anderen Erkrankungen, die nach gründlicher Anamnese, körperlicher Untersuchung oder Laborbefunden die Beschwerden erklären können
Nach: Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Und noch etwas ähnelt sich frappierend: Die Risikofaktoren solch ein Long Covid-Syndrom zu entwickeln. Hier lohnt ein Blick in die Arbeit von Naidu et al., in der stationär behandelte COVID-Patienten untersucht wurden. In dem Paper wird eine klare Evidenz von vermehrten Post-Covid-Symptomen bei Patienten, die schon vor der Infektion an einer Traumafolgestörung oder einen depressiven Störung litten, beschrieben.

Wo man weiterlesen kann

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Naidu, S. B., Shah, A. J., Saigal, A., Smith, C., Brill, S. E., Goldring, J., Hurst, J. R., Jarvis, H., Lipman, M., & Mandal, S. (2021). The high mental health burden of “Long COVID” and its association with on-going physical and respiratory symptoms in all adults discharged from hospital. European Respiratory Journal, 2004364. https://doi.org/10.1183/13993003.04364-2020

critical illness Polyneuropathie und -Myopathie nach COVID-19-Infektion

Bei den Symptomen nach schweren COVID-Verläufen ist es so, das ein größer Teil der Beschwerden gut im Themenkomplex critical illness Polyneuropathie (CIP) und critical illness Myopathie (CIM), bzw. intensiv care unit-acquired weakness (ICUAW) aufgeht. Patienten mit einer CIP/CIM nach intensivpflichtiger COVID-Erkrankung sehen wir in der neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitation recht häufig. CIP/CIM-Patienten gelten generell zumindest inoffiziell als „unkomplizierte“ und relativ dankbare Frühreha-Patienten, da bei den allermeisten in recht überschaubarer Zeit ein guter Reha-Erfolg zu erzielen ist. Und von den CIP/CIM-Patienten gelten COVID-CIP/CIM-Patienten oft noch mehr als „Selbstläufer“, vermutlich da sie nicht so multimorbide vorerkrankt sind, wie die „normalen“ CIP/CIM-Patienten und so der Rehabilitationsverlauf durch weniger Komplikationen erschwert wird. Ich hatte hier ja schon einen eigenen Blogbeitrag zum Thema CIP/CIM veröffentlicht, daher halte ich es hier recht kurz.

Zur Prognose hatte ich ja schon im Journal Club (siehe Teil 2 der Reihe, Link) geschrieben, knapp die Hälfte der COVID-19-Patienten mit einer CIP/CIM (genauer 46%) nach 3 Monaten wieder zur Arbeit zurückkehren, dass das aber dennoch 10% mehr sind, als in Metaanalysen zu Patienten die auf der Intensivstation auf Grund anderer Erkrankungen behandelt wurden.

Wo man weiterlesen kann

Kamdar, B. B., Suri, R., Suchyta, M. R., Digrande, K. F., Sherwood, K. D., Colantuoni, E., Dinglas, V. D., Needham, D. M., & Hopkins, R. O. (2020). Return to work after critical illness: a systematic review and meta-analysis. Thorax, 75(1), 17–27. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2019-213803).

Abseits von Neuro-COVID

Organschäden?

Spätestens mit einer unglücklich, bzw. ungenau, bzw. reißerisch kommunizierten Pressemeldung der Uniklinik Ulm, die eine Long Covid-Ambulanz betreibt (Link) ist das Thema bleibende Organschäden nach COVID-19-Infektion auch in der breiten Öffentlichkeit angekommen.

Was und welche Organschäden gemeint sind, bleibt zunächst in den meisten Artikeln recht diffus, wenn man etwas genauer nachliest, geht es wohl um Myokarditiden und Folgen der Lungengerüstveränderungen bei schwerem COVID-Verlauf, wie man in diesem SWR-Artikel (Link) nachlesen kann:

Bei den rund 20 Prozent der Patienten mit Organschäden beobachten die Ärzte vor allem Herzmuskelentzündungen und die Folgen davon. Dazu gehörten etwa Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen, so Buckert. „Bei der Lunge beobachten wir, dass sich das Lungengerüst verändert und so ein schlechterer Gasaustausch möglich ist.“ Atemnot sei die Folge.

