Impfung

Neurologische Erkrankungen nach Impfungen: Fakt oder Fiktion?

Einleitung

Okay, doch noch ein COVID-Thema, aber nur so ein halbes. Ich halte es mal größtenteils COVID-frei, auch wenn die Tatsache, dass ich was dazu schreibe natürlich durch die Diskussion um Impfnebenwirkungen nach COVID-Schutzimpfungen getriggert ist. Ich werde mich mal auf das Thema neurologische Erkrankungen als Nebenwirkungen nach Impfungen konzentrieren, da ich davon am meisten verstehe, auch wenn bei den COVID-Impfungen sicherlich die kardiologischen Erkrankungen, v.a. die Perikarditis und Myokarditis das große Thema sind. Aber das Prinzip wie man an die Sache herangeht und wie man Impfnebenwirkungen bewertet bleibt sich gleich.

Die Sache mit den Nebenwirkungen

Impfreaktion vs. Impfnebenwirkung

Gemeinhin bezeichnet man als Impfreaktion die Dinge, die man nach einer Impfung als erwünschte Reaktion des Immunsystems auf die Aktivierung durch die Impfung werten kann, also Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen. Impfnebenwirkungen sind Krankheitssymptome die erst einmal nicht zwanglos mit der Impfung zu tun haben und eine eigene Krankheit darstellen.

Unsere Toleranz gegenüber Nebenwirkungen divergiert

Die Begriffe Nebenwirkungen, Störwirkungen und auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) werden relativ deckungsgleich verwendet. Jede Behandlung – auch eine Placebobehandlung – hat immer UAW, d.h. es werden bei einem Teil der Behandelten Symptome auftreten, die mit der Behandlung assoziiert werden. Hier ist es natürlich so, dass durchaus Beschwerden zeitlich korreliert mit der Behandlung vorhanden sein können, die eigentlich mit der Behandlung gar nichts zu tun haben, das gute alte Korrelation vs. Kausalität-Thema. Wenn ich nach einer Placebo-Schmerzmittel-Behandlung Halsschmerzen bekomme, hat das vermutlich mehr mit den gerade bei meinen Kindern grassierenden Kita- und Schulseuchen zu tun als mit der Behandlung. Wenn ich jetzt aber Bauchschmerzen oder Herzrasen oder einen epileptischen Anfall bekäme, wüssten wir nur über die Tatsache, dass ich ja eine Placebo-Behandlung erhalten habe, dass das nichts mit der Behandlung zu tun hat. Wäre ich jetzt in der Verum-Gruppe, sähe das schon anders aus. Trotzdem könnte es ja immer noch sein, dass ich auf Grund ganz anderer Ursachen Herzrasen, Bauchschmerzen oder den epileptischen Anfall bekommen habe.

Der zweite generelle Punkt ist, dass wir gemeinhin bereit sind, bei einer Akut-Notfallbehandlung ganz andere Nebenwirkungsraten und auch eine ganz andere Schwere von Nebenwirkungen zu tolerieren, als in der Sekundär- oder Primärprävention. Das heißt, wenn es „um Leben oder Tod“ geht (schlimmer Begriff, ich weiß) nehmen wir durchaus Behandlungen mit hopp oder top-Ausgang in Kauf. Bei einer Thrombektomiebehandlung bei einem großen ischämischen Schlaganfall kann alles gut gehen und dem Patienten geht es extrem schnell wieder extrem viel besser, das Gefäß kann aber auch zu bleiben, es kann ein sogar größerer Schlaganfall als der ursprünglich entstandene resultieren oder eine Hirnbasisarterie kann ein- oder abreißen, was bei den Fällen die ich mitbekommen habe, immer zum Tod des Patienten geführt hat. Bei einer i.v.-Thrombolyse bei einem Schlaganfall kann das Gefäß wieder aufgehen, es können aber auch schwere und auch tödliche Blutungskomplikationen an Stellen, an denen wir machtlos sind etwas dagegen zu tun auftreten. Das sind – weil ich die Studie gerade zur Hand habe (Link) – bei eine Thrombolyse in einem erweiterten Zeitfenster nach mehr als 4,5 Stunden z.B. durchaus schwere Blutungskomplikationen bei 5% der Probanden gegenüber 1% in der Placebogruppe oder eine Mortalität von 14% in der Behandlungsgruppe gegenüber 9% in der Placebogruppe, aber eben mit der Chance eines sehr guten Outcomes von 36% in der Behandlungsgruppe gegenüber 29% in der Placebogruppe.

Das sind Größenordnungen und -schwere von Nebenwirkungen die niemand von uns akzeptieren würde, wenn es um die Sekundärprävention ginge. Wenn ich nach einem Herzinfarkt oder bei einer Hypertonie einen Betablocker einnehme und mir schwindelig wird und ich Potenzprobleme bekomme, werde ich den ziemlich sicher nicht mehr nehmen, auch wenn mich beides nicht umbringen wird, im Gegensatz zu einem neuen Herzinfarkt. Und noch strenger – das macht aber auch Sinn – ist unsere Nebenwirkungsbereitschaft in der Primärprävention, also wenn ich ein Medikament nehme, um die Krankheit gar nicht erst zu bekommen. Das ist z.B. beim ASS so, was einen festen Stellenwert in der Sekundärprävention nach Herzinfarkt und Schlaganfall hat, was aber in der Primärprävention nicht empfohlen wird (Link), weil sich die geringe Risikoreduktion von 0,06 % pro Jahr mit dem erhöhten Risiko schwerer Blutungskomplikationen von 0,03% in ein nicht mehr signifikantes Maß verschlechtert, so dass die number needed to treat sich auf 270-330 (Männer/Frauen) verschlechtert, welche über sechs Jahre ASS einnehmen müssten um jeweils einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu verhindern. Impfungen sind Primärprävention par excellence. Das heißt, wir müssen einen viel besseren primärprophylaktischen Effekt als den von ASS bei einem möglichst geringen (aber eben nicht nicht-existenten) Nebenwirkungsprofil haben, damit die Impfung sinnvoll ist.

In der Summe heißt das aber auch, irgendwer wird nach einer Impfung auch UAW bekommen, auch wenn die Rate auf die Grundgesamtheit der Geimpften sehr niedrig ist. Und wenn diese schwer verlaufen ist es für den jeweiligen Betroffenen und seine Angehörigen und Freunde total tragisch, bezogen auf „das große Ganze“ sind es dann aber Einzelfälle oder „Kollateralschäden“.

Last but not least – aber das ist vermutlich allen klar – gibt es natürlich ganz unterschiedliche Schweregrade von UAW, diese können naturgemäß von sehr leicht und klinisch kaum relevant bis sehr schwer und potentiell tödlich reichen. Da eine Impfung wie gesagt Primärprävention in Reinform ist, werden wir als Gesellschaft schwere Nebenwirkungen durch eine Impfung nicht bis nur in ganz geringem Maße tolerieren. Wirkstoffe mit schweren Nebenwirkungen nicht als Impfstoff zu verwenden, ist zum Einen die Aufgabe der Zulassungsbehörden, wenn ein neuer Impfstoff auf den Markt kommen soll, zum Anderen der Institutionen, die sich um das Thema Pharmakovigilanz kümmern.

Überwachung von Impfnebenwirkungen

Das Thema Überwachung von Impfnebenwirkungen und auch die Frage, wer das in welcher Art und Weise machen sollte und was die optimale Form der Kommunikation ist, um bei größtmöglicher Transparenz dennoch auch impfskeptische Menschen von einer Impfung zu überzeugen ist weder neu noch Corona-spezifisch noch „was sehr deutsches“. Das wurde auch in der Prä-COVID-Ära intensiv z.B. in den USA diskutiert (Spencer et al.). In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für das Thema Pharmakovigilanz und damit auch für die Impfstoffsicherheit zuständig. Hier werden regelmäßig die berühmten Rote-Hand-Briefe über wichtige Medikamentennebenwirkungen oder Kontraindikationen veröffentlicht. Man kann sich da interessehalber mal durchklicken: Link. Zum Thema COVID-Impfstoffe gibt es gesonderte Sicherheitsberichte, die man hier findet: Link. Wichtig ist, die Zahlen, die dem PEI gemeldet werden sind Verdachtsfälle, also in der Regel Fälle, welche durch die zeitliche Assoziation einer Erkrankung mit der Impfung gegen COVID-19 entstehen. Der aktuelle Sicherheitsbericht schließt gemeldete Verdachtsfälle bis Ende September ein und findet sich hier: Link. Weiter unten gehen wir da noch einmal auf ein paar Punkte ein.

Klassische neurologische UAW nach Impfungen

Klassischerweise erwartet man drei verschiedene neurologische Impfnebenwirkungen, die alle aber den selben Hintergrund haben: Durch die Impfung kommt es zu einer Aktivierung des Immunsystems mit dann teilweise überschießender Immunantwort, bzw. zu einer Überlappung der gegen die Erkrankung gegen die geimpft wurde gebildeten Antikörper mit körpereigenen Eiweißketten, welche von den Antikörpern fälschlicherweise als körperfremd erkannt werden (molekulares Mimikry, Link Wikipedia). Dementsprechend handelt es sich um autoimmun vermittelte Entzündungen an den drei verschiedenen Stellen des Nervensystems:

Die akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM), die ich schon mal im SSPE-Artikel beschrieben hatte
Die häufigste postvaccinale Entzündung, die Myelitis, also die Entzündung des Rückenmarks
Die Entzündung peripherer Nerven und/oder der Nervenwurzeln, häufig als fulminant und generalisiert verlaufendes Guillain-Barré-Syndrom (Link Wikipedia), durchaus aber auch als Entzündung einzelner Nervenwurzeln (Radikulitis) oder einzelner Hirnnerven (Neuritis cranialis)

Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM)

Als ADEM versteht man eine monophasisch verlaufende Entzündung des Marklagers des Gehirns, welche spontan, nach einem Infekt oder auch nach einer Impfung auftreten kann (Stüve et al.). Die ADEM verursacht – anders als die Multiple Sklerose – in der Regel großflächige multifokale Entzündungen. Je nach Lokalisation variieren die neurologischen Ausfälle, zudem werden enzephalopathische Symptome wie Bewusstseinsstörungen und epileptische Anfälle beschrieben.

Eine ADEM nach Impfung scheint eher ein Phänomen des jüngeren Lebensalters zu sein (Torisu et al.), allerdings werden natürlich Kinder und Jugendliche auch viel mehr und gegen viel verschiedenere Erreger geimpft als Erwachsene.

Behandelt wird die ADEM – wie andere autoimmun-vermittelte ZNS-Entzündungen auch – zunächst einmal mit Steroiden. Die Letalität der ADEM liegt unbehandelt bei ungefähr 30%, behandelt deutlich niedriger. Die Prognose gilt gemeinhin als gut, wenn auch durchaus neurologische Residualsymptome nach durchgemachter ADEM beschrieben werden. Die MRT-Auffälligkeiten bilden sich meistens innerhalb von drei Monaten zurück.

Allerdings besteht hier ein deutliches Korrelations-Kausalitäts-Problem und in verschiedenen Studien und Metaanalysen konnte keine klare Kausalität hergestellt werden, auch weil die Fallzahlen bei parallel sehr hohen Zahlen geimpfter eingeschlossener Probanden sehr niedrig waren (z.B. Baxter et al., Huynh et al.).

