In den letzten knapp 20 Jahren hat sich das medizinisch-wissenschaftliche Wissen bei der Multiplen Sklerose (MS) in zwei miteinander zusammenhängenden Themenblöcken in wahnsinniger Geschwindigkeit fortentwickelt: Bei den immunologischen Grundlagen der Entzündungsprozesse auf Zell- und Körperebene und bei den immunmodulatorischen und immunsuppressiven Therapien, welche seit der Zulassung von Natalizumab (2004 erstmals in den USA) (Link Wikipedia) immer spezifischer geworden sind, immer tiefer in das Immunsystem eingreifen, mit dem Benefit oft komfortabler Einnahme-, bzw. Applikationszyklen und dem Fehlen von allgemeinen Krankheitssymptomen als häufige Nebenwirkung. Der Preis hierfür sind seltene, aber schwere, teils tödliche, Komplikationen durch die Eingriffe ins Immunsystem, der Prototyp hierfür die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) (Link Wikipedia) nach Natalizumab-Gaben, welche sich teilweise erst mit erheblicher Latenz nach Therapiebeginn gezeigt haben.
Wer einen Einblick in die unglaublichen Details, die über die Immunologie der MS bekannt sind haben möchte, dem seien das (mittlerweile auch schon wieder fünf Jahre alte) Paper von Martin et al. empfohlen (Link) und die Arbeit von Jelcic et al. (Link), welche beide als open access für alle lesbar sind. Das ist so detailliert und tiefgehend, dass ich das als klinisch tätiger Arzt teilweise nicht mehr (oder nur mit Mühe und Not) verstehe und schon gar nicht adäquat hier wieder geben könnte.
Im Vergleich hierzu hatte sich bis zur letzten Woche auf dem Feld der Ursachen für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose viel weniger getan. Seit Jahren werden immer die selben Risikofaktoren diskutiert, doch dazu gleich mehr. Zunächst ein kleiner Überblick über die MS für alle nicht ganz so in der Neurologie sattelfesten.
A brief summary of Multiple Sklerose
Die Multiple Sklerose ist (auch weiterhin) außerhalb von Traumafolgen die häufigste bei jungen Erwachsenen zur Behinderung führende Erkrankung. Die Häufigkeit mit der eine MS auftritt variiert auf der Erde extrem abhängig vom Längen- und Breitengrad, sowie vom gesellschaftlichen Wohlstand. Die MS ist eine Erkrankung der (westlichen) Industrieländer mit einem starken Nord-Süd-Gefälle (je äquatornäher, desto seltener tritt sie auf). Frauen sind erst seit der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts häufiger als Männer betroffen, diese Entwicklung ist aber in den letzten Jahren zunehmend, mittlerweile liegt die Häufigkeitsverteilung bei 3:1. Die Prävalenz der MS beträgt in Deutschland mittlerweile deutlich mehr als die um 2000 angenommene 149/100.000, entsprechend gut 120.000 MS-Patienten. 2017 wurde eine Zahl von ca. 240.000 MS-Patienten in Deutschland ermittelt (Link), was den für Norwegen (dort funktioniert eine epidemiologische Erhebung von Krankheitsdaten und zwar nicht nur für COVID-19) ermittelten 270/100.000 relativ gut entsprechen sollte. Die MS manifestiert sich in den meisten Fällen im jungen Erwachsenenalter, es gibt aber auch Fälle im Kindes- (und zunehmend, oft als Zufallsbefunde) auch im späteren Erwachsenenalter.
Dass die MS wirklich „eine“ Erkrankung ist, und nicht viel mehr ein phänomenologisches Sammelbecken ähnlicher Autoimmunprozesse wird zunehmend seltener angenommen, schon seit ca. 15 Jahren gibt es eine immunologische Zuordnung in mindestens vier anders ablaufende immunologische „Unterformen“, teils mit sehr viel entzündlicher Krankheitsaktivität und teils mit sehr viel Neurodegeneration. Klinisch wird weiterhin in schubförmige und chronisch-progrediente MS-Verlaufsformen unterschieden, klinisch bestätigt sich auch weiterhin, dass viele MS-Erkrankungen mit viel Entzündungsaktivität und Schüben beginnen und nach und nach Entzündungsaktivität nachlässt und Neurodegeneration zunimmt, so dass sich hieraus der Übergang von schubförmigen in chronisch-progrediente Verlaufsformen ergibt. Bei genauem Hinsehen merkt man aber zunehmend öfter, dass oft beide Prozesse nebeneinander vorherrschen und es beides gibt: Krankheitsschübe und eine schleichende Verschlechterung.