Der Artikel, den Karl Lauterbach dazu zitiert,

ist eine Arbeit von Crook et al., die anhand der ACE-Hypothese (siehe oben), noch mal verschiedene Organmanifestationen aufzählt, wobei sie beim ZNS wieder die Hypothese von ZNS-Virusinfiltrationen, Blut-Hirn-Schrankenstörungen und Enzephalitiden v.a. im Hirnstamm annimmt, für die die diesbezüglich spezifischeren Hamburger und Aachener Untersuchungen keinen sicheren Anhalt finden konnten. Wenn man den Artikel aber als Übersichtsarbeit versteht, die auf verschiedenen Gebieten aber nicht so sehr in die Tiefe geht und ggfs. auch schon wieder als überholt geltende Thesen verwendet, kann man ihn dennoch gut lesen.

Wo man weiterlesen kann

Crook, H., Raza, S., Nowell, J., Young, M., & Edison, P. (2021). Long covid—mechanisms, risk factors, and management. BMJ, n1648. https://doi.org/10.1136/bmj.n1648

Gallenwegserkrankungen nach COVID-19

In der ersten Version des Long Covid-Themas hatte ich ja schon die beiden mir bekannten Hamburger Fälle einer sekundär sklerosierenden Cholangitis nach COVID-19-Erkrankung beschrieben, einmal aus unserem Krankenhaus und einmal aus der Asklepios Klinik Altona (mit Veröffentlichung im Hamburger Ärzteblatt, S. 32-33, Link, Link Wikipedia), nach einer schwer verlaufenden COVID-Pneumonie bei einem 19-jährigen Patienten. In unserer Klinik wurde die selbe Diagnose bei einem 51-jährigen Patienten mit ebenfalls schwerst verlaufender COVID-Pneumonie und sekundärer Pilzpneumonie gestellt, den wir nach einer intensivmedizinischen dreimonatigen Beatmungstherapie (11/2020-01/2021) von unserer Intensivstation in die Frührehabilitation übernommen hatten.

MRCP unseres Patienten mit sekundär sklerosierende Cholangitis nach schwerer COVID-Infektion

Die sekundär sklerosierende Cholangitis ist sicherlich keine COVID-spezifische Erkrankung, sondern kommt auch nach anderen schwersten intensivmedizinisch zu versorgenden Erkrankungen vor, ist aber auch so selten, dass zwei Fälle in Hamburger Kliniken in kurzer Zeit sicherlich erwähnenswert sind. Und natürlich kann man in jedem Fall argumentieren, dass beide Patienten diese (häufig zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation führende) Erkrankung nicht entwickelt hätten, wenn sie keine COVID-Infektion erlitten hätten. Mittlerweile findet man auch Literatur und andere Fallberichtsserien zu dem Thema (z.B. Durazo et al.).

Wo man weiterlesen kann

Durazo, F. A., Nicholas, A. A., Mahaffey, J. J., Sova, S., Evans, J. J., Trivella, J. P., Loy, V., Kim, J., Zimmerman, M. A., & Hong, J. C. (2021). Post–Covid-19 Cholangiopathy—A New Indication for Liver Transplantation: A Case Report. Transplantation Proceedings, 53(4), 1132–1137. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2021.03.007

Literaturangaben (explizit keine Weiterlese-Tips)

Marshall, M. (2020). The lasting misery of coronavirus long-haulers. Nature, 585(7825), 339–341. https://doi.org/10.1038/d41586-020-02598-6

Baig, A. M. (2021). Chronic COVID syndrome: Need for an appropriate medical terminology for long‐COVID and COVID long‐haulers. Journal of Medical Virology, 93(5), 2555–2556. https://doi.org/10.1002/jmv.26624

Jensen, M. P., Le Quesne, J., Officer‐Jones, L., Teodòsio, A., Thaventhiran, J., Ficken, C., Goddard, M., Smith, C., Menon, D., & Allinson, K. S. J. (2021). Neuropathological findings in two patients with fatal COVID‐19. Neuropathology and Applied Neurobiology, 47(1), 17–25. https://doi.org/10.1111/nan.12662

