SARS-CoV-2 und Neurodegeneration

Heute soll es relativ kurz und außer der Reihe um das Thema Führt eine COVID-19-Erkrankung zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer späteren neurodegenerativen Erkrankung? gehen. Anlass war diese Replik hier:

Das darin verlinkte Paper von Idrees und Kumar kannte ich bislang noch nicht, wohl aber ein ähnlich thematisch positioniertes von Pacheco-Herrero et al. (okay, zugegebenermaßen weil es im DGN-Covid-Paper-Journal-Club besprochen wurde (Link).

Kurze Zusammenfassung

SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration

Diese Arbeit ist eine Arbeit aus der Grundlagenforschung. Es wurden mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man dazu etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer gewissen Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen gezeigt habe (Zhou et al.) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection

In dieser Arbeit – welche auch im Mai 2021 erschien – ging es primär um verschiedene Infektionswege von SARS-CoV-2 und eine etwaige Neurotropie. Es ist ein sehr aufwändig gestaltetes Review-Paper, ebenfalls aus der Grundlagenforschung. Die Autoren fassen verschiedene molekularbiologische Aspekte einer SARS-CoV-2-Infektion über ACE-Rezeptoren zusammen (hier kann man dazu weiterlesen Link). Durch die ACE-Aktivierung wird NO ausgeschüttet, welches v.a. Mitochondrien-Schäden verursachen kann, zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Auch die Autoren verweisen auf andere Arbeiten, welche eine Assoziation zwischen Virusinfektionen und neurodegenerativen Erkrankungen zeigten.

Wie will man diese Erkenntnisse deuten?

Das ist die große Frage. Verwiesen wird in beiden Arbeiten auf andere Studien, zum Beispiel die von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen.

Noch ein Paper: Viruses and neurodegeneration

Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung. Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkrankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Beunruhigen mich die Paper?

Eher nicht. Und zwar in erster Linie deshalb, weil diese Frage nach der Rolle von Viren in der Genese sowohl von autoimmun-entzündlichen Erkrankungen als auch bei der Entstehung von neurodegenerativen Syndromen seit Jahren (im Endeffekt seit ich Neurologie mache) in ihrer Beantwortung stagniert und man sagen kann: Ja, es ist möglich, aber nicht unbedingt wahrscheinlich.

Wo man weiterlesen kann

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Long Covid bei Kindern

Das ist nun das Wespennest-Thema, noch viel mehr als Long Covid bei Erwachsenen, zumindest auf Twitter und Co (#lLongCovidKids). Noch aufgeladener mit Emotionen, noch mehr instrumentalisiert, um die eigene (vorgefasste) Meinung zu bestätigen. Wie gehen wir es also an? So zumindest nicht:

Ich denke, wir machen es so wie beim Thema Long Covid bei Erwachsenen, wir schauen uns die zur Verfügung stehenden Studien und Paper an. Stand heute (08.08.2021) findet man bei pubmed 41 Einträge zum Thema long covid children (Link) und 899 Einträge zum Thema post covid children (Link). Dazu kommen noch unzählige Preprints. Insgesamt ist das Thema noch sehr um Fluss, die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie führt aktuell eine Erhebung zum Thema Post Covid-Symptome bei Kindern durch (Link), die federführend in Dresden koordiniert wird. Nur by the way: Wenn man aktuelle Zahlen zu Krankenhausaufnahmen von Kindern auf Grund von COVID19 usw. sucht, hier kann man gut aktuelle Informationen bekommen: DGPI COVID-19 Survey.

Long Covid Kids Journal Club

Wenn ich nichts wesentliches übersehen habe, wurden in den letzten Wochen v.a. drei Arbeiten zitiert. Daneben gibt es noch sehr sehr viele andere Arbeiten, welche – noch mehr als beim Thema Long Covid bei Erwachsenen – komplett konträre Positionen zu bestätigen scheinen. Mit zwei von denen fangen wir kurz an:

Die Internetfragebogen-Studie für Kinder

Buonsenso, D., Munblit, D., & Simpson, F. K. (2021). Clinical characteristics, activity levels and mental health problems in children with Long COVID: a survey of 510 children. Preprints, March. https://doi.org/10.20944/preprints202103.0271.v1

Vielleicht aus Gründen ist diese Untersuchung bislang nicht über den Preprint-Status gekommen. Worum geht’s? Es wurde eine anonyme Internetbefragung durchgeführt, welche von Kindern mit Long Covid und ihren Eltern entwickelt wurde. Hieran nahmen dann 510 Probanden teil, die angaben länger als vier Wochen an Long Covid-Beschwerden zu leiden. Es gab offenbar Fragen, die von den Kindern selber und Fragen, die von den Eltern beantwortet werden sollten. Die häufigsten Symptome waren Müdigkeit und Schwäche (444 Probanden, 87,1%), Kopfschmerzen (401 Probanden, 78,6%), Bauchschmerzen (387 Probanden, 75,9%), Muskel- und Gelenkschmerzen (309 Probanden, 60,6%), Hautausschlag (267 Probanden, 52,4%). Fast 95% der Teilnehmer gaben mindestens vier Symptome an, 25,3% der Probanden hatten konstant anhaltende Beschwerden, 49,4% litten an einem Long Covid-Rezidiv und nur 10% der Probanden erholten sich komplett.

Was die Studie auszeichnet ist, dass die Autoren sich der Limitation ihrer Aussagen selbst bewusst sind:

This study has several limitations to address. First, it is an online survey that was only shared through an online platform and not systematically proposed to consecutively diagnosed children within specific settings, therefore determining a selection bias. Also, this survey has been launched on the page of Long COVID Kids UK, which was created with the purpose to provide awareness and support to families with children with Long COVID. Therefore, parents of children with persisting symptoms may have had more interest in participating in this survey, and this can explain the large number of children with persisting symptoms in this cohort, when compared with other cohorts. Therefore, we were not able to define the incidence of Long COVID in children. Another limitation is that not all children received a microbiologically confirmed diagnosis.

Die Lungenfunktions-Studie

Knoke, L., Schlegtendal, A., Maier, C., Eitner, L., Lücke, T., & Brinkmann, F. (2021). More complaints than findings – Long-term pulmonary function in children and adolescents after COVID-19. MedRxiv, 2021.06.22.21259273. https://doi.org/10.1101/2021.06.22.21259273

Auch ein Preprint. Diese Arbeit aus Bochum wird teilweise zitiert, um deutlich zu machen, dass Long Covid bei Kindern kein Problem darstellt. Worum es in erster Linie in dem Paper geht ist, dass die Autoren verschiedene Lungenfunktionstestungen bei 73 Kindern- und Jugendlichen mit anhaltenden Luftnot-Beschwerden nach relativ schweren COVID-Infektion durchgeführt und dies mit einer Kontrollgruppe (45 Kinder) ohne SARS-CoV2-Infektion verglichen haben. 27% der Kinder und Jugendlichen mit durchgemachter SARS-CoV2-Infektion hatten über anhaltende Atemwegsbeschwerden geklagt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe konnte aber nur in 12% der Fälle eine Pathologie in den apparativen Untersuchungsverfahren gefunden werden (bei 16% in der Kontrollgruppe). Die Autoren schließen daraus, dass

The discrepancy between persistent respiratory symptoms and normal pulmonary function suggests a different underlying pathology such as dysfunctional breathing.

Weiter schreiben sie:

Similarly, other studies in children with viral infections, such as RSV or rhinovirus, detected acute and long-term loss of pulmonary function.

Worum es in der Arbeit gar nicht geht, sind die „typischen“ Long Covid-Symptome wie Erschöpfbarkeit, Müdigkeit, verminderte körperliche Belastbarkeit.

Prospektive Studie aus Großbritannien

Molteni, E., Sudre, C. H., Canas, L. S., Bhopal, S. S., Hughes, R. C., Antonelli, M., Murray, B., Kläser, K., Kerfoot, E., Chen, L., Deng, J., Hu, C., Selvachandran, S., Read, K., Capdevila Pujol, J., Hammers, A., Spector, T. D., Ourselin, S., Steves, C. J., … Duncan, E. L. (2021). Illness duration and symptom profile in symptomatic UK school-aged children tested for SARS-CoV-2. The Lancet Child & Adolescent Health, 4642(21), 1–11. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00198-X

Das ist die erste der drei in der letzten Zeit vermehrt zitierten Studien. Es handelt sich um eine sehr große, prospektive und regulär veröffentlichte (kein Preprint) Studie aus Großbritannien, die Daten verwendete, bei denen Erwachsene (vermutlich in erster Line Eltern) per App Daten zu auf SARS-CoV2-positiv getesteten Kindern angeben konnten. Gescreent wurden 258.790 Kinder, von denen 75.529 positive SARS-CoV2-Testergebnisse hatten. Eingeschlossen wurden am Ende 1734 Kinder (588 im Alter zwischen 5 und 11 Jahren, 1146 im Alter zwischen 12 und 17 Jahren). Es gab eine Vergleichsgruppe mit Kindern mit einem Infekt aber mit negativer SARS-CoV2-Testung. Am häufigsten wurden in der Gruppe mit positivem COVID-Test Kopfschmerzen (62%) und Müdigkeit (55%) als Symptome angegeben. Die mittlere Erkrankungsdauer betrug 6 Tage, in der Kontrollgruppe 3 Tage. Ältere Kinder waren im Schnitt zwei Tage länger als jüngere Kinder symptomatisch.

Krankheitssymptome über 28 Tage hatten 4,4% der COVID-positiven Kinder, wobei auch hier die ältere Kohorte mehr als die jüngere Kohorte betroffen war (5,1% vs. 3,1%). Die Symptomlast nach 28 Tagen war sehr gering. Bei 1,8% der COVID-19-positiven Kinder bestanden Symptome über mehr als 56 Tage (bei 0,9% der Kontrollgruppe).

Die Autoren diskutieren, dass sie eine deutlich niedrigere Long Covid-Prävalenz ermittelt haben, als die Daten der britischen Statistikbehörde (ONS) nahelegen würden und vermuten, dass dies unter Umständen mit unterschiedlichen Studienpopulationen und der Tatsache, dass bei den ONS-Erhebungen zwei asymptomatische Nachbeobachtungstermine für ein definiertes Krankheitsende benötigt werden, in der Studie aber nur einer, zusammenhängen könnte.

Die Schweizer Studie zu Long Covid bei Kindern

Radtke, T., Ulyte, A., Puhan, M. A., & Kriemler, S. (2021). Long-term symptoms after SARS-CoV-2 infection in school children: population-based cohort with 6-months follow-up. MedRxiv, 2021.05.16.21257255. https://doi.org/10.1101/2021.05.16.21257255 (Preprint) und

Radtke T, Ulyte A, Puhan MA, Kriemler S. Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents. JAMA. Published online July 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11880 (reguläres Paper, pdf aber nur mit Account erhältlich)

Das ist vermutlich die meistbesprochene Studie der letzten Zeit zum Thema Long Covid bei Kindern. Daher stelle ich sie etwas ausführlicher vor. In der Studie wurden Daten aus der Ciao Corona-Untersuchung verwendet (Link). Ciao Corona ist eine Längschnitt-Kohortenstudie, in der die Prävalenz für SARS-CoV2 in 55 Schulen im Kanton Zürich untersucht wurden. Es gab eine Phase mit Lockdown und Schulschließung im Studienzeitraum (16.03.-10.05.2020), ansonsten waren die Schulen bis auf die Ferien offen. Im Rahmen der Ciao Corona-Studie wurden Blut-Reihentestung auf SARS-CoV2-Antikörper durchgeführt. Für die Long Covid-Untersuchung wurden Kinder eingeschlossen, die zwischen Oktober und November 2020 (also in der zweiten Erkrankungswelle mit dem SARS-CoV2-Wildtyp) seropositiv getestet wurden. Es wurde eine Kontrollgruppe aus negativ getesteten Kindern gebildet. Zwischen März und Mai 2021 wurden die Eltern der Kinder mittels Fragebogen zu Symptomen, die länger als vier, bzw. 12 Wochen angehalten hatten, befragt.

Eingeschlossen in die Studie wurden am Ende 1355 von 2503 zunächst gemeldeten Kindern und Jungendlichen, davon 109 in der Untersuchungs- und 1246 in der Kontrollgruppe. Die Studienteilnehmer waren eher jünger (11 Jahre im Mittel), weibliches Geschlecht und ein höherer Bildungsstand in der Häuslichkeit dominierten die Studienpopulation. In der Studie wurden sehr niedrige Häufigkeiten von Long Covid-Symptomen gefunden. Knapp 10% der seropositiven Kinder hatten Beschwerden über 4 Wochen, 4% hatten mindestens ein Symptom, was länger als 12 Wochen anhielt. Kongruent zu vielen anderen Untersuchungen wurden als häufigste Long Covid-Symptome anhaltende Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und ein vermehrter Schlafbedarf berichtet.

seropositiv
(109 Probanden)
seronegativ
(1246 Probanden)
Demographische Daten
Weibliches Geschlecht58 (53%)669 (54%)
6 – 11 Jahre66 (61%)703 (56%)
12 – 16 Jahre43 (39%)543 (55%)
Mindestens 1 Symptom mehr als 12 Wochen4 (4%)28 (2%)
Müdigkeit3 (3%)10 (1%)
Konzentrationsschwierigkeiten2 (2%)8 (1%)
Vermehrtes Schlafbedürfnis2 (2%)0 (0%)
Verstopfte oder laufende Nase1 (1%)3 (< 1%)
Magenschmerzen1 (1%)3 (< 1%)
Thorakales Engegefühl1 (1%)0 (0%)
Mindestens 1 Symptom mehr als 4 Wochen10 (9%)121 (10%)
Müdigkeit7 (6%)51 (4%)
Kopfschmerzen5 (5%)39 (3%)
Verstopfte oder laufende Nase3 (3%)40 (3%)
Magenschmerzen3 (3%)18 (1%)
Schlafstörungen3 (3%)14 (1%)
Husten2 (2%)15 (1%)
Selbsteinschätzung des Gesundheitszustandes
Sehr gut43 (41%)497 (41%)
Gut56 (53%)680 (55%)
Ausreichend5 (5%)48 (4%)
Schlecht2 (2%)2 (< 1%)
Nach: Radtke T, Ulyte A, Puhan MA, Kriemler S. Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents. JAMA. Published online July 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11880

Auch diese – im Vergleich zu vielen anderen Studien gut konzipierte – Arbeit hat Schwächen, sehr anschaulich wurde das in diesem Twitter-Thread erläutert:

Eine Kritik an der Schweizer Studie zu Long Covid bei Kindern ist, dass die Studie nur 109 seropositive Kinder aufweist. Nat. ist eine geringe Zahl immer problematisch bei der Einschätzung. Wie sicher kann man sich mit den angegebenen Werten sein?
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.16.21257255v2.supplementary-material (1/n)

Bei der Studie wurden 109 Kinder im Alter von 6-16 Jahren einbezogen, die positiv auf COVID-19-Antikörper getestet wurden. Außerdem gab es eine Kontrollgruppe von 1246 Personen, die negativ getestet wurden. So ist eine Überprüfung möglich, inwieweit Virus ursächlich ist. (2/n)

Von den 109 Seropositiven hatten 4 länger als 12 Wochen lang mindestens ein Symptom gemeldet (≈ 3,67%) im Vergleich zu 28 von 1246 in der Vergleichsgruppe (≈ 2,25%). Doch wie sicher können wir uns sein, dass diese Werte auch bei einer höheren Testgruppe auftreten würden? (3/n)

Dazu können wir uns die Betaverteilung ansehen und so ein 95%-Konfidenzintervall bestimmen. Für die 4 von 109 Personen mit >=1 Symptom nach >12 Wochen erhalten wir ein sehr breites Intervall von 1,02% bis 7,9%. Die Unsicherheit ist aufgrund der geringen Zahl recht hoch. (4/n)

Doch was fällt weiter auf? Die Betaverteilung ist linkssteil/rechtsschief. Demnach sind Werte < Ø deutlich wahrscheinlicher, als Werte > Ø. Das ist typisch für Tests mit geringer Personenzahl und kleinem Alphawert. Woran liegt das? (5/n)

Die Verteilung sieht so aus, da aufgrund der geringen Personenzahl eine starke Unsicherheit besteht und Abweichungen vom Durchschnittswert wahrscheinlicher auftreten können. Dabei ist für Abweichungen nach unten weniger Platz als nach oben. Es „staut“ sich nach unten. (6/n)

Das führt dazu, dass der wahrscheinlichste Wert mit 2,8% für das Auftreten von mindestens einem Symptom über 12 Wochen lang bei seropositiven Kindern im Alter von 6 -16 Jahren unter dem Ø von 3,67% liegt. Das Konfidenzintervall muss natürlich im Hinterkopf behalten werden. (7/n)

Bei seronegativen Kindern berichteten 28 von 1246 von >= 1 Symptom mehr als 12 Wochen lang (≈ 2,25%). Aufgrund der größeren Personenzahl liegt das 95%-Konfidenzintervall zwischen 1,5% und 3,14% und ist damit deutlich schmaler als das bei den Seropositiven (geringere Zahl). (8/n)

Aufgrund der höheren Zahl ist die Betaverteilung auch nur minimal rechtsschief. Dadurch liegt der wahrscheinlichste Wert mit 2,17% nur minimal unterhalb des Ø von ≈ 2,25%. Der wahrscheinlichste Wert für Seropositive liegt mit 2,8% nur leicht über 2,17% Seronegativer. (9/n)

Es lohnt sich auch ein Blick auf die Zahl der Kinder, die >2 Symptome >12 Wochen lang berichteten. Bei 109 Seropositven waren es 3 (≈ 2,75%), bei 1246 Seronegativen 6 (≈ 0,48%). Auch hier können wir die Betaverteilung nutzen, um wahrscheinlichsten Wert zu berechnen. (10/n)

Das 95%-Konfidenzintervall für die 3 von 109 Kindern ist wieder recht weit und liegt zwischen 0,58% und 6,53%. Hierbei liegt der wahrscheinlichste Wert aus den zuvor genannten Gründen mit ≈ 1,87% unter dem Ø von ≈ 2,75%. (11/n)

Das 95%-Konfidenzintervall für die 6 von 1246 Kinder liegt zwischen 0,18% und 0,93%. Der wahrscheinlichste Wert liegt auch hier mit 0,4% unter dem Ø von 0,48% und auch deutlich unter dem wahrscheinlichsten Wert für Seropositive mit 1,87% (minus 1,47 Prozentpunkte). (12/n)

Die 95%-Konfidenzintervalle überlappen sich im Bereich zwischen 0,58% und 0,93%. Dass der eigentliche Wert gleichzeitig für Seropositive und Seronegative in diesem Bereich liegt, ist mit rund 1,4% jedoch recht unwahrscheinlich (vgl. auch wahrscheinlichste Werte). (13/n)

Bei den vorherigen Berechnungen ist sowohl auf die Sensitivität und die Spezifität der Tests nicht eingegangen worden. Auch hier besteht natürlich eine gewisse Unsicherheit. (14/n)

Bei der Risikobetrachtung muss auch die Schwere der gemeldeten Symptome betrachtet werden. Die Einzelsymptome, die gemeldet wurden und dabei länger als 12 Wochen bei den Seropositiven vorkamen, traten nie mehr als bei je 3 Kindern auf. (15/n)

Die Symptome, die länger als 12 Wochen andauerten und gemeldet wurden, waren: Müdigkeit (3 seropositive Kinder), Konzentrationsschwierigkeiten (2), erhöhtes Schlafbedürfnis (2), verstopfte oder laufende Nase (1) und Bauchschmerzen (1). (16/n)

Darunter fallen mit Müdigkeit und erhöhtes Schlafbedürfnis auch zwei Symptome, die doch sehr ähnlich sind. Nennung beider Symptome, die das selbe beschreiben könnten, sind daher möglich, was direkt zu einer erhöhten Meldung von Symptomen führen kann. (17/n)

Schwerwiegende Langzeitfolgen wie Herzmuskelentzündungen wurden hingegen offensichtlich nicht gemeldet. Allerdings dürfte eine solche Folge auch sehr selten sein. Dafür ist die Zahl von 109 Seropositiven auch zu gering, um das festzustellen. (18/n)

Wünschenswert wäre deshalb eine Studie mit vielen Seropositiven und ebenfalls einer Kontrollgruppe, um die Kausalität feststellen zu können. Auch wäre die Untersuchung eines längeren Zeitraums wünschenswert, um festzustellen, ob die Symptome abklingen. (19/n)

Wir wissen, dass bei anderen uns bekannten Viruserkrankungen (RS-Virus, Influenza) Langzeitfolgen auftreten können. Auch hier muss für die Risikobetrachtung eine Einordnung stattfinden und geprüft werden, wie diese Folgen im Verhältnis zu anderen Viruserkrankungen auftreten.(n/n)

Originally tweeted by Daniel Haake (@haake_daniel) on 20. Juli 2021.

Die sächsische Studie

Blankenburg, J., Wekenborg, M. K., Reichert, J., Kirsten, C., Kahre, E., Haag, L., Schumm, L., Czyborra, P., Berner, R., & Armann, J. P. (2021). Mental health of Adolescents in the Pandemic: Long-COVID19 or Long-Pandemic Syndrome? MedRxiv, 2021.05.11.21257037. https://doi.org/10.1101/2021.05.11.21257037

Diese Studie, die bislang nur als Preprint existiert, ist auf den ersten Blick relativ ähnlich konzipiert wie die Schweizer Studie. Untersucht wurden aber Schüler der Klassen 8-12 in Ostsachsen. Damit sind sie aber älter als in der Schweizer Studie. Der größte Vorteil hiervon ist, dass die Probanden selber die Fragen zu ihrem Gesundheitszustand beantworten konnten (und durften). Hinsichtlich der eingeschlossenen Probanden (188 seropositive Teilnehmer und 1365 seronegative) ähnelt die Verteilung dann wieder der Schweizer Arbeit. Abgefragt wurden in erster Linie neuropsychologische Symptome. Das bemerkenswerte Ergebnis ist, dass zwischen den Angaben zu Long Covid-Symptomen der seropositiv und der seronegativ getesteten Teilnehmer kein signifikanter Unterschied bestand, sondern die Symptome relativ gleich verteil waren, insgesamt aber mit hohen Prävalenzen berichtet wurden. Die Autoren diskutieren daher, ob es sich bei den Symptomen wirklich um Long Covid- und nicht um Long Pandemie-Beschwerden handeln könnte. Sie schreiben

The equal prevalence of neurocognitive, pain and mood symptoms in seronegative and seropositive adolescents in our study does not negate the existence of Long-COVID19 symptoms in general or in the pediatric population. However, it does suggest that they occur less frequently than previously assumed – at least in children and adolescents with only mild to asymptomatic courses of disease – as were investigated by this study. Furthermore, it confirms the negative effects of lockdown measures on mental health and well-being of children and adolescents16. These effects – affecting this whole age group – need to be balanced with the risk of Long-COVID19 in infected individuals. This balancing act will be a difficult task for public health officials and political officials. Nevertheless, it will be a necessary one when aiming to improve mental health in adolescents.

Ich halte das für einen interessanten Gedanken.

Fazit

Long Covid bei Kindern scheint viel seltener aufzutreten als bei Erwachsenen. Während wir bei Erwachsenen in der 10% und drüber-Kategorie sind, sind es bei Kindern deutlich unter 10%, eher um die 5% oder weniger. Long Covid bei Kindern und Jugendlichen scheint auch – wenn man die zur Verfügung stehenden Studien mit besserer Qualität betrachtet – relativ gutartig zu verlaufen, ein Großteil der Beschwerden bildet sich innerhalb von 4 Wochen zurück. Die Ergebnisse der sächsischen Studie sind sicherlich interessant, die Frage was Long Covid ist und was Long Pandemie kam ja auch in einigen Studien zu Long Covid bei Erwachsenen auf.

Durch die insgesamt geringeren Fallzahlen kann man sehr seltene Long Covid-Symptome schlechter einschätzen, als bei Erwachsenen. Das heißt Dinge wie eine sekundär sklerosierende Cholangiopathie würden mit der derzeitigen Datenlage vermutlich übersehen.

Ein Fazit

Eine dezidierte Meinung zum Long Covid-Syndrom zu äußern, ist sicherlich mit vielen Fettnäpfchen behaftet, in die man treten kann. Am Ende ist es ein stark emotionsgeladenes Thema, über das man immer noch recht wenig weiß, auch wenn der Blogbeitrag dazu – bzw. eigentlich es sind ja mehrere Beiträge – sehr lang geworden ist.

Kurzzusammenfassung

Ich versuche mal, das bisher Erarbeitete, zu strukturieren und zusammenzufassen:

  1. Wir sehen nach schweren COVID-19-Infektionen strukturelle Organschäden, v.a. Lungengerüstveränderungen und Myokarditiden, critical illness Polyneuropathien und Myopathien. Das ist relativ unstrittig und lässt sich durch die Virusinfektion als solche gut erklären.
  2. Unter dem Begriff Long Covid werden aber in der öffentlichen Diskussion vor allem schwerer fassbare, eigentlich unspezifische Symptome, in erster Linie eine erhöhte Ermüdbarkeit, Konzentrationsstörungen, Muskel- und Kopfschmerzen zusammengefasst, zusätzlich die beim Virus-Wildtyp noch häufig auftretenden Geruchs- und Geschmacksstörungen.
    • Der Kernkomplex des Long Covid-Syndroms ähnelt dem postinfektiösen Erschöpfungssyndrom frappierend, langes Long Covid dem chronischen Erschöpfungs- und Müdigkeitssyndrom.
    • Wir kennen postinfektiöse Erschöpfungssyndrome auch von anderen (Virus-)Infektionen. über deren Genese in der Prä-COVID-Ära keine allgemein akzeptierte Deutung zu erzielen war.
    • In den allermeisten Fällen kommt es in einem Zeitraum von maximal 12 Wochen zu einer deutlichen Symptomverbesserung.
    • Das chronische Erschöpfungssyndrom hat in der „Schulmedizin“ einen relativ schwierigen Stand und gilt sicherlich nicht als allgemein akzeptierte Erkrankung. In vielen Köpfen ist es – wenn überhaupt – als psychosomatische Erkrankung verortet, in vielen aber auch als was, was jemand mit einem Rentenbegehren vorbringt.

Soweit, so konsensuell (vermutlich). Ich würde nach etwas Einarbeitung in das Thema noch ergänzen:

  • Es gibt überzeugende Hinweise darauf, dass der Kern der neuropsychologischen Long Covid-Beschwerden in der Immunreaktion des Körpers auf die Virusinfektion begründet liegt.
  • Es gibt ebenfalls überzeugende Hinweise darauf, dass biopsychosoziale Gründe bei der längerfristigen Chronifizierung von Long Covid-Symptomen eine bedeutende Rolle spielen.

Ein Mienenfeld

Viele Punkte sind aber weiterhin unklar. Sich hier zu positionieren ist eigentlich wichtig, erscheint aber angesichts widerstreitender und teils unvereinbarer Interessen und Standpunkte sehr schwierig.

Ist Long Covid etwas Corona-spezifisches?

Die klingt erst mal bescheuert. Aber worum es mir geht ist, ob das was wir als Long Covid bezeichnen, tatsächlich nicht das selbe ist, was wir nach anderen Virusinfektionen auch in der Vergangenheit beobachtet haben? Oder ist es etwas exklusives, was in der speziellen Pathophysiologie einer COVID-19-Infektion begründet liegt? In einem Letter to the editors in Lancet schreiben Long Covid-Betroffene aus dem medizinischen Bereich

In the guideline there are implicit assumptions about the nature of long COVID, which could result in some likening it to post-viral fatigue and may lead to providers over-emphasising a psychological component. At the very early stage of any new disease, it is unwise to presume parallels with other conditions. This approach risks mismanagement and missed pathology.