Myelitis

In verschiedenen Papern wird die Rückenmarksentzündung, die Myelitis als „kleine Schwester“ der ADEM verstanden, halt nur im Rückenmark statt im Gehirn. Ganz unplausibel ist es nicht, auch da auch die postvaccinalen Myelitiden in der Regel monophasisch und unter Steroidbehandlung recht gutartig verlaufen. Die Symptomatik ist entsprechend der Lokalisation eine meist inkomplette Querschnittslähmung.

Die Myelitis nach Impfung ist deutlich häufiger als eine ADEM, insbesondere nach Influenza-Impfungen sieht man immer mal wieder eine. Auch in der Zulassungsstudie des AstraZeneca-Impfstoffes gegen COVID-19 trat eine derartige Myelitis auf (Link), die in diesem Zusammenhang immer in den Medien etwas unbeholfen „Transverse Myelitis genannt wurde.

Auch bei der Myelitis gibt es ein Problem mit der Kausalitäts-Attributierung (Agmon-Levin et al.), da die Fallzahl klein ist und es eben ganz verschiedene Gründe für eine Myelitis gibt.

Guillain-Barré-Syndrom / Radikulitis / Neuritis cranialis

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) bekommt noch einmal einen eigenen Blogbeitrag, so lange behelfe ich mir mit dem oben schon verlinkten Wikipedia-Eintrag (Link Wikipedia). Das GBS ist sicherlich eine schwere und auch lebensbedrohliche Erkrankung, die es – wie die anderen beiden Erkrankungen auch – spontan, nach Infekt oder eben nach Impfung geben kann. Beim GBS wird besonders stark das molekulare Mimikry (siehe oben) vermutet, bei dem es dann zu einer autoimmun vermittelten Entzündung der Nervenwurzeln und des ganz körperfernen Anteils der peripheren Nerven kommt. Radikulitis und Neuritis cranialis muss man als „kleine Geschwister“ verstehen, bei der eben nur eine oder wenige Nervenwurzeln oder Hirnnerven betroffen sind.

Die Behandlung von GBS-Patienten ist aufwändig, häufig werden sie intensivpflichtig, benötigen eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG), teilweise auch einen Blutplasma-Austausch (Plasmapherese), die Erholungszeiten lang und häufig nur inkomplett.

Und wen wundert es – untersucht man es explizit – gibt es auch hier ein Problem mit dem Thema Assoziation vs. Korrelation (Principi et al.)

Die Behandlung autoimmunvermittelter Radikulitiden oder Hirnnervenneuritiden ist einfacher, meistens reichen Steroide, die Klinik ist in der Regel weniger schwer, die Erholung rascher und besser. Eine Hirnnervenneuritis wurde nach BionTech-Impfung gegen COVID-19 beschrieben (Narasimhalu et al.). Eine zeitlang galten periphere Fazialisparesen als mögliche Impfnebenwirkung nach mRNA-Impfstoff-Impfung, diese tauchen in den PEI-Sicherheitsberichten aber nicht mehr auf.

Ungewöhnliche Nebenwirkungen

Deutlich schwieriger in der Identifikation als Impfnebenwirkung ist das Auftreten von Erkrankungen, mit denen keiner vorher als Impf-UAW gerechnet hat. Berühmtes Beispiel sind die vermehrten Narkolepsie-Fälle nach der Impfung gegen die Schweinegrippe (Edwards et al.) oder die Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung bei jüngeren Impflingen (VITT), der Blogartikel dazu kommt mir mittlerweile schon uralt vor: Link. Weil keiner damit gerechnet hat, dauert die Zeit bis zur Identifikation als Impf-UAW in der Regel länger als bei den „erwartbaren“ UAW.

Spätfolgen einer Impfung

Gerade bei dem Thema COVID-Impfstoffe, die es halt einfach noch nicht so lange gibt, kommt immer wieder der Aspekt von Spätfolgen einer COVID-Impfung auf. Gemeint ist damit, dass man jetzt geimpft wird und dann in 20 Jahren oder so vielleicht ein erhöhtes Krebserkrankungsrisiko oder eine gesteigerte kardiovaskuläre Mortalität oder – das höre ich beim Thema Kinderimpfung immer wieder – an Unfruchtbarkeit leiden könnte. Das typische – und m.E. auch richtige – Gegenargument ist, das Impfstoffe sich ja erheblich von anderen Medikamenten, die wir regelmäßig einnehmen unterscheiden, eben weil sie nur ein paar Mal im Leben (oder maximal einmal jährlich) appliziert werden und damit eben nicht mit z.B. Immunsuppressiva – für die derartige Dinge ja beschrieben sind – vergleichbar sind. Immer wieder betont wird, dass die typischen „Langzeitfolgen“ einer Impfung in den ersten Wochen bis Monaten nach Impfung auftreten, auch die gerade erwähnten seltenen Erkrankungen. Ich verlinke hier mal den Thread von Carsten Watzl, der das exemplarisch noch mal erklärt:

(1) Nachdem ich mich heute bei der dpa zu Langzeitfolgen bei Impfungen geäußert habe, fühlen sich viele Menschen dazu berufen, mir per Email die 'Wahrheit' mitzuteilen. Daher hier mal ein 🧵
Spoiler: Vor Langzeitfolgen der COVID-19 Impfung muss man keine Angst haben!

(2) Was sind Langzeitfolgen bei Impfungen? Dazu habe ich schon im Januar in der ersten Watzl Weekly Folge aufgeklärt.
Watzl Weekly 1 [20.01.2021]: Immunologie-Updates für beruflich Pflegende…

(3) Viele Menschen verstehen darunter Nebenwirkungen, die erst viele Monate oder Jahre nach einer Impfung auftreten. Und bei der schnellen Entwicklung der Impfstoffe wäre das natürlich ein Problem. Aber das ist falsch!

(4) Langzeitfolgen bei Impfungen sind seltene Nebenwirkungen, die häufig erst nach längerer Zeit mit der Impfung in Zusammenhang gebracht werden. ABER: Diese Nebenwirkungen treten innerhalb weniger Wochen nach der Impfung auf!

(5) Denn die Impfung erzeugt ein Immunreaktion. Diese ist nach wenigen Wochen abgeschlossen und der Impfstoff ist aus dem Körper verschwunden. Daher passieren Nebenwirkungen immer recht kurz nach der Impfung!

(6) Beispiel Narkolepsie nach Impfung gegen Schweinegrippe.
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0033536
Auch hier traten die Nebenwirkungen innerhalb weniger Wochen nach der Impfung auf! Es hat aber länger gedauert, bis man das einem der Grippeimpfstoffe zugeordnet hatte.

(7) Beispiel Dengue Impfung. Hier haben sich krankheitsverstärkende Antikörper erst nach 3 Jahren gezeigt? NEIN! Diese sind direkt nach der Impfung aufgetreten, es hat nur 3 Jahre gedauert, bis man den Zusammenhang hergestellt hatte.

Es könnte ja sein, dass sich der Effekt der infektionsverstärkenden Antikörper erst in der Zukunft zeigt. Das war bei der Impfung gegen Dengue ja auch so. 10/12https://t.co/tMbKV0kTs1
— Carsten Watzl (@CarstenWatzl) September 7, 2021

(8) Also: Nebenwirkungen treten sehr bald nach der Impfung auf. So auch die Myokarditis, die innerhalb von 5 Tagen nach der zweiten mRNA Impfung auftreten kann. Warum dauert es dann so lange, bis manchmal der Zusammenhang hergestellt ist? Weil es seltene Ereignisse sind!

(9) Beispiel Myokarditis. Diese tritt auch ohne Impfung recht häufig gerade bei männlichen Kindern und Jugendlichen auf. Würden wir bei dieser Gruppe nur 1 Mio COVID-19 Impfungen pro Jahr machen, würde es Jahre brauchen, bis man die Nebenwirkung erkannt hätte.

(10) Aber genau hier ist der Vorteil, dass wir bei den COVID-19 Impfungen >100 Mio Dosen in Deutschland und >6 Mrd. Impfungen weltweit in relativ kurzer Zeit verabreicht haben: Auch die seltensten Nebenwirkungen werden rasch erkannt! Wir kennen die Langzeitfolgen!

(11) Worauf wollen Leute, die Langzeitstudien abwarten wollen, also noch warten? Auf eine noch seltenere Nebenwirkung, die nur bei einer bestimmten Bevölkerungsgruppe bei einem in 1 Mio Geimpften auftritt? So etwas kann man nie ausschließen.

(12) Aber das jetzt noch eine häufige Nebenwirkung auftritt, die erst in 1 Jahr erkannt wird, ist ausgeschlossen! Die Geimpften werden nicht nächstes Jahr alle unfruchtbar und bekommen alle Krebs! Dagegen kennen wir die 'Langzeitfolgen' von COVID-19 recht gut.

(13) Aufgrund eines Fehlers musste ich die erste Version dieses Treads löschen!

Originally tweeted by Carsten Watzl (@CarstenWatzl) on 24. Oktober 2021.

Durch die hohe Zahl an durchgeführten Impfungen haben wir eine sehr große Zahl an geimpften „Personenjahren“ und müssten nach allem medizinischen Sachverstand alle relevanten UAW bereits kennen (oder haben das Muster in den vorliegenden Daten schlimmstenfalls noch nicht erkannt).

Besonderheiten der COVID-Impfungen

Die Grundgesamtheit der Impflinge

Bei der Betrachtung möglicher Impf-UAW nach COVID-19-Impfung muss man eine ganz wichtige Besonderheit beachten: Wir impfen gerade die gesamte Bevölkerung (bzw. bis auf wenige Altersgruppen und Impfgegner) auf einmal. Sonst reden wir bei Impfungen von Kleinkindern, die geimpft werden (das ist im Vergleich zur Gesamtbevölkerung eine überschaubare Kohorte) oder über so Dinge wie Tetanus-Auffrischimpfungen, die man alle 10 Jahre mal bekommt. Selbst bei der jährlichen Grippeimpfung lag die Impfquote unter Gesundheitspersonal in Prä-Corona-Zeiten meist um 30% der zur Impfung aufgerufenen Personen.

Das heißt aber, dass auch alle Erkrankungen, die so in der Normalbevölkerung auftreten bei COVID-Geimpften auftreten. Und nur, wenn sich die Häufigkeit der Erkrankung nach Impfung von der in der Normalbevölkerung unterscheidet oder die Symptomatik sehr eindeutig mit der Impfung zu tun hat, bekommen wir in der derzeitigen Situation eine Ahnung davon, dass es sich um eine Impfnebenwirkung handeln dürfte. Und anders herum können wir noch weniger als sonst jede Erkrankung, die nach einer Impfung auftritt mit dieser assoziieren. Das ist für das Thema kardiovaskuläre Mortalität z.B. wichtig, welches immer wieder durch Corona-Twitter geistert und wo man sagen muss, erst einmal sollten die wahrscheinlicheren Assoziationen abgeklopft werden, z.B. eine Verknüpfung zu Bewegungsmangel, Fehlernährung und vermehrtem psychosozialen Stress durch Lockdown und Homeoffice.