Borsche, M., Reichel, D., Fellbrich, A., Lixenfeld, A. S., Rahmöller, J., Vollstedt, E.-J., Föh, B., Balck, A., Klein, C., Ehlers, M., & Moser, A. (2021). Persistent cognitive impairment associated with cerebrospinal fluid anti-SARS-CoV-2 antibodies six months after mild COVID-19. Neurological Research and Practice, 3(1), 34. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00135-y

Kim, J., Abdullayev, N., Neuneier, J., Fink, G. R., & Lehmann, H. C. (2021). Post-COVID-19 encephalomyelitis. Neurological Research and Practice, 3(1), 18. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00113-4

Kandetu, T.-B., Dziuban, E. J., Sikuvi, K., Beard, R. S., Nghihepa, R., van Rooyen, G., Shiningavamwe, A., & Katjitae, I. (2020). Persistence of Positive RT-PCR Results for Over 70 Days in Two Travelers with COVID-19. Disaster Medicine and Public Health Preparedness, 1–2. https://doi.org/10.1017/dmp.2020.450

Wang, X., Huang, K., Jiang, H., Hua, L., Yu, W., Ding, D., Wang, K., Li, X., Zou, Z., Jin, M., & Xu, S. (2020). Long-Term Existence of SARS-CoV-2 in COVID-19 Patients: Host Immunity, Viral Virulence, and Transmissibility. Virologica Sinica, 35(6), 793–802. https://doi.org/10.1007/s12250-020-00308-0

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

Medizinhistorisches und Entstehung des Begriffs Long Covid

Einleitung

Ich hatte ja schon im April einen Beitrag zum Thema Long Covid geschrieben. In den drei Monaten seither hat sich relativ viel getan, an der Publikationsfront und der wissenschaftlichen Diskussion, aber in erster Linie auch in der öffentlichen Wahrnehmung und Kommuniktion des Begriffes Long Covid. Long Covid wird dabei immer mehr zum Schlagwort und Kampfbegriff. Daher habe ich das Long Covid-Thema noch einmal renoviert und so angelegt, dass man es im Verlauf einfacher und besser erweitern kann.

Vorläufige Definition

Den Versuch (und dabei wird es bleiben, es ist gar nicht so banal) einer genaueren Definition des Begriffes Long Covid versuche ich später, zunächst behelfen wir uns mit einer groben Approximation. Mit Long Covid werden nach einer COVID-Infektion anhaltende Beschwerden beschrieben, wobei der Begriff in erster Linie für Menschen mit initial leichten Krankheitsverläufen (die im ambulanten Setting, bzw. nicht auf einer Intensivstation behandelt wurden) und nun anhaltenden Erschöpfungs-, Müdigkeitssyndromen, Konzentrationsstörungen, sowie Geruchs- und Geschmacksstörungen verwendet wird. Interessanterweise werden die Folgeerkrankungen von Patienten mit schweren Krankheitsverläufen, die intensivmedizinisch behandelt wurden, hierunter – zumindest in der öffentlichen Diskussion – meist nicht subsummiert.

Warum das so ist, hat sehr viel mit der Entstehung des Begriffes Long Covid zu tun.

Long Covid als Erkrankung der Internetära

Long Covid wurde nicht im medizinischen Bereich, sondern in sozialen Netzwerken (v.a. Facebook, Twitter und Instagram) unter dem Hashtag #LongCovid oder #LongHaulers von Betroffenen selber geprägt. In dem Paper von Callard und Perego (Literaturangabe siehe unten, open access) wird die Entstehung des Begriffes beschrieben, die Autorinnen sind dabei offenbar eine der ersten, die diesen Begriff geprägt haben. Beide leiden ihrer Ansicht nach an Long Covid. Es lohnt sich in jedem Fall dieses Paper zu lesen, weil hierin sehr schnell deutlich wird, dass es bei der Entstehung des Begriffs von Long Covid weniger um eine präzise Krankheitsdefinition ging, sondern viel mehr um einen Kampf um Anerkennung der Beschwerden als Folge der COVID-Erkrankung. Dazu kommt – zumindest in dem Paper – der unverhohlene Anspruch Krankheiten „von der Basis“ aus (eben über die sozialen Medien organisierte Selbsthilfegruppen) zu definieren und eben nicht „von der Medizin“ vorgegeben zu bekommen. Kann man so machen, führt aber zu der schon erwähnten Schwäche in einer exakten Definition und damit zu einer systematisch vorgegebenen Unschärfe, die einen wissenschaftlichen Umgang mit dem Phänomen sehr schwierig macht. In meinen Augen wird es spätestens dann extrem problematisch, wenn es heißt:

Patients continue to experience epistemic injustice – their long-term symptoms misunderstood, or reduced to anxiety.