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

als Kritik an den NICE-Kriterien für Long Covid. Ich würde entgegnen, dass wir keinen sicheren Anhalt für einen COVID-spezifischen Prozess haben, vielmehr jetzt (endlich) belastbare Anhaltspunkte für die Genese von postinfektiösen Erschöpfungssyndromen. Wir haben sehr viel über Zytokin-vermittelte Prozesse im Rahmen systemischer Virusinfektionen gelernt und im Vergleich zu den Folgesymptomen nach anderen Infektionen wissen wir in der kurzen Zeit von gut 1,5 Jahren sehr, sehr viel über die Pathogenese von SARS-CoV2. Wirklich exklusiv, nur durch SARS-CoV2 entstehende, Mechanismen sehe ich nicht. Natürlich sind medizinische Auffassungen aber nie in Stein gemeisselt und das hier ist auch nur meine Auffassung. Zudem ist COVID-19 die erste „richtige“ Pandemie im Internet- und soziale Medien-Zeitalter und das scheint bei vielen Menschen das Bedürfnis zu wecken, an etwas besonders einmaligem, besonders schlimmen und besonders spektakulären teilzuhaben oder zu leiden.

Ist die Definition von Long Covid klar genug?

Nein, in meinen Augen überhaupt nicht. Die derzeitige Definition lässt nahezu alle postinfektiösen Beschwerden als Long Covid zu, teilweise wird nicht mal ein Nachweis einer stattgehabten Infektion gefordert. Und dennoch wird sie als „nicht weit genug“ gefasst kritisiert. So heißt es:

the clinical case definition of long COVID in the guideline does not adequately describe the varied symptoms experienced beyond the limited number of symptoms and signs listed in an annex towards the end of the guideline. Although the guideline notes that symptoms may fluctuate and often present as overlapping clusters, there is insufficient consideration of the apparent relapsing–remitting nature of the condition, which risks patients being discharged from clinics during a time of remittance of symptoms but before resolution of the condition.

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

Je weiter und unspezifischer man die Definition von Long Covid aber fasst, desto weniger aussagekräftig werden kommende Studien sein und desto weniger spezifisch und für die Patienten hilfreich wird man Long Covid behandeln können. Das ist der Preis, wenn man jetzt möglichst vielen Menschen Absolution erteilen will und ihnen auch ohne harte Hinweise Long Covid attestiert. Beim CRPS (Link) wurden die Budapest-Kriterien eingeführt, weil man die bestehenden IASP-Kriterien als nicht spezifisch genug ansah. Dabei gibt es – glaube ich – wenige Erkrankungen, die man so gut klinisch diagnostizieren kann, wie ein CRPS, wenn man sich bei Anamnese und klinischer Untersuchung etwas Mühe gibt. Unspezifischer als die derzeitige Long Covid-Definition geht es aber kaum.

Long Covid als rein somatische Erkrankung

To tackle this new and complex condition optimally, we propose that all clinics caring for people with persisting symptoms after acute COVID-19 provide a thorough physical assessment by a consultant physician from a medical specialty, addressing first and foremost identification and management of any organ or multisystem dysfunction. Psychological aspects of disease should be managed as part of the recovery process, but not seen as the primary treatment focus for all.

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

schreiben Gorna et al.

Die methodisch (in meinen Augen zurecht) kritisierte Studie (u.a. Probandenrekrutierung über Facebook-Betroffenen-Gruppen) von Ladds et al. hat qualitative Interviews mit Long Covid-Betroffenen geführt.

Aussagen wie diese:

They said ok we’ll get someone to phone you. My GP called back and just said ‘oh well it’s probably anxiety’. He didn’t seem to have any idea what it could be. I felt fobbed off. I said I’m worried – there are articles and news outlets that I’ve been reading and I want to know what’s happening to me – people are having strokes, blood clots. I haven’t been to hospital but I’m concerned I’m still getting these effects. He said ‘oh you’ll be fine you’ve only had it mildly’.

Ladds, E., Rushforth, A., Wieringa, S., Taylor, S., Rayner, C., Husain, L., & Greenhalgh, T. (2020). Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Services Research, 20(1), 1144. https://doi.org/10.1186/s12913-020-06001-y

klingen wie Anamnesen vieler Patienten mit körpernahen somatoformen Symptomen. Und diese hier:

I’m not working, I haven’t… I wasn’t able to go back to work and then I got made redundant. I’m… I can’t even imagine how I’m going to find a new job yet. In the last week, I’m wondering because my brain fog seems to have lifted and it’s feeling possible finally, after nearly six months, that I might one day find a new job. But my life is just nothing like it was and it’s not really the life I want, you know; I need to improve.

Ladds, E., Rushforth, A., Wieringa, S., Taylor, S., Rayner, C., Husain, L., & Greenhalgh, T. (2020). Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Services Research, 20(1), 1144. https://doi.org/10.1186/s12913-020-06001-y

wie die von jemandem mit einer depressiven Episode.

Hier den Anspruch zu äußern, pauschal und schon im Vorfeld attestiert zu bekommen, dass eine psychosomatische Genese nicht in Frage kommt, bzw. unwahrscheinlich erscheint, ist in meinen Augen wenig sinnvoll. Es deckt sich aber mit den Aussagen, den man oft von psychosomatisch erkrankten Patienten hört, „endlich den Grund“ für ihre Beschwerden finden zu wollen, der aber in jedem Fall nur rein körperlich sein kann. Und ganz oft geht es dabei gar nicht um eine pragmatische Verbesserung der Lebens- und Kranheitssituation der Betroffenen, sondern nur um die Suche nach einer Antwort, in dem vorgegebenen Rahmen. Und natürlich scheitern wir an diesen Vorgaben regelmäßig. Das führt zu viel Frustration auf allen Seiten, gehört aber meines Erachtens ein Stück weit zum Prozess einer Krankeitsakzeptanz bei nicht rein körperlichen Erkrankungen dazu. Wenn man diesen Prozess aber von vornherein in Verfahrensanweisungen ausgeschlossen haben will (und so verstehe ich Äußerungen wie von Gorna et al.), so verbaut man den Weg zu einer Antwort und sichert sich parallel das „Recht“ auf eine Attestierung einer rein körperlichen, nicht verstandenen Erkrankung. Das spricht in meinen Augen eher für die noch im Fluss befindliche Krankheitsverarbeitung der Autoren, als für einen weisen Ratschlag.

Literaturangaben (explizit keine Weiterlese-Tips)

Gorna, R., MacDermott, N., Rayner, C., O’Hara, M., Evans, S., Agyen, L., Nutland, W., Rogers, N., & Hastie, C. (2021). Long COVID guidelines need to reflect lived experience. The Lancet, 397(10273), 455–457. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32705-7

Ladds, E., Rushforth, A., Wieringa, S., Taylor, S., Rayner, C., Husain, L., & Greenhalgh, T. (2020). Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Services Research, 20(1), 1144. https://doi.org/10.1186/s12913-020-06001-y

Schlussbemerkung

Fast man all das zusammen, komme zumindest ich zu dem Schluss, dass es sich beim Phänomen Long Covid ähnlich verhalten dürfte, wie bei chronischen Schmerzen (Link). Es gibt einen organischen Kern, der bei dem/der einen größer und bei dem/der anderen kleiner ist. Und es gibt biopsychosoziale Faktoren, die eine besonders lang andauernde Symptomatik (und auch eine ausbleibende Besserung) mitbegründen.

Ist Long Covid häufiger, als postinfektiöse Syndrome nach anderen Erkrankungen? Im April hätte ich noch nein gesagt, mittlerweile bin ich mir nicht mehr sicher. Vermutlich ist es am Ende auch egal, durch die große Zahl an COVID-Erkrankten resultiert eh eine sehr hohe Zahl von Menschen mit entsprechender Symptomatik.

Was in mehreren Studien zudem anklang und was ich interessant finde, dass wir durch die Pandemie, aber v.a. auch durch die Lockdown-Maßnahmen deutlich mehr affektive Erkrankungen sehen. Und der Gedanke, dass die höhere Prävalenz derartiger Erkrankungen auch eine relevante Rolle bei der Long Covid-Entstehung haben dürfte, erscheint mir extrem logisch.

Was absolut albern (aus der Außenperspektive) und fatal für die Betroffenen ist, sind Äußerungen die Long Covid überdramatisieren i.S. von „das Leben wird nie mehr das selbe sein“ oder bei Long Covid es handele sich um #InfiniteCovid. Erstens wissen wir das überhaupt nicht, fast alle Studien mit einer relevanten Nachbeobachtung haben eine signifikante Symptombesserung über die Zeit gezeigt. Und Zweitens, wenn doch Symptome persistieren, wird es darum gehen müssen, mit diesen Symptomen „zu leben“ (ja ich weiß, das ist etwas überstrapaziert). Aber das gilt für Menschen mit anderen anhaltenden körpernahen Beschwerden, wie dem Fibromyalgie-Syndrom, auch (Link).

Ideen zur Pathogenese von Long Covid

Grundsätzliche Überlegungen

In den zahlreichen Veröffentlichungen zum Thema Long Covid werden verschiedene Vermutungen angestellt, warum sich das Phänomen überhaupt entwickelt. Da es sich bei den meisten Symptomen um neuropsychologische Defizite im weitesten Sinne handelt („Neuro-COVID“), gehen die meisten ätiologischen Überlegung in Richtung ZNS-Beteiligung an der COVID-Infektion. In der Regel wird entweder eine ZNS-Pathogenität des Virus selber oder – und das in der letzten Zeit zunehmend – eine autoimmunvermittelte Genese im Rahmen des berühmten „Zytokinsturms“, also der Immunantwort auf die Virusinfektion mit hieraus entstehenden Schäden an Neuronen postuliert.

In der letzten Zeit rücken auch andere Organsysteme, v.a. das Herz in den Fokus, gerade weil ja auch „Herzrhythmusstörungen“ als Long Covid-Symptome beschrieben werden.

Insgesamt ähneln sich die Überlegungen weitestgehend mit denen zu den anderen postinfektiösen (Erschöpfungs-)Syndromen (siehe Teil 1 der Reihe, Link). Was bislang noch weitestgehend ausgespart wurde (und auch teilweise offensiv negiert wird), ist die Möglichkeit einer psychosomatischen Genese der Beschwerden. Dabei ist dies sowohl im historischen Kontext, als auch in der ätiologischen Differentialdiagnostik sicherlich nicht die unwahrscheinlichste Möglichkeit. Aber hier spürt man noch sehr deutlich die anhaltende Diskriminierung psychosomatischer Beschwerden als „nichts echtes“,„Spinnkram“, „Hysterie“ oder „Simulantentum“, auch und insbesondere von Betroffenen selbst. Doch dazu später noch einmal mehr.

ZNS-Invasion von SARS-CoV2 oder Autoimmunität?

Persistenz von SARS-CoV2 in Geweben

Gerade zu Beginn der Pandemie wurden mehrere Paper veröffentlicht, in denen es um die Dauer ging, in der SARS-CoV2 zunächst im Rachen, später aber auch an anderen Stellen nachweisbar war. Dabei konnte gezeigt werden, dass gerade und insbesondere auch bei leicht betroffenen Patienten SARS-CoV2-PCR sehr lange auch nach klinischer Genesung positiv sein können (bis zu 70 Tagen). Draus wurde die Hypothese abgeleitet, dass durch das persistierende Virus entweder die Long Covid-Beschwerden direkt entstehen oder ein andauernder Immunprozess ausgelöst würde, der zu Long Covid-Symptomen führen würde.

Eine Hamburger und eine Aachener Studie helfen weiter

Das mit der direkten ZNS-Pathogenität klingt erst einmal ganz charmant und war auch die erste Idee, die öffentlich diskutiert wurde. So nahm man an, dass der häufige Geschmacks- und Geruchsverlust durch eine Neuroinvasion von SARS-CoV2 bedingt war. Auch war relativ schnell klar, dass SARS-CoV2 ACE-Rezeptoren benutzt, um in die Gewebe einzudringen und ACE-Rezeptoren gibt es eben nicht nur in der Lunge, im Herzen und den großen Gefäßen, sondern auch in großer Zahl an der Blut-Hirn-Schranke. Es wurde dann vorgeschlagen (vgl. Baig), die COVID-Manifestationen (und damit auch die Infektionsorte) nach den betroffenen Organsystemen zu benennen, eben Neuro-COVID, Kardio-COVID, GI-COVID, Angio-COVID usw. Allerdings konnten schon früh z.B. im Rahmen der Hamburger Autopsie-Reihenstudie bei COVID-Toten nur in der Hälfte der Fälle Hinweise für eine SARS-CoV2-Virusinfektion des ZNS gefunden werden (vgl. Matschke et al. Was regelhaft gefunden werden konnte, waren neben abgelaufenen Hirninfarkten und Hirnblutungen Mikroglia-Aktivierungen in der weißen Substanz, wie man sie teilweise als Befunde auch aus Hirnbiopsien kennt (und die man dann oft als unspezifisch postentzündlich einschätzt werden), sowie eine aseptische T-Zell-Aggregationen im Hirnstamm und Kleinhirn als Zeichen einer hier stattfindenden Neuroinflammation.

Eine Ergänzung zur Hamburger Arbeit stellt die Arbeit von Yang et al. dar, in der sehr aufwändig molekulargenetisch Genanalysen aus Hirngewebe-Proben aus an COVID-19 verstorbenen Patienten vorgenommen wurden. Auch hier konnte in keiner der Proben SARS-CoV2-RNA per PCR im Hirngewebe nachgewiesen werden. Was gefunden werden konnte, waren die schon beschriebenen Mikroglia-, aber auch T-Zell-Aktivierungen. Die Autoren gehen von einer Blut-Hirn-Schranken-Störung im Plexus choreideus aus, mit hier besonders explizierten Abwehr-Genen gegen Virus-Infektionen (IFITM3), Komplement- und Zytokin-Aktivierung. Heruntergeregelt waren hingegen Gene, die in der Neurotransmission von Bedeutung sind. Ein ähnliches Muster sei in der Vergangenheit bei Autismus-Spektrum Störungen mit kognitiven Störungen beschrieben worden.

In einer Arbeit von Ermis et al. aus Aachen wurde das Phänomen Neuro-COVID sehr gründlich untersucht. Von 138 Patienten, die in Aachen in der ersten Krankheitswelle stationär behandelt wurden, konnten 53 neurologisch untersucht und in die Studie eingeschlossen werden. 28 Patienten wurden intensivmedizinisch, 25 auf einer COVID Unit auf einer Normalstation behandeltBei neun Patienten wurden Liquorproben gewonnen, bei dreien fand sich eine leichte Pleozytose und eine Schrankenstörung als Hinweis auf einen entzündlichen ZNS-Prozess, bei sechs nicht. Bei den drei Patienten mit einem entzündlichen Liquor waren die D-Dimer-, Ferritin-, Interleukin (IL)-2-Rezeptor-, Interleukin (IL)-6- und TNF-alpha-Spiegel auch im Liquor erhöht, in keiner der Liquorproben konnte SARS-CoV2-RNA nachgewiesen werden, wohl aber EBV- und HSV-DNA im Liquor (das wird später noch mal wichtig). Zwei der drei Patienten hatten auch Hirnnervenausfälle, so dass man von einer Hirnnervenneuritis ausging und antiviral behandelte. 10 Patienten mit einem ARDS und entsprechender Intensivpflichtigkeit hatten zwischenzeitlich positive PCR aus der Herpesgruppe (HSV, VZV, CMV oder EBV) im Serum, was man als Reaktivierung im Rahmen des schweren systemischen Krankheitsbildes verstand (auch das wird noch mal wichtig). Bildgebend konnten nicht alle Patienten untersucht werden, sondern nur 27. Hier zeigten sich eine erhöhte Anzahl von ischämischen Schlaganfällen (11%) und kortikalen Subarachnoidalblutungen (30%), beides v.a. bei den schwer betroffenen Patienten. Vier der acht Patienten mit einer Subarachnoidalblutung wurden mittels ECMO behandelt. EEG-Untersuchungen wurden bei acht Patienten abgeleitet (sechs mit ARDS), hier fanden sich überwiegend Allgemeinveränderungen und Zeichen einer subkortikalen Funktionsstörung, bei zwei Patienten auch epilepsietypische Muster.

Die Autoren reflektieren sehr angenehm, dass auch bei ihnen die Rate der Schlaganfälle über dem statistisch Erwartbaren lag, dass aber viele Patienten ausgeprägte vaskuläre Risikofaktoren und/oder eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) hatten, so dass man eigentlich keine gute Aussage über die konkrete Schlaganfallgenese machen konnte. Eine COVID-Meningits oder -Enzephalitis konnte nicht festgestellt werden, 24% der Patienten litten an einer critical illness Polyneuropathie/Myopathie (CIP/CIM) (Link). 61,5% der Patienten hatten – in der akuten Phase der Erkrankung – kognitive Defizite im MoCA-Test (Link), v.a. im Bereich der Exekutivfunktionen, der Aufmerksamkeit, der Sprache und im verzögerten Gedächtnisabruf. Von den kognitiv alterierten Patienten war bei einem Patient eine Parkinson-Erkrankung bekannt, die übrigen galten bis zur COVID-Infektion als kognitiv unauffällig. Eine Veröffentlichung mit Verlaufsuntersuchungen der Kohorte hinsichtlich ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit sei geplant schreiben die Autoren.

Ich halte dies für eine sehr gute Studie, die den aktuellen Wissensstand zum Thema Neuro-COVID zusammenfasst. Was man sonst noch findet sind Einzelfallberichte zu „spektakulären“ Fällen, wie eine Fallserie von zwei tödlichen COVID-19-Infektionen von Jensen et al., in der einmal von multiplen embolischen ischämischen Hirninfarkten und einmal von einer Hirnstammenzephalitis berichtet wurde. Was es auch gibt, sind Berichte postinfektiös aufgetretener Enzephalomyelitiden (vgl. Kim et al.), wie man sie auch nach anderen Virusinfektionen, v.a. aus der Herpes-Gruppe kennt. Und es gibt Einzelfallberichte, z.B. aus Lübeck, wo nach milder COVID-Primärinfektion ein deutliches Long Covid-Syndrom mit neuropsychologischen Defiziten bei einer jüngeren, komorbide an einer Depression erkrankten Patientin auftrat. Diese Patientin hatte deutlich erhöhte intrathekale SARS-CoV2-Antikörper.

Wo man weiterlesen kann

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Yang, A. C., Kern, F., Losada, P. M., Agam, M. R., Maat, C. A., Schmartz, G. P., Fehlmann, T., Stein, J. A., Schaum, N., Lee, D. P., Calcuttawala, K., Vest, R. T., Berdnik, D., Lu, N., Hahn, O., Gate, D., McNerney, M. W., Channappa, D., Cobos, I., … Wyss-Coray, T. (2021). Dysregulation of brain and choroid plexus cell types in severe COVID-19. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03710-0

Ermis, U., Rust, M. I., Bungenberg, J., Costa, A., Dreher, M., Balfanz, P., Marx, G., Wiesmann, M., Reetz, K., Tauber, S. C., & Schulz, J. B. (2021). Neurological symptoms in COVID-19: a cross-sectional monocentric study of hospitalized patients. Neurological Research and Practice, 3(1), 17. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00116-1

Bleibender Nervenzellschaden? Ja oder Nein?

Hier gibt es zwei interessante – auf den ersten Blick in ihren Aussagen aber diametral unterschiedliche – Arbeiten, die es sich zu lesen lohnt. Die erste Arbeit stammt aus Göteborg (Kranberg et al.). Hier wurden 100 Patienten zwischen Februar und November 2020 mit durchgemachter COVID-19-Infektion mit leichtem (24, asymptomatische oder ambulant behandelte Patienten), mäßigem (28, stationär auf Normalstation behandelt) und schwerem (48, hoher Sauerstoffbedarf oder intensivmedizinische Behandlung) COVID-Verlauf über gut 7 Monate nachbeobachtet. Mit einer Rate von fast 50% Patienten mit Long Covid-Symptomen berichteten sehr viele Probanden über anhaltende Beschwerden. Es wurde eine geschlechts- und alterskorrelierte Kontrollgruppe mit gesunden Probanden gebildet. Aus Blutproben der Probanden wurden zwei derzeit heiß diskutierte Serummarker für Nervenzelluntergang Neurofilament-Leichtketten (NfL) und saures Gliafaserprotein (GFAP) bestimmt. Über diese Marker wird auch einer der nächsten Blogbeiträge gehen. Im Gegensatz zur Bestimmung von Tau-Protein als Marker eines neuronalen Unterganges haben die zwei Werte den Vorteil, dass sie ohne Liquorpunktion gewonnen werden können. Alle drei Marker werden bislang vorwiegend in Studien-Settings bestimmt und stehen für Routine-Laboranalysen in der Breite noch nicht zur Verfügung.

In der akuten Phase der Erkrankung waren die Spiegel zuerst von GFAP und dann auch von NfL v.a. bei den älteren und schwer betroffenen Patienten erhöht, GFAP auch bei den moderaten Krankheitsverläufen. Zum Ende der Nachbeobachtungszeit hatten sich bei allen Probanden die Serumspiegel wieder normalisiert, unabhängig davon, ob sie an Long Covid-Symptomen litten oder nicht.

Die Autoren schlussfolgern, dass GFAP – was in erster Linie mit einer Astrozytenschädigung assoziiert ist – zunächst zu Beginn der COVID-Infektion mit Affektion von Riechschleimhaut, systemischer Entzündungsreaktion, Mikrothrombosen ansteigt, NfL – was einen Neuronenschaden anzeigt – vor allem bei schweren Krankheitsverläufen und etwas zeitversetzt zu GFAP erhöht ist. Die Autoren vermuten, dass Long Covid-Symptome entsprechend ihren Studienergebnissen sich nicht durch eine neuronale Schädigung erklären. Sie schreiben unter Verweis auf andere Arbeiten, dass ihres Erachtens COVID-Erkrankungen nicht mit anderen, klassisch neurotropen, Infektionskrankheiten vergleichbar sind, da es eben kaum, bzw. nur in einem sehr begrenzten Umfang zu einer intrathekalen Virus-RNA-Aussaat, einer intrathekalen Antikörperproduktion oder einer Blut-Liquor-Schrankenstörung kommt und dementsprechend eine direkte virale ZNS-Infektion nicht plausibel für die neurologischen Symptome während und nach COVID in Frage kommt.

Einschränkend weisen die Autoren darauf hin, dass eine NfL-Erhöhung (die ja vor allem bei älteren Patienten und schwereren Krankheitsverläufen auftrat) auch bei einer CIP/CIM ([Link]) beobachtet werden kann, der Anstieg von GFAP als nur im ZNS vorkommender Marker aber nicht.

Eine türkische augenärztliche Studie hat ebenfalls ein relativ neues Untersuchungsverfahren die corneal confocal microscopy benutzt, um sich der Frage neuronaler Schäden bei Long Covid zu nähren.
Dazu muss man kurz einige erklärende Sätze zu diesem Untersuchungsverfahren zwischenfügen: Bei der konfokalen Cornea-Mikroskopie wird in der Hornhaut die Nervenfaserdichte peripherer Nervenfasern untersucht. Das Verfahren unterscheidet sich daher von der optischen Kohärenztomografie, mit der die Nervenfaserdicke der Retina gemessen werden kann und welche außer bei augenärztlichen Fragestellungen unter anderem bei der Multiplen Sklerose benutzt wird um einen Untergang zentraler Neuronen zu zeigen. Befunde einer abnehmenden Nervenfaserdichte konnten bei der konfokalen Cornea-Mikroskopie in der Vergangenheit bei diabetischen Polyneuropathien, der small fibre Neuropathie und dem Fibromyalgie-Syndrom nachgewiesen werden.

In der türkischen Studie wurden 40 COVID-Patienten ca. 3,5 Monate nach durchgemachter Infektion untersucht. Es gab eine Kontrollgruppe aus gesunden Probanden. 83% der Teilnehmer der Interventionsgruppe hatten leichte oder moderate COVID-Verläufe. Auch hier erscheint die Long Covid-Symptom-Rate mit 78% nach vier und 62% nach 12 Wochen relativ hoch. Probanden mit neurologischen Long Covid-Symptomen wie Konzentrationsstörungen oder eine vorschnelle Ermüdbarkeit hatten in der Studie eine abnehmende Dichte und Länge kornealer Nervenfasern, zudem eine erhöhte Rate unreifer dendritischer Zellen, wie man sie bei entzündlichen Prozessen finden kann. Probanden mit nicht-neurologischen Long Covid-Symptomen (z.B. anhaltender Husten) hatten nur eine erhöhte Rate von unreifen dendritischen Zellen. Es gab eine Assoziation der pathologischen Mikroskopiebefunde mit schweren Krankheitsverläufen, anhaltenden neurologischen und muskuloskelettalen Beschwerden.
Die Autoren schreiben zu den Limitationen ihrer Studie, dass ein Problem die fehlende Quantifizierung von Neuropathien mittels Elektrophysiologie (für die Neuropathien mittlerer und großer Nervenfasern) und Hautbiopsie (für die small fibre Neuropathie) erfolgte, zudem keine klinisch-neurologische Untersuchung, sondern nur eine Erfassung der Symptome per Fragebogen. Dementsprechend muss auch hier ein gewisser bias durch versehentlichen Miteinschloss von CIP/CIM angenommen werden.

Die Studie ist dennoch extrem interessant und zwar, auf Grund der Befunde der konfokalen Cornea-Mikroskopie beim Fibromyalgie-Syndrom ([Link]) und der small fibre Neuropathie. Wesentliche Gemeinsamkeiten mit der Fibromyalgie sind die schnelle körperliche Erschöpfbarkeit und mit Fibromyalgie und small fibre Neuropathie das fehlende Korrelat in den klassischen apparativen Untersuchungsverfahren. Was sich mir nicht logisch erscheint ist folgender Punkt: Die korneale Nervenfaserdichte spiegelt die Dichte peripherer Neuronen wieder. Dass diese bei der diabetischen Polyneuropathie, der small fibre Neuropathie und der CIP/CIM erniedrigt sind, erscheint logisch. Aber warum zentral-nervöse Symptome wie eine vermehrte Erschöpfbarkeit oder chronische Müdigkeit sich hierdurch erklären sollen, ist irgendwie weniger logisch.