Themen im aktuellen PEI-Sicherheitsbericht

Wenn man sich die Sicherheitsberichte anschaut, so sieht man, dass ein Großteil der gemeldeten Impfnebenwirkungen nach obiger Definition Impfreaktionen sind. Das was wir alle eigentlich mit dem Thema assoziieren sind die Events of special interest (AESI). Relativ präsent ist das Thema Perikarditis/Myokarditis, sowohl beim Abschnitt Impfung von Jugendlichen ab 12 Jahre (1 Fall auf 12.000-13.000 Zweitimpfungen bei Jungen und 1 Fall auf 210.000-250.000 Zweitimpfungen bei Mädchen, Daten bis 30.09.2021 erfasst), als auch bei der Impfung von Erwachsenen. Folgende dem Sicherheitsbericht entnommene Tabelle, aus der die starke Alters- und Geschlechtsabhängigkeit deutlich wird, finde ich sehr hilfreich:

	Comirnaty		Spikevax
Alter	M	F	M	F
12-17	4,81	0,49	11,41 (nur 2 Fälle)	/
18-29	4,68	0,97	11,71	2,95
30-39	1,88	1,11	4,67	1,12
40-49	1,12	0,93	2,13	0,80
50-59	0,71	0,77	0,99	0,91
60-69	0,38	0,29	0,31	/
70-79	0,47	0,25	0,50	0,45
> 89	0,18	0,13	0,47	/
Gesamt	1,57	0,65	3,78	1,09

Inzidenzen beziehen sich auf 100.000 Impfungen, nach: PEI-Sicherheitsbericht vom 26.10.2021, Link

Auch zum Outcome finden sich hilfreiche Angaben, wichtig – auch angesichts der teilweise grassierenden Falschinformationen ist noch dieser Abschnitt:

Es wurden neun Todesfälle im zeitlichen Zusammenhang mit der COVID-19- Impfung und einer Myo-/Perikarditis gemeldet: sechs Männer und drei Frauen im Alter von 35 bis 84 Jahren. Fünf Meldungen bei drei Frauen und zwei Männern mit einem mittleren Alter von 70 Jahren (58 -84 Jahre) bezogen sich auf Comirnaty, davon ein Fall, bei dem histologisch eine Myokarditis verifiziert wurde, die vom meldenden Arzt im Zusammenhang mit der Impfung gesehen wurde. In den vier anderen Meldungen stehen noch weitere Informationen aus, sodass eine abschließende Bewertung derzeit nicht möglich ist. Als nicht todesursächlich wurde die Myokarditis bei zwei Männern nach Spikevax bewertet. In beiden Fällen führten wahrscheinlich andere Erkrankungen, die nicht mit der Impfung assoziiert sind, zum Tode. Jeweils ein Todesfall ist nach Vaxzevria und einer nach COVID- 19 Vaccine Janssen berichtet worden. In beiden Fällen stehen weitere Informationen noch aus.

Zweiter Themenkomplex sind allergische Reaktionen (wen wundert es, die gibt es natürlich immer) und dritter das Thema Guillain-Barré-Syndrom. Hierzu schreibt das PEI:

Insgesamt wurden dem Paul-Ehrlich-Institut 255 Fälle eines GBS/MFS berichtet, davon zwei Fälle nach Vaxzevria, drei Fälle nach Comirnaty und ein Fall nach Moderna mit einem tödlichen Verlauf. 17 Patienten (n=8 Vaxzevria, n=7 Comirnaty, n=1 Spikevax, n=1 Janssen) mussten intensivmedizinisch behandelt und teils invasiv beatmet werden. … Für beide mRNA-Impfstoffe ist die Melderate eines GBS deutlich niedriger und nicht höher als statistisch zufällig zu erwarten wäre.

Der letzte Satz ist wichtig, weil wir ja gerade die gesamte Bevölkerung impfen und das GBS in der Gesamtbevölkerung mit einer Inzidenz von 0,9-1,8/100.000 Einwohner auftritt. Die GBS-Inzidenzen nach mRNA-Impfstoffen lagen jedoch bei 0,11-0,13/100.000 Impfungen und für die Vektor-Impfstoffe bei 0,84-1,1/100.000 Impfungen.

Im letzten Themenkomplex geht es um die embolischen Komplikationen, v.a. in Verbindung mit einem Abfall der Blutplättchen (also der VITT), was ja in erster Linie ein AstraZeneca-Thema (und ein bisschen ein Johnson & Johnson-Thema) ist und wo ich seinerzeit mal was dazu geschrieben hatte (aber seit dem Sommer auch die Artikel nicht mehr aktualisiert habe): Link.

Fazit

Natürlich gibt es durch Impfungen und damit auch durch die COVID-Impfung Nebenwirkungen und wer was anderes behauptet ist und bleibt ein Populist:

Stimmt. Und zusätzlich geht es darum, weshalb eine Minderheit der Gesellschaft eine nebenwirkungsfreie Impfung nicht will, obwohl sie gratis ist und ihr Leben und das vieler anderer retten kann. Daher bin ich pessimistisch was freiwillige Opfer für den Klimaschutz betrifft https://t.co/ZP7W07PD4B
— Prof. Karl Lauterbach (@Karl_Lauterbach) August 13, 2021

Aber, es gibt nur wenig schwere Nebenwirkungen und nur sehr wenige, die wir wirklich unzweifelhaft auf die Impfung beziehen können. Beim Thema mRNA-Impfstoffe sind das vor allem die Peri- und Myokarditiden, beim Thema Vektor-Impfstoffe die VITT. Bei den klassischen neurologischen Impfnebenwirkungen ist eine sichere Kausalität oft nur schwer bis gar nicht herzustellen.

Wo man weiterlesen kann

Agmon-Levin, N., Kivity, S., Szyper-Kravitz, M., & Shoenfeld, Y. (2009). Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis. Lupus, 18(13), 1198–1204. https://doi.org/10.1177/0961203309345730

Baxter, R., Lewis, E., Goddard, K., Fireman, B., Bakshi, N., DeStefano, F., Gee, J., Tseng, H. F., Naleway, A. L., & Klein, N. P. (2016). Acute Demyelinating Events Following Vaccines: A Case-Centered Analysis. Clinical Infectious Diseases, 63(11), 1456–1462. https://doi.org/10.1093/cid/ciw607

Edwards, K., Lambert, P. H., & Black, S. (2019). Narcolepsy and Pandemic Influenza Vaccination: What We Need to Know to be Ready for the Next Pandemic. Pediatric Infectious Disease Journal, 38(8), 873–876. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002398

Huynh, W., Cordato, D. J., Kehdi, E., Masters, L. T., & Dedousis, C. (2008). Post-vaccination encephalomyelitis: Literature review and illustrative case. Journal of Clinical Neuroscience, 15(12), 1315–1322. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2008.05.002

Principi, N., & Esposito, S. (2019). Vaccine-preventable diseases, vaccines and Guillain-Barre’ syndrome. Vaccine, 37(37), 5544–5550. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.05.119

Spencer, J. P., Trondsen Pawlowski, R. H., & Thomas, S. (2017). Vaccine Adverse Events: Separating Myth from Reality. American Family Physician, 95(12), 786–794. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671426

Torisu, H., & Okada, K. (2019). Vaccination-associated acute disseminated encephalomyelitis. Vaccine, 37(8), 1126–1129. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.01.021

Literaturangaben (keine Weiterlese-Tips)

Narasimhalu, K., Lee, W. C., Salkade, P. R., & De Silva, D. A. (2021). Trigeminal and cervical radiculitis after tozinameran vaccination against COVID-19. BMJ Case Reports, 14(6), e242344. https://doi.org/10.1136/bcr-2021-242344

Stüve, O., Nessler, S., Hartung, H. P., Hemmer, B., Wiendl, H., & Kieseier, B. C. (2005). Akute disseminierte Enzephalomyelitis. Der Nervenarzt, 76(6), 701–707. https://doi.org/10.1007/s00115-004-1842-0

Subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE)

Vorweg

So langsam möchte ich im Blog wieder von den Corona-Beiträgen wegkommen und perspektivisch zu den eigentlichen brainpainblog-Themen zurückkehren. Den Themenkomplex Masern und die Komplikationen einer Masern-Infektion finde ich allerdings in sofern interessant, da bei der ganzen Corona-Diskussion immer wieder neben Polio der Vergleich zur SSPE als Masern-Spätkomplikation gezogen wird. Nur was ist das eigentlich? Dafür müssen wir zunächst einmal in die Tiefen der Mikrobiologie und Pädiatrie eintauchen:

Die Masern: Kleiner Crashkurs

Das Masern-Virus

Auch bei der Herkunft des Masern-Virus geht man von einem eigentlich Tiere infizierenden Virus aus, welches allerdings schon frühgeschichtlich den Sprung auf den Menschen geschafft hat, vermutlich im Rahmen der Entwicklung von Viehhaltung. Anders als Corona-Viren hat das Masern-Virus keine feste Form, sondern ist relativ variabel. Auch es hat eine Hülle, die vom M-Protein gebildet wird und in dem mehrere andere – für die Infektion wichtige – Proteine stecken: Das Hämagglutinin, was in der Regel mit H abgekürzt wird und das F-Glykoprotein. Im Inneren der Hülle liegt die Virus-RNA. Übertragen wird das Masern-Virus vor allem durch Tröpfchen-Infektionen. Zunächst infiziert es Abwehrzellen, in dem das H-Protein an einen Oberflächenfaktor von Immunzellen (CD150) bindet. In den Zellen der Immunabwehr vermehrt sich das Virus und gelangt über die Blutbahn auch in die Atemwege. Dort dockt sich das Masern-Virus an das PRLV4-Protein an über dass das Masern-Virus die Zellen später auch wieder verlassen kann. Bei der Infektion der Immunzellen wird die Bildung verschiedener Zytokine induziert, unter anderem IL-6 und IL-8, begleitend wird über verschiedene Virus-Proteine eine wirksame rasche Immunantwort verzögert. Damit gewinnt das Virus Zeit, um sich im Körper vermehren zu können (das Virus lässt sich auch bei Gesunden noch bis zu 90 Tage nach Infektion in Lymphozyten nachweisen). Schlussendlich wird das Virus dann aber von der zellulären (also T-Zell-vermittelten) Immunsystem-Komponente bekämpft und eliminiert, Antikörper bilden sich erst mit Entwicklung des Hautausschlages aus.

Die Masern-Erkrankung

Masern gelten als eine der klassischen Kinderkrankheiten. Masern sind extrem ansteckend, sogar die ansteckendste derzeit bekannte Infektionskrankheit mit einem R0-Wert von 12-18 (Link Wikipedia, der R0 von COVID-19 beträgt 1,4 bis 5,7). Die Inkubationszeit liegt – auch durch die Fähigkeiten des Virus die Immunantwort zu unterdrücken – bei 10-14 Tagen. Dann entwickeln sich zunächst unspezifische Erkältungssymptome (durch die Infektion der oberen Atemwege), wie Husten, Schnupfen, Bindehautentzündungen und Fieber. Als nächstes Treten an der Mundschleimhaut kleine weiße Papeln auf, die berühmten Koplik-Flecken, die alle Mediziner mal in irgendwelchen Staatsexamens-Prüfungen per Multiple Choice ankreuzen durften. Erst 1-2 Tage später entwickelt sich das Masern-Exanthem, was typischerweise hinter den Ohren beginnt und sich von dort über den Körper ausbreitet. Dieses ist – wie es oft heißt – kirschrot mit kleinen Papeln drin, kann stippchenartig einbluten und verblasst nach ungefähr drei Tagen. Die meisten Infizierten erholen sich innerhalb von sieben Tagen. Als Hauptkomplikation in der akuten Masern-Infektion gilt die Masern-Pneumonie mit einer Häufigkeit von ca. 5%, diese ist auch die häufigste Todesursache. Generell nimmt man eine Letalität von 0,2% an, also 2 von 1.000 Infizierten versterben. Seltenere Komplikationen der akuten Erkrankung sind Durchfälle und Mittelohrentzündungen.