Die MS ist eine Entzündung der Oligodendrozyten, also der Stützzellen des Nervengewebes im Gehirn und Rückenmark mit oft perivenöser Betonung, was zunächst einer Schädigung der „Kabelstränge“ durch eine Entmarkung (der Isolationsschicht der Nervenfasern) im zentralen Nervensystem führt, im Verlauf auch zu einer Schädigung der Kabelstränge selber, der Axone. Zusätzlich kommt es zu einer Atrophie von Kortexzellen, also dem Verlust von Nervenzellen. In den entzündlichen Läsionen finden sich histologisch vor allem T-Zellen, aber auch – wenn auch in geringerer Zahl – B-Lymphozyten und Plasmazellen.
Die Entzündungen führen zur Klinik der MS, die abhängig vom Ort der entzündlichen Veränderungen variiert. Entzündungen des Sehnerven (Optikusneuritis) sind häufig, zudem Entzündungen im periventrikulären Marklager, v.a. mit Einbeziehung des Balkens und des Rückenmarks. Klinisch resultieren Sehstörungen auf einem Auge mit Farbentsättigung und Bulbusbewegungsschmerz bei der Sehnervenentzündung, Lähmungen oder Sensibilitätsstörungen bei den Entzündungen im Marklager des Gehirns und (meist inkomplette) Querschnittssyndrome bei Rückenmarksentzündungen. Ein typischer Schub entwickelt sich innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen, die Beschwerden halten dann mehrere Wochen an und bessern sich dann langsam.
Die MS ist nicht heilbar, wohl aber lassen sich vor allem die entzündlich dominierten Verlaufsformen heutzutage so gut immunmodulatorisch und immunsuppressiv behandeln, dass das Ziel in der Regel eine Schubfreiheit ist und damit auch eine Verhinderung von Behinderungsprogression im weiteren Krankheitsverlauf. Der Preis für diese effektive Immuntherapie sind die erwähnten seltenen, dann aber schweren Nebenwirkungen der Medikamente.
Risikofaktoren für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose
Seit ich mich mit Neurologie beschäftige (und wenn man in die Literatur guckt auch schon deutlich davor) werden in erster Linie immer wieder die selben wesentlichen Risikofaktoren, eine Multiple Sklerose zu entwickeln genannt:
- eine genetische Prädisposition
- niedrige Vitamin D-Spiegel
- Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV)
- ein sogenannter Migrationsfaktor
- Übergewicht in der Kindheit
- und Rauchen
Für all diese Faktoren gibt es eine starke Korrelation mit der Entwicklung einer MS, aber bislang keinen Kausalzusammenhang. Ein ganz paar Anmerkungen zu den anderen Risikofaktoren noch, bevor es dann um EBV geht.
Genetische Prädisposition
Es gibt (schon relativ alte) Zwillingsstudien zur MS, die eine genetische Prädisposition nahelegen, zudem lässt sich bei ungefähr jeder achten MS-Erkrankung einer familiäre Häufung von MS erfragen. Aber – von eineiigen Zwillingen – entwickeln nur in 25-30% der Fälle beide eine MS. Ein genetischer Hauptrisikofaktor scheinen bestimmte HLA-Konfigurationen zu sein.
Mini-Exkurs HLA-System
Allen Immunologen sei gesagt: Ich entschuldige mich vielmals für die Gossen-Immunologie, die nun folgt, aber mehr kann ich nicht:
Das HLA-System (Link Wikipedia HLA-System, Link Wikipedia MHC) kann man sich ganz grob gesagt als Immunsystem-Presets vorstellen. Abhängig von der jeweiligen HLA-Konfiguration werden auf viralen oder bakteriellen Proteinen verschiedene Stellen der Oberfläche erkannt und bekämpft. Das hat evolutionsbiologisch den Vorteil, dass wenn z.B. ein neuartiges Virus kommt (sowas soll es ja geben) durch die Streuung der Immunantwort es unwahrscheinlicher ist, dass gleich die ganze Spezies an der Erkrankung ausstirbt. Es hat aber auch den Nachteil, dass alles menschliche und nicht so menschliche Leben auf den selben 21 Aminosäuren basiert, aus denen dann Proteine gebildet werden. Somit besteht eine gewisse Chance, dass es Aminosäure-Ketten gibt, die es sowohl auf Erreger-Oberflächen, als auch auf körpereigenen Oberflächeneiweißen gibt, die dann beide als bekämpfenswert erkannt werden, was dann ein Faktor für autoimmune Prozesse ist.