Wo man weiterlesen kann

Bitirgen, G., Korkmaz, C., Zamani, A., Ozkagnici, A., Zengin, N., Ponirakis, G., & Malik, R. A. (2021). Corneal confocal microscopy identifies corneal nerve fibre loss and increased dendritic cells in patients with long COVID. British Journal of Ophthalmology, bjophthalmol-2021-319450. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2021-319450
Kanberg, N., Simrén, J., Edén, A., Andersson, L.-M., Nilsson, S., Ashton, N. J., Sundvall, P.-D., Nellgård, B., Blennow, K., Zetterberg, H., & Gisslén, M. (2021). Neurochemical signs of astrocytic and neuronal injury in acute COVID-19 normalizes during long-term follow-up. EBioMedicine, 70, 103512. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103512

The return of EBV

Wie es so ist, manchmal ist der erste Gedanke offenbar doch nicht der schlechteste: Durch einen Twitter-Tweet von F_I_Briest kam das Thema EBV zurück:

Es geht dabei um eine Arbeit von Gold et al. mit relativ geringer Probandenzahl (185), bei denen ca. ein Drittel (56) Long-Covid-Beschwerden hatte (was mir extrem viel vorkommt). Bei den Probanden mit Long Covid konnten in 2/3 der Fälle serologische Marker einer EBV-Reaktivierung gefunden werden, also EBV-EA-AK und EBV-VCA-IgM (vergleiche auch hier Link). In einer Kontrollgruppe mit durchgemachter COVID-Infektion aber ohne Long Covid-Symptome konnte eine EBV-Reaktivierung nur bei 10% der Probanden festgestellt werden. Ein ähnliches Verhältnis von 2/3 EBV-Reaktivierungen konnte man auch bei einer zweiten Kohorte Probanden mit gerade erst durchgemachter COVID-Infektion feststellen. Die Autoren der Studie weisen auf die frappierende Ähnlichkeit von long EBV-Symptomen und Long Covid hin, zudem auf mehrere andere Untersuchungen (Chen et al. Und Simonnet et al.) , die eine Reaktivierung von EBV- (aber auch anderen Herpes-Viren) bei schwer betroffenen COVID-Patienten nachweisen konnten. Zudem deckt sich die Studie von Gold et al. in dem Bereich mit der Aachener Neuro-COVID-Studie, dass die dort identifizierten Patienten mit einem entzündlichen Liquor-Syndrom alle einen Nachweis von Viren aus der Herpes-Gruppe (EBV und HSV) im Liquor hatten.

Ich möchte noch ergänzen, dass mit der Gedanke aus zwei Gründen attraktiv erscheint: Einmal, auf Grund der offenkundigen klinischen Ähnlichkeit zwischen long EBV und Long Covid und auf Grund der Tatsache, dass wir wissen, dass Viren der Herpes-Gruppe (insbesondere HSV) nach einer Primärinfektion offenbar stark Autoimmunenzephalitiden triggern (der Klassiker wäre die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis nach der durchgemachten HSV-Enzephalitis). Jetzt gibt es bei den allermeisten Long Covid-Betroffenen keine Hinweise auf manifeste Enzephalitiden, aber als Zeichen einer vermehrten Autoimmunität vermittelt durch Herpes-Viren-Primärinfektionen kann das schon verstanden werden.

Wo man weiterlesen kann

Gold, J. E., Okyay, R. A., Licht, W. E., & Hurley, D. J. (2021). Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation. Pathogens, 10(6), 763. https://doi.org/10.3390/pathogens10060763

Chen, T., Song, J., Liu, H., Zheng, H., & Chen, C. (2021). Positive Epstein–Barr virus detection in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Scientific Reports, 11(1), 10902. https://doi.org/10.1038/s41598-021-90351-y

Simonnet, A., Engelmann, I., Moreau, A.-S., Garcia, B., Six, S., El Kalioubie, A., Robriquet, L., Hober, D., & Jourdain, M. (2021). High incidence of Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, and human-herpes virus-6 reactivations in critically ill patients with COVID-19. Infectious Diseases Now, 51(3), 296–299. https://doi.org/10.1016/j.idnow.2021.01.005

Endothelopathie

Die Fortführung der ACE-Rezeptor-Idee ist, dass Long Covid-Symptome durch eine Endothelschädigung durch COVID-19 entstehen.
In einer irischen hämatologischen Studie wurde zwischen Mai und September 2020 das Serum von 50 Patienten mit durchgemachter COVID-19-Infektion untersucht, im Mittel gut 2 Monate nach der Infektion (Fogarty et al.) Gesucht wurde nach Biomarkern, die Endothelschäden und die Aktivierung von Thrombozyten zeigen konnten. Vergleichen wurden die Proben mit den Seren von 17 nicht stationär behandelten, nicht an COVID-19 erkrankten Probanden. Untersucht wurden der Von-Willebrand-Faktor ([Link Wikipedia]) und eine seiner Vorstufen, die Aktivität von Faktor VIII ([Link Wikipedia]), lösliches Thrombomodulin (als Zeichen einer Endothelschädigung) und die Thrombinaggregation ([Link Wikipedia]). Die Laborwerte wurden mit klinischen Markern und Befunden (Röntgenbild der Lunge, Gehstreckentest, Sauerstoffsättigung und einem Fatigue-Score) assoziiert. Die Autoren konnten zeigen, dass auch gut zwei Monate nach der COVID-Infektion das Blutgerinnungssystem aktiver war, als bei nicht-COVID-Probanden. Es gab eine starke Korrelation zwischen Blutgerinnungsaktivierung mit dem Alter der Patienten, den Vorerkrankungen und der Schwere der COVID-Infektion. Auch konnten die Blutgerinnungsauffälligkeiten mit schlechteren Ergebnissen im Gehstreckentest und vermehrter Fatigue korreliert werden. Wenn man mit statistischen Methoden den Einfluss von Schwere der Infektion, Alter und Geschlecht herausrechnete, konnte dieser Zusammenhang nicht mehr gezeigt werden. Die Autoren schlussfolgern dementsprechend, dass ältere und schwerer an COVID-erkrankte Patienten statistisch häufiger anhaltende Blutgerinnungsauffälligkeiten haben. Sie merken selber an, dass schlechtere Ergebnisse im Gehstreckentest durchaus auch mit dem Alter und den Begleiterkrankungen der Patienten zu tun gehabt haben können. Sie schreiben weiter:

It is important to emphasize that EC activation and dysfunction have also been described to play important roles in the pathogenesis of other severe viral illnesses including influenza.

schreiben aber auch weiter

However, specific differences in vascular perturbance between acute COVID-19 and influenza have also been described.

und begründen dies mit den Ergebnissen aus Autopsiestudien, die mehr Mikroembolien bei an COVID-Verstorbenen als an Grippe-Verstorbenen gezeigt hätten. Somit bestünden sowohl Gemeinsamkeiten, als auch Unterschiede in der Aktivierung des Gerinnungssystems, Endothelschäden und immunologisch vermittelten Thrombosen bei SARS-CoV-2 und anderen Virusinfektionen.
In einem US-amerikanischen Review-Paper (Paul et al.) wurde die Wirkung von oxidativem Stress als mögliche Ursache von Long Covid-Symptomen, aber auch vom chronischen Müdigkeitssyndrom (siehe unten) beleuchtet. Die Autoren beschreiben die biochemischen Grundzüge von oxidativem Stress (Überangebot an reaktiven Sauerstoffmolekülen) und nitrosativem Stress (überschüssige Stickstoffdonatoren) auf den Zellstoffwechsel und damit auf die molekularbiologische Ebene der gerade beschriebenen Endothelschädigung. Relativ ausführlich wird auf Ergebnisse der immunbiologischen Grundlagenforschung eingegangen und dies mit den Besonderheiten von COVID-19-Infektionen (ACE-Bindung, Spike-Protein-Pathogenität) verglichen. Die Autoren stellen fest, dass es mehrere Arbeiten gibt, die einen vermehrten oxidativen und nitrosativen Stress bei COVID-Infektionen nahe legen. Sie vergleichen diese Erkenntnisse auch mit Untersuchungen zum chronischen Müdigkeitssyndrom, wo ein ähnlicher Effekt zu beobachten sei. Sie gehen weiter auf das Konzept der mitochondrialen Dysfunktion bei chronischen Müdigkeitssyndromen ein und übertragen dies auf COVID-19. In einem dritten Teil der Arbeit wird der Zusammenhang zwischen verschiedenen Zytokinen, wie IL-1 und anhaltenden Müdigkeitssymptomen beschrieben, wie man sie zum Beispiel bei der Hepatitis-Behandlung mit Interleukinen beobachten kann. Die Autoren führen dann diese Beobachtungen, sowie die in Autopsiestudien zu beobachtenden T-Zell-Aktivierung zu einem komplexen Zusammenspiel zwischen den einzelnen Faktoren oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion und Immunaktivierung zusammen. Die Autoren schließen mit der Empfehlung, Redoxreaktionen (als “Gegenspieler“ von oxidativem Stress) ggfs. durch Vitamin-, Acetylcystein- oder CoEnzym Q10-Gaben anzustoßen.
Hier muss allerdings meines Erachtens angemerkt werden, dass dies Therapieverfahren sind, die in größeren Untersuchungen zum chronischen Müdigkeitssyndrom keine sicheren Therapieeffekte zeigen konnten (siehe unten).

Wo man weiterlesen kann

Fogarty, H., Townsend, L., Morrin, H., Ahmad, A., Comerford, C., Karampini, E., Englert, H., Byrne, M., Bergin, C., O’Sullivan, J. M., Martin‐Loeches, I., Nadarajan, P., Bannan, C., Mallon, P. W., Curley, G. F., Preston, R. J. S., Rehill, A. M., McGonagle, D., Ni Cheallaigh, C., … O’ Donnell, J. S. (2021). Persistent Endotheliopathy in the Pathogenesis of Long COVID Syndrome. Journal of Thrombosis and Haemostasis, jth.15490. https://doi.org/10.1111/jth.15490
Paul, B. D., Lemle, M. D., Komaroff, A. L., & Snyder, S. H. (2021). Redox imbalance links COVID-19 and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(34), e2024358118. https://doi.org/10.1073/pnas.2024358118

Klinische Neuro-COVID-Manifestationen

Kognitive Defizite durch COVID-10

Eine Arbeit aus Freiburg (Hosp et al.) greift den Gedanken aus der Aachener Studie auf und hat diese bei ihren stationären Patienten um aufwändigere Untersuchungen wie PET-Scans mit einer alterskorrelierten Kontrollgruppe ergänzt. Die Studie ist mit 29 Patienten kleiner als die Aachener, dafür aber detaillierter. Am Interessantesten sind die Ergebnisse der neuropsychologischen und der PET-Untersuchungen, welche meistens ca. einen Monat nach Krankheitsbeginn durchgeführt wurden. Die neuropsychologische Testung ergab ein ähnliches Bild, wie die Aachener Studie. Allerdings konnten die Freiburger Autoren keine Aufmerksamkeitsstörungen und damit keine Hinweise auf ein komorbides Delir (Link) in ihren Testungen feststellen. Das war in der Aachener Studie anders. In den PET-Scans wurde bei der Mehrzahl (67%) der COVID-Patienten mit neuropsychologischen Defiziten ein für neurodegenerative Erkrankungen untypisch (frontal und parietal) verteilter kortikaler Hypometabolismus beobachtet. Auch die Freiburger Studie konnte keine bildmorphologischen oder serologischen Anhaltspunkte für strukturell-läsionelle Schäden finden. Die Autoren gehen daher von einer zytokinbedingten neuronalen Funktionsstörung aus.

Charmant ist, dass es zu dieser Studie schon eine Folgestudie gibt (Blazhenets et al.), welche nach sechs Monate nochmals neuropsychologische und PET-Untersuchungen durchführte. Hier zeigte sich eine signifikante, allerdings nur inkomplette, Besserung sowohl der neuropsychologischen Defizite, als auch der PET-Befunde. Die Freiburger Autoren trauen sich sogar zu, anhand der PET-Verlaufs-Befunde und dem Vergleich mit gesunden Kontrollprobanden ein spezifisches, „COVID-19-bezogenes Kovarianzmuster“ in den PET-Untersuchungen identifizieren zu können. Das wäre durchaus spektakulär, da man dann ein bildgebendes Korrelat für „Neuro-COVID“ hätte.

Das große Aber ist, dass diese Studie mit schwer betroffenen, stationär behandelten Patienten durchgeführt wurde und sich nicht ohne weiteres auf die Long Covid-Beschwerden initial leicht betroffener Patienten übertragen lässt, wie der folgende Punkt zeigt:

Große Aufregung und Diskussionen gab es zuletzt um eine Studie von Hampshire et al., welche anhaltende kognitive Defizite nach durchgemachter COVID-Infektion zu zeigen schien. Es klingt auch erst einmal überzeugend, wenn die Autoren schreiben

People who had recovered from COVID-19, including those no longer reporting symptoms, exhibited significant cognitive deficits versus controls when controlling for age, gender, education level, income, racial-ethnic group, pre-existing medical disorders, tiredness, depression and anxiety.

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

und feststellen, dass eine COVID-19-Erkrankung den IQ um bis zu 7 Punkte im Vergleich zum prämorbiden Zustand verringert. Die Studie wurde auch im deutschsprachigen Raum prominent promotet (ich nehme ausnahmsweise mal nicht Karl Lauterbach, der war aber auch dabei):

Ärgerlich wird es dann aber, wenn man feststellt, dass ein Großteil der Studienteilnehmer gar keinen positiven SARS-CoV2-Befund hatte:

https://twitter.com/christoph_rothe/status/1419019984978722822

Oder dass die Unterpopulationen so unterschiedlich waren, dass sie nahezu unvergleichbar sind:

Am Ende kann man, wenn man sich intensiv mit der Studie beschäftigt wohl wenig hilfreiches aus ihr ableiten.

Wo man weiterlesen kann

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Der Elefant im Raum: Das chronische Erschöpfungssyndrom

Ich hatte es ja nun schon mehrfach angedeutet: Es gibt zwischen dem einen Kernsymptom dessen, was in der Öffentlichkeit unter Long Covid verstanden wird, nämlich der anhaltenden Müdigkeit und verminderten körperlichen Belastbarkeit und dem chronischen Erschöpfungssyndrom große Überschneidungen.

Was ist das chronische Erschöpfungs-, bzw. Müdigkeitssyndrom überhaupt?

In erster Linie ist es eine bislang schwer umstrittene Krankheitsentität. Die seit vielen Jahren geführte Grundsatz-Auseinandersetzung dreht sich um die Frage, ob das chronische Erschöpfungssyndrom eigentlich eine eigene Krankheit ist (Befürworter weisen hier regelhaft auf die eigene ICD-Kodierung hin) oder ob es sich um eine depressive Störung ggfs. mit somatoformen Symptomen oder eine Anpassungsstörung handelt. Diese Frage ist mit sehr viel Vorurteilen und Emotionen aufgeladen und das merkt man auch jetzt in der Long Covid-Diskussion.

2017 und damit kurz vor der SARS-CoV-2-Pandemie erschien ein deutschsprachiges Review von Rollnik zu dem Thema, was sich sehr eindeutig positioniert und dem chronischen Müdigkeits- und Erschöpfungssyndrom (so wird die Erkrankung dort bezeichnet) das Wesen einer eigenständigen Erkrankung abspricht. Insbesondere wird ausführlich auf die widersprüchlichen und nicht konsistenten Hypothesen zur erreger-, autoimmun oder genetisch vermittelten Genese des chronischen Erschöpfungssyndromes (CFS) eingegangen. Auch die vermutlich nicht haltbaren Ergebnisse neuroanatomischer Besonderheiten bei CFS-Patienten aus MRT-Studien mit kleiner Fallzahl werden erwähnt. Der Autor beschreibt, dass, obwohl es eigentlich ein Ausschlusskriterium der Diagnose eines chronischen Erschöpfungssyndromes sein sollte, in einer von CFS-Befürwortern angeführten repräsentativen Studie aus den USA 70% derjenigen, die an einem Erschöpfungssyndromes gelitten hätten, auch die Diagnose einer depressiven Störung gehabt hätten. Das Verhältnis von Frauen zu Männern in der Studie habe bei 4:1 gelegen, es seien überwiegend Menschen mit höherem Bildungsstatus betroffen gewesen. Er beschreibt die sehr stark schwankenden Angaben zur Inzidenz der Erkrankung von unter 1% der Bevölkerung auf bis zu 7%, je nachdem ob die Diagnose ärztlich ermittelt worden sei (niedrige Inzidenzen) oder auf Fragebögen zur Selbstbeantwortung beruhe (hohe Inzidenzen). Erwähnt wird, dass laut mehreren Reviews Patienten mit einem CFS oft eine

Kausalattribuierung, die auf externale oder körperliche Ursachen fokussiere

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

hätten, was im wesentlichen Merkmal einer somatoformen Störung sei.

Zur Therapie des CFS wird angeführt, dass ein Cochrane-Review einen guten Effekt von Bewegungstherapie für einen Zeitraum zwischen 12 und 26 Wochen zeigen konnte mit anschließender nachhaltiger Besserung. Zudem wird beschrieben, dass es eine Evidenz für die Wirksamkeit einer medikamentösen antidepressiven Therapie gebe, was ggfs. aber auch an der großen Überschneidung mit depressiven Erkrankung liegen könne. Alternativmedizinische Verfahren würden zwar häufig von Betroffenen in Anspruch genommen, zeigten aber in Studien nur einen sehr kleinen Benefit. Die in einzelnen Studien auf dem Boden der zwischenzeitlich diskutierten autoimmunen Genese durchgeführte Therapie mit CD20-Antikörpern wie Rituximab wird sehr kritisch kommentiert. Die Arbeit schließt mit der Zusammenfassung:

Betrachtet man die vorhandenen Publikationen zu Ätiologie und Pathophysiologie, so lässt sich konstatieren, dass es keine schlüssigen Belege für eine einheitliche infektiologische, immunologische, genetische oder eine anders geartete, spezifische Ursache für die Entstehung eines CFS gibt.

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Und weiter heißt es:

Aus ärztlich-therapeutischer Sicht ist es kontraproduktiv, Patienten, die an einer somatisch nicht erklärbaren Fatigue-Symptomatik leiden, ein pseudowissenschaftliches, externales oder körperliches Erklärungsmodell ihrer Beschwerden anzubieten.

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Der Autor betont mehrfach die Notwendigkeit einer wertschätzenden und den Leidensdruck der Betroffenen respektierenden ärztlichen Grundhaltung, im klassischen (psycho)therapeutischen Sinn, auch wenn man das körperliche Störungsmodell der Patienten nicht nachvollziehen könne. Damit decken sich seine Äußerungen mit der derzeit in Überarbeitung befindlichen, aber weiterhin abrufbaren Leitlinie der DEGAM zum Thema Müdigkeit, in der auch das CFS aufgeführt wird (Link).

Long Covid vs. CFS

Was auffällt ist, dass anders als beim chronischen Erschöpfungssyndrom die ätiologischen Erklärungsmodelle für die Fatigue bei Long Covid ganz überwiegend rein somatisch ausgerichtet sind. Aktuell wird für die Fatigue und die kognitiven Leistungsstörungen, die beim chronischen Erschöpfungssyndrom in erster Linie biopsychosozial erklärt werden, eine autoimmunvermittelte neuronale Dysfunktion angenommen (siehe weiter oben). In den epidemiologischen Studien (siehe Teil 2, Link) wurden hingegen auch immer wieder psychosomatische (Mit)Ursachen in den Raum geworfen, wie bei Sykes et al. In der Preprint-Metaanalyse von López-León wird ein Vergleich zum chronischen Erschöpfungssyndrom gezogen und geschrieben

„It is tempting to speculate that SARS-CoV-2 can be added to the viral agents‘ list causing ME/CFS.“

López-León, S., Wegman-Ostrosky, T., Perelman, C., Sepulveda, R., Rebolledo, P. A., Cuapio, A., & Villapol, S. (2021). More than 50 Long-Term Effects of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. MedRxiv, 1–22. https://doi.org/10.2139/ssrn.3769978

Und wenn man sich die ins Deutsche übersetzten „internationalen Konsensuskriterien“ des chronischen Erschöpfungssyndrom aus der Arbeit von Rollnik anschaut, dann sind sie weitestgehend deckungsgleich mit den Symptomen bei Long Covid, v.a. der verminderten körperlichen Belastbarkeit und der erhöhten Ermüdbarkeit.

HauptkriterienEntkräftung nach Belastung („Post-Exertional Neuroimmune Exhaustion“): schnelle körperliche und/oder geistige Erschöpfbarkeit als Reaktion auf Belastung, Symptomverstärkung nach Belastung (z. B. grippeähnliche Symptome), sofortige oder verzögert auftretende Entkräftung nach Belastung, verlängerte Erholungszeit (≥ 24 h), vermindertes Aktivitätsniveau (verglichen mit prämorbidem Zustand)
NebenkriterienJeweils mindestens ein Symptom aus jeder der folgenden Kategorien muss vorliegen:
▪neurologische Störungen: neurokognitiv (Schwierigkeiten in der Informationsverarbeitung oder mit dem Kurzzeitgedächtnis), Schmerz (Kopfschmerz oder andere Lokalisation), Schlafstörungen, andere Beschwerden (z. B. Phono- oder Photophobie, Muskelschwäche, Ataxie)
▪immunologische, gastrointestinale oder urologische Störungen: grippeähnliche Beschwerden, Infektanfälligkeit, Nausea, Reizdarmsyndrom, Dranginkontinenz, Lebensmittelunverträglichkeiten
▪„Beeinträchtigungen der Energieproduktion/des Ionenkanaltransports“: Orthostaseprobleme, Hypotonie, Luftnot, Temperaturregulationsstörungen
AusschlusskriterienPrimäre psychiatrische Erkrankungen, somatoforme Störungen und Drogenmissbrauch sowie alle anderen Erkrankungen, die nach gründlicher Anamnese, körperlicher Untersuchung oder Laborbefunden die Beschwerden erklären können
Nach: Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Und noch etwas ähnelt sich frappierend: Die Risikofaktoren solch ein Long Covid-Syndrom zu entwickeln. Hier lohnt ein Blick in die Arbeit von Naidu et al., in der stationär behandelte COVID-Patienten untersucht wurden. In dem Paper wird eine klare Evidenz von vermehrten Post-Covid-Symptomen bei Patienten, die schon vor der Infektion an einer Traumafolgestörung oder einen depressiven Störung litten, beschrieben.

Wo man weiterlesen kann

Rollnik, J. (2017). Das chronische Müdigkeitssyndrom – ein kritischer Diskurs. Fortschritte Der Neurologie · Psychiatrie, 85(02), 79–85. https://doi.org/10.1055/s-0042-121259

Naidu, S. B., Shah, A. J., Saigal, A., Smith, C., Brill, S. E., Goldring, J., Hurst, J. R., Jarvis, H., Lipman, M., & Mandal, S. (2021). The high mental health burden of “Long COVID” and its association with on-going physical and respiratory symptoms in all adults discharged from hospital. European Respiratory Journal, 2004364. https://doi.org/10.1183/13993003.04364-2020

critical illness Polyneuropathie und -Myopathie nach COVID-19-Infektion

Bei den Symptomen nach schweren COVID-Verläufen ist es so, das ein größer Teil der Beschwerden gut im Themenkomplex critical illness Polyneuropathie (CIP) und critical illness Myopathie (CIM), bzw. intensiv care unit-acquired weakness (ICUAW) aufgeht. Patienten mit einer CIP/CIM nach intensivpflichtiger COVID-Erkrankung sehen wir in der neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitation recht häufig. CIP/CIM-Patienten gelten generell zumindest inoffiziell als „unkomplizierte“ und relativ dankbare Frühreha-Patienten, da bei den allermeisten in recht überschaubarer Zeit ein guter Reha-Erfolg zu erzielen ist. Und von den CIP/CIM-Patienten gelten COVID-CIP/CIM-Patienten oft noch mehr als „Selbstläufer“, vermutlich da sie nicht so multimorbide vorerkrankt sind, wie die „normalen“ CIP/CIM-Patienten und so der Rehabilitationsverlauf durch weniger Komplikationen erschwert wird. Ich hatte hier ja schon einen eigenen Blogbeitrag zum Thema CIP/CIM veröffentlicht, daher halte ich es hier recht kurz.

Zur Prognose hatte ich ja schon im Journal Club (siehe Teil 2 der Reihe, Link) geschrieben, knapp die Hälfte der COVID-19-Patienten mit einer CIP/CIM (genauer 46%) nach 3 Monaten wieder zur Arbeit zurückkehren, dass das aber dennoch 10% mehr sind, als in Metaanalysen zu Patienten die auf der Intensivstation auf Grund anderer Erkrankungen behandelt wurden.

Wo man weiterlesen kann

Kamdar, B. B., Suri, R., Suchyta, M. R., Digrande, K. F., Sherwood, K. D., Colantuoni, E., Dinglas, V. D., Needham, D. M., & Hopkins, R. O. (2020). Return to work after critical illness: a systematic review and meta-analysis. Thorax, 75(1), 17–27. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2019-213803).

Abseits von Neuro-COVID

Organschäden?

Spätestens mit einer unglücklich, bzw. ungenau, bzw. reißerisch kommunizierten Pressemeldung der Uniklinik Ulm, die eine Long Covid-Ambulanz betreibt (Link) ist das Thema bleibende Organschäden nach COVID-19-Infektion auch in der breiten Öffentlichkeit angekommen.

https://twitter.com/christoph_rothe/status/1417410192803876868

Was und welche Organschäden gemeint sind, bleibt zunächst in den meisten Artikeln recht diffus, wenn man etwas genauer nachliest, geht es wohl um Myokarditiden und Folgen der Lungengerüstveränderungen bei schwerem COVID-Verlauf, wie man in diesem SWR-Artikel (Link) nachlesen kann:

Bei den rund 20 Prozent der Patienten mit Organschäden beobachten die Ärzte vor allem Herzmuskelentzündungen und die Folgen davon. Dazu gehörten etwa Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen, so Buckert. „Bei der Lunge beobachten wir, dass sich das Lungengerüst verändert und so ein schlechterer Gasaustausch möglich ist.“ Atemnot sei die Folge.

Der Artikel, den Karl Lauterbach dazu zitiert,

ist eine Arbeit von Crook et al., die anhand der ACE-Hypothese (siehe oben), noch mal verschiedene Organmanifestationen aufzählt, wobei sie beim ZNS wieder die Hypothese von ZNS-Virusinfiltrationen, Blut-Hirn-Schrankenstörungen und Enzephalitiden v.a. im Hirnstamm annimmt, für die die diesbezüglich spezifischeren Hamburger und Aachener Untersuchungen keinen sicheren Anhalt finden konnten. Wenn man den Artikel aber als Übersichtsarbeit versteht, die auf verschiedenen Gebieten aber nicht so sehr in die Tiefe geht und ggfs. auch schon wieder als überholt geltende Thesen verwendet, kann man ihn dennoch gut lesen.

Wo man weiterlesen kann

Crook, H., Raza, S., Nowell, J., Young, M., & Edison, P. (2021). Long covid—mechanisms, risk factors, and management. BMJ, n1648. https://doi.org/10.1136/bmj.n1648

Gallenwegserkrankungen nach COVID-19

In der ersten Version des Long Covid-Themas hatte ich ja schon die beiden mir bekannten Hamburger Fälle einer sekundär sklerosierenden Cholangitis nach COVID-19-Erkrankung beschrieben, einmal aus unserem Krankenhaus und einmal aus der Asklepios Klinik Altona (mit Veröffentlichung im Hamburger Ärzteblatt, S. 32-33, Link, Link Wikipedia), nach einer schwer verlaufenden COVID-Pneumonie bei einem 19-jährigen Patienten. In unserer Klinik wurde die selbe Diagnose bei einem 51-jährigen Patienten mit ebenfalls schwerst verlaufender COVID-Pneumonie und sekundärer Pilzpneumonie gestellt, den wir nach einer intensivmedizinischen dreimonatigen Beatmungstherapie (11/2020-01/2021) von unserer Intensivstation in die Frührehabilitation übernommen hatten.

MRCP unseres Patienten mit sekundär sklerosierende Cholangitis nach schwerer COVID-Infektion

Die sekundär sklerosierende Cholangitis ist sicherlich keine COVID-spezifische Erkrankung, sondern kommt auch nach anderen schwersten intensivmedizinisch zu versorgenden Erkrankungen vor, ist aber auch so selten, dass zwei Fälle in Hamburger Kliniken in kurzer Zeit sicherlich erwähnenswert sind. Und natürlich kann man in jedem Fall argumentieren, dass beide Patienten diese (häufig zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation führende) Erkrankung nicht entwickelt hätten, wenn sie keine COVID-Infektion erlitten hätten. Mittlerweile findet man auch Literatur und andere Fallberichtsserien zu dem Thema (z.B. Durazo et al.).