Neurologische Komplikationen durch Masern-Infektionen

Es gibt insgesamt drei neurologische Erkrankungen, die nach einer Masern-Infektion kausal auftreten können und welche die Hauptmotivation für die Impfstoffentwicklung waren: Die ADEM, die Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis und die SSPE.

Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM)

Die ADEM ist neben der Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis die häufigste neurologische Komplikation nach einer Masern-Infektion mit einer Häufigkeit von 0,1% aller Infizierten. Bei der ADEM handelt es sich um einen autoimmun vermittelten Prozess, der wenige Tage bis maximal vier Wochen nach der Infektion auftreten kann und den man in der Neurologie auch nach anderen Erkrankungen und auch nach Impfungen kennt. Eine ADEM nach Masern-Impfung gibt es demnach genauso, allerdings deutlich seltener, man nimmt eine Häufigkeit von 0,25/1.000.000 Impfungen an. Bei der ADEM kommt es – ähnlich zur Multiplen Sklerose – zu einer Entzündung des Marklagers im Gehirn, allerdings deutlich großflächiger und eben monophasisch und nicht wie bei der MS wiederkehrend. Abhängig von den Orten der Infektion kommt es zu neurologischen Ausfällen, zudem werden enzephalopathische Symptome wie Bewusstseinsstörungen und epileptische Anfälle beschrieben.

Bei der ADEM lässt sich kein Masern-Virus im Hirngewebe bei Hirnbiopsien oder im Liquor nachweisen, sie ist als überschießende Immunreaktion zu verstehen. Behandelt wird die ADEM wie andere autoimmun-vermittelte ZNS-Entzündungen auch in erster Linie mit Steroiden. Die Letalität der ADEM liegt unbehandelt bei ungefähr 30%, behandelt deutlich niedriger. Die Prognose gilt gemeinhin als gut, wenn auch durchaus neurologische Residualsymptome nach durchgemachter ADEM beschrieben werden. Die MRT-Auffälligkeiten bilden sich meistens innerhalb von drei Monaten zurück.

Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis (MIBE)

Hier beginnen die gruseligen Erkrankungen. Die MIBE ist neben der ADEM die zweithäufigste neurologische Masern-Komplikation mit einer Häufigkeit von 0,1-0,3% aller Infizierten. Bei der MIBE kommt es zu einer Viruspersistenz in Nerven- und Gliazellen, und zwar in den namensgebenden Einschlusskörperchen. Aus Biopsien weiß man, dass hier das Virus aus der Primärinfektion einfach im Gehirn zu persistieren scheint. Die MIBE tritt zwischen vier Wochen und neun Monaten nach Infektion auf und ist extrem stark mit Immunschwächen, wie durch Leukämien oder HIV-Infektionen assoziiert. Die Symptomatik ist oft eher unspezifisch, beginnt mit Verhaltensauffälligkeiten, Unruhezuständen, vermehrter Reizbarkeit und im Verlauf dann auch Bewusstseinsstörungen. Für die MIBE sind Letalitätsraten bis 50% der Betroffenen beschrieben. Eine kausale Therapie existiert nicht, es gibt (verzweifelte) Therapieversuche mit hochdosiertem Vitamin A, die – so scheint es zumindest – wenn aber als Post-Expositions-Prophylaxe bei nicht geimpften Kontaktpersonen (Kinder unter 12 Monaten) eines Masern-Ausbruchs wirksam sind. Zudem gibt es es einzelne Fallberichte, die eine erfolgreiche Behandlung mit Ribavirin beschreiben.

Subakute sklerosierende Panenzephalitis

Kommen wir zum eigentlichen Aufhänger des Beitrags. Die SSPE ist die seltenste Komplikation, man geht heutzutage von 3-11 Fällen/100.000 Infizierten aus. Die Häufigkeit hat mit steigender Impfquote stark nachgelassen, so finden sich aus den späten 1980er und frühen 1990er Jahren auch Häufigkeitsangaben von 1:1.367 bei unter 5-Jährigen und für Kleinkinder unter einem Jahr sogar von 1:6.09, nach einer anderen Arbeit aus Deutschland bei unter 5-Jährigen zwischen 1:1.700 bis 1:3.300. Man nimmt an, dass dies daran liegt, dass bei hohen Impfquoten um 95% Kleinkinder – die sonst die höchste Inzidenz haben (im Mittleren Osten zum Beispiel weiterhin 360/100.000 Infizierte) – durch die zumindest einigermaßen funktionierende Herdenimmunität geschützt sind. Auch nach Masern-Impfungen kann vermutlich eine SSPE auftreten, allerdings deutlich seltener. Aktuell wird bei einer Impfung mit Dreifachimpfstoffen (Masern, Mumps, Röteln) oder Vierfachimpfstoffen (Masern, Mumps, Röteln, Windpocken) eine Rate von 1,4 Fällen auf 1.000.000 Impfungen angenommen (es gibt aber auch Arbeiten, die dies auf Impfversager zurückführen). Die SSPE wurde erstmals 1934 beschrieben, Jungen sind häufiger betroffen als Mädchen. Es sind mehrere Krankheitsstadien beschrieben, die SSPE tritt in der Regel frühestens 2 Jahre nach der Masern-Infektion auf, es sind aber auch Fälle beschrieben, bei der die SSPE mehr als 20 Jahre nach Primärinfektion begann. Die SSPE führt in ungefähr 95% der Fälle zum Tod der Betroffenen.

Pathophysiologie und Liquorbefunde

Aus Autopsie-Studien an SSPE Verstorbener weiß man mittlerweile, dass es bei der SSPE offenbar zu einer Viruspersistenz und -mutation im ZNS kommt mit einer schleichende Infektion des ganzen Gehirns mit dem mutierten Virus. Die Invasion von Nervenzellen scheint über das F-Protein des Masernvirus und CD46 als Oberflächenprotein auf den Nervenzellen zu geschehen. Um die infizierten Zellen herum kommt es zu einer starken und destruierenden Entzündungsreaktion. Offenbar führt diese Entzündungsreaktion dazu, dass das Virus nicht mehr alle Proteine ausbildet und sich in der Folge verändert. Hauptrisikofaktor für dieses Geschehen scheint ein nicht ausgereiftes Immunsystem zu sein, vor allem was die zelluläre Immunantwort betrifft, was die starke Altersabhängigkeit der Erkrankung erklären würde.

Im Liquor lässt sich bei der SSPE in der Regel ein entzündliches Liquorsyndrom und eine extrem hohe intrathekale (vergleiche den Beitrag hier) Antikörper-Produktion von Masern-IgG nachweisen (AK-Titer zwischen 1:40 und 1:1280, Antikörper-Spezifitäts-Index zwischen 5:1 bis 40:1), was man sich durch die jahrelange Virus-Persistenz im Nervensystem mit entsprechender Triggerung des Immunsystems erklärt. In neueren Arbeiten werden auch eine hohe Viruslast in PCR-Tests aus Liquores von SSPE-Betroffenen beschrieben, dieses Verfahren gibt es halt noch nicht so lang, so dass viele ältere Arbeiten vor allem die Antikörper-Titer (und die heute völlig verlassenen Viruskulturen) thematisieren.

EEG und MRT

In bis zu gut 80% der Fälle lassen sich im EEG bilaterale periodische Muster aus delta-Wellen und scharfen Wellen nachweisen, welche alle 2 bis 20 Sekunden auftreten, zunächst vor allem im Schlaf und triggerbar durch Außenreize. Man nimmt an, dass die periodischen Entladungen einer neuronale Übererregbarkeit anzeigen und auch für die häufig auftretenden Myoklonien verantwortlich sind.

In der MRT zeigen sich zunächst kortikale und juxtakortikale T2-hyperintense Läsionen, bevor im Krankheitsverlauf flächige „Sklerosen“ vor allem im hinteren periventrikulären Marklager entstehen und im Verlauf auch den Balken und den Thalamus, sowie das Corpus callosum betreffen.

Krankheitsstadien

Man nimmt gemeinhin sechs Krankheitsstadien an, wobei diese von ungefähr 80% der SSPE-Erkrankten durchlaufen werden:

Die Krankheit beginnt mit diskreten neuropsychologischen Defiziten, wie Hyperaktivität, relativ subtilen Sprachentwicklungsstörungen oder schlechteren schulischen Leistungen. Sehr selten kommt es frühzeitig zu epileptischen Anfällen.
Als zweites Krankheitsstadium gilt die Exazerbation der geschilderten Beschwerden, so dass meistens hier die Diagnosestellung erfolgt.
Im dritten Krankheitsstadium kommt es zu Bewegungsstörungen mit stereotypen Bewegungsabläufen, Tremor, aber auch zu Koordinationsstörungen mit einer deutlichen Ataxie.
Es treten zunehmend Bewusstseinsstörungen auf, bis hin zum Koma.
In gut der Hälfte der Fälle kommt es zu einer Besserung der Beschwerden, diese Phase kann mehrere Jahre anhalten.
Es kommt zu einem Wiederaufflammen der Beschwerden, im Durchschnitt versterben die Patienten drei Jahre nach Symptombeginn.

Bei ca. 20% der Betroffenen kommt es eher zu vier Erkrankungsstadien mit deutlich rascherem Tod nach ungefähr einem Jahr nach Symptombeginn.

Therapeutische Ansätze

Es gibt auch weiterhin keine etablierte, evidenzbasierte und wirksame Therapie der SSPE. Mit verschiedenen – experimentellen – Therapieverfahren lässt sich der SSPE-Verlauf bei bis zu einem Drittel der Betroffenen verlangsamen. Die meisten „guten“ Therapieergebnisse wurden aus einer Kombination mit einmal wöchentlich intrathekal injiziertem Interferon-alpha und der Gabe von Isoprinosin erzielt. Isoprinosin soll die Virusreplikation verlangsamen. Weniger überzeugende Ergebnisse soll es für Ribavirin geben, was als Nukleotidanalogon ebenfalls die Virusreplikation stört.

Masern und COVID-19

Ich halte das kurz, da der Vergleich irgendwie Käse ist, wie man hoffentlich nach der Lektüre bis hier gemerkt hat. Trotzdem versuche ich mal die häufigsten Fragen oder Vermutungen zu beantworten.

Sind Long Covid und SSPE das selbe oder etwas ähnliches?

Nein, nach allem, was wir wissen, entsteht ein großer Teil der postinfektiösen Erschöpfungssyndrome durch verschiedene autoimmun vermittelte Prozesse, wie man auch hier im Long Covid-Pathogenese-Beitrag nachlesen kann. Bei besonders lang anhaltenden Long Covid-Beschwerden scheinen zudem biopsychosoziale Gründe eine wichtige Rolle zu spielen. Die SSPE ist eine Gehirninfektion durch ein im ZNS persistierendes und mutiertes Masern-Virus. Es gibt nur ganz wenige Einzelfallberichte, die bei Menschen mit Long Covid SARS-CoV-2-RNA im Liquor und damit im ZNS nachweisen konnten, zum Beispiel die Veröffentlichung von Viszlayová et al., über die man sicherlich trefflich streiten kann.

Kann man eine SSPE-ähnliche Erkrankung bei SARS-CoV-2 ausschließen?