HLA-DRB15 ist dabei die HLA-Konfiguration für die bei Heterozygoten ein drei fach erhöhtes und bei Homozygoten ein sechs fach erhöhtes MS-Risiko beschrieben ist. Es sind noch weitere Nukleotidpolymorphismen in das Immunsystem steuernden Genen beschrieben worden, die das MS-Erkrankungsrisiko erhöhen, dies aber in der Regel nur leicht mit einer odds ratio von 1,1 bis 1,2.
Vitamin D
Das mit den Vitamin D-Spiegeln ist so eine Sache. Statistisch ist ein niedriger Vitamin D-Spiegel ein „unabhängiger Risikofaktor“ für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose, allerdings ist ein Vitamin D-Mangel mit ganz vielen Erkrankungen assoziiert.
Vitamin D spielt offenbar in der Steuerung vieler entzündlicher Prozesse eine wichtige Rolle, wie man aus Grundlagenforschungs-Arbeiten weiß und wirkt dabei antiinflammatorisch und neuroprotektiv (Döring et al.). In der Arbeit von Cortese et al. (Link) waren hohe Vitamin D-Spiegel mit einem milderen Verlauf der MS und auch weniger kognitiven Störungen assoziiert, als niedrige.
Tierexperimentiell bestanden große Hoffnungen, dass man mit Vitamin D-Gaben Einfluss auf MS-Verläufe nehmen kann. Bis heute sind aber alle klinischen Studien, die dies versucht haben, zumindest an den primären Studienendpunkten gescheitert und konnten – wenn überhaupt – bei Surrogatmarkern, wie der MS-Aktivität im MRT einen Effekt der Vitamin D-Gaben zeigen (Hupperts et al.).
Die Abhängigkeit der MS-Häufigkeit von der Entfernung zum Äquator korreliert sehr gut mit der UV-B-Exposition, die die Menschen durch die Sonnenlichteinstrahlung erhalten. Daher liegt es nahe, dass niedrigere Vitamin D-Spiegel in den äquatorfernen Ländern der Grund für die MS-Häufung dort sind. Zudem würden sie auch – da kommt gleich noch ein zweiter Faktor – die Zunahme der MS-Häufigkeit bei Frauen in den letzten 100 Jahren miterklären, da mit zunehmender Industrialisierung und dem dem Rollenbild der „Hausfrau und Mutter“ der Nachkriegsära Frauen zunehmend mehr drinnen und weniger körperlich aktiv gelebt haben, als vorher und so auch niedrigere Vitamin D-Spiegel gehabt haben dürfen.
Der Migrationsfaktor
Hiermit mein man folgendes Phänomen: Es ist schon sehr lange bekannt, dass wenn Erwachsene aus Ländern mit niedrigerer MS-Prävalenz in Länder mit höherer Prävalenz migrieren, sie das niedrige MS-Erkrankungsrisiko ihres Herkunftslandes behalten. Anders herum bekommen Kinder von Migranten aus Ländern mit niedriger Prävalenz das höhere MS-Erkrankungsrisiko des Landes, in das emigriert wurde, wenn sie dort geboren oder ihre Kindheit und Jugend verbracht haben.
Hierfür gibt es vor allem ein Erklärungsmodell: Nämlich das Thema Vitamin D-Spiegel, der ggfs. vor allem in Kindheit und Jugend entscheidend für das MS-Erkrankungsrisiko sein könnte.
Rauchen und Übergewicht
Rauchen erhöht das MS-Erkrankungsrisiko um etwa 50%. Die mittlerweile weibliche Dominanz bei MS-Erkrankungen scheint zu einem großen Teil mit der zunehmenden Rate von Frauen, die nach dem 2. Weltkrieg angefangen haben zu rauchen, zu erklären zu sein.
Und last but not least vor dem eigentlichen Thema: Ja, auch Übergewicht, vor allem in der Kindheit ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer MS.
EBV: Von Korrelation zur Kausalität
So, kommen wir zum eigentlichen Thema dieses Beitrags, dem Epstein-Barr-Virus.