Wo man weiterlesen kann

Durazo, F. A., Nicholas, A. A., Mahaffey, J. J., Sova, S., Evans, J. J., Trivella, J. P., Loy, V., Kim, J., Zimmerman, M. A., & Hong, J. C. (2021). Post–Covid-19 Cholangiopathy—A New Indication for Liver Transplantation: A Case Report. Transplantation Proceedings, 53(4), 1132–1137. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2021.03.007

Literaturangaben (explizit keine Weiterlese-Tips)

Marshall, M. (2020). The lasting misery of coronavirus long-haulers. Nature, 585(7825), 339–341. https://doi.org/10.1038/d41586-020-02598-6

Baig, A. M. (2021). Chronic COVID syndrome: Need for an appropriate medical terminology for long‐COVID and COVID long‐haulers. Journal of Medical Virology, 93(5), 2555–2556. https://doi.org/10.1002/jmv.26624

Jensen, M. P., Le Quesne, J., Officer‐Jones, L., Teodòsio, A., Thaventhiran, J., Ficken, C., Goddard, M., Smith, C., Menon, D., & Allinson, K. S. J. (2021). Neuropathological findings in two patients with fatal COVID‐19. Neuropathology and Applied Neurobiology, 47(1), 17–25. https://doi.org/10.1111/nan.12662

Borsche, M., Reichel, D., Fellbrich, A., Lixenfeld, A. S., Rahmöller, J., Vollstedt, E.-J., Föh, B., Balck, A., Klein, C., Ehlers, M., & Moser, A. (2021). Persistent cognitive impairment associated with cerebrospinal fluid anti-SARS-CoV-2 antibodies six months after mild COVID-19. Neurological Research and Practice, 3(1), 34. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00135-y

Kim, J., Abdullayev, N., Neuneier, J., Fink, G. R., & Lehmann, H. C. (2021). Post-COVID-19 encephalomyelitis. Neurological Research and Practice, 3(1), 18. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00113-4

Kandetu, T.-B., Dziuban, E. J., Sikuvi, K., Beard, R. S., Nghihepa, R., van Rooyen, G., Shiningavamwe, A., & Katjitae, I. (2020). Persistence of Positive RT-PCR Results for Over 70 Days in Two Travelers with COVID-19. Disaster Medicine and Public Health Preparedness, 1–2. https://doi.org/10.1017/dmp.2020.450

Wang, X., Huang, K., Jiang, H., Hua, L., Yu, W., Ding, D., Wang, K., Li, X., Zou, Z., Jin, M., & Xu, S. (2020). Long-Term Existence of SARS-CoV-2 in COVID-19 Patients: Host Immunity, Viral Virulence, and Transmissibility. Virologica Sinica, 35(6), 793–802. https://doi.org/10.1007/s12250-020-00308-0

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

Medizinhistorisches und Entstehung des Begriffs Long Covid

Einleitung

Ich hatte ja schon im April einen Beitrag zum Thema Long Covid geschrieben. In den drei Monaten seither hat sich relativ viel getan, an der Publikationsfront und der wissenschaftlichen Diskussion, aber in erster Linie auch in der öffentlichen Wahrnehmung und Kommuniktion des Begriffes Long Covid. Long Covid wird dabei immer mehr zum Schlagwort und Kampfbegriff. Daher habe ich das Long Covid-Thema noch einmal renoviert und so angelegt, dass man es im Verlauf einfacher und besser erweitern kann.

Vorläufige Definition

Den Versuch (und dabei wird es bleiben, es ist gar nicht so banal) einer genaueren Definition des Begriffes Long Covid versuche ich später, zunächst behelfen wir uns mit einer groben Approximation. Mit Long Covid werden nach einer COVID-Infektion anhaltende Beschwerden beschrieben, wobei der Begriff in erster Linie für Menschen mit initial leichten Krankheitsverläufen (die im ambulanten Setting, bzw. nicht auf einer Intensivstation behandelt wurden) und nun anhaltenden Erschöpfungs-, Müdigkeitssyndromen, Konzentrationsstörungen, sowie Geruchs- und Geschmacksstörungen verwendet wird. Interessanterweise werden die Folgeerkrankungen von Patienten mit schweren Krankheitsverläufen, die intensivmedizinisch behandelt wurden, hierunter – zumindest in der öffentlichen Diskussion – meist nicht subsummiert.

Warum das so ist, hat sehr viel mit der Entstehung des Begriffes Long Covid zu tun.

Long Covid als Erkrankung der Internetära

Long Covid wurde nicht im medizinischen Bereich, sondern in sozialen Netzwerken (v.a. Facebook, Twitter und Instagram) unter dem Hashtag #LongCovid oder #LongHaulers von Betroffenen selber geprägt. In dem Paper von Callard und Perego (Literaturangabe siehe unten, open access) wird die Entstehung des Begriffes beschrieben, die Autorinnen sind dabei offenbar eine der ersten, die diesen Begriff geprägt haben. Beide leiden ihrer Ansicht nach an Long Covid. Es lohnt sich in jedem Fall dieses Paper zu lesen, weil hierin sehr schnell deutlich wird, dass es bei der Entstehung des Begriffs von Long Covid weniger um eine präzise Krankheitsdefinition ging, sondern viel mehr um einen Kampf um Anerkennung der Beschwerden als Folge der COVID-Erkrankung. Dazu kommt – zumindest in dem Paper – der unverhohlene Anspruch Krankheiten „von der Basis“ aus (eben über die sozialen Medien organisierte Selbsthilfegruppen) zu definieren und eben nicht „von der Medizin“ vorgegeben zu bekommen. Kann man so machen, führt aber zu der schon erwähnten Schwäche in einer exakten Definition und damit zu einer systematisch vorgegebenen Unschärfe, die einen wissenschaftlichen Umgang mit dem Phänomen sehr schwierig macht. In meinen Augen wird es spätestens dann extrem problematisch, wenn es heißt:

Patients continue to experience epistemic injustice – their long-term symptoms misunderstood, or reduced to anxiety.

Callard, F., & Perego, E. (2021). How and why patients made Long Covid. Social Science & Medicine, 268(October 2020), 113426. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2020.113426

Darauf möchte ich aber später eingehen.

Mediale Rezeption

Das Thema Long Covid ist seit April noch mehr politisch aufgeladen, als es damals eh schon war und wird weiterhin in der Öffentlichkeit typischerweise von Vertretern eines sehr vorsichtigen/restriktiven Umgangs mit der Pandemie verwendet um jeweilige Standpunkte oder Forderungen zu untermauern:

„Das ist also sehr, sehr besorgniserregend, dass es in die jüngeren Altersklassen geht, und da gibt es ja natürlich dann auch eine Long-COVID, etwas, was halt immer wieder betont wird, aber offenbar nicht stark genug betont wird. Das heißt, die Leute gehen in die Intensivstation rein, kommen da lebendig auch wieder raus, aber nie wieder so, wie es vorher gewesen ist, und haben oftmals monatelang damit noch zu kämpfen, mit den Folgen.“

Sagte zum Beispiel Dirk Brockmann, der Physiker ist und für das Robert Koch Institut Modelle zur Infektionsdynamik von SARS-CoV2 entwickelt in einem Interview mit dem Deutschlandfunk (Link) im April. Auf Twitter tritt er recht offensiv für die NoCovid-Initative ein (Link).

Auch mein Lieblings-Twitterer Karl Lauterbach bedient sich oft des Begriffes Long Covid meist um Restriktionen einzufordern oder düstere Szenarien an die Wand zu malen. Dabei werden meist irgendwelche Long Covid-Häufigkeiten zitiert, die aber häufig divergent sind und bei denen die Quelle unklar bleibt, wie hier:

Oder hier, wenn man mit der aktuellen STIKO-Empfehlung nicht einverstanden ist, um trotzdem eine Impfung von Kindern- und Jugendlichen einzufordern:

Früher gab’s so was aber nicht.

Doch! Es folgt ein kleiner medizinhistorischer Exkurs in die Untiefen verschiedener Infektionskrankheiten

Ein etwas problematischer (oder doch nicht?) Vergleich: Long EBV

Mein Einstieg im April in dieses Thema war die Überlegung, ob es so etwas wie Long Covid nicht auch bei anderen Erkrankungen geben müsste. Und ich empfand und empfinde auch weiterhin die Influenza im COVID-Kontext etwas überstrapaziert, so dass ich meine ganze mikrobiologischen Pseudoexpertise zusammengekratzt und lange überlegt habe und zu dem Schluss gekommen bin, dass ich mal gucke, wie das mit dem Epstein Barr-Virus so ist. Und zwar weil das endemisch ist (und das ist ja das worauf wir mit SARS-CoV2 gerade auch zusteuern), eine unglaublich hohe Kontagiösität hat (wie die Delta-Variante) und weil auch hier gilt, je jünger die Betroffenen sind, desto leichter sind die Verläufe und je älter umso schwerer. Und ja, der Vergleich hinkt, weil SARS-CoV2 ein RNA-Virus ist und kein DNA-Virus der Herpes-Gruppe. Aber trotzdem. Praktisch ist zudem, dass es hierzu Literatur gibt, wo man nachschauen kann u.a. eine skandinavische Studie zu dem Thema mit Jugendlichen und jungen Erwachsenen (siehe Literaturangaben unten).

Nach einer Infektion mit dem Epstein Barr-Virus (EBV) (Link Wikipedia) werden in gut 10% der Fälle (je nach Studie auch bis 11 oder 13%) länger anhaltende Erschöpfungssyndrome berichtet. Diese sind in der Regel innerhalb von sechs Monaten regredient. Bei den Betroffenen, die länger als sechs Monate unter Erschöpfungssyndromen leiden, ließen sich in der unten aufgeführten Studie statistisch signifikant folgende Faktoren feststellen, die offenbar mit einem länger andauernden Erschöpfungssyndrom assoziiert sind: Ausmaß der klinischen Symptomatik während der Infektion, funktionell relevante Beschwerden durch die Infektion, negative Emotionen (insbesondere Ängstlichkeit) und vor der Infektion durchgemachte negative Lebensereignisse. Von 98 in der Studie untersuchten Biomarkern ließen sich nur bei Folgenden ein Unterschied zu einer Kontrollgruppe mit durchgemachter EBV-Infektion aber ohne Erschöpfungssymptome feststellen: Weibliches Geschlecht, CRP-Wert bei Infektion, Vitamin B12-Spiegel, sensorische Empfindlichkeit, Schmerzschwelle, verringertes Wortgedächtnis und Schritte/Tag. Die gesamte sehr umfangreiche immunologische Diagnostik mittels Bestimmung verschiedener Zytokine und Immunzellpoulationen und die infektiologische Serologie incl. Bestimmung der Viruslast, Antikörperstatus usw. konnte keine eindeutigen Unterschiede zwischen Betroffenen mit anhaltendem Erschöpfungssyndrom und Kontrollgruppe herausarbeiten. Hilfreich in der Behandlung waren ein Bewegungstraining und kognitive Verhaltenstherapie.

Die Autoren schlussfolgern, dass es eine offensichtliche Ähnlichkeit der Risikofaktoren für ein Erschöpfungssyndrom nach einer EBV-Infektion und eines chronischen Erschöpfungssyndromes (CFS) gibt. Weiter kommen sie zu dem Schluss, dass die Ergebnisse der Studie eher ein biopsychosoziales Erklärungsmodell der Erschöpfungssymptome als eine biomedizinische Kausalität nahelegen und dass sich das mit den aktuellen wissenschaftlichen Auffassungen zum chronischen Erschöpfungssyndrom decken würde.

Nachtrag:

Mittlerweile gibt es ernstzunehmende Hinweise auf eine überproportional häufige serologisch messbare EBV-Reaktivierung bei Patienten mit Long Covid. Doch dazu komm ich noch mal in Teil 3 (Link).

Long SARS

Ich habe damals noch etwas weiter geschaut und fand auch die SARS-Pandemie (Link Wikipedia) ganz interessant. Das ist jetzt knapp 20 Jahre her (2002/2003) das war ja alles weit weg und in China, aber immerhin ging es da um ein Corona-Virus. Auch hier wurden postinfektiöse Erschöpfungssyndrome berichtet, bestehend aus anhaltendem Krankheitsgefühl, Appetitverlust, Müdigkeit und Muskelschmerzen. Die Autoren im von mir zitierten Paper postulieren eine milde Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse als mögliche Ursache mit einem hierdurch bedingten leichten Hypocortisolismus. Diese zentralnervöse Fehlfunktion werten sie als Folge eines starken körperlichen Stresserlebens. Eine medikamentöse Substitutionstherapie wird aber nicht für notwendig erachtet.

Postinfektiöse Erschöpfungssyndrome sind nichts neues

Über die EBV-Arbeiten bin ich dann zum schon erwähnten chronischen Erschöpfungssyndrom (CFS) gekommen, von dem ich bislang nicht viel wusste, es aber irgendwo zwischen chronischer Borreliose ohne Antikörper-Nachweis und multipler Chemikalienunverträglichkeit einsortiert hatte. Wenn man sich hierzu etwas beließt, ist das aber total interessant. Vor allem die medizinhistorische Einordnung:

Schon Ende des 19. Jahrhunderts wurden Fallberichte und Fallsammlungen zu anhaltenden Erschöpfungssyndromen nach der russischen Grippe (Link Wikipedia) veröffentlich. So litten unter anderem der britische Premier- und Außenminister, sowie der irische Außenminister an einem prolongierten Erschöpfungssyndrom. Kernsymptome der damaligen Berichte waren Schlafstörungen, anhaltende Müdigkeit, diffuse Schmerzen und eine tiefgreifende allgemeine Erschöpfung. In der damaligen medialen Rezeption führte dies dazu, dass Mitte der 1890er Jahre die russische Grippe nahezu wahllos für psychiatrische Erkrankungen, Suizide und diffuse Beschwerden aller Art verantwortlich gemacht wurde. Männer waren von der russischen Grippe häufiger betroffen als Frauen. Die postinfektiösen Symptome wurden daher – dem damaligen Zeitgeist folgend – explizit nicht als „hysterisch“ bedingt (die Hysterie als Diagnose war in weiten Teilen Frauen „vorbehalten“, sondern als „Neurasthenie“ (etwas was man heute ggfs. als Erschöpfungsdepression verstehen würde) aufgefasst. An einer Neurasthenie zu leiden war damals „modern“ und Ausdruck, dass man viel geleistet habe.

Bei der spanischen Grippe (Link Wikipedia) wurden ähnliche, andauernde Beschwerden beschrieben, zudem eine erhöhte Rate von Influenza-Erkrankten, welche nach der Grippeerkrankung Parkinson-Symptome und Augenmuskelparesen entwickelten. Auch die bis heute mysteriöse europäische Schlafkrankheit (Encephalitis lethargica) (Link Wikipedia) trat in Folge der spanischen Grippe erstmals auf und ebbte erst 1927 ab, also sieben Jahre nach dem Ende der Grippe-Pandemie. Damals entwickelte sich erstmals die Vorstellung, dass eine wie auch immer geartete „Gehirnbeteiligung“ ursächlich für die neuropsychiatrischen Symptome sei.

Im 20. Jahrhundert änderte sich dann – zumindest in der Schulmedizin – die wohlwollende Auffassung des postinfektiösen Syndroms nahezu in das Gegenteil. In der Zwischenzeit hatte das Phänomen neue Namen bekommen, z.B. myalgische Enzephalomyelitis, epidemische Neuromyasthenie oder zuletzt chronisches Erschöpfungssyndrom (Link Wikipedia). Frauen wurden nun als 10 Mal häufiger betroffen als Männer eingeschätzt. Als typischer Auslöser galt ein meist unspezifischer oberer Atemwegsinfekt.

The cardinal symptom is profound muscular fatigue and this is often accompanied by muscle pain, headache, paraesthesiae, dizziness, urinary frequency, cold extremities, bouts of sweating and fainting attacks. Other symptoms are poor memory, lack of concentration, sleep disturbance, mild expressive and receptive dysphasia, hyperacusis and emotional lability

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Übersetzt also: Kernsymptome sind vermehrte muskuläre Ermüdbarkeit, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindelgefühl, vermehrtem Harndrang, kalten Extremitäten, unvermitteltes Schwitzen und Ohnmachtsanfälle. Dazu bestünden Konzentrations- und Schlafstörungen, Sprachstörungen, eine vermehrte Geräuschempfindlichkeit und eine emotionale Labilität. Klinische und laborchemische Untersuchungen seien nicht wegweisend, bei einem Großteil der Betroffenen komme es zu einer kompletten Erholung, bei einem Teil durch emotionalen oder physischen Stress ausgelösten Rückfällen und bei einem kleinen Teil zu einer chronischen Verlaufsform. In der Folge entwickelte sich ein heftiger Streit darüber, ob es sich bei der myalgischen Enzephalomyelitis um eine eigenständige und einzugrenzende Krankheit oder eine willkürliche Ansammlung von Symptomen handele, es einen somatischen Kern der Erkrankung gebe, es diesen eben nicht gebe und ob es sich ggfs. um eine anhaltende „slow virus-infection“ des Gehirns handeln könne. Festgestellt wurde, dass dieses Syndrom überwiegend nach Virusinfekten auftrete und dass neben unspezifischen grippalen Infekten insbesondere Influenza-, Coxsackie-, Entero-, Cytomegalie-, Varizella-Zoster- und das Epstein-Barr-Virus eine Rolle zu spielen scheinen.

Für heutige Verhältnisse ungewöhnlich harsch (und eigentlich auch sexistisch) wurde diskutiert, ob es sich nicht „nur um Hysterie“ handele, da es keine objektivierbaren apparativen Untersuchungsergebnisse gäbe, überwiegend Frauen und in einem großen Teil in medizinischen Berufen (v.a. Kranken- und Altenpflege) mit Clustern in Betrieben und Freundeskreisen betroffen seien und eine Intensivierung der Diagnostik häufig zu einer Chronifizierung der Beschwerden führe (das ist vermutlich die wichtigste Erkenntnis und gilt ja auch heute für viele somatoforme Beschwerden). So kommt die Arbeit von Archer et al. zu dem Schluss:

„Whether the initial process is organic or hysterical there is probably a psychiatric disturbance, either preexisting or secondary to the disease, in most patients.“

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Und in der Zusammenfassung geht es entsprechend noch einmal so zu:

„The post-viral syndrome is a mixed-bag of organic and psychiatric disease, and finding a definitive test to prove a viral aetiology will not lessen the psychiatric symptoms of its sufferers.“

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Die Arbeit von Bannister et al. ein Jahr später nimmt eine eher konträre Position ein und beschäftigt sich intensiv mit den damals diskutierten Theorien zur Hypothese des postinfektiösen Syndroms. Es wurde z.B. noch einmal darauf hingewiesen, dass es postinfektiöse Syndrome auch nach bakteriellen Infektionen oder autoimmunen Prozessen gäbe. Zudem wurden Fälle mit distal-symmetrischen Paresen und Faszikulationen der Muskulatur nach schwereren Verläufen der initialen Infektionskrankheit berichtet, welche wir heutzutage vermutlich als critical illness Polyneuropathie / -Myopathie (CIP/CIM) (Link) einordnen würden, sowie von Patienten mit Muskelschmerzen und erhöhter Serum-CK, insbesondere nach Infektion mit Coxsackie-Viren, was man heutzutage vermutlich als postinfektiöse Myositis (Link Wikipedia) verstehen würde (dazu kann ich aus eigener Erfahrung bestätigen, dass lohnt sich nicht, ist relativ ekelig). Generell nimmt in dieser Arbeit die serologische Virus-Antikörperdiagnostik einen breiten Raum ein, insbesondere die erwähnten Coxsackie-Viren und das Epstein-Barr-Virus werden intensiv als möglicher Auslöser diskutiert. Auch wird in Ansätzen das Konzept oxidativen Stresses und einer mitochondrialen Fehlfunktion eingegangen, was in der Folgezeit als pathophysiologisches Korrelat des chronischen Erschöpfungssyndromes diskutiert wurde.

Wo man weiterlesen kann

Callard, F., & Perego, E. (2021). How and why patients made Long Covid. Social Science & Medicine, 268(October 2020), 113426. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2020.113426

Pedersen, M., Asprusten, T. T., Godang, K., Leegaard, T. M., Osnes, L. T., Skovlund, E., Tjade, T., Øie, M. G., & Wyller, V. B. B. (2019). Predictors of chronic fatigue in adolescents six months after acute Epstein-Barr virus infection: A prospective cohort study. Brain, Behavior, and Immunity, 75(June 2018), 94–100. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.09.023

Pedersen, M., Asprusten, T. T., Godang, K., Leegaard, T. M., Osnes, L. T., Skovlund, E., Tjade, T., Øie, M. G., & Wyller, V. B. B. (2019). Fatigue in Epstein-Barr virus infected adolescents and healthy controls: A prospective multifactorial association study. Journal of Psychosomatic Research, 121(February), 46–59. https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2019.04.008

Chrousos, G. P., & Kaltsas, G. (2005). Post-SARS sickness syndrome manifestations and endocrinopathy: how, why, and so what?. Clinical Endocrinology, 63(4), 363–365. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2005.02361.x

Archer, M. I. (1987). The post-viral syndrome: a review. The Journal of the Royal College of General Practitioners, 37(298), 212–214. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3320358

Bannister, B. A. (1988). Post-infectious disease syndrome. Postgraduate Medical Journal, 64(753), 559–567. https://doi.org/10.1136/pgmj.64.753.559

Honigsbaum, M., & Krishnan, L. (2020). Taking pandemic sequelae seriously: from the Russian influenza to COVID-19 long-haulers. The Lancet, 396(10260), 1389–1391. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32134-6

Definition von Long Covid und Journal Club

Das Problem einer Definition von Long Covid

Welche Publikationen gibt es?

Bei pubmed finden sich Stand heute (23.07.2021) 413 Einträge zum Thema Long Covid (Link) und 7.436 Einträge zum Suchbegriff Post Covid (Link), zuzüglich der unzähligen Preprints, welche häufig durch die Medien geistern. Viele der pubmed-Einträge sind sogenannte letter to the editors, also wissenschaftliche Leserbriefe, zudem finden sich sehr viele kleine Fallserien. Große und vor allem kontrollierte Studien sind recht rar. Ich versuche mich weiter unten an einer Art Journal Club.

Heißt es nun Long Covid oder Post Covid?

In der Literatur finden sich beide Begriffe bislang recht wild gemischt. Teilweise werden sie für das selbe gebraucht, teilweise auch benutzt um verschiedene Aspekte zu beschreiben:

  • Post Covid für Symptome nach schwerem Krankheitsverlauf
  • Long Covid bei anhaltenden Symptomen nach leichteren Krankheitsverläufen.

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Ende 2020 eine Richtlinie veröffentlicht (Link), in der der Begriff ongoing symptomatic COVID-19 für anhaltende Symptome 4-12 Wochen nach der Infektion und post-COVID-19 syndrome für Beschwerden, die länger als 12 Wochen anhalten, vorgeschlagen werden. In einem deutschsprachigen Beitrag von Franke et al. wird diese Definition wie folgt ins Deutsche übersetzt:

Ein Post-COVID-19-Syndrom liegt dann vor, wenn klinische Symptome und pathologische Untersuchungsbefunde während oder nach einer mit COVID-19 vereinbaren Erkrankung auftreten und für mindestens 12 Wochen nach der Akutinfektion andauern und nicht durch andere Diagnosen erklärt werden können.

Der Begriff Long-COVID-19 umfasst klinische Symptome, die während oder nach COVID-19 auftraten; die Akutinfektion liegt hierbei mindestens 4 Wochen zurück.

Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie, 4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3

Demnach wäre Long Covid ein postinfektiöses Syndrom bei anhaltenden Beschwerden vier Wochen nach der Infektion, Post Covid dann ein longes Long Covid. Der Artikel ist insgesamt erstaunlich unkritisch, zum Beispiel scheinen die Autoren für ein Post Covid-Syndrom nicht mal zwingend eine nachgewiesene COVID-19-Erkrankung voraussetzen, es reicht auch eine „mit COVID-19 zu vereinbarende Erkrankung“ (also, das was was teilweise harsch kritisiert wird, Long Covid ohne sichere COVID-19-Diagnose). In den anderen von mir (quer)gelesenen Artikeln werden aber teilweise stark divergierende Zeiträume genannt, ab denen die jeweiligen Autoren ein Long Covid-Syndrom annehmen. So findet man durchaus auch Arbeiten, die Long Covid postulieren, wenn ein Symptom 1-2 Wochen nach der festgestellten Infektion auftritt und innerhalb von 4 Wochen sich zurückbildet.

Diese uneinheitliche zeitliche Definition ist aber extrem problematisch, da natürlich eine Virusinfektion bei unterschiedlichen Menschen mit einer unterschiedlichen Dynamik verläuft und bei COVID-19 schon beim Wildtyp Krankheitsverläufe von zwei Wochen eher die Regel denn die Ausnahme waren (daran hatte sich ja die Quarantäne-Zeiten bemessen).

Ich persönlich finde die Einteilung in Long Covid für Symptome nach leichteren Krankheitsverläufen und Post Covid für anhaltende Symptome nach schwerer verlaufenden Infektionskrankheiten recht charmant, da der Begriff Long Covid in der öffentlichen Diskussion nahezu ausschließlich für anhaltende Symptome nach leichter Erkrankung benutzt wird.

Was ist denn dann nun Long Covid?

Wenn man das so definiert, wie ich gerade geschrieben habe, dann genau das: Anhaltende Symptome nach einem (nach RKI- oder WHO-Kriterien) leichten COVID-Infektionsverlauf, das heißt ohne Sauerstoffpflichtigkeit und in der Regel auch ohne stationäre Behandlungsbedürftigkeit. Wenn man dies voraussetzt, dann geht es um eigentlich eher unspezifisch anmutende Beschwerden wie eine anhaltende Müdigkeit (Fatigue), ein anhaltendes Krankheitsgefühl, trockener Husten, Kopfschmerzen und ein anhaltender Geruchs- und Geschmacksverlust. Ich füge an dieser Stelle mal die Tabelle aus dem Artikel von Franke et al. mit den häufigsten Long Covid-Symptomen ein:

SymptomHäufigkeit
Fatigue31-63%
Insomnie24-54%
Gelenkschmerzen27%
Muskelschmerzen /-schwäche23%
Angst/Depression18-23%
Gedächtnis-/Konzentrationsstörungen21%
Riech- und Geschmacksstörungen10-15%
Kopfschmerzen10%
Schwindel8&
Nach: Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3
Wo man weiterlesen kann

Venkatesan, P. (2021). NICE guideline on long COVID. The Lancet Respiratory Medicine, 9(2), 129. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00031-X
Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie, 4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3

Was sagt die Literatur? Der Long Covid-Journal Club

Angesichts der zitierten Zahl von pubmed-Einträgen zuzüglich der unter anderem bei Twitter kommunizierten Preprints und den fehlenden „richtigen“ Metaanalysen (es gibt zwei, die man mit Einschränkungen verwenden kann, dazu aber gleich noch mehr) zu dem Thema kann das ganze nur kursorisch sein. Ich versuche mal die am häufigsten zitierten Arbeiten zu erwischen und sie kurz mit ihren Ergebnissen und Besonderheiten vorzustellen.