Nein, in der Medizin kann man nie irgendetwas ausschließen. Wir kennen aber Coronaviren sowohl beim Menschen, als auch bei Tieren seit Jahren. Beim Menschen sind – auch und insbesondere bei der SARS-1- und MERS-Epidemie derartige Erkrankungen nicht beschrieben worden, diese Epidemien liegen nun knapp 20, bzw. knapp 10 Jahre zurück, so dass man analog zur SSPE „so langsam“ Fälle erwarten würde. Bei Tieren hatte Christian Drosten in der Coronavirus-Podcast-Folge 99 (Link Podcast, Link Transkript) von der felinen infektiösen Peritonitis, bei der bestimmte mutierte Katzen-Coronaviren häufig tödlich verlaufende Bauchfellentzündungen verursachen gesprochen. Hier ein tiermedizinischer Artikel hierzu: Link. Dies mag etwas an die SSPE erinnern, allerdings gibt es bei der felinen infektiösen Peritonitis keine so langen Latenzen zwischen Infektion und Erkrankungsausbruch, wie bei der SSPE.

Wo man weiterlesen kann

Gutierrez, J., Issacson, R. S., & Koppel, B. S. (2010). Subacute sclerosing panencephalitis: an update. Developmental Medicine & Child Neurology, 52(10), 901–907. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2010.03717.x

Weber, T. (2018). Masern – Warum ist die Impfung notwendig und wie gehe ich mit Impfgegnern um? Aktuelle Neurologie, 45(09), 672–689. https://doi.org/10.1055/a-0681-9696

Literaturangaben (keine Weiterlese-Tips)

Viszlayová, D., Sojka, M., Dobrodenková, S., Szabó, S., Bilec, O., Turzová, M., Ďurina, J., Baloghová, B., Borbély, Z., & Kršák, M. (2021). SARS-CoV-2 RNA in the Cerebrospinal Fluid of a Patient with Long COVID. Therapeutic Advances in Infectious Disease, 8, 204993612110485. https://doi.org/10.1177/20499361211048572

Kremendahl, J. (2014). Feline infektiöse Peritonitis – ein aktueller Überblick. Kleintier Konkret, 17(02), 10–14. https://doi.org/10.1055/s-0033-1361536

Was man auch im Jahr 2021 noch über Polio wissen sollte

Polio hatte ich eigentlich gar nicht mehr auf der Kappe, aber im Rahmen des Corona-Themas kocht es gerade an verschiedenen Stellen hoch, meist um die Notwendigkeit und Dringlichkeit einer Impfung zu untermalen:

Ich war ja skeptisch.
Eine „Krankheit“, bei der
95% keine Symptome, aber hinterher AK haben,
4% nur vorübergehende Grippe-Symptome zeigen,
1% schwer erkrankt und
0.02-0,2% versterben ist doch kein Grund, Sorge zu haben.

Hab mich dann trotzdem gegen Polio impfen lassen.
— Philipp S. Holstein (@PSHolstein) September 6, 2021

Doch der Vergleich hinkt und hier kommt jetzt, warum das so ist. Außerdem trifft man – zunehmend seltener – auf Patienten mit einem Post-Polio-Syndrom, von dem die meisten von uns auch nur noch wenig Ahnung haben. Also, Bühne frei für Polio.

Die große Familie der Enteroviren

Polioviren gehören zu den Enteroviren. Das ist eine große Gruppe von umhüllten RNA-Viren, die sich – wie der Name sagt – vor allem im Magen-Darm-Trakt vermehren. Durch ihre Hülle sind Enteroviren relativ resistent gegen Umwelteinflüsse und auch gegen Desinfektionsmittel. Es gibt weit über 100 Viren-Spezies der Enteroviren, von denen viele Infektionen beim Menschen verursachen. In vielen Fällen erscheinen diese wahllos irgendwelche Schleimhäute zu betreffen, so dass Atemwegsinfekt, Gastroenteritiden, Bindehautentzündungen, Myositiden, Myokarditiden und Perikarditiden beschrieben sind. Zudem sind die meisten Enteroviren relativ neurotrop invasiv. Fast alle in der Neurologie Beschäftigten haben schon Patienten mit einer viralen, durch Enteroviren bedingten, Meningitis gesehen. Eltern von Kita-Kindern kennen zudem Coxsackie-Viren, die auch zu den Enteroviren gehören, und die die allseits beliebte Hand-Mund-Fuß-Krankheit verursachen (ein großer Spaß). Und auch Polioviren gehören zu den Enteroviren. Allen Enteroviren ist gemein, dass sie in erste Linie Kinder bis zum 10. Lebensjahr infizieren (und Erwachsene deutlich seltener).

In den letzten 10 Jahren sind insbesondere aus dem asiatischen Raum zudem Fallberichte von Patienten mit einem „neuen“ Enterovirus-Serotyp aufgetaucht, dem Enterovirus EV-71. So furchtbar neu ist EV-71 aber nicht, man kennt es seit den 1960er Jahren. EV-71 scheint sehr variabel in den Beschwerden zu sein, welche es verursacht. Sowohl Hand-Mund-Fuß-Syndrome, als auch Meningitiden, als auch Polio-ähnliche-Symptome und Hirnstammenzephalitiden wurden beschrieben, teils auch mit tödlichem Verlauf.

Das Polio-Virus

Vom Polio-Virus sind drei Serotypen bekannt, die einfach durchnummeriert worden sind, von Poliovirus Typ 1, über Poliovirus Typ 2 zu Poliovirus Typ 3. Die Serotypen 2 und 3 spielen seit Jahren klinisch keine Rolle mehr. Es gibt bei Polio keine Kreuzimmunität zwischen den verschiedenen Serotypen oder anderen Enteroviren. Polio wird in der Regel fokal-oral oder oral-oral übertragen und zu einem geringen Teil auch über Tröpfcheninfektionen.

Virus-Vermehrung

Nach Infektion mit dem Polio-Virus kommt es im Magen-Darm-Trakt, aber auch im Rachenraum zu einer Vermehrung des Virus. Von dort kann das Virus in den Blutkreislauf gelangen. Bei einem kleinen Teil der Infizierten (5-10%) gelingt dem Virus ein Befall des ZNS – das ist die Poliomyelitis – die anderen bilden Antikörper aus ohne je ernsthaft krank geworden zu sein. Die Inkubationszeit bis zu einer Erkrankung dauert zwischen sechs und 20 Tagen.

Die Poliomyelitis

Das Poliovirus befällt vorwiegend – aber nicht nur – motorische Vorderhornzellen im Rückenmark. Zweithäufigster Manifestationsort sind die Hirnnervenkerne. Die neurodestruktive Wirkung von Polio beruht einmal auf der Neuroinvasion durch das Virus selber, zum Anderen auf der Immunreaktion auf die stattgehabte Infektion. Man unterscheidet drei Verlaufsformen der Poliomyelitis:

Die abortive Poliomyelitis

Schätzungsweise 4-8% der Infizierten bekommen eine subklinisch verlaufende Poliomyelitis. Die Symptomatik beschränkt sich auf Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Halsschmerzen, Durchfall, Fieber und Krankheitsgefühl.

Die nicht-paralytische Poliomyelitis

1-2% der Infizierten bekommen ein meningitisches Krankheitsbild mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Nackensteifigkeit und Fieber. Die nicht-paralytische Poliomyelitis kann in einem zweigipfeligen Krankheitsverlauf in eine paralytische Poliomyelitis übergehen.

Die paralytische Poliomyelitis

Die paralytische Poliomyelitis ist das Krankheitsbild, was man gemeinhin mit Polio verbindet. Es betrifft 0,1-1% aller Infizierten, beginnt häufig mit schweren Schmerzsyndromen, sowohl radikuläre Schmerzen als auch unspezifische Rücken- und Kopfschmerzen, anschließend bilden sich rasch asymmetrische schlaffe Paresen aus. Besonders häufig sind die Beine betroffen, aber auch Arme, Atemmuskulatur können betroffen sein und sehr selten – dann aber mit einer hohen Letalität – kommt es zu einem bulbären Verlauf der Erkrankung.

Die Paresen bleiben oft mehrere Monate bestehen, bevor sie sich langsam zurückbilden, oft kommt es aber zu Defektsyndromen.

Diagnostik und Therapie von Polio

Polio-Viren können aus allen Körperflüssigkeiten, v.a. aber im Stuhl isoliert werden, wobei die Virusisolation eine eher in die Jahre gekommene Technik ist. Heute wird man den Nachweis eher per PCR führen. Wichtig für die Neurologen unter uns ist, dass die PCR alleine aus dem Liquor eine niedrige Sensitivität hat.

Eine spezifische Therapie gegen Polio gibt es nicht. Es bleibt die rein symptomatische Therapie und das Containment ganz Corona-Like mit Isolation der Betroffenen und Quarantäne für Kontaktpersonen.

Die Impfung gegen Polio wird von der STIKO als Dreifach-Schutzimpfung empfohlen. Sie ist in dem 6-fach-Impfstoff enthalten, den Babys und Kleinkinder mit zwei, vier und elf Monaten bekommen (der 6-fach-Impfstoff beinhaltet darüber hinaus noch Tetanus, Diphertie, Keuchhusten, Haemophilus influenzae Typ B und Hepatitis B). Eine weitere Auffrischimpfung (oder neudeutsch Booster-Impfung) gibt es dann im Teenager-Alter und dann noch mal als Reiseimpfung bei Reisen in Risikogebiete, wenn die letzte Impfung länger als 10 Jahre zurück liegt.

Auch für Polio benötigt man für eine Herdenimmunität sehr hohe Impfquoten um 95%, die in Deutschland seit einigen Jahren nicht mehr erreicht werden. Schlusslicht der Impfquote ist dabei der Südwesten Deutschlands, wo nur um die 90% der Kinder gegen Polio geimpft sind.

Post-Polio-Syndrom

Das Post-Polio-Syndrom ist bis heute nur schlecht verstanden. 20-50% derjenigen, die eine paralytische Myelitis erlitten hatten, bekommen 15-40 Jahre nach der Polio-Infektion erneut schlaffe Paresen, oft an den ehemals betroffenen Extremitäten und oft erneut mit Schmerzen und einer Fatigue einhergehend.

Pathogenese des Post-Polio-Syndroms

Es gibt verschiedene Ideen zur Pathogenese, eine Viruspersitenz in den Vorderhornzellen, autoimmune Phänomene, eine im Verlauf der Jahre dekompensierende Begleit-Myopathie und die sogenannte distale Degeneration. Diese Theorie besagt, dass es im Verlauf der Jahre zu einem Untergang der im Rahmen der Infektion zunächst beschädigten und dann regenerierten motorischen Einheiten kommt. Das muss man für alle Nicht-Neurologen und für die, die das EMG nur von weitem gesehen haben noch einmal in Ruhe erklären:

Bei einer neuerogenen Schädigung – wie sie bei Polio passiert, aber auch bei einer Polyneuropathie – gehen ja Nervenfasern kaputt. Dadurch werden einzelne Muskelfasern nicht mehr angesteuert. Den denervierten Muskelfasern fehlt die Kontrolle vom Rückenmark. Es kommt zu spontanen Muskelkontraktionen, der Spontanaktivität. Sprossen dann die Nervenfasern im Rahmen von Reparaturvorgängen im Verlauf wieder aus, gelingt es dem Körper nicht, wieder eine 1:1-Nerv-Muskel-Versorgung herzustellen. Vielmehr versorgen nun einzelne Nervenfasern ganze Gruppen motorischer Einheiten. Hierdurch kommt es zu sogenannten Risenpotentialen im EMG, eben weil mehrere motorische Einheiten simultan angesteuert und innerviert werden. Statt einer gleichmäßigen und abwechselnden Innervation verschiedener motorischer Einheiten, werden die verbliebenen sehr großen Einheiten sehr schnell und hochfrequent angesteuert.