Exkurs: Epstein-Barr-Virus
Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein Herpes-Virus und damit ein DNA-Virus. Wie alle Herpesviren (die anderen für uns am meisten relevanten Viren der Herpesgruppe sind Herpes simplex-Virus (HSV), Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Cytomegalievirus (CMV) hat EBV eine extrem hohe Durchseuchung der erwachsenen Bevölkerung, irgendwo zwischen 90 und 95%. Ungefähr die Hälfte der EVB-Infektionen finden dabei in der Kindheit statt, die andere Hälfte im Jungendlichen- und jungen Erwachsenen-Alter. Ebenfalls wie alle anderen Herpes-Viren auch, persistiert EBV nach Infektion im Körper und zwar in Zellen der Immunabwehr, d.h. vor allem in Lymphozyten und kann z.B. bei einem schlechteren Immunstatus reaktiviert werden. HSV und VZV hingegen persistieren in Nervenzellen, wir kennen sie vom Lippenherpes (die Neurologen von der Herpes-Enzephalitis) bei Reaktivierung, und VZV von der Gürtelrose.
Die Primärinfektion mit EBV im Kindesalter verläuft oft mild, insbesondere bei jungen Erwachsenen und Jugendlichen hingegen oft recht schwer als infektiöse Mononukleose oder im Volksmund als Pfeiffer’sches Drüsenfieber. Es gibt aber auch Mononukleose-Fälle bei jüngeren Kindern. Nach EBV-Infektionen kommt es gehäuft zu anhaltenden postinfektiösen Erschöpfungssyndromen, diese sind – wenn man so will – der Prototyp für Long Covid (Link). EBV ist aber auch mit einer ganzen Reihe von vor allem hämatologischen Krebserkrankungen assoziiert und einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, bei denen man glaubt, dass sie durch EBV getriggert werden, u.a. den systemischen Lupus erythematodes, die rheumatoide Arthritis und eben MS.
Einen schönen Überblick über EBV kann man auch in diesem Thread von Franziska Briest bekommen:
und ansonsten taugt auch der Wikipedia-Artikel durchaus was (Link).
Der bisherige Stand des Wissens
Seit Jahren, eigentlich seit Jahrzehnten ist EBV als Risikofaktor für die Entwicklung einer MS bekannt. Vor allem ist bekannt, das ein negativer EBV-Serostatus das Vorhandensein einer MS sehr unwahrscheinlich macht, vermutlich sogar ausschließt. Ebenfalls ist bekannt, dass eine symptomatische EBV-Erkrankung, also eine infektiöse Mononukleose das MS-Erkrankungsrisiko stark erhöht. Viele epidemiologische Arbeiten zu dem Thema beruhen auf der selben Kohorte, wie in dem Paper von Bjornevik et al., um das es gleich noch geht. Sehr viele Arbeiten der letzten Jahre konnten EBV-Infektionen als sehr wichtigen, wenn nicht den wichtigsten Risikofaktor für die Entwicklung einer MS herausarbeiten.
Dabei muss man bedenken, dass EBV eine extrem häufige Infektionskrankheit ist, die nahezu alle Menschen durchleben sie, MS ist hingegen viel, viel seltener. Das machte bislang alle Versuche, eine Kausalität nachzuweisen zunichte. Statistisch entwickelt 1 von 900 EBV-positiven Menschen eine MS und 1 von 240, die eine infektiöse Mononukleose erleiden (Ruprecht).
Warum verursacht EBV eigentlich MS?
Der Pathomechanismus zwischen EBV-Infektion und MS ist bis heute unklar. Es gibt eine Arbeit von 2007, die in Gehirnen von MS-Patienten EBV-Infiltrationen nachweisen konnte und die seinerzeit viel beachtet und diskutiert wurde. Allerdings konnte dieser Befund in nachfolgenden wissenschaftlichen Untersuchungen nicht mehr reproduziert werden. Es gab dann um 2010 noch mal einen neuen Anlauf der Autoren des ersten Papers, sogar einen Workshop zur Klärung der diskrepanten Befunde, der aber ergebnislos blieb und immer wieder die Hinweise, dass es sich bei diesem Befund durchaus um ein Epiphänomen handeln könnte, wenn man weiß, dass EBV in B-Zellen persistiert und diese natürlich auch im Gehirn vorkommen.