Callard, F., & Perego, E. (2021). How and why patients made Long Covid. Social Science & Medicine, 268(October 2020), 113426. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2020.113426

Darauf möchte ich aber später eingehen.

Mediale Rezeption

Das Thema Long Covid ist seit April noch mehr politisch aufgeladen, als es damals eh schon war und wird weiterhin in der Öffentlichkeit typischerweise von Vertretern eines sehr vorsichtigen/restriktiven Umgangs mit der Pandemie verwendet um jeweilige Standpunkte oder Forderungen zu untermauern:

„Das ist also sehr, sehr besorgniserregend, dass es in die jüngeren Altersklassen geht, und da gibt es ja natürlich dann auch eine Long-COVID, etwas, was halt immer wieder betont wird, aber offenbar nicht stark genug betont wird. Das heißt, die Leute gehen in die Intensivstation rein, kommen da lebendig auch wieder raus, aber nie wieder so, wie es vorher gewesen ist, und haben oftmals monatelang damit noch zu kämpfen, mit den Folgen.“

Sagte zum Beispiel Dirk Brockmann, der Physiker ist und für das Robert Koch Institut Modelle zur Infektionsdynamik von SARS-CoV2 entwickelt in einem Interview mit dem Deutschlandfunk (Link) im April. Auf Twitter tritt er recht offensiv für die NoCovid-Initative ein (Link).

Auch mein Lieblings-Twitterer Karl Lauterbach bedient sich oft des Begriffes Long Covid meist um Restriktionen einzufordern oder düstere Szenarien an die Wand zu malen. Dabei werden meist irgendwelche Long Covid-Häufigkeiten zitiert, die aber häufig divergent sind und bei denen die Quelle unklar bleibt, wie hier:

Oder hier, wenn man mit der aktuellen STIKO-Empfehlung nicht einverstanden ist, um trotzdem eine Impfung von Kindern- und Jugendlichen einzufordern:

Früher gab’s so was aber nicht.

Doch! Es folgt ein kleiner medizinhistorischer Exkurs in die Untiefen verschiedener Infektionskrankheiten

Ein etwas problematischer (oder doch nicht?) Vergleich: Long EBV

Mein Einstieg im April in dieses Thema war die Überlegung, ob es so etwas wie Long Covid nicht auch bei anderen Erkrankungen geben müsste. Und ich empfand und empfinde auch weiterhin die Influenza im COVID-Kontext etwas überstrapaziert, so dass ich meine ganze mikrobiologischen Pseudoexpertise zusammengekratzt und lange überlegt habe und zu dem Schluss gekommen bin, dass ich mal gucke, wie das mit dem Epstein Barr-Virus so ist. Und zwar weil das endemisch ist (und das ist ja das worauf wir mit SARS-CoV2 gerade auch zusteuern), eine unglaublich hohe Kontagiösität hat (wie die Delta-Variante) und weil auch hier gilt, je jünger die Betroffenen sind, desto leichter sind die Verläufe und je älter umso schwerer. Und ja, der Vergleich hinkt, weil SARS-CoV2 ein RNA-Virus ist und kein DNA-Virus der Herpes-Gruppe. Aber trotzdem. Praktisch ist zudem, dass es hierzu Literatur gibt, wo man nachschauen kann u.a. eine skandinavische Studie zu dem Thema mit Jugendlichen und jungen Erwachsenen (siehe Literaturangaben unten).