Diese großen motorischen Einheiten können – so die Theorie – nicht über Jahre aufrechterhalten werden, v.a. wenn eine gewisse Autoimmunität vorliegen sollte. In Autopsiestudien zum Post-Polio-Syndrom konnte wohl zudem ein (erneuter) entzündlicher Rückenmarksprozess in den Vorderhörnern gezeigt werden.

Therapie des Post-Polio-Syndroms

Die Therapie des Post-Polio-Syndroms ist in erster Linie nicht-medikamentös mit Physiotherapie und ggfs. Orthesen-Versorgung. IVIG sollen gegen die begleitenden Schmerzen helfen, ebenso Lamotrigin, welchem neben einem schmerzlindernden auch ein fatiguebessernder Effekt nachgesagt wird.

Was interessiert es mich? Polio kommt doch gar nicht mehr vor

Das stimmt nur so halb. In Deutschland wurden seit den frühen 1990er Jahren keine Wildtyp-Polio-Fälle mehr beobachtet, wohl aber in Ländern aus denen es Migration nach Deutschland gibt (Afghanistan, Pakistan, Syrien, Demokratische Republik Kongo, Nigeria). Zudem gibt es durch den zunächst verwendeten Lebendimpfstoff Polio-Fälle durch endemisch zirkulierende verwilderte ehemalige Impfstoff-Viren. Diese Polio-Variante hat den schönen Namen cVDPV. Weltweit wurden 2018 105 Fälle von cVDPV beobachtet.

Zunehmend relevanter werden zudem andere neurotrope Enteroviren, insbesondere der Serotyp EV-71 (siehe oben). Neurologische Hauptkomplikation von EV-71 ist zunächst die (normale) virale Meningitis, bei den schwereren Krankheitsbildern vor allem eine Hirnstammenzephalitis, allerdings werden auch Polio-artige Krankheitsbilder beobachtet. EV-D68 – ein weiterer neuer Enterovirus-Serotyp verursacht vor allem schwer verlaufende Atemwegsinfekte, darüber hinaus aber auch eine relativ hohe Rate an der akuten schlaffen Myelitis. Dies ist ein Krankheitsbild was der Polio-Myelitis frappierend ähnelt.

Wo man weiterlesen kann

Kidd, D., Williams, A. J., & Howard, R. S. (1996). Poliomyelitis. Postgraduate Medical Journal, 72(853), 641–647. https://doi.org/10.1136/pgmj.72.853.641

Möhn, N., Skripuletz, T., & Stangel, M. (2018). Neurologische Komplikationen bei Infektionen mit (neuen) Enteroviren. Der Nervenarzt, 89(12), 1320–1331. https://doi.org/10.1007/s00115-018-0619-9

Bao, J., Thorley, B., Isaacs, D., Dinsmore, N., Elliott, E. J., McIntyre, P., & Britton, P. N. (2020). Polio – The old foe and new challenges: An update for clinicians. Journal of Paediatrics and Child Health, 56(10), 1527–1532. https://doi.org/10.1111/jpc.15140

Meyding-Lamadé, U., & Craemer, E. M. (2020). Update Poliomyelitis: Eradikation oder ein wiederkehrendes Problem? NeuroTransmitter, 31(12), 26–30. https://doi.org/10.1007/s15016-020-7576-9

Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)

Was bisher geschah

Kurz zusammengefasst, für die, die den ersten Teil (Link) nicht gelesen haben: Eine Arbeitsgruppe um Transfusionsmediziner aus der Uniklinik in Greifswald hat sehr schnell nach den ersten Berichten zu Sinus- und Hirnvenenthrombosen (SVT) nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff ein Preprint (Link, Link pdf) und 09.04.2021 das peer reviewd-Paper hierzu im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht (Link). Hier konnte gezeigt werden, dass der Mechanismus der Thrombosekomplikationen mit gleichzeitigem Abfall der Thrombozyten offenbar in vielen Punkten einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 (HIT Typ 2) ähnelt. Was das ist habe ich übrigens im ersten Teil der Reihe erklärt. In der Arbeit aus Greifswald wurde eine Fallserie von 11 Patienten aus Deutschland und Österreich mit schweren Impfkomplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff vorgestellt, wobei davon neun Frauen und zwei Männer waren, das Alter zwischen 22 und 49 Jahren lag. Von diesen 11 Patienten litten 9 an einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, drei an einer Pulmonalarterien-Embolie, drei an einer Thrombose des Pfortaderkreislaufes und fünf an einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung. Die Fälle verliefen schwer, sechs der 11 Patienten sind verstorben. In den zunächst von vier Patienten verfügbaren Blutproben fanden sich in drei Fällen anti-PF4/Heparin-Antikörper (also wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2), ohne dass diese zuvor Heparin erhalten hatten.

Updates (Changelog):

12.05.2021: Die American Heart Association und die American Stroke Association haben eine gemeinsame Stellungnahme mit Handlungsempfehlungen zur Behandlung der VITT veröffentlicht.

Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT), was ist das eigentlich und wie entsteht es?

Nach dem ersten Nachweis von HIT Typ 2-typischen Antikörpern wurden weitere Blutproben (insgesamt 24, also demnach auch noch weitere Blutproben von Patienten, die in der Fallserie nicht auftauchen) untersucht, welche ebenfalls von Patienten mit schweren thrombotischen Komplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff stammten. Von diesen kam es bei 22 Patienten zu einer starken Thrombozytenaktivierung nach Gabe von PF4 und nach Gabe des AstraZeneca-Impfstoffes. Es gab eine Kontrollgruppe mit 20 Patientenseren von mit AstraZeneca-Geimpften, welche keine Komplikationen entwickelt hatten, bei denen diese Thrombozytenaktivierung nicht gezeigt werden konnte.

Bei allen Patienten-Serumproben konnte die Thrombozytenaktivierung durch die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) gehemmt werden und durch einen monoklonalen Antikörper gegen CD32 (Monoklonaler Antikörper IV.3). CD32 (Link englische Wikipedia) als Oberflächenprotein kommt auf einer Menge von Immunzellen vor und bindet u.a. an IgG-Antikörper, insbesondere aber an Immunkomplexe. Im Umkehrschluss heißt das, dass bei den Serumproben die Thrombozytenaktivierung aufhörte, wenn zirkulierende Immunkomplexe aus IgG-Antikörpern gebunden wurden (was wiederum zu dem passt, was bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 passiert).

Die Autoren betonen, dass sowohl das klinische Bild, als auch die serologischen Befunde dem ähneln, was man bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 beobachten kann. Sie erwähnen, dass in den letzten Jahren verschiedene Chemikalien und Medikamente, virale und bakterielle Infekte, aber auch Kniegelenksersatz-Operationen beschrieben wurde, bei denen es zu einem Bild einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 gekommen sei, ohne dass zuvor (so wie bei den mit AstraZeneca-Geimpften) Heparin gegeben worden sei. Hierfür sei der Begriff autoimmun Heparin-induzierte Thrombozytopenie geprägt worden. Im Gegensatz zu Patienten mit klassischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie würden Patienten mit autoimmuner Heparin-induzierter Thrombozytopenie oft eine ungewöhnlich schwere Thrombozytopenie, eine erhöhte Häufigkeit einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung und atypische thrombotische Ereignisse zeigen. Anders als bei der klassischen Heparin-induzierten Thrombozytopenie würde niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin eher protektiv wirken und den Immunprozess nicht noch weiter antreiben. Hinsichtlich der Nomenklatur dieser autoimmunen Heparin-induzierten Thrombozytopenien wurde der Begriff „vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)“ vorgeschlagen. Das Paul-Ehrlich-Institut nennt die VITT in seinen Veröffentlichungen übrigens Thrombosen mit Thrombozytopenie-Syndrom (TTS).

Am 20. April 2021 wurde von der selben Arbeitsgruppe, erweitert um Forscher u.a. aus dem UKE, ein Preprint (also entsprechend müssen die Aussagen noch unter Vorbehalt verstanden werden) veröffentlicht (Link), welches sich genauer mit den Mechanismen der Entstehung der VITT beschäftigt. Hier wurde in einem recht aufwändigen experimentellen Setting ein mehrstufiger Prozess beschrieben, der direkt nach der Injektion des Impfstoffes beginnt und durch die Art des Impfstoffes, seine Zusatzstoffe und die starke Entzündungsreaktion, die er auslöst, bedingt ist.

Nach der Injektion kommen Impfstoffbestandteile und Thrombozyten unweigerlich in Kontakt, was zu einer Aktivierung der Thrombozyten führt. Im Rahmen der Aktivierung exprimieren die Thrombozyten Plättchenfaktor 4 (PF4). PF4 wiederum bindet an verschiedene Impfstoffbestandteile, u.a. das als Vektor verwendete Adenovirus, aber auch an menschliche Proteine, die im Impfstoff enthalten sind und die offenbar bei der Impfstoffherstellung verwendet wurden. So entstehen erste Komplexe aus Thrombozyten und Impfstoffbestandteilen. Dadurch, dass im Impfstoff geringe Mengen EDTA (Link Wikipedia) enthalten sind, welches zu einer vermehrten Durchlässigkeit insbesondere der Kapillaren führt, kommen zum Einen der Impfstoff und seine Bestandteile, zum Anderen aber auch die PF4-Impstoff-Komplexe in den Blutkreislauf. An diese binden natürlich vorkommende IgG-Antikörper, so dass „klassische“ Immunkomplexe entstehen, die jetzt eine immunologische Reaktion auslösen: Die Aktivierung des Komplementsystems (Link Wikipedia) und eine B-Zell-vermittelte Immunantwort. Spätestens das führt mit zu der systematischen Entzündungsreaktion, die ja insbesondere jüngere Menschen 8 bis 24 Stunden nach der Injektion erleiden.

Und: Wie wir bei dem HIT-Exkurs in Teil 1 gelernt haben, begünstigen systemische Entzündungsreaktionen und Gewebetraumen (die Muskulatur an der Injektionsstelle) die Entstehung einer HIT. Warum das so ist scheint ein unglaublich komplexer Prozess zu sein, den ich nur so halb verstehe, deshalb kürze ich ihn ab. Am Ende kommt es hier zu noch mehr Thrombozytenaktivierung und PF4-Freisetzung und zu einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten, Monozyten und Endothelzellen mit der Entstehung von Thrombosen. In dieser Konstellation bilden sich dann Antikörper gegen PF4, was wiederum zu einer weiteren Immunreaktion führt, der HIT-ähnlichen VITT.

Klinische Merkmale der Patienten mit VITT

Im Paper wird eine Tabelle mit den 11 beschriebenen Fällen aufgeführt, in der auf verschiedene Laborparameter, aber auch auf die Erkrankungsart und das Outcome eingegangen wird. Ich habe hier mal die wichtigsten Parameter aufgeführt:

Fall	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
Thrombozyten min. (/nl)	13	107	60	9	23	75	29	16	13	8	??
D-Dimer max. (mg/ml)	142	1,8	13	??	??	2,6	33	??	21	35	??
Ort der Thrombose	Pfortader, Aorta, LAE, SVT	LAE	SVT	SVT	SVT, Pfortader, LAE, VCI, RV	SVT	SVT	SVT, disseminiert im ganzen Körper	SVT, multiple Organe	SVT, Pfortader	SVT, ICB
Symptombeginn nach Impfung	5	6	9	7	13	7	8	8	16	11	12
Gerinnungsstörung	nein	nein	nein	nein	ja	nein	nein	nein	nein	nein	nein
Outcome	letal	Besserung	unklar	letal	Besserung	Besserung	Besserung	letal	letal	letal	letal

nach: nach: Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840, Link pdf

Auffällig ist, dass die Patienten, die an den Komplikationen nach der Impfung verstorben sind, alle extrem niedrige Thrombozytenwerte (um 20/nl) hatten und die mit gutem Outcome deutlich höhere. Auffällig ist auch, dass das Auftreten der schweren Impfreaktionen mindestens fünf Tage gedauert hat, was nahelegt, dass die thrombotischen Komplikationen nicht direkt durch den Impfstoff, sondern durch die immunologische Reaktion auf die Impfung ausgelöst werden.