Bei Liquoruntersuchungen zeigte sich ein ähnliches Bild. Je nach Arbeit konnte eine intrathekale Antikörpersynthese gegen EBV in 10-25% der untersuchten Fälle nachgewiesen werden, aber nie in der Mehrzahl der Fälle. Insgesamt ähnelt das Ganze frappierend an die Neurotropie-Diskussion um SARS-CoV-2 (Link).
Kommt man auf das Thema HLA-Konfigurationen zurück, so liegt ein molekulares Mimikri nahe, also dass das Immunsystem Oberflächenstrukturen von EBV erkennt und die selben Aminosäureketten auch auf Oberflächen von Oligodendrozyten. Allerdings ist dies bislang nur eine Hypothese.
Was man hingegen weiß ist, dass MS-Patienten in der Regel höhere EBV-Antikörper-Titer aufweisen, als Menschen ohne MS. Auch die zelluläre Immunantwort gegen EBV scheint bei MS-Patienten deutlich stärker ausgeprägt, als bei Gesunden.
Insgesamt bleibt das Thema aber unrund, auch weil unklar ist, warum diese Phänomene nur bei MS-Patienten zu beobachten sind.
Von der Korrelation zur Kausalität: Die Studie aus Science
Dieses Paper macht nun aber ein neues Kapitel auf:
Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. Published online January 21, 2022:1-10. doi:10.1126/science.abj8222
Für die Studie haben die Autoren Blutproben von US-Militärangehörigen analysiert, welche zwischen 1993 und 2013 abgenommen und eingefroren konserviert wurden. Bei der Aufnahme ins US-Militär werden standardmäßig ein HIV-Screening durchgeführt und die Blutproben aufbewahrt, ebenso die von Verlaufsuntersuchungen. Die Autoren konnten so auf Blutproben von mehr als 10 Millionen Menschen über einen Zeitraum von 20 Jahren zugreifen. Studienaufgabe war, wie sie selber schreiben
„an experiment of nature“, a longitudinal investigation of MS incidence in a cohort of EBV-negative individuals, some of whom will be infected with EBV during the follow-up and some who will not.
Sie stellen auch noch mal das Hauptproblem mit Kausalität und Korrelation beim Thema EBV und MS heraus:
The ubiquitous nature of EBV, which infects 95% of adults, and the fact that MS is a relatively rare disease, has until now impeded such an investigation.
Beim Eintritt in das MS-Militär waren 5,3% der Militärangehörigen EBV-negativ, was gut mit der angenommenen Durchseuchung von 95% der erwachsenen Bevölkerung übereinstimmt. 955 MS-Erkrankungen wurden in dem Beobachtungszeitraum wurden dokumentiert, bei 801 Fällen konnte der EBV-Status festgestellt werden. Von den 801 MS-Fällen trat genau einer auf, der in der letzten Blutprobe vor der MS-Erkrankung (ca. 1 Jahr vor Erkrankungsbeginn) noch EBV-negativ gewesen war, 800 bei EBV-positiven. 35 Militärangehörige, die später eine MS entwickelten, waren bei Studieneinschluss EBV-negativ, davon erlitten 34 eine EBV-Infektion im Beobachtungszeitraum, einer – der erwähnte – nicht, bzw. ggfs. erst nach der letzten Blutabnahme. Die Serokonversionsrate bei MS-Patienten lag damit bei 97% gegenüber 57% bei denen, die keine MS entwickelten. Die statistische Hauptaussage der Studie lautet demnach auch:
The HR for MS comparing EBV seroconversion versus persistent EBV seronegativity was 32,4.
Im Mittel erfolgte die EBV-Infektion 5 bis 7,5 Jahre vor dem Beginn der MS-Erkrankung.
Für die Kontrollgruppe wurden für jeden MS-Fall zwei zufällig ausgewählte Kontrollprobanden eingeschlossen, welche sich hinsichtlich Alter, Geschlecht, Ethnizität, Waffengattung beim Militär und Zeitpunkt der Blutentnahme entsprachen. Um Confounder wie Umweltfaktoren oder spezielle Verhaltensweisen auszuschließen, untersuchten die Autoren die Antikörper-Titer von CMV, welches auch ein Herpes-Virus ist, welches auch über den Speichel übertragen wird und welches ebenfalls eine extrem hohe Durchseuchung in der Bevölkerung aufweist und somit bei US-Militärangehörigen mit EBV nahezu gleich verteilt ist. Es gab keinen Unterschied in der Serokonversion von CMV bei später MS-Erkrankten und ihrer Kontrollgruppe. Das MS-Erkrankungsrisiko war bei CMV-positiven sogar geringer als bei CMV-negativen.