In Thorax veröffentlichte Studie mit Krankenhauspatienten

Mandal, S., Barnett, J., Brill, S. E., Brown, J. S., Denneny, E. K., Hare, S. S., Heightman, M., Hillman, T. E., Jacob, J., Jarvis, H. C., Lipman, M. C. I., Naidu, S. B., Nair, A., Porter, J. C., Tomlinson, G. S., & Hurst, J. R. (2021). ‘Long-COVID’: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax, 76(4), 396–398. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215818

Das ist eine Arbeit aus London, welche sich auf Patienten bezieht, die auf Grund einer COVID-19-Infektion stationär behandelt werden mussten und eine der ersten zu dem Thema. Naturgemäß muss man bei hospitalisierten Patienten von einem schweren COIVD19-Verlauf ausgehen. In der Londoner Arbeit wurden 385 Patienten untersucht, das mittlere Alter lag ziemlich genau bei 60 Jahren, 62% waren Männer (also typische COVID19-Krankenhauspatienten). Von diesen Patienten hatten 42% einen Bluthochdruck, 27% einen Diabetes mellitus, 17,5% ein Asthma bronchiale oder eine COPD. Es gab eine Untersuchung bei Einschluss in die Studie und ein Follow Up, welches nach 60-90 Tagen durchgeführt worden scheint (das wird nirgends klar benannt). Berichtet wurden v.a. die Kernsymptome Kurzluftigkeit, anhaltender Husten, Erschöpfung (Fatigue) und verminderte Schlafqualität. Knapp 60% der Betroffenen (die genaue Prozentzahl schwankt etwas, je nachdem, ob die Patienten nur Sauerstoff benötigten, eine CPAP-Beatmung oder eine Intubation) litten bei Einschluss in die Studie (also in der akuten Infektion) unter Kurzluftigkeit, gute 35% unter Husten, um die 70% an einer starken Erschöpfung und zwischen 61 und 77% an einer schlechten Schlafqualität. Bis zum Follow Up kam es bei allen vier Symptomen zu einer deutlichen Besserung und einer Abnahme der Intensität der Beschwerden, am eindrücklichsten bei der Atemnot (81% gaben eine Besserung an), ebenso bei Husten (75% Besserung) und Erschöpfung (80% Besserung), nur bei der verminderten Schlafqualität gaben nur 66% eine Besserung an. Das heißt aber auch im Umkehrschluss, dass von den stationär behandelten Patienten mit COVID19 19% keine Besserung der Luftnot, 24% keine Besserung des Hustens, 18,5% keine Besserung der Müdigkeit und 30% keine Besserung des Schlafes innerhalb von 60-90 Tagen verspürten.

Eine weitere Studie mit Krankenhauspatienten

Sykes, D. L., Holdsworth, L., Jawad, N., Gunasekera, P., Morice, A. H., & Crooks, M. G. (2021). Post-COVID-19 Symptom Burden: What is Long-COVID and How Should We Manage It? Lung, 199(2), 113–119. https://doi.org/10.1007/s00408-021-00423-z

In dieser Studie wurden 134 Patienten aus der ersten Krankheitswelle eines großen Krankenhauses in Großbritannien eingeschlossen. 2/3 der Patienten waren männlich, das mittlere Erkrankungsalter lag bei 58 Jahren. Die Patienten waren eher schwer betroffen (alle hatten radiologisch eine COVID-Pneumonie), 87% der Patienten benötigten Sauerstoff, 20% wurden intensivmedizinisch behandelt. Es gab vier Follow-Up-Visiten (47-75 Tage nach Einschluss, 76-100 Tage, 101-125 Tage und 126-167 Tage). Auch in dieser Studie wurde anhaltende Atemnot am häufigsten, von 60% der Probanden berichtet, dann Muskelschmerzen (51,5%), Angst (47,8%), anhaltende Müdigkeit (39,6%), eine depressive Stimmungslage (37,3%) und Schlafstörungen (35,1%). Frauen waren deutlich häufiger als Männer von anhaltenden Beschwerden betroffen, diese nahmen im Verlauf der Studie mit zunehmender Nachbeobachtungszeit in ihrer Häufigkeit und Ausprägung ab. CRP und Leukozytenzahl im Blut normalisierten sich bei nahezu allen (84%, bzw. 92%) im Verlauf, auch die ehemals COVID-typischen Röntgenveränderungen bildeten sich zu einem sehr großen Teil zurück (77% komplett normale Röntgen-Aufnahmen, 8% gebesserte Befunde, 15% anhaltende, aber unspezifische Veränderungen).

Die Autoren bildeten aus den angegebenen Beschwerden sogenannte Symptomcluster (A: Myalgien und anhaltende Müdigkeit, B: depressive Stimmungslage, Angst und Schlafstörungen, C: Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen). Nur für Cluster A konnte eine Geschlechtsabhängigkeit gezeigt werden (Frauen häufiger als Männer betroffen). Was die Autoren aber als Auffälligkeit identifizieren ist die fehlende Korrelation zwischen schwerem Krankheitsverlauf und anhaltenden Beschwerden. Sie ziehen einen Vergleich zur sogenannten „Gulf War Illness“ und dem „post-9/11 syndrome“, bei denen auch ähnliche Cluster aus körperlichen und psychischen Beschwerden aufgetreten seien und fragen:

Could psychological/neuropsychiatric elements be predominant in Long-COVID, akin to post- traumatic distress?

Sie schreiben weiter:

One must appreciate the importance of the biopsychosocial effects of COVID-19 and how they may precipitate the development of long-lasting symptoms affecting both physical and mental health. With the paucity of evidence available, we question whether Long-COVID exists as a new disease with distinct pathophysiology. We suggest it is a new manifestation of a well-recognised phenomenon that can be observed after other traumatic events, as opposed to the persistent effect of COVID-19.

Schon im Abstract heißt es dementsprechend:

The presence of long-lasting symptoms is common in COVID-19 patients. We suggest that the phenomenon of Long-COVID may not be directly attributable to the effect of SARS-CoV-2, and believe the biopsychosocial effects of COVID-19 may play a greater role in its aetiology.

Die Autoren ziehen die Analogie zum chronischen Müdigkeitssyndrom (zu dem kommen wir noch) und stellen fest, dass wenn die Long Covid-Symptome nach vier Monaten anhaltend wären, sie auch die formalen Diagnosekriterien für das chronische Müdigkeitssyndrom erfüllen würden.

Häufig zitierte Studie mit Krankenhauspatienten aus Großbritannien

Arnold, D. T., Hamilton, F. W., Milne, A., Morley, A. J., Viner, J., Attwood, M., Noel, A., Gunning, S., Hatrick, J., Hamilton, S., Elvers, K. T., Hyams, C., Bibby, A., Moran, E., Adamali, H. I., Dodd, J. W., Maskell, N. A., & Barratt, S. L. (2021). Patient outcomes after hospitalisation with COVID-19 and implications for follow-up: results from a prospective UK cohort. Thorax, 76(4), 399–401. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-216086

Die Studie von Arnold et al. wird relativ häufig in anderen Veröffentlichungen zu Long Covid zitiert. Es handelt sich um eine britische Arbeit, in der prospektiv 163 Patienten mit positiver SARS-CoV2-PCR und stationärem Behandlungsbedarf in einem Krankenhaus in Bristol eingeschlossen wurden. 32 Probanden starben im Rahmen der Akuterkrankung, was auf insgesamt eher schwer betroffene Patienten hindeutet, von 131 Überlebenden, konnten 110 in den Follow Up-Visiten untersucht werden. Kongruent zu den anderen Studien wurden insbesondere Atemnot (passt zu den schwer betroffenen Patienten), Müdigkeit und verminderte geistige Belastbarkeit berichtet, nach 8-12 Wochen (im Vergleich zu den anderen Studien eher kurze Nachbeobachtungszeit) hatten noch 74% anhaltende Beschwerden. Auffälligkeiten in den apparativen Untersuchungsverfahren konnten nur bei 35% aller Patienten gefunden werden, bei leichter betroffenen Probanden ohne Sauerstoffbedarf sogar nur bei 7%.

Metaanalyse zu Krankenhauspatienten

Cares-Marambio, K., Montenegro-Jiménez, Y., Torres-Castro, R., Vera-Uribe, R., Torralba, Y., Alsina-Restoy, X., Vasconcello-Castillo, L., & Vilaró, J. (2021). Prevalence of potential respiratory symptoms in survivors of 70% und hospital admission after coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Chronic Respiratory Disease, 18, 147997312110022. https://doi.org/10.1177/14799731211002240

Eine Metaanalyse zum Patientenkollektiv der Krankenhauspatienten (aber nicht zu leicht betroffenen Erkrankten) hat insgesamt 10 Studien berücksichtig, u.a. die zitierte von Mandal et al. Die Arbeit ist deutlich schlechter lesbar, da umständlicher in ihren Formulierungen und Aussagen. Sie ist aber wichtig, da zum Beispiel die gerade zitierten Prozentangaben von Mandal et al. hier immer am oberen Ende der Häufigkeiten zu sein scheinen. So hatten über alle in der Metaanalyse berücksichtigten Studien hinweg 37% der Patienten Luftnot (statt 60%), 14% Husten statt 35%, 52% eine vermehrte Erschöpfbarkeit statt 70%. Vorbestehende Atemwegserkrankungen lagen bei ca. 10 % der Patienten vor. Prinzipiell ließ sich die – erwartbare – Kausalität je schwerer der Krankheitsverlauf, desto schwerer die postinfektiösen Symptome beobachten, wobei dies weniger für Schlafstörungen und Erschöpfbarkeit gilt. Die Autoren schreiben hierzu:

The symptoms have a multifactorial origin. Their perception is due to organic component; however, their presence is also related to psychological and mental health factors. Thus, it is essential to consider the mental health of patients. D’Cruz et al. founded a post-traumatic stress disorder, anxiety and depression in 25, 22 and 18% of patients 2 months after severe COVID-19 pneumonia, respectively. These findings were confirmed by Huang et al., who described the same mental health disorders in addition to sleep difficulties in a 6-month follow-up.

Patienten, die auf der Intensivstation behandelt werden mussten und noch berufstätig waren, konnten im Schnitt nur zu 46% nach 3 Monaten wieder zur Arbeit zurückkehren. Dies klingt erst mal beeindruckend wenig, das sind aber 10% mehr als in Metaanalysen zu Patienten die auf der Intensivstation auf Grund anderer Erkrankungen behandelt wurden (vgl. Kamdar, B. B., Suri, R., Suchyta, M. R., Digrande, K. F., Sherwood, K. D., Colantuoni, E., Dinglas, V. D., Needham, D. M., & Hopkins, R. O. (2020). Return to work after critical illness: a systematic review and meta-analysis. Thorax, 75(1), 17–27. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2019-213803).

Eine gut lesbare Studie zu eher leicht betroffenen Patienten

Sudre, C. H., Murray, B., Varsavsky, T., Graham, M. S., Penfold, R. S., Bowyer, R. C., Pujol, J. C., Klaser, K., Antonelli, M., Canas, L. S., Molteni, E., Modat, M., Jorge Cardoso, M., May, A., Ganesh, S., Davies, R., Nguyen, L. H., Drew, D. A., Astley, C. M., … Steves, C. J. (2021). Attributes and predictors of long COVID. Nature Medicine, 27(April). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01292-y

Zu dieser Studie habe ich bei meiner Recherche nur positive Besprechungen gefunden. Sie ist hochrangig publiziert und sie macht sich als eine der ersten die Mühe, Long Covid einmal genau zu definieren und zwar als:

symptoms of fatigue, headache, dyspnea and anosmia.

Definiert wurde Long Covid als Symptompersistenz an Tag 28 nach Infektion und abgegrenzt von Short Covid, wo die Symptomatik an Tag 10 spätestens endete. Es gab in der Studie Nachbeobachtungszeitpunkte nach den erwähnten 28 Tagen und nach 8 und 12 Wochen. Eingeschlossen wurden hauptsächlich britische COVID-Patienten, welche die „COVID Symptom Study app“ benutzt haben. Knapp 14% der Studienteilnehmer wurden stationär behandelt, so dass der überwiegende Teil eher leichte Verläufe gehabt haben dürfte. Hauptaussage der Studie ist, dass von 4.182 eingeschlossenen COVID-positiv-getesteten Probanden 588 (13%) Symptome noch nach 28 Tagen hatten, 189 (4,5%) nach 8 Wochen und 95 (2,3%) noch nach 12 Wochen. Da der Hauptteil der Studienteilnehmer weiblich und unter 70 Jahren alt war, hat man sich die Mühe gemacht und die erhobenen Häufigkeitsangaben mit der Geschlechts- und Altersverteilung von Großbritannien zu adjustieren. Dann kommt man auf 14,5% der Infizierten mit Post-Covid-Symptomen nach 28 Tagen 5,1% nach 8 Wochen und 2,2% nach 12 Wochen.

Von den Studienteilnehmern, die von Post-Covid-Symptomen berichteten, klagte ein sehr großer Teil über Fatigue und episodische Kopfschmerzen (97%, bzw. 91%), dann erst folgten der Verlust des Geruchsinns und anhaltender Husten oder Kurzatmigkeit. 16% der Betroffenen berichteten von Rückfällen. Anders als bei anderen Studien gab es eine Kontrollgruppe mit negativer COVID-PCR, hier wurde in 11% von Rückfällen berichtet.

Hauptrisikofaktoren, für die Entwicklung eines Long Covid-Syndroms waren weibliches Geschlecht, ein schwerer Krankheitsverlauf, höheres Lebensalter und hoher Body Mass Index. Die Autoren haben ein Vorhersagetool entwickelt, ob ein Betroffener mit höherer Wahrscheinlichkeit Long Covid entwickelt, welches mit der Anzahl der Symptome in der ersten Krankheitswoche (Fatigue, Kopfschmerzen, Atemnot, Stimmprobleme und Muskelschmerzen), dem Alter und dem Geschlecht auskommt.

Große retrospektive Studie aus den USA

Daugherty, S. E., Guo, Y., Heath, K., Dasmariñas, M. C., Jubilo, K. G., Samranvedhya, J., Lipsitch, M., & Cohen, K. (2021). Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study. BMJ, 373, n1098. https://doi.org/10.1136/bmj.n1098

In dieser Studie wurden US-amerikanische Versicherungs-, Krankenhaus- und Labordaten retrospektiv eingeschlossen. Das Interessante an dieser Studie ist, dass es insgesamt drei Vergleichsgruppen gab und (das ist aber bei retrospektiven Studien auch leichter) ingesamt sehr hohe Fallzahlen in den einzelnen Gruppen (jeweils um 250.000). Neben der Gruppe mit positiver SARS-CoV2-Diagnose, wurde eine Vergleichsgruppe mit Daten aus 2020 und eine mit Daten aus 2019 gebildet, zudem eine Vergleichsgruppe mit Patienten, die einen anderen Infekt der unteren Atemwege erlitten hatten. Long Covid-Symptome hatten gut 14% der SARS-CoV2-positiven Probanden. Das ist ein Wert, der relativ im Mittelfeld der hier zitierten Studien rangiert. Das Spektrum der Symptome ähnelt dem der anderen Long Covid-Studien: Auf einem der ersten Plätze rangieren anhaltende Müdigkeit und verminderte körperliche Belastbarkeit.

Jetzt kommt aber das Interessante: In der Vergleichsgruppe mit anderen Atemwegsinfektionen lag diese Rate bei 12,35%, der Unterschied betrug also „nur“ 1,65%. Probanden ohne COVID-Diagnose entwickelten vergleichbare Beschwerden in ca. 10% der Fälle.

Daten der britischen Statistikbehörde

Ayoubkhani, D. (2021). Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus ( COVID-19 ) infection in the UK : 1 April 2021 (Issue April). https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/1april2021#prevalence-of-ongoing-symptoms-following-coronavirus-infection-in-the

Es handelt sich bei den Daten der britischen Statistikbehörde um einen fortlaufend aktualisierten Bericht, der offenbar immer die letzten vier Wochen vor Veröffentlichung berücksichtigt, in der zitierten Ausgabe also die vier Wochen vor dem 06. März 2021. In diesem Zeitraum wurden in Großbritannien 1,1 Millionen selbst berichtete Long Covid-Beschwerden registriert, was einer Prävalenz von 1,7% aller Briten entspricht.

Von den Studienteilnehmern, die positiv auf COVID-19 getestet wurden, war die Symptomprävalenz 12 Wochen nach der Infektion bei weiblichen Teilnehmern (14,7%) höher als bei männlichen Teilnehmern (12,7%) und bei den 25- bis 34-Jährigen (18,2%) am höchsten. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von COVID-negativen Briten gleicher Alters- und Geschlechtsverteilung waren die berichteten Beschwerden bei den ehemals Infizierten acht mal häufiger. Beschäftigte im Gesundheits- und Sozialwesen wiesen neben Angehörigen sozial benachteiligter Schichten die höchste Prävalanzrate auf, ebenso Arbeitstätige mit vorbestellenden „signifikanten“ bestehenden Gesundheitsstörungen. Interessant zu der erhöhten Rate von Long Covid im Gesundheits- und Sozialsektor ist die Anmerkung

„High prevalence rates of self- reported long COVID among health and social care workers may also partly reflect increased awareness of long COVID among workers in these sectors.“

Am griffigsten ist vermutlich die Tabelle der Long Covid-Symptome nach Altersgruppen und Geschlecht, was wiederum vermutlich die Häufigkeiten sind, die u.a. Karl Lauterbach verwendet hat.

Betroffene Infizierte (Mittelwert, in %)
Männer12,7
Frauen14,7
2 bis 11 Jahre7,4
12 bis 16 Jahre8,2
17 bis 24 Jahre11,5
25 bis 34 Jahre18,2
35 bis 49 Jahre16,1
50 bid 69 Jahre16,4
über 70 Jahre11,2
nach: Ayoubkhani, D. (2021). Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus ( COVID-19 ) infection in the UK : 1 April 2021 (Issue April). https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/1april2021#prevalence-of-ongoing-symptoms-following-coronavirus-infection-in-the

Populationsbezogene Studie aus der Schweiz

Menges, D., Ballouz, T., Anagnostopoulos, A., Aschmann, H. E., Domenghino, A., Fehr, J. S., & Puhan, M. A. (2021). Burden of post-COVID-19 syndrome and implications for healthcare service planning: A population-based cohort study. PLOS ONE, 16(7), e0254523. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0254523

Es handelt sich um eine prospektive Studie aus Zürich, in die 431 Erwachsene, die in der ersten Krankheitswelle im Frühjahr 2020 erkrankten, eingeschlossen wurden. 19% der Betroffenen mussten stationär behandelt werden, der Rest konnte im ambulanten Setting verbleiben. Nach 6-8 Monaten hatte ein Viertel der Probanden weiterhin anhaltende Beschwerden. Initial waren von einem Long Covid-Syndrom 55% mit vermehrter Müdigkeit und 26% mit depressiven Symptomen betroffen. Auch in der Schweizer Studie war weibliches Geschlecht ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Long Covid-Syndroms. Im Vergleich zu anderen Studien finden sich in der Schweizer Studie sehr hohe Prozentwerte an Long Covid-Symptomen.

Prospektive Studie aus Norwegen

Blomberg, B., Mohn, K. G.-I., Brokstad, K. A., Zhou, F., Linchausen, D. W., Hansen, B.-A., Lartey, S., Onyango, T. B., Kuwelker, K., Sævik, M., Bartsch, H., Tøndel, C., Kittang, B. R., Madsen, A., Bredholt, G., Vahokoski, J., Fjelltveit, E. B., Bansal, A., Trieu, M. C., … Langeland, N. (2021). Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01433-3
In dieser Studie wurde ein Großteil der stationär und ambulant behandelten COVID-Fälle der ersten Krankheitswelle in und um Bergen prospektiv eingeschlossen. 312 Patienten schlossen die Studie ab, davon waren 247 Patienten ambulant und 65 stationär behandelt worden. Bei Karl Lauterbach und Co wurde die Studie gerne zitiert, weil nach 6 Monaten 61% der Patienten noch mindestens ein Symptom angaben, aber auch immerhin 52% (31 Probanden von 61) der eingeschlossenen jungen, eigentlich nur leicht betroffenen, jungen Erwachsenen. Am häufigsten wurde bei ihnen ein Geschmacks- und Geruchsverlust angegeben (28%, 17/61), dann anhaltende Müdigkeit (21%, 13/61), Dyspnoe (13%, 8/61), Konzentrationsstörungen (13%, 8/61) und Gedächtnisprobleme (11%, 7/61). Insgesamt gestalteten die Ergebnisse sich so, dass initial schwer betroffene Patienten auch am schwersten betroffen waren. Kinder und Jugendliche waren kaum betroffen, allerdings bestand die Studienpopulation auch nur aus 16 Probanden, welche jünger als 16 Jahre waren.
Insgesamt fokussieren sich die Autoren auf die jüngeren Probanden und betonen z.B. dass die Prävalenz von chronischer Müdigkeit in der norwegischen Bevölkerung sonst zwischen 11-14% liege. Die Autoren vergleichen die von ihnen ermittelte Häufigkeit chronischer Müdigkeit mit Untersuchungen zu chronischen Erschöpfungssyndromen nach Influenza, EBV und Dengue-Fieber und kommen zu dem Schluss, dass die Prävalenz bei COVID deutlich über der der anderen Erkrankungen liege.

Eine Studie aus Köln zu dem Thema

Augustin, M., Schommers, P., Stecher, M., Dewald, F., Gieselmann, L., Gruell, H., Horn, C., Vanshylla, K., Cristanziano, V. Di, Osebold, L., Roventa, M., Riaz, T., Tschernoster, N., Altmueller, J., Rose, L., Salomon, S., Priesner, V., Luers, J. C., Albus, C., … Lehmann, C. (2021). Post-COVID syndrome in non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal prospective cohort study. The Lancet Regional Health – Europe, 6(January), 100122. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2021.100122

Diese Studie existierte bislang nur als Preprint, nun wurde sie allerdings auch regulär veröffentlicht.

Eingeschlossen wurden 958 Patienten mit PCR-bestätigter COVID-Infektion, die allesamt leicht betroffen waren. Die Patienten waren mit 31 bis 54 Jahren eher jung. Diese wurden sieben Monate lang nachbeobachtet. Long Covid wurde hier definiert als eines der folgenden Symptome nach durchgemachter COVID-Infektion: Geruchs- oder Geschmacksverlust, Fatigue oder Atemnot).

Von den eingeschlossenen Patienten gaben 8,6% nach vier Monaten anhaltende Luftnot 12,4% einen anhaltenden Geruchsverlust und 9,7% eine Fatigue an. In Bezug auf die Gesamtpopulation der eingeschlossenen Patienten ergab sich eine Rate von 12,8% mit Long Covid-Symptomen nach vier Monaten. Die sieben-Monats-Daten zeigen sogar leicht steigende Häufigkeiten: 13,6% berichteten von Luftnot, 14,7% von einer Geruchsstörung und ebenfalls 14,7% von Fatigue. Frauen waren – wie in den anderen Studien auch – öfters betroffen, nach sieben Monaten konnten 11% der Long Covid-Patienten nicht vollständig am zuvorigen Alltags- und Arbeitsleben teilnehmen.

Die Autoren betonen, dass die Post Covid-Symptome von Patienten mit erfolgter Krankenhaus- und insbesondere mit Intensivstationsbehandlung oft durch die schwere der Erkrankung und ggfs. eine mechanische Beatmung erklärbar seien, dies sei bei den von Ihnen beschriebenen Patienten anders.

Die Studie hat meines Erachtens mehrere eklatante methodische Schwächen: Eingeschlossen wurden in kurzer Zeit möglichst viele Probanden, dafür hat man über die öffentlichen Medien zur Studienteilnahme aufgerufen (vermutlich sehr verzehrte Studienpopulation hierdurch). Von 958 Probanden sind nur 442 zur zweiten Visite und nur 353 zur dritten Visite nach sieben Monaten erschienen, es haben demnach nur 36% der Probanden die Studie abgeschlossen. Und es gibt keine Kontrollgruppe.

Wenn man die Studie harsch kritisiert hat man also gemessen, dass 34,8% derjenigen, die nach milder COVID-Infektion bei sich selber ein Long Covid-Syndrom vermutet haben und sich daher zu der Studienteilnahme bereiterklärt und die Studie auch abgeschlossen haben, nach sieben Monaten noch irgendein Post-Covid-Syndrom hatten. Was das jetzt besagt, sei mal dahingestellt. v.a. wenn man berücksichtigt, dass 2/3 der Probanden die Studie nie abgeschlossen haben und die Selektion der Studienpopulation in keinster Weise repräsentativ für die deutsche (oder Kölner) Bevölkerung war.

Eine Heidelberger-Studie

Seeßle, J., Waterboer, T., Hippchen, T., Simon, J., Kirchner, M., Lim, A., Müller, B., & Merle, U. (2021). Persistent symptoms in adult patients one year after COVID-19: a prospective cohort study. Clinical Infectious Diseases, 1–10. https://doi.org/10.1093/cid/ciab611

Die Heidelberger Studie hat mit die höchsten Prozentangaben von Long Covid-Symptomen auch nach vielen Monaten Nachbeobachtungszeit. Dementsprechend wird sie aus einer bestimmten medizinischen und politischen Ecke besonders häufig zitiert:

Eingeschlossen wurden prospektiv 96 Patienten mit positiver SARS-CoV2-PCR fünf Monate nach der Infektion. Bis 12 Monate nach Infektion fand eine Nachbeobachtung statt. Knapp ein Drittel der Patienten wurde im Krankenhaus behandelt, 55% der Probanden waren weiblich (was für Patienten der ersten Krankheitswelle nicht repräsentativ ist, siehe auch die anderen Studien mit ungefähr 60% männlichen Teilnehmern).

Nach 12 Monaten wurde nur bei knapp 23% der Probanden eine völlige Beschwerdefreiheit angegeben, ansonsten waren die häufigsten Symptome reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit (56,3%), Müdigkeit (53,1%), Kurzluftigkeit (37,5%), Konzentrations- (39,6%), Wortfindungs- (32,3%) und Schlafstörungen (26,0%). Auch in dieser Studie waren Frauen weitaus häufiger als Männer von anhaltenden Beschwerden betroffen. Bei knapp 40% der Probanden konnte auch nach 12 Monaten ein mindestens leicht erhöhter ANA-Titer (> 1:160) als rheumatologischer Screening-Paramter festgestellt werden. Die erhöhten ANA-Titer waren signifikant mit anhaltenden Beschwerden assoziiert. Die Autoren schließen auf eine autoimmunologische (Mit)Ursache von Long Covid.

Eine deutsche retrospektive Studie mit leichter betroffenen Patienten

Jacob, L., Koyanagi, A., Smith, L., Tanislav, C., Konrad, M., van der Beck, S., & Kostev, K. (2021). Prevalence of, and factors associated with, long-term COVID-19 sick leave in working-age patients followed in general practices in Germany. International Journal of Infectious Diseases, 109, 203–208. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.06.063

Es handelt um die größte mir bekannte Studie aus Deutschland. Es wurden Registerdaten von 30.950 gesetzlich versicherten Patienten, bei denen zwischen März 2020 und Februar 2021 in einer von 1.255 Allgemeinmedizin-Praxen COVID-19 diagnostiziert wurde. Auch in dieser Studie waren Frauen öfter als Männer eingeschlossen, die Patienten waren mit einem mittleren Alter von 41,5 Jahren relativ jung. Die Häufigkeit von Long Covid wurde anhand der Dauer der Krankschreibung auf Grund einer COVID-Infektion approximiert, ab vier Wochen Arbeitsunfähigkeit ging man von Long Covid aus. Dies betraf 5,8% der Patienten, was im Vergleich zu den anderen Studien relativ gering erscheint. Allerdings wird man vermutlich auf Grund einer anhaltenden Geschmacksstörung nicht krankgeschrieben werden, so dass hier eher schwerere Long Covid-Verläufe erfasst sein dürften.