Empfehlung für das Management von Impfreaktionen

Die Autoren des Papers führen an, dass die Kombination aus einer Thrombozytopenie und thrombotischen Komplikationen nach einer Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff unbedingt an eine vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) denken lassen sollte. Sie betonen, dass der Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern in vielen Krankenhäusern geführt werden kann, da es überall Konzepte und Abläufe zur Detektion von Heparin-induzierten Thrombozytopenien gibt, weisen aber auch darauf hin, dass eben nicht alle der Patienten mit schlechtem Outcome anti-PF4/Heparin-Antikörper hatten. In diesen Fällen sollten auch andere immunvermittelte Ursachen einer Thrombozytopenie wie ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, Link Wikipedia) (das war das von EHEC, Link Wikipedia) oder ein Antiphospholipid-Syndrom (Link Wikipedia) bedacht werden. Zudem kann in der Universitätsklinik Greifswald ein spezieller Thrombozytenaktivierungs-Test mit „PF4-Verstärkung“ angefordert werden.

Die Autoren empfehlen zum Einen den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) (1 g/kg Körpergewicht) zum Stoppen der Immunreaktion, sowie eine Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien wie Rivaroxaban oder Apixaban (also Faktor Xa-Antagonisten) oder Argatroban oder Fondaparinux, deren Einsatz auch bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie empfohlen wird.

Ende April 2021 erschien in Stroke ein Konsensuspaper von der American Heart Association und der American Stroke Association, in dem die Behandlungsempfehlungen der VITT noch einmal zusammengefasst wurden. Einzig relevante Ergänzung zu der Greifswalder Arbeit ist die Empfehlung der IVIG-Gabe über zwei Tage. Die restlichen Handlungsempfehlungen sind im wesentlichen deckungsgleich.

In einer am 28.04.2021 veröffentlichten Arbeit in Blood (Link) aus Hannover mit einer Fallserie mit fünf Patienten mit einer VITT nach AstraZeneca-Impfung werden einige ergänzende – fundierte – Anmerkungen zum Thema VITT-Management gemacht. So weisen die Autoren dieser Arbeit darauf hin, dass niedermolekulare, aber auch umfraktionierte, Heparine bei den von ihnen berichteten fünf Patienten keine negative Wirkung gehabt hätten, vermutlich weil der Trigger einer VITT anders sei, als der einer HIT. Allerdings sei der Effekt der Gabe von IVIG „uncertain“, also ungewiss. Die Empfehlung für IVIG sei von der HIT Typ 2 abgeleitet worden, es gebe aber keine Evidenz, dass die IVIG-Gabe auch bei der VITT helfe. In ihrer Fallserie hätten zwei von drei mit IVIG behandelten Patienten zwar eine Zunahme der Thrombozytenzahl gehabt, allerdings auch neue thrombembolische Ereignisse entwickelt. Die Autoren dieser Arbeit weisen auch darauf hin, dass die VITT-assoziierten anti-PF4-Antikörper nicht mit jedem HIT-Panel detektiert werden könnten, so z.B. nicht mit dem „HIT IgG CLIA“, wohl aber mit einem anti-PF4-Antikörper-ELISA.

Durchgemachte Thrombose, Thrombophilie und AstraZeneca-Impfung:

Eine durchgemachte Thrombose sollte eigentlich kein Problem darstellen, da der Mechanismus der Entstehung „normaler“ Thrombosen und auch „normaler“ SVT ein ganz anderer ist als bei der überschießenden Impfreaktion. Eine andere Frage ist, ob eine durchgemachte Heparin-induzierte Thrombozytopenie nicht eine absolute Kontraindikation für die Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff darstellt. Hier gibt es ja zwei Möglichkeiten: Entweder bestehen schon präformierte anti-PF4/Heparin-Antikörper und es kommt sehr rasch zu einer schweren Immunreaktion oder es passiert gar nichts, weil der Weg der Induktion der Heparin-induzierten Thrombozytopenie ein ganz anderer ist (einmal Heparin, einmal Impfstoff). Die Aussagen der Arbeit von Tiede et al. Deuten ja eher in Richtung Version 2.

Menschen, die auf Grund einer Thrombophilie schon eine orale Antikoagulation einnehmen, nehmen ja sozusagen schon die Therapie der möglichen Impfnebenwirkung ein.

Wo man weiterlesen kann

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Greinacher, A., Selleng, K., Wesche, J., Handtke, S., Palankar, R., Aurich, K., Lalk, M., Methling, K., Völker, U., Hentschker, C., Michalik, S., Steil, L., Schönborn, L., Beer, M., Franzke, K., Rangaswamy, C., Mailer, R. K., Thiele, T., Kochanek, S., … Renné, T. (2021). Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1

American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. (2021). Diagnosis and Management of Cerebral Venous Sinus Thrombosis with Vaccine-Induced Thrombotic Thrombocytopenia. Stroke, STROKEAHA.121.035564. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.035564

Tiede, A., Sachs, U. J., Czwalinna, A., Werwitzke, S., Bikker, R., Krauss, J. K., Donnerstag, F. G., Weißenborn, K., Höglinger, G. U., Maasoumy, B., Wedemeyer, H., & Ganser, A. (2021). Prothrombotic immune thrombocytopenia after COVID-19 vaccine. Blood. https://doi.org/10.1182/blood.2021011958

Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: Die Grundlagen

Worum geht es überhaupt?

Nach COVID19-Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff (und offenbar auch bei dem Johnson & Johnson-Impfstoff) kommt es selten und vor allem bei jüngeren und weiblichen Geimpften 3 bis 16 Tage nach der Impfung zu schweren Thrombosekomplikationen, meist in Verbindung mit einem massiven Abfall der Thrombozyten (also der Blutplättchen, Link Wikipedia). In den meisten Fällen ist es zu einer Hirnvenen- und Sinusthrombose gekommen, vereinzelt auch zu Thrombosen im Pfortadersystem.

Bevor man jetzt weiter macht, muss man als erstes einmal rekapitulieren, was eine Sinus- und Hirnvenenthrombose überhaupt ist.

Exkurs: Die „normale“ Sinus- und Hirnvenenthrombose

Neuroanatomie

Das venöse Blut des Gehirns wird in den sogenannten Hirnvenen gesammelt und über die Brückenvenen (das sind die, die beim Subduralhämatom (Link) einreißen) in die Sinus in der harten Hirnhaut (der Dura mater) abgeleitet, von wo aus es in die großen Halsvenen und dann zurück zum Herzen fließt.

In blau sind die duralen venösen Sinus dargestellt, Quelle: Link.

Klugscheißerei vorweg

Der korrekte Name der Erkrankung lautet Sinus- oder Hirnvenenthrombose und wenn doch zerebrale Sinus- und Hirnvenen betroffen sind, dann Sinus- und Hirnvenenthrombose. Man sagt nicht Sinusvenenthrombose, da die Sinus keine Gefäßwand haben und somit keine Venen sind. Für den Begriff Sinusvenenthrombose werden Assistenzärzte in der Neurologie in der Regel in der Röntgenbesprechung aus der ersten Reihe heraus gemaßregelt (same bei Apoplex und Krampfanfall).

Der englischsprachige Begriff der Erkrankung (wenn man mal googeln muss) lautet „cerebral venous thrombosis (CVT)“.

Epidemiologie und Klinik

Die spontane Sinus- und Hirnvenenthrombose (SVT) ist mit einer Prävalenz von 1,3-1,6/100.000 Einwohner eine seltene Erkrankung, aber doch ungefähr 3-4 x häufiger, als man noch vor wenigen Jahren angenommen hat. Die meisten SVT verlaufen mild, die Mortalität liegt unter 5% und die Rate an Betroffenen mit vollständiger Erholung bei mindestens 75%.

Abhängig vom Ort der Thrombose und dem Durchmesser der betroffenen Hirnvene oder des betroffenen Sinus reichen die Beschwerden von leicht und unspezifisch bis hin zu schwer und lebensbedrohlich. Klassische Symptome einer (schweren) SVT sind lageabhängige Kopfschmerzen (im Liegen stärker durch einen erhöhten Hindruck durch den gestörten venösen Abfluss), Sehstörungen (durch eine Stauungspapille (Link Wikipedia), ebenfalls durch den Hirndruck) und dann Komplikationen, die durch den fehlenden venösen Abfluss entstehen, insbesondere eine Ödembildung um das verschlossene Gefäß, aber auch Stauungsblutungen (sozusagen die Steigerung des Ödems mit Einblutung in das Gehirngewebe). Hierdurch kommt es häufig zu neurologischen Ausfallserscheinungen und epileptischen Anfällen.

Bei mindestens 20-35% der SVT lässt sich keine Ursache identifizieren, bei ca. 10% der Erkrankungen besteht eine orale Kontrazeption (also die Antibabypille) als möglicher Risikofaktor. Auch wenn es naheliegend scheint, besteht keine sichere Assoziation zu vermehrten SVT bei genetischen oder erworbenen Thrombophilien (Gerinnungsstörungen Link Wikipedia). Dies betrifft maximal 10% der Fälle, in wenigen Arbeiten werden auch 25% angenommen. Wohl aber kommt es in der Schwangerschaft zu vermehrten SVT. Hier schätzt man die Häufigkeit auf 12/100.000 Schwangerschaften, also als ca. 10 x häufiger als in der Gesamtbevölkerung.

Diagnostik

Die Bildgebung per CT und MRT insbesondere in Verbindung mit einer venösen Angiographie (Gefäßdarstellung) kann mit hoher Sensitivität relevante Hirnvenen- oder Sinusthrombosen detektieren. Bei jüngeren Patienten wird zur Reduktion der Strahlenbelastung die MRT angeraten. Auch wenn es formal anders empfohlen wird, kann man auch mit einer nativen MRT ohne Angiographie schon die allermeisten (und in jedem Fall größere) SVT ausschließen. Laborchemisch kommt – analog zur tiefen Beinvenenthrombose – die Bestimmung der D-Dimere (Link Wikipedia) zum Einsatz. Hier ist es – wie immer bei den D-Dimeren – so, dass negative D-Dimere in Verbindung mit einer klar umrissenen Klinik (in diesem Fall isolierte Kopfschmerzen ohne objektivierbares neurologisches Defizit) mit einer Spezifität von 99,8% eine SVT ausschließen können. Anders herum liegt die Spezifität für ein relevantes thrombotisches Ereignis bei positiven D-Dimeren nur bei 33% und man muss dann auf jeden Fall ein weiteres diagnostisches Verfahren anwenden, um eine SVT nachweisen oder ausschließen zu können. Kurz gesagt, negative D-Dimere schließen eine relevante Thrombose mit hoher Sicherheit aus, positive belegen diese aber eben nicht.