Nach einer Infektion mit dem Epstein Barr-Virus (EBV) (Link Wikipedia) werden in gut 10% der Fälle (je nach Studie auch bis 11 oder 13%) länger anhaltende Erschöpfungssyndrome berichtet. Diese sind in der Regel innerhalb von sechs Monaten regredient. Bei den Betroffenen, die länger als sechs Monate unter Erschöpfungssyndromen leiden, ließen sich in der unten aufgeführten Studie statistisch signifikant folgende Faktoren feststellen, die offenbar mit einem länger andauernden Erschöpfungssyndrom assoziiert sind: Ausmaß der klinischen Symptomatik während der Infektion, funktionell relevante Beschwerden durch die Infektion, negative Emotionen (insbesondere Ängstlichkeit) und vor der Infektion durchgemachte negative Lebensereignisse. Von 98 in der Studie untersuchten Biomarkern ließen sich nur bei Folgenden ein Unterschied zu einer Kontrollgruppe mit durchgemachter EBV-Infektion aber ohne Erschöpfungssymptome feststellen: Weibliches Geschlecht, CRP-Wert bei Infektion, Vitamin B12-Spiegel, sensorische Empfindlichkeit, Schmerzschwelle, verringertes Wortgedächtnis und Schritte/Tag. Die gesamte sehr umfangreiche immunologische Diagnostik mittels Bestimmung verschiedener Zytokine und Immunzellpoulationen und die infektiologische Serologie incl. Bestimmung der Viruslast, Antikörperstatus usw. konnte keine eindeutigen Unterschiede zwischen Betroffenen mit anhaltendem Erschöpfungssyndrom und Kontrollgruppe herausarbeiten. Hilfreich in der Behandlung waren ein Bewegungstraining und kognitive Verhaltenstherapie.

Die Autoren schlussfolgern, dass es eine offensichtliche Ähnlichkeit der Risikofaktoren für ein Erschöpfungssyndrom nach einer EBV-Infektion und eines chronischen Erschöpfungssyndromes (CFS) gibt. Weiter kommen sie zu dem Schluss, dass die Ergebnisse der Studie eher ein biopsychosoziales Erklärungsmodell der Erschöpfungssymptome als eine biomedizinische Kausalität nahelegen und dass sich das mit den aktuellen wissenschaftlichen Auffassungen zum chronischen Erschöpfungssyndrom decken würde.

Nachtrag:

Mittlerweile gibt es ernstzunehmende Hinweise auf eine überproportional häufige serologisch messbare EBV-Reaktivierung bei Patienten mit Long Covid. Doch dazu komm ich noch mal in Teil 3 (Link).

Long SARS

Ich habe damals noch etwas weiter geschaut und fand auch die SARS-Pandemie (Link Wikipedia) ganz interessant. Das ist jetzt knapp 20 Jahre her (2002/2003) das war ja alles weit weg und in China, aber immerhin ging es da um ein Corona-Virus. Auch hier wurden postinfektiöse Erschöpfungssyndrome berichtet, bestehend aus anhaltendem Krankheitsgefühl, Appetitverlust, Müdigkeit und Muskelschmerzen. Die Autoren im von mir zitierten Paper postulieren eine milde Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse als mögliche Ursache mit einem hierdurch bedingten leichten Hypocortisolismus. Diese zentralnervöse Fehlfunktion werten sie als Folge eines starken körperlichen Stresserlebens. Eine medikamentöse Substitutionstherapie wird aber nicht für notwendig erachtet.

Postinfektiöse Erschöpfungssyndrome sind nichts neues

Über die EBV-Arbeiten bin ich dann zum schon erwähnten chronischen Erschöpfungssyndrom (CFS) gekommen, von dem ich bislang nicht viel wusste, es aber irgendwo zwischen chronischer Borreliose ohne Antikörper-Nachweis und multipler Chemikalienunverträglichkeit einsortiert hatte. Wenn man sich hierzu etwas beließt, ist das aber total interessant. Vor allem die medizinhistorische Einordnung:

Schon Ende des 19. Jahrhunderts wurden Fallberichte und Fallsammlungen zu anhaltenden Erschöpfungssyndromen nach der russischen Grippe (Link Wikipedia) veröffentlich. So litten unter anderem der britische Premier- und Außenminister, sowie der irische Außenminister an einem prolongierten Erschöpfungssyndrom. Kernsymptome der damaligen Berichte waren Schlafstörungen, anhaltende Müdigkeit, diffuse Schmerzen und eine tiefgreifende allgemeine Erschöpfung. In der damaligen medialen Rezeption führte dies dazu, dass Mitte der 1890er Jahre die russische Grippe nahezu wahllos für psychiatrische Erkrankungen, Suizide und diffuse Beschwerden aller Art verantwortlich gemacht wurde. Männer waren von der russischen Grippe häufiger betroffen als Frauen. Die postinfektiösen Symptome wurden daher – dem damaligen Zeitgeist folgend – explizit nicht als „hysterisch“ bedingt (die Hysterie als Diagnose war in weiten Teilen Frauen „vorbehalten“, sondern als „Neurasthenie“ (etwas was man heute ggfs. als Erschöpfungsdepression verstehen würde) aufgefasst. An einer Neurasthenie zu leiden war damals „modern“ und Ausdruck, dass man viel geleistet habe.

Bei der spanischen Grippe (Link Wikipedia) wurden ähnliche, andauernde Beschwerden beschrieben, zudem eine erhöhte Rate von Influenza-Erkrankten, welche nach der Grippeerkrankung Parkinson-Symptome und Augenmuskelparesen entwickelten. Auch die bis heute mysteriöse europäische Schlafkrankheit (Encephalitis lethargica) (Link Wikipedia) trat in Folge der spanischen Grippe erstmals auf und ebbte erst 1927 ab, also sieben Jahre nach dem Ende der Grippe-Pandemie. Damals entwickelte sich erstmals die Vorstellung, dass eine wie auch immer geartete „Gehirnbeteiligung“ ursächlich für die neuropsychiatrischen Symptome sei.

Im 20. Jahrhundert änderte sich dann – zumindest in der Schulmedizin – die wohlwollende Auffassung des postinfektiösen Syndroms nahezu in das Gegenteil. In der Zwischenzeit hatte das Phänomen neue Namen bekommen, z.B. myalgische Enzephalomyelitis, epidemische Neuromyasthenie oder zuletzt chronisches Erschöpfungssyndrom (Link Wikipedia). Frauen wurden nun als 10 Mal häufiger betroffen als Männer eingeschätzt. Als typischer Auslöser galt ein meist unspezifischer oberer Atemwegsinfekt.

The cardinal symptom is profound muscular fatigue and this is often accompanied by muscle pain, headache, paraesthesiae, dizziness, urinary frequency, cold extremities, bouts of sweating and fainting attacks. Other symptoms are poor memory, lack of concentration, sleep disturbance, mild expressive and receptive dysphasia, hyperacusis and emotional lability

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Übersetzt also: Kernsymptome sind vermehrte muskuläre Ermüdbarkeit, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindelgefühl, vermehrtem Harndrang, kalten Extremitäten, unvermitteltes Schwitzen und Ohnmachtsanfälle. Dazu bestünden Konzentrations- und Schlafstörungen, Sprachstörungen, eine vermehrte Geräuschempfindlichkeit und eine emotionale Labilität. Klinische und laborchemische Untersuchungen seien nicht wegweisend, bei einem Großteil der Betroffenen komme es zu einer kompletten Erholung, bei einem Teil durch emotionalen oder physischen Stress ausgelösten Rückfällen und bei einem kleinen Teil zu einer chronischen Verlaufsform. In der Folge entwickelte sich ein heftiger Streit darüber, ob es sich bei der myalgischen Enzephalomyelitis um eine eigenständige und einzugrenzende Krankheit oder eine willkürliche Ansammlung von Symptomen handele, es einen somatischen Kern der Erkrankung gebe, es diesen eben nicht gebe und ob es sich ggfs. um eine anhaltende „slow virus-infection“ des Gehirns handeln könne. Festgestellt wurde, dass dieses Syndrom überwiegend nach Virusinfekten auftrete und dass neben unspezifischen grippalen Infekten insbesondere Influenza-, Coxsackie-, Entero-, Cytomegalie-, Varizella-Zoster- und das Epstein-Barr-Virus eine Rolle zu spielen scheinen.