Weibliches Geschlecht, höheres Lebensalter, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, depressive und Anpassungsstörungen, Diabetes mellitus, Refluxkrankheit, atopisches Ekzem, arterielle Hypertonie und bestehende Mononeuropathien (?! interessant) waren mit einem höheren Risiko für Long Covid assoziiert.

Oft zitiert und oft kritisiert: Die Studie mit dem Internetfragebogen

Davis, H. E., Assaf, G. S., McCorkell, L., Wei, H., Low, R. J., Re’em, Y., Redfield, S., Austin, J. P., & Akrami, A. (2020). Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248802

Das hier ist der Tweet, weshalb ich überhaupt was zu Long Covid schreibe:

Ich kannte diese Studie – die weiterhin nur als Preprint erhältlich ist – vorher nur ganz oberflächlich, wusste aber, dass sie auf Grund ihres Studiendesigns

„International web-based survey of suspected and confirmed COVID-19 cases with illness lasting over 28 days and onset prior to June 2020“

und des -settings:

„Survey distribution via online COVID-19 support groups and social media“

an verschiedenen Stellen heftig kritisiert wurde und nun postet Karl Lauterbach den Link zu dieser Arbeit mit den Worten „Bisher beste Langzeitstudie dazu“. Habe ich mich sofort furchtbar drüber aufgeregt. Aber was steht eigentlich drin?

Die Studie wurde von Betroffenen, die selber an einem Long Covid-Syndrom leiden, konzipiert und durchgeführt. Sie beruht auf einem Onlinefragebogen, der öffentlich zugänglich war. Aus verschiedenen Social Media-Plattformen wurde auf den Fragebogen verlinkt, dieser in diverse Sprachen übersetzt. Der Fragebogen selber erscheint sehr umfangreich mit 257 Fragen und einer mittleren Bearbeitungsdauer von 69 Minuten. Neben dem Studiendesign, dem erwartbaren confirmation bias, da die Studie von Betroffenen durchgeführt und veröffentlicht wurde, ist der allergrößte Kritikpunkt dieser:

„In addition to positively tested subjects (n=1,020, either diagnostic (RT-PCR/antigen, Table 1) or antibody), we included participants with absent (n=1,819) or negative test results (n=923, diagnostic and antibody), since the prevalence of 203 symptoms (out of 205, see Section “Symptoms by test results”), as well as symptom trajectory (Figure 7) and the survival functions (Figure 1a), were not significantly different between diagnostic/antibody positive and negative or untested groups.“

Positiv getestet (PCR, Schnelltest oder Antikörper-Nachweis) wurden insgesamt nur 27% der Teilnehmer. Dass sich die Ergebnisse faktisch nicht unterscheiden, zwischen SARS-CoV2-negativen und -positiven Studienteilnehmern bis auf die Geruchs- und Geschmacksstörung, könnte man eigentlich als komplettes Scheitern der Studie auffassen, allerdings tun das die Autoren nicht. Die stellen einfach fest:

„While the majority of participants did not report receiving a positive SARS-CoV-2 diagnostic or antibody test result, our analysis confirms that this is not a limitation of our study; rather, it is a limitation of the availability and accuracy of SARS-CoV-2 tests“.

Von den Studienteilnehmern wurden nur 8,4% stationär aufgenommen, alle anderen waren im ambulanten Setting behandelt worden, was auf eher leichte COVID-Infektionen schließen lässt. 79% der Teilnehmer waren weiblich, zwischen 30 und 59 Jahre alt und weiß. Die Nachbeobachtungszeit erstreckt sich mittlerweile über 7 Monate. 96% der Teilnehmer berichteten von anhaltenden Post Covid-Symptomen, 85% von Rückfällen nach anfänglicher Besserung, 45% eine eingeschränkte Arbeitsfähigkeit und 22% eine fehlende Arbeitsfähigkeit. Die meisten Symptome waren laut Angabe der Studienteilnehmer milder Natur, die eh geringe Rate von schweren persistierenden Symptomen hat sich n der Studie innerhalb von vier Monaten nahezu null angenähert, stieg ab Monat sechs dann aber wieder an. Abgefragt wurden so ungefähr alle denkbaren Symptome inclusive

„Decrease in size of testicles/penis“,

was ich auch für ein extrem nachvollziehbares Post-Covid-Symptom halte. Hübsch ist auch die Grafik in der explizit keine neuropsychiatrischen Symptome aufgeführt würden und dann kommt da Fatigue, anhaltendes Krankheitsgefühl, Missempfindungen der Haut, sexuelle Dysfunktion, Tunnelblick, Doppelbilder und Appetitverlust vor. Da freut sich das Neurologenherz und das des Psychosomatikers umso mehr.

Was interessant ist, da ja in erster Linie leicht betroffene COVID-Patienten und Menschen, die nur vermutet haben, eine COVID-Infektion durchgemacht zu haben, in die Studie eingeschlossen wurden, ist, dass Fatigue mit einer Häufigkeit von 80% über sieben Monate konstant persistierte, ebenfalls ein anhaltendes Krankheitsgefühl (hier niedriger Beginn mit 30% Häufigkeit, dann bis Woche acht Anstieg auf 70%, seither konstant), sowie Gedächtnisstörungen und „brain fog“ (gleiche Dynamik wie das anhaltende Krankheitsgefühl) während pulmonale und gastrointestinale Beschwerden sich bis auf einen trockenen Reizhusten, der bei 40% persistiere, zurückgebildet hätten.

Die Preprint-Metaanalyse

López-León, S., Wegman-Ostrosky, T., Perelman, C., Sepulveda, R., Rebolledo, P. A., Cuapio, A., & Villapol, S. (2021). More than 50 Long-Term Effects of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. MedRxiv, 1–22. https://doi.org/10.2139/ssrn.3769978

In der Metaanalyse wurden 15 Studien eingeschlossen, 19 auf Grund von Fallzahlen unter 100 ausgeschlossen, zudem die Internet-Fragebogen-Studie auf Grund der erwähnten methodischen Mängel. Kernaussage der Metaanalyse ist, dass Fatigue, Kopfschmerzen, Aufmerksamkeitsstörungen, Haarverlust und Dyspnoe am häufigsten auftreten. 80% der COVID-Infizierten würden mindestens ein Symptom oder auffälligen Laborparameter haben. Leider findet sich in der gesamten Metaanalyse keine Prozentangabe der einzelnen Symptome oder Laborauffälligkeiten, was die Arbeit m.E. insgesamt wenig hilfreich macht.

Und nun? Ein Zwischenfazit

Gemeinsamkeiten der Long Covid-Studien

Es fällt auf, dass sich die unter Long Covid subsumierten Symptome in den verschiedenen Untersuchungen durchaus ähneln. In der Regel geht es um anhaltende Müdigkeit, verminderte körperliche Belastbarkeit, depressive Symptome und mal mehr und mal weniger um Palpitationen (bzw. Herzrhythmusstörungen). In den Untersuchungen, welche sich auf die ersten beiden Erkrankungswellen mit dem Wildtyp fokussieren, werden auch öfters anhaltende Geschmacks- und Geruchsstörungen berichtet, was bei den bislang pandemischen Virusvarianten alpha und delta ja aber offenbar nicht mehr so ein häufiges Symptom ist.

Es fällt auch auf, dass auch bei offeneren und umfangreicheren Symptomabfragen die häufigsten Symptome immer die zitierten bleiben. Das heißt, das man vermutlich die Definition von Long Covid so stehen lassen kann wie sie ist und auch die mit Long Covid attributierten Symptome valide reproduzierbar scheinen.

Drittens beschreiben die meisten Studien eine Besserung und Regredienz der Beschwerden, in der Regel gilt: Je schwerer ein Patient betroffen war und je mehr strukturelle Organschäden entstanden sind, desto länger dauert die Restitution und umso ungewisser ist auch eine vollständige Erholung. Und je leichter ein Patient betroffen war und umso unspezifischer die Beschwerden, desto besser sind die Chancen einer kompletten Rückbildung der Symptome. Es gibt aber eine Ausnahme und damit kommen wir zum letzten Punkt:

Viertens scheinen die Risikofaktoren, ein Long Covid-Syndrom zu entwickeln reproduzierbar: Weibliches Geschlecht, ein Alter zwischen 25 und 69 Jahren, Adipositas, vorbestehende depressive Störungen und vorbestehende Traumafolgestörungen erhöhen das Risiko für Long Covid und insbesondere für besonders lang anhaltende Beschwerden nach einer COVID-19-Infektion offenbar deutlich.

Unterschiede der Long Covid-Studien

Die Häufigkeitsangaben der Long Covid-Symptome variieren hingegen beträchtlich. Und zwar so, dass man ohne wirklich gute Statistik-Kenntnisse die Studienergebnisse hinsichtlich der angegebenen Häufigkeiten kaum unter einen Hut bringen wird. Ich kann so was überhaupt nicht, daher warte ich (ein bisschen sehnsüchtig) auf eine peer reviewte Metaanalyse, die das macht. Im April schien sich die Long Covid-Häufigkeit in den verschiedenen Arbeiten um gute 10 bis knappe 15% der Infizierten einzupendeln, mittlerweile erscheint die Spanne der Häufigkeitsangaben weitaus größer.

Woran kann das liegen? Ich habe versucht, so gut es mir möglich war zu verstehen, was Gründe für die sehr unterschiedlichen Häufigkeitsangaben in den einzelnen Studien sein könnten. Hier meine Beobachtungen:

Gibt es eine Vergleichsgruppe?

Wenige Studien haben eine Vergleichsgruppe. Das ist aber interessant, weil viele Long Covid-Symptome erst einmal unspezifisch sind und eben auch ohne COVID-Erkrankung auftreten können. Hier helfen die amerikanische retrospektive und die norwegische prospektive Studie weiter. In der amerikanischen Studie gab es ja zwei Prä-Covid-Vergleichsgruppen und eine Vergleichsgruppe mit anderen viralen Atemwegsinfekten der unteren Atemwege. Hier wurde eine Prävalenz von typischen Long Covid-Symptomen auch ohne COVID-Diagnose in der Bevölkerung um 10% herausarbeitet, von 14% bei SARS-CoV2-positiven Probanden und von 12,65% bei anderen Atemwegsinfekten. In der norwegischen Studie wurde dies nur für das anhaltende Erschöpfungssyndrom getan. Hier lagen junge Erwachsene nach COVID-Infektion bei 21% gegenüber 11-14% in der Normalbevölkerung.
Demnach wäre das „Mehr“ an postinfektiösen Symptomen bei COVID in der amerikanischen Studie gerade mal 1,35% gegenüber anderen Infekten und 5% gegenüber der Normalbevölkerung ohne COVID. Bei der norwegischen Studie läge das „Mehr“ dann bei ca. 10% für das chronische Erschöpfungssyndrom gegenüber der Prävalenz in der Normalbevölkerung.

Sehr unterschiedliche Probanden-Populationen

Die Grundgesamtheiten der Probanden-Populationen unterscheiden sich teilweise erheblich. Studien, die ihre Probanden aus Long Covid-Ambulanzen rekrutieren, liefern deutlich höhere Long Covid-Prävalenzen als andere Studien. Am „schlimmsten“ sieht es bei der Internetfragebogen-Studie aus. Ausnahme ist hier die Züricher Studie, die sehr hohe Prävalenzen auch bei einem bevölkerungsbezogenen Ansatz ergab.

Es scheint zudem eine große Rolle zu spielen, ob eine Geschlechts-Adjustierung auf die Gechlechterverteilung von COVID-Infektionen in der Normalbevölkerung stattgefunden hat oder nicht. Mehrere Studien haben einen sehr hohen Anteil weiblicher Probanden, eigentlich alle Studien zeigen, dass Frauen erheblich häufiger als Männer von Long Covid-Symptomen betroffen sind, Männer erkranken aber eher und schwerer an COVID-19. Wenn man das nicht berücksichtigt, resultieren relativ hohe Long Covid-Prävalenzen.

Was wird überhaupt gemessen? Ist das, was gemessen wird überhaupt relevant?

In vielen Studien geht es darum, ob nach einem Zeitpunkt X mindestens ein Symptom, welches mit Long Covid assoziiert ist, vorhanden ist. Hier ergeben sich zwei Probleme: Die relativ hohe Prävalenz der eigentlich unspezifischen Long Covid-Symptome in der Normalbevölkerung (siehe oben) und die Sache mit den Geruchs- und Geschmacksstörungen.

Hierzu ein Beispiel aus eigener Erfahrung: Nachdem ich erst überzeugt war, dass ich meine COVID-Infektion ohne Folgeschäden überstanden habe, ist mir nun doch aufgefallen, dass mein Geschmacksempfinden retrospektiv seit der Infektion doch nicht wieder ganz hergestellt scheint (ich hatte zwischenzeitlich einen relativ starken Geruchs- und Geschmacksverlust): So hat z.B. Cola jetzt einen ganz eigenartig unangenehmen Nachgeschmack im Abgang und verschiedene Dinge schmecken „seifig“, z.B. Bohnen. Die Frage ist nur: 1. Interessiert das überhaupt einen großen Geist, inclusive mich. Ist eh besser, wenn ich keine Cola trinke. 2. Ist das wirklich ein Long Covid-Symptom oder kommt mir das retrospektiv nur so vor und Bohnen und Cola haben schon immer so geschmeckt? 3. Hat das irgendeinen negativen Einfluss auf mein weiteres Leben und meine Lebensqualität? Nein, eher nicht. Dennoch könnte ich jetzt bei einer Long Covid-Studie unter Umständen ein Symptom angeben und würde somit als Long Covid-Fall zählen.

In diesem Punkt kann die retrospektive Studie aus Deutschland ggfs. Anhaltspunkte geben, bei denen knapp 6% der COVID-Patienten längerfristig krankgeschrieben waren, vermutlich auf Grund schwerer Long Covid-Beschwerden.

Über- und Unterschätzung von Long Covid-Symptomen

Die retrospektiven Arbeiten sind ja auf die Dokumentation/Codierung von Long Covid-Symptomen angewiesen. Wenn die initial behandelnden Ärzte diese Symptome entweder nicht erfragt haben oder – weil sie sie als „normalen Krankheitsverlauf“ aufgefasst haben nicht dokumentiert haben, werden sie nicht erfasst. Dadurch neigen diese Arbeiten zum systematischen Unterschätzen von Long Covid-Symptomen. Behelfen kann man sich, wenn man wie in der amerikanischen Register-Studie gute Vergleichsgruppen bildet, bei denen der selbe systematische Fehler auch gemacht wird und dann die Differenz der angegebenen Häufigkeiten bildet (in der Studie also 5% Long Covid-Symptome gegenüber der Normalbevölkerung und 1,35% gegenüber anderen Virusinfekten der unteren Atemwege).

Studien mit aktiver Probanden-Befragung werden die Häufigkeiten von Long Covid hingegen eher überschätzen, siehe auch mein Beispiel von gerade eben mit meiner Geschmacksstörung. Wenn man es ganz offen lässt wie in der Internetfragebogen-Studie, resultieren dann unter Umständen auch so skurrile Long Covid-Symptome wie die abnehmende Penisgröße.

Und nun? Wie soll man mit Long Covid-Studien umgehen, die jemand zitiert oder als Argumentationsgrundlage benutzt?

Bei den heterogenen Studienergebnissen (was die Long Covid-Häufigkeiten betrifft) und der sehr emotional aufgeladenen öffentlichen Debatte hierzu bleibt eigentlich nur das Warten auf eine auch offiziell veröffentlichte Metaanalyse. Ansonsten muss man sich am ehesten jeweils anschauen, wer und mit welcher Intention welche Studie gerade zitiert. Meines Erachtens geschieht das beim Thema Long Covid in einem Großteil der Fälle mit einem Hintergedanken dabei (in die eine oder die andere Richtung). Und man wird die Studien (die ja erfreulicherweise überwiegend open access sind) wohl oder übel selber lesen müssen, wenn man sich eine fundierte Meinung bilden möchte.

Corona-Paper-Bullshit-Bingo-Journal-Club Teil 1

Eigentlich wollte ich heute den lange verschobenen Beitrag zum Thema Schmerzen und Parkinson veröffentlichen, aber dann haben meine Lieblings-Twitterer Karl Lauterbach und Cornelius Römer folgendes Preprint gepostet:

Mlcochova, P., Kemp, S. A., Shanker Dhar, M., Papa, G., Meng, B., Mishra, S., Whittaker, C., Mellan, T., Ferreira, I., Datir, R., Collier, D., Singh, S., Pandey, R., Ponnusamy, K., Radhakrishnan, V. S., Sengupta, S., Brown, J., Marwal, R., Ponnusamy, K., … Gupta, R. K. (2021). SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant emergence, replication and immune evasion. BioRxiv, 2021.05.08.443253. https://doi.org/10.1101/2021.05.08.443253, was man hier runterladen kann. Bei Karl Lauterbach wurde das Paper in diesen Tweet eingebettet:

Vor allem die Aussage „weshalb Delta Variante so gefährlich auch für Geimpfte ist.“ hat mich stutzig gemacht und mal wieder furchtbar aufgeregt. Ich hatte ja schon im ersten Teil vom Artikel zu Bullshit-Corona-Papern (Link) erläutert, welche Schwierigkeiten ich mit der Verwendung wissenschaftlicher Literatur habe, gerade wie Karl Lauterbach sie oft betreibt. Und dann musste ich unbedingt nachschauen, was wirklich im Artikel steht und worum es darin eigentlich geht.

Preprint: SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant emergence, replication and immune evasion

Es handelt sich um eine Arbeit aus Indien, die verschiedene laborchemische Aspekte der Delta-Variante zusammenträgt und mit epidemiologischen Daten von sogenannten „Durchbruchsinfektionen“ bei zuvor Geimpften assoziiert. Die Daten der Infizierten stammen von Beschäftigten im indischen Gesundheitssystem, die in dem Artikel mit HCW (health care worker) abgekürzt werden.

Einleitung

Die Autoren beschreiben die Herkunft und die molekulargenetischen Unterschiede der Delta-Variante im Vergleich zum Wildtyp und der Alpha-Variante, insbesondere die Aspekte, die darauf hindeuten, warum die Delta-Variante sich so schnell und umfassend durchgesetzt hat (spezielle Mutationen im Spike-Protein). Außerdem findet sich eine (weitere) Kurzzusammenfassung der Kernaussagen des Artikels.

Ergebnisse

Wachstumsvorteile der Delta-Variante

Zunächst wird hier das Verfahren beschrieben, das mit einem mathematischen Modell (der bayesschen Statistik, Link Wikipedia, ich verstehe davon kein Wort) verschiedene molekulargenetische und epidemiologische Faktoren und Aussagen assoziiert wurden. Sie beschreiben auch die methodische Schwäche dieses statistischen Verfahrens, nämlich dass eine homogene Bevölkerungsstruktur besteht mit der gleichen Zahl von Kontakten und auch gleichem Expositionsrisiko. Daher wurden offenbar weitere stochastische Verfahren verwendet um diesen „Fehler“ auszubügeln. Ob es realistisch ist, von 50% nicht gemeldeten COVID19-Todesfällen auszugehen, kann ich für Indien nicht beurteilen, ein Übertrag für Deutschland ist es auf Grund der RKI-Zählweise der COVID-Todesfälle und der flächendeckenden Testung bei Krankenhausaufnahmen zumindest für die Krankenhäuser unplausibel (die ewige Diskussion an oder mit COVID gestorben). Auch werden weitere methodische Schwächen (u.a. die Generierung des Serumproben von sich freiwillig vorstellenden, nicht-repräsentativen, Probanden) benannt.

Die Autoren gehen von einer 1,1-1,4-fach erhöhten Übertragbarkeit der Delta-Variante gegenüber der alpha-Variante und einer um 16-55% vermindert effektiven Immunantwort gegenüber Delta auf Grund ihrer mathematischen Modelle aus.

Geringere Effektivität von neutralisierenden Antikörpern in Genesenen-Seren

Es wurden Serumproben von 12 an COVID19 erkrankten und mittlerweile genesenen Probanden aus der ersten Erkrankungswelle (Wildtyp) untersucht. Es wurde gemessen, in wiefern diese Seren Delta-Varianten Nasen-Rachen-Abstrich-Proben im Vergleich zu einer Alpha-, einer Beta- und einer Wildtyp-Probe neutralisieren konnten. Die Alpha-Variante konnte 2,3-fach schlechter, die Delta-Probe 5,7-fach und die Beta-Variante 8,2-fach schlechter neutralisiert werden.

Geringere Effektivität von Impfstoff-induzierten Antikörpern

In meinen Augen der schwächste Punkt in dem Paper: Es wurde ein Delta-Varianten-„Lebend-Isolat“ auf Seren von mit AstraZeneca und BionTech Geimpften losgelassen. Für beide Impfstoffe wurde eine 8-fach verringerte Wirksamkeit gezeigt, allerdings ohne statistische Signifikanz zu erreichen. Das ganze wurde noch mal für ein sogenanntes Pseudovirus gemacht (das ist grob gesagt ein mikrobiologisches Analog-Modell zum echten Virus), wohl mit ähnlichem Ergebnis.

Erhöhte Reproduktivität im Nasen-Rachen-Raum der Delta-Variante

In einem Zellexperiment mit menschlichem Atemwegs-Epithel und in „primary 3D airway organoids“ (was immer auch das genau ist) konnte eine erhöhte Reproduktionszahl der Delta-Variante gegenüber der Alpha-Variante gefunden werden.

Zudem wurde bei der Delta-Variante eine höhere Viruslast im Rachen gefunden als beim Wildtyp (gemessen an der Reproduktionszahl der PCR-Tests, dem CT-Wert) mit einem CT-Wert von 16,5 gegenüber 19 bei Nicht-Delta-Infektionen (niedriger heißt höhere Viruslast), zum anderen gab es auch mehr „Superspreading“, im Schnitt wurden 3,3 weitere Personen angesteckt, gegenüber 1,1 bei Nicht-Delta-Varianten.

Vorteile der Delta-Variante durch Spike-Protein-Mutationen

In den nächsten beiden Abschnitten geht es um die molekulargenetischen Veränderungen am Spike-Protein, die der Delta-Variante ein einfacheres Eindringen in die menschlichen Zellen ermöglichen, im Vergleich zur Alpha-Variante (und dem Wildtyp) und die Impfstoffe schlechter wirken lässt. Dies ist derart komplex, das es für nicht molekulargenetisch arbeitende Mikrobiologen und Virologen kaum verständlich ist.

Durchbruchinfektionen bei mit AstraZeneca-Geimpften

Aus meiner klinischen Sicht der interessanteste Abschnitt. Die Autoren beschreiben eine relativ geringe Zahl von Impfdurchbrüchen (30 von 3800) unter der zunächst in Indien grassierenden Alpha-Variante. Ab April 2021 habe sich dann die Delta-Variante durchgesetzt, mit nun höherer Zahl an Impfdurchbrüchen. Untersucht wurde offenbar zunächst ein Krankenhaus. Von den dort beobachteten „Durchbruchsinfektionen“ seien alle mild verlaufen, ein Betroffener habe Sauerstoff erhalten müssen, niemand sei beatmet worden. Alle Mitarbeiter seien mit dem AstraZeneca-Impfstoff geimpft gewesen, im Mittel hätten sie die zweite Dosis 27 Tage vor der Infektion erhalten. Es sei eine auffallend hohe Anzahl an sehr ähnlichen oder sogar exakt gleichen Virus-RNA-Sequenzierungen beobachtet worden, die auf ein Superspreader-Event hindeuten würden.

Es wurden dann noch zwei weitere Krankenhäuser mit 1100, bzw. 4000 Beschäftigten untersucht. Im Krankenhaus mit 1100 Mitarbeitern seien 106 Durchbruchinfektionen aufgetreten, von denen 66 einem Superspreader-Event zugeordnet werden konnten; im Krankenhaus mit 4000 Mitarbeitern 65 Infektionen, davon 52 derart ähnliche Proben, dass man bei diesen von einem Superspreader-Event ausgehen würde.

Serologische Unterschiede zwischen Beschäftigten, die eine Durchbruchsinfektion erlitten hätten und denen, die keine Infektion erlitten hätten, habe man nicht finden können.

Methodisch sehr aufwändig wurde versucht, die Wirksamkeit einer (AstraZeneca-)Impfung gegen die Delta- und andere Varianten bei Beschäftigten im Gesundheitssystem zu ermitteln. Mangels nicht geimpfter Kontrollgruppe hat man sich bei Daten des britischen Gesundheitssystems bedient und eine Odds Ration von 5,14 einer Delta-Durchbruchsinfektion gegenüber anderen Virusvarianten-Durchbruchsinfektionen ermittelt.

Drei Einwände:

Die Infektionszahlen erscheinen mir aus persönlicher Erfahrung außergewöhnlich hoch (habe im Januar die Kontaktnachverfolgung positiv getesteter Mitarbeiter mit neustrukturiert und eine zeitlang noch begleitet). Unser Krankenhaus hat ca. 1900 Mitarbeiter, seit der flächendeckenden Impfung (zeitlich naturgemäß seit Anfang des Jahres und damit analog zum Anfluten der Alpha-Variante) hatten wir keine 15 Fälle bei vollständig Geimpften (was analog zu 30 von 3800 Mitarbeitern wäre), sondern unter 10 und davon mindestens 4 falsch positive PCR-Befunde mit sehr hohen CT-Werten und negativem Zweitabstrich.

Auch die Superspreading-Events mit 52-66 Betroffenen unter den Mitarbeitern erscheinen mir in einem deutschen Krankenhaus-Arbeitsalltag schwerlich reproduzierbar. Und auch da schöpf ich aus eigener Erfahrung, ich habe im Dezember 2020 selber so eine schöne Kontaktnachverfolgungs-Liste ausfüllen dürfen und es waren 28 Kontakte (von denen ich keinen infiziert hab) und es wurde mir mitgeteilt, dass es „beeindruckend viele“ Kontakte waren.

Ein sehr interessanter Punkt findet sich weit unten im Anhang des Preprints. Hier werden die klinischen und demographischen Daten der „Durchbruch-Infektionen“ angegeben. Abgesehen von der extrem niedrigen (und damit auch statistisch nicht signifikanten) Rate an Hospitalisierungen auf Grund der Infektion fällt auch die mittlere Symptomdauer von 1,5, bzw. 1,0 Tagen auf. Im Klartext und vielleicht etwas überspitzt heißt das, da hatte jemand einen Tag lang Erkältungssymptome und einen positiven PCR-Test. Hieraus eine verminderte Wirksamkeit der Impfstoffe abzuleiten, finde ich schon sehr mutig, Seren-Laborergebnisse hin oder her.

Zusammenfassung des Artikels

Die Autoren beschreiben verschiedene Faktoren, die die Delta-Variante ihrer Ansicht nach durchsetzungsfähiger gegenüber den anderen SARS-CoV2-Varianten, insbesondere der alpha-Variante machen. Sie nehmen an, dass die Delta-Variante zum Einen bei zuvor Infizierten und mit AstraZeneca geimpften Personen teilweise die Immunantwort umgehen kann und parallel auch noch infektiöser ist.