Therapie

Die Therapie leitet sich (auf Grund der schlechten Studienlage) von der Behandlung der tiefen Bein- und Beckenvenenthrombosen (Link Wikipedia) ab und besteht aus einer Antikoagulation (Gerinnungshemmung) zunächst mit Heparinen (Link Wikipedia). Hier kommt es im praktischen Alltag immer wieder zu erbitterten Diskussionen, ob nun ein Heparin-Perfusor mit unfraktioniertem Heparin angewendet oder die Gabe von niedermolekularen Heparinen in therapeutischer Dosis erfolgen sollte. Hierzu muss man wissen, dass es insgesamt nur zwei brauchbare klinische Studien mit insgesamt 79 eingeschlossenen Patienten zu der Fragestellung gibt und man daher kaum belastbare Aussagen treffen kann. Insgesamt konnte immer wieder die Überlegenheit von niedermolekularen Heparinen gegenüber einem Heparin-Perfusor gezeigt werden, allerdings haben alle Studien kleinere bis größere methodische Schwächen (z.B. wurden in einer Studie die schwerer betroffenen Patienten v.a. mit Heparin-Perfusoren behandelt). Zugelassen ist weiterhin nur die Gabe von unfraktioniertem Heparin. Im klinischen Alltag wird meist mit einem Heparin-Perfusor begonnen und wenn dann – erwartbar – die PTT immer zwischen unter- und übertherapeutisch pendelt – irgendwann auf die Gabe von 2 x tgl. niedermolekularen Heparinen umgestellt.

Im Verlauf erfolgt dann klassischerweise eine orale Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (also Marcumar, Link Wikipedia) und zwar auch, wenn eine Stauungsblutung vorliegt. Es gibt eine neuere Studie, die den Einsatz von Dabigatran (Link Wikipedia) als besser steuerbares Antikoagulanz im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten getestet hat (mit etwas uneindeutigem Ergebnis). Zugelassen sind aber weiterhin nur Vitamin K-Antagonisten. Die Dauer der Antikoagulation wird von den Empfehlungen zur Beinvenenthrombose abgeleitet, in der Regel antikoaguliert man für ein halbes Jahr, bei wiederholten Thrombosen oder einer nachgewiesenen Thrombophilie lebenslang.

Bei schweren Verläufen kann – bei schlechter Evidenzlage – eine mechanische Thrombektomie und ggfs. lokale Lysebehandlung und bei raumfordernden Blutungen eine Kraniotomie erwogen werden.

Wo man weiterlesen kann:

Ferro, J. M., Coutinho, J. M., Dentali, F., Kobayashi, A., Alasheev, A., Canhão, P., Karpov, D., Nagel, S., Posthuma, L., Roriz, J. M., Caria, J., Frässdorf, M., Huisman, H., Reilly, P., & Diener, H.-C. (2019). Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis. JAMA Neurology, 76(12), 1457. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.2764

Weimar, C., Holzhauer, S., Knoflach, M., Koennecke, H., Masuhr, F., Mono, M.-L., Niederstadt, T., Nowak-Göttl, U., Schellong, S. M., & Kurth, T. (2019). Zerebrale Venen- und Sinusthrombose. Der Nervenarzt, 90(4), 379–387. https://doi.org/10.1007/s00115-018-0654-6

Kowoll, C. M., & Dohmen, C. (2020). Sinus‑/Hirnvenenthrombose: wann Therapie eskalieren? DGNeurologie, 3(3), 198–205. https://doi.org/10.1007/s42451-020-00178-6

Wie entstehen die Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff?

Nachdem es zunächst ein Preprint aus der Transfusionsmedizin der Uniklinik in Greifswald gab (Link, Link pdf), ist am 09.04.2021 das peer reviewd-Paper hierzu im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht worden (Link). Im Vergleich zum Preprint ist dies noch mal ausführlicher und aufschlussreicher. Der Erstautor scheint sich schwerpunktmäßig mit dem Thema Heparin-induzierte Thrombozytopenien zu beschäftigen (und ist dementsprechend auch Erstautor des verlinkten Papers beim Exkurs Heparin-induzierte Thrombozytopenie unten).

In der Arbeit wird eine Fallserie von 11 Patienten aus Deutschland und Österreich mit schweren Impfkomplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff berichtet, wobei davon neun Frauen und zwei Männer waren, das Alter zwischen 22 und 49 Jahren lag. Von diesen 11 Patienten litten 9 an einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, drei an einer Pulmonalarterien-Embolie (Lungenarterienembolie, Link Wikipedia), drei an einer Thrombose des Pfortaderkreislaufes (einer seltenen internistischen Erkrankung, welche normalerweise in Kombination mit einer Leberzirrhose auftritt, Link Wikipedia) und fünf an einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung (Link Wikipedia). Die Fälle verliefen schwer, sechs der 11 Patienten sind verstorben.

In den zunächst von vier Patienten verfügbaren Blutproben fanden sich in drei Fällen anti-PF4/Heparin-Antikörper (also wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2; siehe unten), ohne dass diese zuvor Heparin (was ja ansonsten die Voraussetzung für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie ist) erhalten hatten.

Exkurs: Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Prinzipiell lässt sich – v.a. bei der Gabe von unfraktioniertem Heparin – bei gut 25% der damit behandelten Patienten in den ersten Tagen ein Abfall der Thrombozyten um 30 bis maximal 50% beobachten, bevor die Thrombozytenwerte wieder ansteigen. Dieses Phänomen nennt man Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ I (Link Wikipedia). Die HIT Typ 1 entsteht, da unfraktioniertes Heparin stark negativ geladen ist und Thrombozyten stark positiv und das Heparin so an die Thrombozyten bindet und diese aktiviert. Bei der HIT Typ 1 handelt es sich eher um ein Phänomen als eine Erkrankung, eine Behandlung ist in der Regel nicht notwendig.

Bei der Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II ist das anders. Hier entsteht durch das eben beschriebene Binden der Thrombozyten mit dem Heparin eine Immunreaktion bei den Patienten, in deren Folge vier bis fünf Tage nach Erstgabe Antikörper gegen ein Oberflächenprotein der Thrombozyten, den Plättchenfaktor 4 (PF4) gebildet werden. Diese Antikörper binden an die Thrombozyten und verklumpen diese, weshalb dann Thrombosen sowohl im venösen als auch im arteriellen System entstehen. Parallel fällt die Zahl der Thrombozyten stark ab (diese werden ja auch gerade immunologisch bekämpft), so dass neben den Thrombosen durch den Thrombozytenmangel auch Blutungskomplikationen entstehen können.

Systemische Entzündungen und Gewebetraumata sind wichtige Risikofaktoren, die die Entstehung einer HIT Typ 2 wahrscheinlicher machen.

Wichtigste präventive Maßnahme ist das Verwenden niedermolekularer Heparine, die eben nicht so stark negativ geladen sind und daher auch weniger an Thrombozyten binden und dadurch auch weniger wahrscheinlich (und weniger stark) eine derartige Immunreaktion auslösen. Zweite präventive Maßnahme ist die möglichst kurze und niedrig dosierte Heparin-Gabe.

Oft können bei der HIT Typ 2 Antikörper gegen den Plättchenfaktor 4 nachgewiesen werden. Schon beim Verdacht auf eine HIT Typ 2 muss die Heparin-Gabe umgehend beendet werden und alternativ Präparate, die eben nicht Plättchenfaktor 4-Antikörper induzieren, gegeben werden. Dies sind in der Regel Argatroban oder Fondaparinux. Bis zu einem Drittel der Fälle einer HIT Typ 2 verlaufen schwer, durchaus auch mit letalem Ausgang.

Wo man weiterlesen kann:

Greinacher, A. (2003). Heparininduzierte Thrombozytopenie. Dtsch Arztebl International, 100(34–35), A-2220. https://www.aerzteblatt.de/int/article.asp?id=38178

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

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31. Januar 202231. Januar 2022

Mini-Serie: Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung

Durch die Freigabe des AstraZeneca-Impfstoffes für alle Impfwilligen am 06.05.2021 bleibt das Thema zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Impfung doch weiter aktuell. Durch Aussagen wie diese

Die Grafik ist wertvoll und beschreibt die Studienlage. Quintessenz: AstraZeneca lohnt für fast alle mit erhöhtem Infektionsrisiko und für ALLE Älteren. Da Eltern erhöhtes Infektionsrisiko haben lohnt sich schneller AstraZeneca Termin auch für sie. https://t.co/LOH8qyxZwr
— Prof. Karl Lauterbach (@Karl_Lauterbach) May 7, 2021

wird die Frage, ob sich auch unter 60-Jährige mit dem AstraZeneca-Impfstoff gegen die Empfehlung der STIKO impfen lassen sollten noch einmal wichtiger. Damit die Übersichtlichkeit nicht immer mehr verloren geht, habe ich den bisherigen (sehr, sehr langen) Beitrag in eine Mini-Serie verwandelt. So kommen die verschiedenen Zielgruppen (ambitionierte und interessierte Nicht-Mediziner, aber auch Ärzte und Neurologen) hoffentlich mehr auf ihre jeweiligen Kosten und es wird alles übersichtlicher und auch besser aktualisierbar.

Einleitung

Die Sache mit den Nebenwirkungen

Impfreaktion vs. Impfnebenwirkung

Unsere Toleranz gegenüber Nebenwirkungen divergiert

Überwachung von Impfnebenwirkungen

Klassische neurologische UAW nach Impfungen

Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM)

Myelitis

Guillain-Barré-Syndrom / Radikulitis / Neuritis cranialis

Ungewöhnliche Nebenwirkungen

Spätfolgen einer Impfung

Besonderheiten der COVID-Impfungen

Die Grundgesamtheit der Impflinge

Themen im aktuellen PEI-Sicherheitsbericht

Fazit

Wo man weiterlesen kann

Literaturangaben (keine Weiterlese-Tips)

Vorweg

Die Masern: Kleiner Crashkurs

Das Masern-Virus

Die Masern-Erkrankung

Neurologische Komplikationen durch Masern-Infektionen

Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM)

Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis (MIBE)

Subakute sklerosierende Panenzephalitis

Pathophysiologie und Liquorbefunde

EEG und MRT

Krankheitsstadien

Therapeutische Ansätze

Masern und COVID-19

Sind Long Covid und SSPE das selbe oder etwas ähnliches?

Kann man eine SSPE-ähnliche Erkrankung bei SARS-CoV-2 ausschließen?

Wo man weiterlesen kann

Literaturangaben (keine Weiterlese-Tips)

Die große Familie der Enteroviren

Das Polio-Virus

Virus-Vermehrung

Die Poliomyelitis

Die abortive Poliomyelitis

Die nicht-paralytische Poliomyelitis

Die paralytische Poliomyelitis

Diagnostik und Therapie von Polio

Impfung

Post-Polio-Syndrom

Pathogenese des Post-Polio-Syndroms

Therapie des Post-Polio-Syndroms

Was interessiert es mich? Polio kommt doch gar nicht mehr vor

Wo man weiterlesen kann

Was bisher geschah

Updates (Changelog):

Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT), was ist das eigentlich und wie entsteht es?

Klinische Merkmale der Patienten mit VITT

Empfehlung für das Management von Impfreaktionen

Durchgemachte Thrombose, Thrombophilie und AstraZeneca-Impfung:

Wo man weiterlesen kann

Worum geht es überhaupt?

Exkurs: Die „normale“ Sinus- und Hirnvenenthrombose

Neuroanatomie

Klugscheißerei vorweg

Epidemiologie und Klinik

Diagnostik

Therapie

Wo man weiterlesen kann:

Wie entstehen die Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff?

Exkurs: Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Wo man weiterlesen kann:

COVID-Impfungen bei Kindern und Jugendlichen

Impfnebenwirkungen in der Neurologie

Genesen von COVID-19

Mini-Serie: Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung

Wo finde ich was?