Für heutige Verhältnisse ungewöhnlich harsch (und eigentlich auch sexistisch) wurde diskutiert, ob es sich nicht „nur um Hysterie“ handele, da es keine objektivierbaren apparativen Untersuchungsergebnisse gäbe, überwiegend Frauen und in einem großen Teil in medizinischen Berufen (v.a. Kranken- und Altenpflege) mit Clustern in Betrieben und Freundeskreisen betroffen seien und eine Intensivierung der Diagnostik häufig zu einer Chronifizierung der Beschwerden führe (das ist vermutlich die wichtigste Erkenntnis und gilt ja auch heute für viele somatoforme Beschwerden). So kommt die Arbeit von Archer et al. zu dem Schluss:

„Whether the initial process is organic or hysterical there is probably a psychiatric disturbance, either preexisting or secondary to the disease, in most patients.“

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Und in der Zusammenfassung geht es entsprechend noch einmal so zu:

„The post-viral syndrome is a mixed-bag of organic and psychiatric disease, and finding a definitive test to prove a viral aetiology will not lessen the psychiatric symptoms of its sufferers.“

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Die Arbeit von Bannister et al. ein Jahr später nimmt eine eher konträre Position ein und beschäftigt sich intensiv mit den damals diskutierten Theorien zur Hypothese des postinfektiösen Syndroms. Es wurde z.B. noch einmal darauf hingewiesen, dass es postinfektiöse Syndrome auch nach bakteriellen Infektionen oder autoimmunen Prozessen gäbe. Zudem wurden Fälle mit distal-symmetrischen Paresen und Faszikulationen der Muskulatur nach schwereren Verläufen der initialen Infektionskrankheit berichtet, welche wir heutzutage vermutlich als critical illness Polyneuropathie / -Myopathie (CIP/CIM) (Link) einordnen würden, sowie von Patienten mit Muskelschmerzen und erhöhter Serum-CK, insbesondere nach Infektion mit Coxsackie-Viren, was man heutzutage vermutlich als postinfektiöse Myositis (Link Wikipedia) verstehen würde (dazu kann ich aus eigener Erfahrung bestätigen, dass lohnt sich nicht, ist relativ ekelig). Generell nimmt in dieser Arbeit die serologische Virus-Antikörperdiagnostik einen breiten Raum ein, insbesondere die erwähnten Coxsackie-Viren und das Epstein-Barr-Virus werden intensiv als möglicher Auslöser diskutiert. Auch wird in Ansätzen das Konzept oxidativen Stresses und einer mitochondrialen Fehlfunktion eingegangen, was in der Folgezeit als pathophysiologisches Korrelat des chronischen Erschöpfungssyndromes diskutiert wurde.

Wo man weiterlesen kann

Callard, F., & Perego, E. (2021). How and why patients made Long Covid. Social Science & Medicine, 268(October 2020), 113426. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2020.113426

Pedersen, M., Asprusten, T. T., Godang, K., Leegaard, T. M., Osnes, L. T., Skovlund, E., Tjade, T., Øie, M. G., & Wyller, V. B. B. (2019). Predictors of chronic fatigue in adolescents six months after acute Epstein-Barr virus infection: A prospective cohort study. Brain, Behavior, and Immunity, 75(June 2018), 94–100. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.09.023

Pedersen, M., Asprusten, T. T., Godang, K., Leegaard, T. M., Osnes, L. T., Skovlund, E., Tjade, T., Øie, M. G., & Wyller, V. B. B. (2019). Fatigue in Epstein-Barr virus infected adolescents and healthy controls: A prospective multifactorial association study. Journal of Psychosomatic Research, 121(February), 46–59. https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2019.04.008

Chrousos, G. P., & Kaltsas, G. (2005). Post-SARS sickness syndrome manifestations and endocrinopathy: how, why, and so what?. Clinical Endocrinology, 63(4), 363–365. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2005.02361.x

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Bannister, B. A. (1988). Post-infectious disease syndrome. Postgraduate Medical Journal, 64(753), 559–567. https://doi.org/10.1136/pgmj.64.753.559

Honigsbaum, M., & Krishnan, L. (2020). Taking pandemic sequelae seriously: from the Russian influenza to COVID-19 long-haulers. The Lancet, 396(10260), 1389–1391. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32134-6