In der Studie wurden Delta-Varianten-Infektionen bei mit AstraZeneca-Geimpften Beschäftigten im Gesundheitssystem untersucht, bei denen diese Durchbruchinfektionen sehr mild und kurz verliefen. Die Autoren weisen zwar auf diese milden Verläufe hin, betonen aber, dass in Krankenhäusern durchaus Patienten mit schwacher oder nicht vorhandener Immunreaktion auf die Impfung behandelt werden, welche durch eine Ansteckung durch die Beschäftigten vital gefährdet seien. Zudem sehen sie es als notwendig an, dass die Impfstoffe weiter an die Virusvarianten angepasst werden müssen und, dass auch bei Geimpften die berühmten nicht-medikamentösen Maßnahmen (AHA-L) weiter gelten müssten:

Therefore strategies to boost vaccine responses against variants are warranted in HCW and attention to infection control procedures should be continued even in the post vaccine era.

Das ist in sofern interessant, da das sehr danach klingt, als gelte es für Krankenhäuser und Krankenhaus-Beschäftigte, so auch im Abstract zu Beginn des Artikels:

Whilst severe disease in fully vaccinated HCW was rare, breakthrough transmission clusters in hospitals associated with the Delta variant are concerning and indicate that infection control measures need continue in the post-vaccination era.

Fazit

Karl Lauterbach hat (mal wieder) eine steile These hingelegt, die er mit der zitierten Quelle nicht belegen kann. Ich glaube mittlerweile, dass das System hat und kein Versehen oder Schludrigkeit ist. Vielmehr wird nur ein verschwindend geringer Anteil der Leser seines Tweets die Originalquelle lesen und ein noch geringerer Anteil ausreichend genau. So scheint er eine politische Forderung (überspitzt „Masken für immer“ und „Delta ist ganz schlimm“) wissenschaftlich zu belegen, ohne es wirklich zu tun. Für jemanden der derart in der Öffentlichkeit steht (bzw. sich dort hinstellt oder sich selber als Gesundheitsminister ins Spiel bringt) und den Anschein des Experten aufrecht erhält finde ich das unerträglich. Irgendwer (ich hab vergessen wer es war) hat Karl Lauterbach mal als „wissenschaftlichen Populisten“ beschrieben, vermutlich trifft es das ganz gut.

Das Paper selber erscheint mir sehr aufwändig gemacht und zumindest im laborchemischen Teil unglaublich komplex. Ob die Analogie zu den „real world“-Durchbruchsinfektionen wirklich so stehen gelassen werden kann und ob sie in den westeuropäischen oder zumindest deutschen Krankenhausalltag übertragbar ist, weiß ich nicht. Ob man von den reinen Labordaten zum BionTech-Impfstoff ohne klinische Daten eine verminderte Impfstoffwirksamkeit gegenüber der Delta-Variante schließen kann, bezweifle ich sogar. Allerdings gibt es da ja die israelischen Daten, die das zu belegen scheinen. Was ich schwierig finde, ist die Deutung der Ergebnisse, so wie sie gemacht wird. In meinen Augen sind die Durchbruchsinfektionen allesamt extrem mild verlaufen. Es gab keinen einzigen schweren Krankheitsverlauf. Die Krankheitsdauer hat offenbar nur bei wenigen Tagen gelegen, im Mittel gerade mal bei 1-1,5 Tagen. Das spricht in meiner Wahrnehmung für eine exzellente Wirkung der Impfstoffe auch gegen die Virusvarianten. Ob man tatsächlich eine Impfung gegen Husten, Schnupfen und Heiserkeit erwarten kann und konnte, glaube ich nicht. Das führt übrigens noch einmal zu Karl Lauterbachs Aussagen zurück und der „Gefährlichkeit“ der Delta-Variante auch für Geimpfte. Das ist schlicht und ergreifend Bullshit.

Etwas schwieriger ist das Thema Übertragbarkeit des Virus auch durch Geimpfte im Krankenhaus oder in anderen Risikobereichen. Auch da kann man in meinen Augen nicht die gleichen Maßstäbe anlegen, wie im öffentlichen Leben und eine „Maske für immer“-Politik kann man kaum mit den hier veröffentlichten Daten begründen. Und anders herum wurden in Bereichen mit immunsupprimierten Patienten schon immer besondere Schutzmaßnahmen wie Mund-Nase-Schutz getragen. Ob man daraus eine generelle unbeschränkte Maskenpflicht in Krankenhäusern oder Pflegeheimen ableiten kann, weiß ich nicht. Ich würde aus persönlicher Erfahrung eher nein sagen und zwar aus folgendem Grund: Gerade bei den hochaltrigen Patienten leidet ein ganz großer Teil an einer Presbyakusis. Lippenlesen ist hierbei ein häufiger Kompensationsmechanismus. Das fällt bei dem ständigen Maskentragen ersatzlos weg und führt zu noch mehr Deprivation, als wir sie eh im Krankenhaus sehen. Meiner Erfahrung nach sehen wir seit Beginn der Pandemie und der Schutzmaßnahmen eine erhöhte Rate von Delirien. Ich finde es relativ plausibel, dass das (neben den Besuchsverboten) unter anderem an der schlechteren non-verbalen Kommunikation und dem schlechteren Erkennen einzelner Bezugspersonen hinter der Uniformität der Masken liegen kann. Da wir alle von der erhöhten Mortalität im und nach einem Delir wissen (vergleiche auch den allerersten brainpainblog-Artikel, Link), muss man das meines Erachtens durchaus berücksichtigen, wenn man so etwas wie eine ständige Maskenfplicht erwägen sollte.

Wo man weiterlesen kann

Mlcochova, P., Kemp, S. A., Shanker Dhar, M., Papa, G., Meng, B., Mishra, S., Whittaker, C., Mellan, T., Ferreira, I., Datir, R., Collier, D., Singh, S., Pandey, R., Ponnusamy, K., Radhakrishnan, V. S., Sengupta, S., Brown, J., Marwal, R., Ponnusamy, K., … Gupta, R. K. (2021). SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant emergence, replication and immune evasion. BioRxiv, 2021.05.08.443253. https://doi.org/10.1101/2021.05.08.443253, Link

Zwischenruf: „DIVIGate“, Thesenpapiere und allgemeine Aufgeregtheit

Die Veröffentlichung des aktuellsten Thesenpapiers der Autorengruppe u.a. um Matthias Schrappe, Wissenschaftler der Universität Bremen und Klaus Püschel (ex Institut für Rechtsmedizin des UKE) (Link) führt bei Twitter zu hohen Wellen und zum Trending des Hashtags „DIVIGate“ (Link), allerdings sind 99,9% der Beiträge einfach nur dumm und hanebüchen. Diskutiert wird (mal wieder) nicht.

Auch wenn das Thesenpapier sicherlich mehrere wunde Punkte aufzeigt, hakt es doch m.E. an verschiedenen Stellen. Daher schreibe ich mal eine kurze Besprechung/Erwiderung, etwas subjektiver und mit weniger Quellen als sonst.

Update vom 18.05.:

Die Wellen schlagen weiter hoch, nun hat die DIVI (das heißt übrigens Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin) eine scharf formulierte Stellungnahme veröffentlicht: Link und auch auf Twitter hat sich die Gegenseite in Stellung gebracht. Verschiedene objektivierbare Fehlannahmen in dem Thesenpapier wurden identifiziert und benannt. Nur gesprochen und diskutiert wird weiterhin nicht miteinander, sondern man beschimpft sich gegenseitig und wertet sich ab, auch bei sonst gut recherchierten Serien-Posts:

Oder hier

Oder hier

Ich hangel mich hier weiterhin an der Struktur des Thesenpapiers entlang, ergänze den Beitrag von gestern aber an verschiedenen Stellen mit den neuen Informationen.

Kapitel 1: Akutstationäre Versorgung

Der Beginn des Thesenpapiers liest sich wie eine Fortsetzung der Bertelsmann-Studie zur Krankenstruktur in Deutschland (Link), die seinerzeit ja sehr kontrovers diskutiert wurde. Die Autoren des Thesenpapiers schildern die Schwierigkeiten der Krankenhausplanung in Deutschland und die Bedeutung für Krankenhausträger, im jeweiligen Bettenplan aufzutauchen. Kurz wird die Umstrukturierung der Krankenhauslandschaft in Deutschland aufgegriffen, mit einer Abnahme von Krankenhäusern in kommunaler und freigemeinnütziger Trägerschaft und einer Zunahme von privatwirtschaftlich betriebenen Häusern. Hierüber und über die Tatsache, dass Deutschland die höchste Dichte an Krankenhausbetten in der EU pro 1000 Einwohner hat, kommt zu dem Schluss, dass in Deutschland eine Überversorgung mit stationären Betten besteht, Es wird festgestellt:

„Patienten werden wegen ambulant behandelbarer Erkrankungen häufiger im Krankenhaus aufgenommen als in den meisten anderen EU-Ländern“.

Die genaue Herleitung dieser Feststellung erschließt sich auch bei mehrmaligem Lesen nicht. Im Verlauf drängt sich ein bisschen der Eindruck auf, die Autoren benötigen diese Feststellung als Unterbau für ihre weitere Argumentationskette.

Kapitel 2: Ausstattung mit Intensivbetten im internationalen Vergleich

Zu Beginn des Kapitels wird kurz die sehr heterogene Bevölkerungsstruktur in der EU beschrieben mit sehr vielen hochaltrigen Bewohnern zum Beispiel in Italien und deutlich weniger in Irland. Dann erfolgt eine Einordnung der Intensivbetten pro 100.000 Einwohner im internationalen Vergleich, es wird festgestellt, dass Deutschland mit 33,9 Intensivbetten/100.000 Einwohner einen Spitzenplatz belegt, gerade gegenüber Großbritannien, Spanien und Italien. Hier gibt es wenig kontroverses.

Kapitel 3: Corona-Pandemie im europäischen Ausland: Erste Reaktionen im Frühjahr 2020

Hier erfolgt eine Beschreibung der Maßnahmen, die Länder mit weniger Intensivbetten zu Beginn der COVID-19-Pandemie eingeleitet haben, zum Beispiel durch die Umwidmung „normaler“ Krankenhausbetten in Intensivbetten oder durch die Errichtung von Behelfskrankenhäusern.

Kapitel 4: Verlauf und Vorgehen in Deutschland

Die Autoren beschreiben hier zunächst die in den bisherigen drei Krankheitswellen unterschiedlich betroffenen Patientengruppen. Hier scheint es einen Streit um die korrekte Anzahl der betroffenen Patienten zu geben:

Dies ist nach meinem Verständnis für die Kernaussage des Thesenpapiers aber ziemlich nebensächlich.

Dann wenden die Autoren ihren Fokus auf die gesundheitspolitischen Maßnahmen, insbesondere die Ausgleichszahlungen („Freihaltepauschale“) für ungenutzte Intensivbetten, aber auch die sonstigen Ausgleichszahlungen. Kurz wird auch der starke Rückgang der Non-COVID-Patientenzahlen in der ersten Welle angeschnitten.

Dann wird es interessant, die Autoren schreiben zwar

Neben diesen Maßnahmen darf man jedoch nicht die gesellschaftliche und institutionelle Stimmungslage aus dem Auge verlieren. Ohne Zweifel führte und führt die CoViD-19- Pandemie zu einer extremen Belastung des Gesundheitswesens und der Krankenhäuser.

und fassen auch die jeweiligen Schwierigkeiten in den Krankenhäusern in der ersten Welle (fehlende Schutzausrüstungen, allgemeine Unwissenheit) und der zweiten Welle (Ausbrüche beim Personal, hoher Krankenstand, viele hochaltrige, schwer betroffene Patienten) zusammen, kommen aber zum Schluss, dass in der dritten Welle die Sache sich entspannt hat. Und dann geht es gleich weiter mit noch einer Runde Ausgleichszahlungen und Prämien für neue Intensivbetten. Das ist m.E. der erste Punkt, an dem man Kritik äußern muss:

Die Autoren lassen den durch COVID-19 gerade auf den Intensivstationen veränderten Alltag außer acht. Es ist nämlich nicht damit getan, dass alle genug FFP2-Masken und Schutzkittel haben und Pauschalen geflossen sind, sondern es macht einen erheblichen Unterschied für viele Beschäftigte im Gesundheitswesen und hier gerade in der Intensivmedizin aus, ob man von Zimmer zu Zimmer gehen, zwischendurch was trinken kann und auch mal kurz mit den Kollegen klönt, oder ob man – wie auf einer COVID-Intensivstation – teilweise stundenlang in voller Schutzmontur in einem Patientenzimmer feststeht. Gerade weil die Pflege von COVID-Intensivpatienten sehr aufwändig ist und gerade wenn z.B. Bauchlagerung oder eine ECMO erforderlich sind. Ein wenig Einblick, wie sich „das anfühlt“, gibt die COVID-19 Reportage aus der Charité (Link). Hier kann man natürlich einwenden, dass es interessant wäre ein Vorher-Nachher-Vergleich zu machen, also ob sich die Situation auf den Intensivstationen durch COVID-19 wirklich so gewandelt hat und ob die allgemeine Erschöpfung und der ewig gleiche Trott nicht vorher auch genauso da waren. Das mag sicherlich so sein, aber als Katalysator hat COVID-19 auf jeden Fall gewirkt. Was auch außer acht gelassen wird, dass im 16. Monat der Pandemie in Deutschland der „Akku“ bei vielen Beschäftigten im Gesundheitswesen einfach erschöpft ist und was hierfür Gründe sein könnten. Ich würde behaupten, das liegt ganz wesentlich an allem, was derzeit wegfällt. Das Miteinander mit den Kollegen, der Schnack, der Kaffee und ggfs. die gemeinsame Zigarette zwischendurch und zwar ohne Maske und ohne Abstand. Das Angehörigen-Ersatz-Sein, durch die Besuchsverbote, die Schwierigkeiten Therapieentscheidungen mit Angehörigen telefonisch und nicht vor Ort am Patientenbett zu besprechen. Die Abstreiche-Logistik vor Verlegung in Pflegeheime, Rehakliniken usw.

Kapitel 5: Entscheidendes Defizit: unzureichende Datenlage zur Nutzung

Das Kapitel, in dem die Autoren sicherlich ihren Stich machen. Das Kapitel beginnt mit der Problematik der Drohkulisse hinsichtlich Triage, Überlastung von Intensivmedizin und immer jüngeren Intensivpatienten, wie sie verwendet wurde, um schärfere Corona-Maßnahmen durchzusetzen. Hier gab es ja eine Menge öffentlichwirksam vorgetragener steiler Thesen

Die dann widerlegt wurden:

BR Faktenfuchs: Link

Artike im Ärzteblatt: Link

Die DIVI schreibt zwar in ihrer Stellungnahme

Sein Vorwurf, es sei Angst geschürt worden, verkennt die Situation des Frühjahrs 2020. Tatsächlich herrschte im März des vergangenen Jahres Angst davor, dass zahlreiche Patientinnen und Patienten nicht mehr ausreichend versorgt, insbesondere beatmet, werden könnten. Die Sorge war angesichts der Situation in Italien, Frankreich und vielen anderen Ländern begründet.

So ganz von der Hand zu weisen ist der Punkt aber nicht, siehe die Äußerungen von Karl Lauterbach.

Hauptpunkt des Thesenpapier ist aber das – kongruent zu anderen COVID-19-Themen (vergleiche z.B. hier zum Thema Fallzahlenvorhersage) – extrem schlechte Monitoring von so ziemlich allem in der Pandemie in Deutschland, hier halt das der Intensivbettenbelegung (Fehlende Angaben zum Alter, Geschlecht, Komorbiditäten, Grund der Aufnahme auf die Intensivstation (COVID oder ein anderer Grund, aber ein positiver COVID-Befund). Die Schlussfolgerung

Analog zum gängig gewordenen Ausdruck „Mortalität mit oder an Corona“ wäre hier „Intensivpflichtigkeit mit oder wegen Corona“ die adäquate Umschreibung. Genaue Daten zu dieser Differenzierung liegen nicht vor. Wenn man von einer Prävalenz in der Bevölkerung von 1% ausgeht, wären dies bei rund 20.000 Intensivpatienten immerhin 200 Patienten, die gar nicht wegen CoViD-19 intensivpflichtig werden (jedoch dann als solche gepflegt und behandelt werden müssen). Jüngere Patienten mit schweren Grunderkrankungen wären hiervon stärker betroffen als es für ältere Patienten der Fall ist, denn bei Jüngeren ist die Chance, allein wegen SARS-2/CoViD-19 intensivpflichtig zu werden, sehr gering.

kann man sicherlich unterschreiben. Die öffentlich kommunizierte erhöhte Krankenhausbehandlungsbedürftigkeit jüngerer Patienten schnurrt dann in sich zusammen, wenn die Autoren darlegen können, dass sich die absolute Zahl unter 80-jähriger Intensiv-Corona-Patienten zwar erhöht hat, nicht aber der prozentuale Anteil in Bezug auf die Alterskohorten. Übersetzt heißt das: Weil die meisten hochaltrigen Menschen geimpft sind, nimmt die Zahl über 80-jähriger COVID-Patienten ab, es werden jetzt halt überwiegend unter 80-jährige behandelt. Bei hohen Fallzahlen resultieren hohe absolute Zahlen, eine prozentuale Zunahme schwer betroffener jüngerer COVID-Patienten lässt sich aber nicht beobachten.

Kapitel 6: Wertung aufgrund internationaler Daten

Hauptpunkt in diesem Kapitel ist die Tatsache, dass Deutschland in Bezug auf gemeldete COVID-Fälle und Intensivbetten im internationalen Vergleich sehr komfortabel aufgestellt ist, dass aber der Anteil an auf Intensivstationen behandelter COVID-Patienten in Deutschland deutlich höher ist, als in anderen Ländern.

In Deutschland wurden am 27.4.2021 61% der hospitalisierten CoViD-19-Patienten auf Intensivstationen behandelt, während dies nur für 25% der Patienten in der Schweiz oder 11% der Patienten in Italien zutraf.

Hierfür gibt es zunächst keine schlüssige Erklärung. Postuliert wird im Thesenpapier eine „Überversorgung“, was im Angesicht der Triage-Diskussion tatsächlich skurril wäre. Nun hat gerade die in dem Thesenpapier gescholtene DIVI aber eine sehr gute und kritische Arbeit zum Thema Überversorgung veröffentlicht (Link).

Im Zuge der Erwiderungen auf das Thesenpapier finden sich z.B. folgende Gegenrechnung:

Ebenfalls schwierig zu erklären, ist die Tatsache, dass laut der Autoren des Thesenpapiers in Deutschland momentan mehr Patienten intensivmedizinisch wegen COVID-19 behandelt werden, als auf Normalstationen. Ein Argument, was die Autoren erstaunlicherweise nicht berücksichtigen, ist die lange Liegezeit (im Schnitt 12-14 Tage, vergleiche hier) von beatmeten COVID-19-Patienten, d.h. dass Patienten aus der „Hochzeit“ der dritten Welle immer noch auf den Intensivstationen liegen, während es mit sinkenden Fallzahlen weniger COVID-19 Patienten mit Normalstationsbehandlungsbedarf gibt.

Kapitel 7: Bettenzahlen: weiterhin fehlende interne Konsistenz

Im siebten Kapitel geht es um die Zahl der von der DIVI gemeldeten Intensivbetten. Und hier setzen sich die Autoren des Thesenpapiers gehörig in die Nesseln.

Es wird nämlich zum Einen eine Diskrepanz in von 2020 von der DIVI gemeldeten Intensivbetten und für den gleichen Zeitraum jetzt gemeldeten Intensivbetten hervorgehoben

Entweder ist in der Vergangenheit aus noch zu klärenden Gründen falsch gezählt worden, oder es hat eine nachträgliche „Korrektur“ der Zahlen gegeben, die ebenfalls erklärungsbedürftig wäre (natürlich ist theoretisch auch ein gezielter Bettenabbau möglich). In jedem Fall stellt sich die Frage, wie es im Nachhinein zu einer Differenz von knapp 3.000 gemeldeten Betten kommen kann, was etwa einem Drittel aller Intensivbetten Frankreichs entspricht oder dem Dreifachen der Kapazität, über die Schweden insgesamt verfügt

der sich aber erstens mit der Herausrechnung der Kinderintensivbetten seit dem 04.03.2021 erklärt, vergleich auch hier und zweitens mit der mittlerweile realistischeren Zählweise der DIVI, die nur noch die auch wirklich betreibbaren Intensivbetten zählt (vergleiche hier und auch hier in der Stellungnahme der DIVI) erklärt.

Zum Anderen kommen die Autoren auf ihren im ersten Kapitel begonnenen Spannungsbogen zurück und führen an, dass ja bislang „nur“ maximal 25 Prozent aller Intensivbetten durch COVID-Patienten belegt wurden. Dadurch sei es unglaubwürdig, dass die COVID-Patienten „alleine“ für die Überlastung auf den Intensivstationen verantwortlich sein. Und dann wird wie folgt argumentiert:

Aktuell werden in vielen Kliniken planbare Eingriffe wieder verschoben, damit es zu keiner Konkurrenz um einen Intensivplatz zwischen diesen Patienten und Corona-Infizierten kommt. Dabei muss man allerdings berücksichtigen, dass die Zahl elektiver Eingriffe in Deutschland im internationalen Vergleich unverhältnismäßig hoch ist.

Und das kann man so nicht stehen lassen. Erstens ist es ja nicht so, dass die COVID-Patienten statt anderer Patienten auf den Intensivstationen liegen (abzüglich der verschobenen elektiven Patienten, dazu aber gleich mehr), sondern sie sind ja on top. Denn anders als in der ersten Welle sehen wir in den Krankenhäusern nicht weniger Herzinfarkt-Patienten usw. Bei den elektiven Patienten fällt die fehlende klinische Erfahrung der Autoren dann endgültig auf. Mit „überflüssigen“ operativen Eingriffen in Deutschland meint man in erster Linie orthopädische Operationen (insbesondere am Knie), Rückenoperationen (vgl. hier) und Herzkatheter-Untersuchungen. Von diesen Patienten muss nur ein verschwindend kleiner Teil postoperativ auf einer Intensivstation behandelt werden. Bei den verschobenen elektiven Operationen mit zu erwartender Intensivpflichtigkeit geht es in einem relevanten Anteil um Tumoroperationen. Und die sind weder überflüssig, noch ambulant leistbar. Alleine bis Sommer 2020 ging die deutsche Krebshilfe von bis zu 50.000 verschobene Tumoroperationen aus (Link). Auch Herzoperationen gehören zu den häufig verschobenen Eingriffen. Für beide Entitäten gilt, dass man sie in einem begrenzten Rahmen nach hinten verschieben kann, aber halt auch nicht unendlich weit. Das heißt, wenn man Rücken- und Knieoperationen und nicht-dringliche Herzkatheter-Eingriffe absagt, ist erst einmal auf den Intensivstationen wenig gewonnen. Außer man macht wilde Personalrochaden und versetzt OP-Personal auf Intensivstationen, was vermutlich weder für die Arbeitszufriedenheit, noch für den zu haltenden qualitativen Standard gut ist. Wobei genau das durch die sogenannten „gemischten Teams“ aus erfahrener Intensivpflege und freiwilligen anzulernenden Pflegekräften aus anderen Arbeitsbereichen ja sogar gemacht wurde.

Kapitel 8: Verfügbarkeit der Intensivkapazität

Im letzten Kapitel geht es um die Verfügbarkeit und Betreibbarkeit von Intensivbetten und um den Personalmangel. Nachvollziehbarer Kritikpunkt ist auch hier die fehlende Datenbasis. Die verfügbaren wenigen Daten deuten hier sogar auf eine Zunahme der Gesamtzahl von Pflegekräften hin. Interessant ist der Punkt, dass die Autoren vermuten, dass eine Erklärung der Abnahme der Intensivbettenzahl seit Sommer 2020 die Wiedereinsetzung der Pflegepersonaluntergrenzen (Link Wikipedia) zum 01. August in der Intensivmedizin. Aus persönlicher Erfahrung würde ich die Vermutung bei diesem Punkt mal streichen, das selbe beschreibt auch die DIVI in ihrer FAQ (Link).

Fazit:

Das Thesenpapier hat Licht- und Schattenseiten. Es weist sehr nachvollziehbar auf Widersprüchlichkeiten und Mängel im Pandemiemonitoring in Deutschland hin. Und den Punkt sehe ich auch als wichtigsten Pluspunkt der Arbeit. Ebenfalls wird der Narrativ der immer jünger werdenden COVID-19-Intensivpatienten entkräftet. Problematisch sind aber in jedem Fall die Fakten- und Recherchefehler, das fehlende Gespür für die Arbeitsrealität in der Intensivmedizin unter Corona-Bedingungen und die Blauäugigkeit zum Thema elektive Operationen, sowie das ständige Beharren auf Ausgleichszahlungen und Investitionspauschalen, die im klinischen Alltag aber keinen interessieren. Ein „DIVIGate“ lässt sich ganz sicher nicht erkennen.

Wo man weiterlesen kann:

Ad hoc-Stellungnahme: Die Pandemie durch SARS-CoV-2/CoViD-19 – Zur intensivmedizinischen Versorgung in der SARS-2/CoViD-19-Epidemie, Link

Michalsen, A., Neitzke, G., Dutzmann, J., Rogge, A., Seidlein, A.-H., Jöbges, S., Burchardi, H., Hartog, C., Nauck, F., Salomon, F., Duttge, G., Michels, G., Knochel, K., Meier, S., Gretenkort, P., & Janssens, U. (2021). Überversorgung in der Intensivmedizin: erkennen, benennen, vermeiden. Medizinische Klinik – Intensivmedizin Und Notfallmedizin, 116(4), 281–294. https://doi.org/10.1007/s00063-021-00794-4

Stellungnahme der DIVI: Link

Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: Das Impfrisiko

Was bisher geschah

Kurz zusammengefasst, für die, die den ersten (Link) und zweiten Teil (Link) nicht gelesen haben: Im ersten Teil ging es um das grundsätzliche Phänomen HIT Typ 2-artiger Thrombozytenabfälle in Verbindung mit thrombotischen venösen Komplikationen, in erster Linie Sinus- und Hirnvenentrhombosen. Es wurden beide Krankheitsbilder (HIT und Sinusthrombose) kurz vorgestellt. Im zweiten Teil ging es um die Pathogenese, die Klinik und die vorgeschlagenen Behandlungsoptionen der Impfstoff-bedingten Thrombozytopenien mit Thrombosekomplikationen, die man auch VITT (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) nennt.

Updates (Changelog):

04.07.2021: Ich habe den neuesten Sicherheitsbericht vom Paul-Ehrlich-Institut in den Blogbeitrag mit einbezogen und ein kleines Fazit hinzugefügt.

Wie häufig passiert das überhaupt?

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) veröffentlicht regelmäßig sogenannte Sicherheitsberichte zu den COVID19-Impfstoffen, die man hier abrufen kann. Diese Sicherheitsberichte sind nicht tagesaktuell, sondern werden in Intervallen bereitgestellt und beleuchten dann einen einige Tage zurückliegenden Zeitraum. Der letzte Sicherheitsbericht (Link) stammt vom 10.06.2021 und schließt Impfkomplikationen ein, die bis 31.05.2021 berichtet wurden. Nach diesem Sicherheitsbericht ist es bis zum 31.05.2021 zu 60 Fällen einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose in Verbindung mit einer Thrombozytopenie gekommen (insgesamt 106 Fälle einer VITT), 15 SVT-Fälle (21 von 106 „Gesamt-VITT-Fällen“) verliefen tödlich. 43 der SVT haben Frauen erlitten und 17 wurden bei Männern berichtet. Verimpft wurden bis zu diesem Zeitpunkt in Deutschland 9.230.103 Impfdosen des AstraZeneca-Impfstoffes. Wenn man es sich einfach macht, kann man folgende Rechnung aufmachen:

60 SVT / 9.230.103 Impfdosen = 0,00065% Risiko einer SVT pro Impfung.

Was eine Halbierung des Risikos gegenüber 0,0012% bei dem letzten Update dieses Artikels im Juni bedeuten würde. Doch so einfach ist es nicht. Es gibt – wie die meisten ja wissen – einen geschlechtsspezifischen und einen altersabhängigen Faktor, welcher erheblich ist. Der größte Teil der SVT ist bei Frauen aufgetreten und hiervon wieder der größte Teil bei jüngeren Frauen unter 60 Jahren.

Wenn man jetzt eine spezifischere Risikoberechnung machen will, stößt man auf das Problem, dass es kein umfassendes Impfmonitoring in Deutschland gibt. Wir wissen also nicht bundesweit, wer welchen Impfstoff erhalten hat, wie alt sie oder er war, welches Geschlecht sie oder er hatte usw. Alles was es gibt, ist das Impfdashboard des Gesundheitsministeriums (Link) und diese Übersicht vom Robert-Koch-Institut (Link). An dieser Problematik scheitert übrigens auch der Sicherheitsbericht des Paul-Ehrlich-Instituts. Was kann man also machen?

Option 1: Britische Daten verwenden

Folgende Grafiken von Alexandra Freeman von der Universität von Cambridge vom Winton Centre for Risk and Evidence Communication, die mit ihrer Arbeitsgruppe Nutzen und Risiko der AstraZeneca-Impfung nach Altersgruppen aufgeschlüsselt hat und zwar sowohl bei niedrigen, moderaten und hohen COVID19-Inzidenzen wurden in der letzten Zeit viel zitiert:

Hier zeigt sich nur bei der niedrigen Inzidenz (2/10.000 Einwohner, in „unserer“ Rechnung 20/100.000 Einwohner) für die jüngste Altersgruppe kein Benefit der Impfung mit einem höheren Risiko einer Intensivstationsaufnahme durch die Impfung. In allen anderen Fällen gibt es einen klaren Vorteil der Impfung. Diese Grafiken wurden auch in der Stellungnahme der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Großbritannien (das ist sowas ähnliches wie das Paul-Ehrlich-Institut bei uns) vom 07.04.2021 zum AstraZeneca-Impfstoff verwendet (Link, Link Präsentation). Die MHRA empfiehlt den AstraZeneca-Impfstoff diesen Berechnungen folgend nur für unter 30-Jährige nicht.

Die Grafiken wurden auch ins Deutsche übersetzt und z.B. von Quarks (der WDR-Wissensendung) verwendet:

Eine Trennung nach Geschlechtern findet hier sowohl in der englischen als auch in der deutschen Version nicht.

Option 2: Selber rechnen:

Hier kommt man schnell an das selbe Problem wie das Paul-Ehrlich-Insitut, das fehlende „richtige“ Impfmonitoring. Dort wird etwas geraten und die Autoren schreiben folgendes:

Unter Berücksichtigung der Vaxzevria-Impfdosen ergibt sich eine Gesamtmelderate von 1,24 Fällen eines TTS auf 100.000 Erstimpfungen mit Vaxzevria. Allerdings stellt diese Melderate vermutlich eine deutliche Unterschätzung des Risikos dar, da nicht alle Fälle eines TTS gemeldet werden (Dunkelzifferrate). Außerdem beträgt die Zeit zwischen Impfung, Auftreten erster Symptome, Krankenhauseinweisung, Meldung und Bewertung der Meldung durch das Paul-Ehrlich-Institut zuweilen mehrere Wochen. Beispielsweise wurden ca. 80 % der TTS Fälle vor dem 11.04.2021 geimpft, also zu einem Zeitpunkt, zu dem die Anzahl verimpfter Dosen noch wesentlich geringer war. Würde als Data-lock-point (DLP) beispielsweise der 11.04.2021 betrachtet, so würde die Melderate 2,1 auf 100.000 Vaxzevria-Impfdosen betragen.

Etwas behelfen kann man sich, wenn man die etwas älteren Daten aus dem Risikobericht des Paul-Ehrlich-Instituts von Anfang April verwendet (Link). So kann man dort recht einfach nachlesen, dass bis zum 02.04.2021 2.945.125 Dosen des AstraZeneca-Impfstoffs verimpft wurden, 86% der Dosen gingen beim AstraZeneca-Impfstoff auf Grund der Zulassungshistorie in Deutschland (erst nur junge Impflinge, dann Impfstop, dann wieder junge Impflinge, jetzt ältere Impflinge) an Impflinge unter 60 Jahren. Das wären nach Adam Riese und Siri 2.532.808 Dosen, die Menschen unter 60 Jahre erhalten haben. Über alle COVID19-Impfstoffe lag der Anteil der weiblichen Impflinge bei 64%. Rechnen wir also:

42 SVT / 2.945.125 Impfdosen = 0,00142608548% Risiko einer SVT pro Impfung

Man kann das auch umrechnen: Dann kommt man auf 1,43 SVT / 100.000 Impfungen über alle Altersgruppen hinweg nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland. Für unter 60-Jährige wären das dann wie folgt:

42 SVT / 2.532.808 Impfdosen = 0,0016582386% Risiko einer SVT pro Impfung

Umgerechnet bedeutet dies 1,66 SVT/100.000 Impfungen bei unter 60-jährigen Impflingen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland. Ist das jetzt viel oder wenig? Gefühlt nicht so wenig, auf Hamburg bezogen wären das (alle, incl. Kinder, durchgeimpft) immerhin 25,74 SVT.

Es gibt aktuelle Arbeiten, die bei ausreichend großer Datenbasis sowohl Angaben zur Mortalität nach Altersgruppen und Geschlecht für den COVID19-Wildtyp und die B.1.1.7-Mutation aufführen. Wenn man das dann tabellarisch aufarbeitet, sieht das Risiko wie folgt aus:

GeschlechtAlterRisiko ImpfungRisiko C19-WildtypVerhältnisRisiko B.1.1.7Verhältnis
weiblich0-340,00166%0,00069%2,4 : 10,0011%1,5 : 1
35-540,00166%0,033%1 : 200,05%1 : 30
55-690,00143%0,18%1 : 1260,28%1 : 196
70 – 840,00143%2,9%1 : 20284,4%1 : 3077
> 850,00143%13%1 : 909119%1 : 13287
männlich0-340,00166%0,0031%1 : 1,90,0047%1 : 2,8
35-540,00166%0,064%1 : 390,099%1 : 60
55-690,00143%0,56%1 : 3910,86%1 : 601
70 – 840,001434,7%1 : 32877,2%1 : 5035
> 850,0014317%1 : 1188825%1 : 17483
Mortalität-Daten COVID19 nach Altersgruppen und Geschlecht nach: Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Demnach sollten sich Frauen unter 34 Jahren auf jeden Fall nicht mit AstraZeneca impfen lassen, bei Männern unter 34 Jahren gibt es einen kleinen Benefit der Impfung, alle anderen Altersgruppen unter 69 Jahren profitieren deutlich. Die darüber erst recht.

Option 3: Die aktuelleren Daten der DGN nehmen:

Das Studiendesign

Eine Studiengruppe der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) hat am 04.05.2021 ein Preprint veröffentlicht Link Pressemitteilung, Link Preprint, in welchem alle neurologischen Kliniken hinsichtlich VITT-Fällen bis zum 11. April 2021 abgefragt wurden. Es wurden 62 überwiegend neurovaskuläre Impfkomplikationen gemeldet, davon 45 Sinus- und Hirnvenenthrombosen, neun ischämische Schlaganfälle und vier Hirnblutungen, sowie vier „sonstige Ereignisse“. 11 der Fälle seien tödlich verlaufen. 37 der Sinus- und Hirnvenenthrombosen seien nach Impfung mit AstraZeneca aufgetreten, acht nach Impfung mit BioNTech. 78% der Komplikationen betrafen Frauen, 22% wurden bei Männern gemeldet. 80% der Komplikationen traten bei Impflingen unter 60 Jahren auf, 20% aber auch bei über 60-Jährigen. Die Autoren der Studie haben sich die Mühe gemacht, die verfügbaren Impfmonitoring-Daten aus neun Bundesländern (Baden-Württemberg, Bremen, Hamburg, Mecklenburg-Vorpommern, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen, Rheinland-Pfalz, Saarland, and Schleswig- Holstein), die umfassender als die bundesweit erhältlichen sind zu benutzen und so eine genauere Aussage über die Inzidenzen in verschiedenen Alters- und Geschlechtsgruppen zu erzielen. Außerdem wurden nur Erstimpfungen berücksichtigt, da es bei AstraZeneca auf Grund des längeren Abstandes zwischen den beiden Impfungen deutlich weniger Zweitimpfungen bislang gibt und so bei der ausschließlichen Betrachtung der Erstimpfungen eine bessere Vergleichbarkeit besteht.

Die DGN-Studie ist zudem insofern interessant, da sie eine Risikostratifizierung vorgenommen hat, indem sie die gemeldeten Nebenwirkungen danach eingeteilt hat, wie wahrscheinlich eine VITT als Ursache der Impfkomplikation ist. Hierzu wurde ein Punktwert aus den vier Kernsymptomen der VITT (Impfkomplikation 1-16 Tage nach Impfung, Thrombozytopenie < 150/nl, positiver anti-PF4-AK-ELISA und positiver VITT-Bestätigungstest) gebildet, der folglich von 0 bis 4 reichen konnte. Ab > 2 Punkten wurde eine VITT als wahrscheinlich erachtet.

Die Ergebnisse nach verschiedenen Impfstoffen aufgeschlüsselt

Bei der Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff kam es bei 1,3 Impfungen/100.000 Personenjahre zu einer Sinusthrombose. Das deckt sich ziemlich genau mit dem statistischen Risiko einer Sinus- und Hirnvenenthrombose in Deutschland, vergleiche auch Teil 1 der Mini-Serie. In keinem der Fälle wurde ein VITT-Risikoscore von 2 oder größer ermittelt. Bei den Impfungen mit Moderna wurde kein einziger Fall einer SVT berichtet, das liegt aber vermutlich an der relativ kleinen Grundgesamtheit der Moderna-Geimpften, die in die Studie eingeflossen sind. Für den Johnson & Johnson-Impfstoff lagen gar keine Daten vor (da er bislang kaum verimpft wurde und im Studienzeitraum gar nicht), eine kurze Anmerkung zu diesem Impfstoff findet sich weiter unten.

Beim AstraZeneca-Impfstoff kam es bei 17,9 Impfungen zu einer SVT, der Risiko-Score war in 62% der Fälle positiv.

Die Ergebnisse nach Alter und Geschlecht aufgeschlüsselt

Das wird als Tabelle übersichtlicher:

Frauen Männer
BioNTech
alle Altersgruppenkeine Angabekeine Angabe
unter 60 Jahren3,63,5
über 60 Jahren0,760
AstraZeneca
alle Altersgruppen23,56,2
unter 60 Jahren24,248,86
über 60 Jahren20,520
Alle Angaben beziehen sich auf SVT / 100.000 Personenjahre. Nach: Schulz, J. B., Berlit, P., Diener, H.-C., Gerloff, C., Greinacher, A., Klein, C., Petzold, G., Poli, S., Piccininni, M., Kurth, T., Roehrig, R., Steinmetz, H., & Thiele, T. (2021). COVID-19 vaccine-associated cerebral venous thrombosis in Germany: a descriptive study. MedRxiv, 2021.04.30.21256383. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256383

Das bedeutet, dass Frauen ein 9,68-fach erhöhtes Risiko einer SVT nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff gegenüber einer Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff haben, ein 3,14-fach erhöhtes Risiko gegenüber Männern, die mit AstraZeneca geimpft wurden und ein 2,14-fach erhöhtes Risiko für unter 60-jährige Frauen gegenüber über 60-jährigen Frauen.

Die Sache mit Johnson & Johnson

Beim Impfstoff von Johnson & Johnson, der ja auch ein Vektorimpfstoff (Link Wikipedia) ist (er benutzt ein Adenovirus statt des Schimpansen-Virus von AstraZeneca als Vektor) hat die EMA am 09.04.2021 bekannt gegeben, dass sie den Impfstoff auf Grund von fünf Fällen von schweren Thrombosen in Verbindung mit einer Thrombozytopenie, welche nach Impfungen in den USA aufgetreten seien, genauer untersuchen werde (Link). Die FDA in den USA berichtete am 13.04.2021 von sechs Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Verimpfung von 6,8 Millionen Dosen Johnson und Johnson-Impfstoff (Link). Ähnliche, insgesamt sehr niedrige, Fallzahlen einer VITT wurden auch offenbar in zwei nicht frei erhältlichen Studien publiziert: Link DGN JournalClub.

Kleines Fazit

Insgesamt scheint es beim Thema VITT nach Impfung mit einem Vektor-Impfstoff – und dabei v.a. dem von AstraZeneca – eine gewisse Stabilität und Konstanz in den Daten zum jeweiligen Erkrankungsrisiko zu geben. Ich glaube, man lehnt sich nicht zu weit aus dem Fenster, wenn man feststellt, dass junge Frauen in keinem Fall und Frauen unter 60-Jahren ziemlich sicher nicht mit dem AstraZeneca-Impfstoff geimpft werden sollten, analog zur derzeitigen STIKO-Empfehlung. Nicht ganz verkehrt wäre m.E. sogar die Maßgabe, Frauen überhaupt nicht mit dem AstraZeneca-Impfstoff zu impfen und bei Männern unter 60 Jahren vorsichtig und bei über 60 Jahren großzügig mit dem Impfstoff zu sein.

Wo man weiterlesen kann

Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Schulz, J. B., Berlit, P., Diener, H.-C., Gerloff, C., Greinacher, A., Klein, C., Petzold, G., Poli, S., Piccininni, M., Kurth, T., Roehrig, R., Steinmetz, H., & Thiele, T. (2021). COVID-19 vaccine-associated cerebral venous thrombosis in Germany: a descriptive study. MedRxiv, 2021.04.30.21256383. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256383

Stellungnahme der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH): Link Originalversion und Link aktualisierte Version

Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)

Was bisher geschah

Kurz zusammengefasst, für die, die den ersten Teil (Link) nicht gelesen haben: Eine Arbeitsgruppe um Transfusionsmediziner aus der Uniklinik in Greifswald hat sehr schnell nach den ersten Berichten zu Sinus- und Hirnvenenthrombosen (SVT) nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff ein Preprint (Link, Link pdf) und 09.04.2021 das peer reviewd-Paper hierzu im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht (Link). Hier konnte gezeigt werden, dass der Mechanismus der Thrombosekomplikationen mit gleichzeitigem Abfall der Thrombozyten offenbar in vielen Punkten einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 (HIT Typ 2) ähnelt. Was das ist habe ich übrigens im ersten Teil der Reihe erklärt. In der Arbeit aus Greifswald wurde eine Fallserie von 11 Patienten aus Deutschland und Österreich mit schweren Impfkomplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff vorgestellt, wobei davon neun Frauen und zwei Männer waren, das Alter zwischen 22 und 49 Jahren lag. Von diesen 11 Patienten litten 9 an einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, drei an einer Pulmonalarterien-Embolie, drei an einer Thrombose des Pfortaderkreislaufes und fünf an einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung. Die Fälle verliefen schwer, sechs der 11 Patienten sind verstorben. In den zunächst von vier Patienten verfügbaren Blutproben fanden sich in drei Fällen anti-PF4/Heparin-Antikörper (also wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2), ohne dass diese zuvor Heparin erhalten hatten.

Updates (Changelog):

12.05.2021: Die American Heart Association und die American Stroke Association haben eine gemeinsame Stellungnahme mit Handlungsempfehlungen zur Behandlung der VITT veröffentlicht.

Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT), was ist das eigentlich und wie entsteht es?

Nach dem ersten Nachweis von HIT Typ 2-typischen Antikörpern wurden weitere Blutproben (insgesamt 24, also demnach auch noch weitere Blutproben von Patienten, die in der Fallserie nicht auftauchen) untersucht, welche ebenfalls von Patienten mit schweren thrombotischen Komplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff stammten. Von diesen kam es bei 22 Patienten zu einer starken Thrombozytenaktivierung nach Gabe von PF4 und nach Gabe des AstraZeneca-Impfstoffes. Es gab eine Kontrollgruppe mit 20 Patientenseren von mit AstraZeneca-Geimpften, welche keine Komplikationen entwickelt hatten, bei denen diese Thrombozytenaktivierung nicht gezeigt werden konnte.

Bei allen Patienten-Serumproben konnte die Thrombozytenaktivierung durch die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) gehemmt werden und durch einen monoklonalen Antikörper gegen CD32 (Monoklonaler Antikörper IV.3). CD32 (Link englische Wikipedia) als Oberflächenprotein kommt auf einer Menge von Immunzellen vor und bindet u.a. an IgG-Antikörper, insbesondere aber an Immunkomplexe. Im Umkehrschluss heißt das, dass bei den Serumproben die Thrombozytenaktivierung aufhörte, wenn zirkulierende Immunkomplexe aus IgG-Antikörpern gebunden wurden (was wiederum zu dem passt, was bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 passiert).

Die Autoren betonen, dass sowohl das klinische Bild, als auch die serologischen Befunde dem ähneln, was man bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 beobachten kann. Sie erwähnen, dass in den letzten Jahren verschiedene Chemikalien und Medikamente, virale und bakterielle Infekte, aber auch Kniegelenksersatz-Operationen beschrieben wurde, bei denen es zu einem Bild einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 gekommen sei, ohne dass zuvor (so wie bei den mit AstraZeneca-Geimpften) Heparin gegeben worden sei. Hierfür sei der Begriff autoimmun Heparin-induzierte Thrombozytopenie geprägt worden. Im Gegensatz zu Patienten mit klassischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie würden Patienten mit autoimmuner Heparin-induzierter Thrombozytopenie oft eine ungewöhnlich schwere Thrombozytopenie, eine erhöhte Häufigkeit einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung und atypische thrombotische Ereignisse zeigen. Anders als bei der klassischen Heparin-induzierten Thrombozytopenie würde niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin eher protektiv wirken und den Immunprozess nicht noch weiter antreiben. Hinsichtlich der Nomenklatur dieser autoimmunen Heparin-induzierten Thrombozytopenien wurde der Begriff „vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)“ vorgeschlagen. Das Paul-Ehrlich-Institut nennt die VITT in seinen Veröffentlichungen übrigens Thrombosen mit Thrombozytopenie-Syndrom (TTS).

Am 20. April 2021 wurde von der selben Arbeitsgruppe, erweitert um Forscher u.a. aus dem UKE, ein Preprint (also entsprechend müssen die Aussagen noch unter Vorbehalt verstanden werden) veröffentlicht (Link), welches sich genauer mit den Mechanismen der Entstehung der VITT beschäftigt. Hier wurde in einem recht aufwändigen experimentellen Setting ein mehrstufiger Prozess beschrieben, der direkt nach der Injektion des Impfstoffes beginnt und durch die Art des Impfstoffes, seine Zusatzstoffe und die starke Entzündungsreaktion, die er auslöst, bedingt ist.

Nach der Injektion kommen Impfstoffbestandteile und Thrombozyten unweigerlich in Kontakt, was zu einer Aktivierung der Thrombozyten führt. Im Rahmen der Aktivierung exprimieren die Thrombozyten Plättchenfaktor 4 (PF4). PF4 wiederum bindet an verschiedene Impfstoffbestandteile, u.a. das als Vektor verwendete Adenovirus, aber auch an menschliche Proteine, die im Impfstoff enthalten sind und die offenbar bei der Impfstoffherstellung verwendet wurden. So entstehen erste Komplexe aus Thrombozyten und Impfstoffbestandteilen. Dadurch, dass im Impfstoff geringe Mengen EDTA (Link Wikipedia) enthalten sind, welches zu einer vermehrten Durchlässigkeit insbesondere der Kapillaren führt, kommen zum Einen der Impfstoff und seine Bestandteile, zum Anderen aber auch die PF4-Impstoff-Komplexe in den Blutkreislauf. An diese binden natürlich vorkommende IgG-Antikörper, so dass „klassische“ Immunkomplexe entstehen, die jetzt eine immunologische Reaktion auslösen: Die Aktivierung des Komplementsystems (Link Wikipedia) und eine B-Zell-vermittelte Immunantwort. Spätestens das führt mit zu der systematischen Entzündungsreaktion, die ja insbesondere jüngere Menschen 8 bis 24 Stunden nach der Injektion erleiden.

Und: Wie wir bei dem HIT-Exkurs in Teil 1 gelernt haben, begünstigen systemische Entzündungsreaktionen und Gewebetraumen (die Muskulatur an der Injektionsstelle) die Entstehung einer HIT. Warum das so ist scheint ein unglaublich komplexer Prozess zu sein, den ich nur so halb verstehe, deshalb kürze ich ihn ab. Am Ende kommt es hier zu noch mehr Thrombozytenaktivierung und PF4-Freisetzung und zu einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten, Monozyten und Endothelzellen mit der Entstehung von Thrombosen. In dieser Konstellation bilden sich dann Antikörper gegen PF4, was wiederum zu einer weiteren Immunreaktion führt, der HIT-ähnlichen VITT.

Klinische Merkmale der Patienten mit VITT

Im Paper wird eine Tabelle mit den 11 beschriebenen Fällen aufgeführt, in der auf verschiedene Laborparameter, aber auch auf die Erkrankungsart und das Outcome eingegangen wird. Ich habe hier mal die wichtigsten Parameter aufgeführt:

Fall1234567891011
Thrombozyten min. (/nl)1310760923752916138??
D-Dimer max. (mg/ml)1421,813????2,633??2135??
Ort der ThrombosePfortader, Aorta, LAE, SVTLAESVTSVTSVT, Pfortader, LAE, VCI, RVSVTSVTSVT, disseminiert im ganzen KörperSVT, multiple OrganeSVT, PfortaderSVT, ICB
Symptombeginn nach Impfung569713788161112
Gerinnungsstörungneinneinneinneinjaneinneinneinneinneinnein
OutcomeletalBesserungunklarletalBesserungBesserungBesserungletalletalletalletal
nach: nach: Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840, Link pdf

Auffällig ist, dass die Patienten, die an den Komplikationen nach der Impfung verstorben sind, alle extrem niedrige Thrombozytenwerte (um 20/nl) hatten und die mit gutem Outcome deutlich höhere. Auffällig ist auch, dass das Auftreten der schweren Impfreaktionen mindestens fünf Tage gedauert hat, was nahelegt, dass die thrombotischen Komplikationen nicht direkt durch den Impfstoff, sondern durch die immunologische Reaktion auf die Impfung ausgelöst werden.

Empfehlung für das Management von Impfreaktionen

Die Autoren des Papers führen an, dass die Kombination aus einer Thrombozytopenie und thrombotischen Komplikationen nach einer Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff unbedingt an eine vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) denken lassen sollte. Sie betonen, dass der Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern in vielen Krankenhäusern geführt werden kann, da es überall Konzepte und Abläufe zur Detektion von Heparin-induzierten Thrombozytopenien gibt, weisen aber auch darauf hin, dass eben nicht alle der Patienten mit schlechtem Outcome anti-PF4/Heparin-Antikörper hatten. In diesen Fällen sollten auch andere immunvermittelte Ursachen einer Thrombozytopenie wie ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, Link Wikipedia) (das war das von EHEC, Link Wikipedia) oder ein Antiphospholipid-Syndrom (Link Wikipedia) bedacht werden. Zudem kann in der Universitätsklinik Greifswald ein spezieller Thrombozytenaktivierungs-Test mit „PF4-Verstärkung“ angefordert werden.

Die Autoren empfehlen zum Einen den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) (1 g/kg Körpergewicht) zum Stoppen der Immunreaktion, sowie eine Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien wie Rivaroxaban oder Apixaban (also Faktor Xa-Antagonisten) oder Argatroban oder Fondaparinux, deren Einsatz auch bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie empfohlen wird.

Ende April 2021 erschien in Stroke ein Konsensuspaper von der American Heart Association und der American Stroke Association, in dem die Behandlungsempfehlungen der VITT noch einmal zusammengefasst wurden. Einzig relevante Ergänzung zu der Greifswalder Arbeit ist die Empfehlung der IVIG-Gabe über zwei Tage. Die restlichen Handlungsempfehlungen sind im wesentlichen deckungsgleich.

In einer am 28.04.2021 veröffentlichten Arbeit in Blood (Link) aus Hannover mit einer Fallserie mit fünf Patienten mit einer VITT nach AstraZeneca-Impfung werden einige ergänzende – fundierte – Anmerkungen zum Thema VITT-Management gemacht. So weisen die Autoren dieser Arbeit darauf hin, dass niedermolekulare, aber auch umfraktionierte, Heparine bei den von ihnen berichteten fünf Patienten keine negative Wirkung gehabt hätten, vermutlich weil der Trigger einer VITT anders sei, als der einer HIT. Allerdings sei der Effekt der Gabe von IVIG „uncertain“, also ungewiss. Die Empfehlung für IVIG sei von der HIT Typ 2 abgeleitet worden, es gebe aber keine Evidenz, dass die IVIG-Gabe auch bei der VITT helfe. In ihrer Fallserie hätten zwei von drei mit IVIG behandelten Patienten zwar eine Zunahme der Thrombozytenzahl gehabt, allerdings auch neue thrombembolische Ereignisse entwickelt. Die Autoren dieser Arbeit weisen auch darauf hin, dass die VITT-assoziierten anti-PF4-Antikörper nicht mit jedem HIT-Panel detektiert werden könnten, so z.B. nicht mit dem „HIT IgG CLIA“, wohl aber mit einem anti-PF4-Antikörper-ELISA.

Durchgemachte Thrombose, Thrombophilie und AstraZeneca-Impfung:

Eine durchgemachte Thrombose sollte eigentlich kein Problem darstellen, da der Mechanismus der Entstehung „normaler“ Thrombosen und auch „normaler“ SVT ein ganz anderer ist als bei der überschießenden Impfreaktion. Eine andere Frage ist, ob eine durchgemachte Heparin-induzierte Thrombozytopenie nicht eine absolute Kontraindikation für die Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff darstellt. Hier gibt es ja zwei Möglichkeiten: Entweder bestehen schon präformierte anti-PF4/Heparin-Antikörper und es kommt sehr rasch zu einer schweren Immunreaktion oder es passiert gar nichts, weil der Weg der Induktion der Heparin-induzierten Thrombozytopenie ein ganz anderer ist (einmal Heparin, einmal Impfstoff). Die Aussagen der Arbeit von Tiede et al. Deuten ja eher in Richtung Version 2.

Menschen, die auf Grund einer Thrombophilie schon eine orale Antikoagulation einnehmen, nehmen ja sozusagen schon die Therapie der möglichen Impfnebenwirkung ein.

Wo man weiterlesen kann

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Greinacher, A., Selleng, K., Wesche, J., Handtke, S., Palankar, R., Aurich, K., Lalk, M., Methling, K., Völker, U., Hentschker, C., Michalik, S., Steil, L., Schönborn, L., Beer, M., Franzke, K., Rangaswamy, C., Mailer, R. K., Thiele, T., Kochanek, S., … Renné, T. (2021). Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1

American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. (2021). Diagnosis and Management of Cerebral Venous Sinus Thrombosis with Vaccine-Induced Thrombotic Thrombocytopenia. Stroke, STROKEAHA.121.035564. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.035564

Tiede, A., Sachs, U. J., Czwalinna, A., Werwitzke, S., Bikker, R., Krauss, J. K., Donnerstag, F. G., Weißenborn, K., Höglinger, G. U., Maasoumy, B., Wedemeyer, H., & Ganser, A. (2021). Prothrombotic immune thrombocytopenia after COVID-19 vaccine. Blood. https://doi.org/10.1182/blood.2021011958