Aus vorherigen Arbeiten war schon bekannt, dass EBV-Infektionen der MS-Klinik mehrere Jahre vorausgehen, ein klinisch stummer Erkrankungsbeginn wie bei anderen neurologischen Erkrankungen auch (z.B. neurodegenerativen Erkrankungen) ist sehr wahrscheinlich. Wie in vielen Arbeiten der letzten Zeit wurde neurofilament light chain (NFL) als im Serum bestimmbarer, neuer, neuronaler Schädigungsmarker bestimmt.
Die NFL-Titer waren bei allen EBV-negativen Probanden zunächst ähnlich niedrig und entwickelten sich zum Zeitpunkt der EBV-Infektion ebenfalls vergleichbar. Nach der Infektion stiegen sie aber bei den Probanden, die später eine MS entwickelten stark an, bei denen die keine MS entwickelten nicht.
Um hier Confounder auszuschließen wurde bei 30 MS-Erkrankten und 30 gesunden Kontrollprobanden zu Zeitpunkten kurz vor und kurz nach der MS-Manifestation ein umfassendes Screenings auf humanpathogene Viren durchgeführt, welches bis auf die durchgemachte EBV-Infektion bei den MS-Patienten keine Auffälligkeiten zeigte.
Die Autoren schlussfolgern demnach:
A causal interpretation of our results requires ruling out the possibility that systematic differences can be grouped into two categories (i) confounding by known or unknown factors ans (ii) reverse causation.
Confounding by known facts is virtually ruled out by the strength of the association. To explain a 32-fold increase in MS risk of EBV seroconversion and a >60-fold risk of MS. None of known or suspected risk factors for MS has such strong associations.
Sie führen weiter aus, dass für die erwähnte HLA-DRB15-Konfiguration das MS-Erkrankungsrisiko gerade mal 3 bis 6 Mal erhöht ist und dass dies der bekannteste stärkste Risikofaktor ist. Und weiter:
The existence of a still unknown factor that increases the risk of both EBV infection and MS by >60-fold is rather implausible and there are no good candidates, even hypothetical ones.
Hinsichtlich der Möglichkeit einer „reverse causation“ schreiben die Autoren, dass eine Dysregulation des Immunsystems durch die beginnende MS eine EBV-Infektion begünstigt hätte. Hierfür, so führen sie aus, haben sie aber überhaupt keinen Anhalt, auch nicht für eine andere Infektion, welche derartige Phänomene bedingen könnte. Zudem sprächen die NFL-Titer und ihr Verlauf für den Zusammenhang zwischen EBV-Infektion und MS-Erkrankung.
In der Schlussfolgerung des Artikels kommen noch zwei interessante Gedanken zur Sprache:
- Wenn es eine EBV-Impfung gäbe, könnte man MS vermutlich verhindern
- Rituximab und Ocrelizumab als sehr potente MS-Therapeutika sind B-Zell-Inhibitoren, da sie an den CD20-Rezeptor binden. B-Zellen sind es aber, in denen EBV persistiert. Ggfs. könnte ein therapeutischer Ansatz zur Behandlung der MS weniger eine allgemeine CD20-Blockade (ist für das derzeit allgegenwärtige Thema COVID-19-Impfung eh Mist) sein und viel mehr eine spezifische EBV-Therapie (die es aber bislang noch nicht gibt).
Ein kurzes Fazit
Ein Mega-Paper meiner Meinung nach. Furchtbar oft kann man in der Medizin zwar Korrelationen nachweisen, sehr selten aber nur Kausalitäten. Für das Thema EBV und MS gilt das nun nicht mehr, den direkten Kausalzusammenhang kann man wohl nicht mehr wegdiskutieren.
Wo man weiterlesen kann
Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. Published online January 21, 2022:1-10. doi:10.1126/science.abj8222
Cortese, M., Munger, K. L., Martínez-Lapiscina, E. H., Barro, C., Edan, G., Freedman, M. S., Hartung, H.-P., Montalbán, X., Foley, F. W., Penner, I. K., Hemmer, B., Fox, E. J., Schippling, S., Wicklein, E.-M., Kappos, L., Kuhle, J., & Ascherio, A. (2020). Vitamin D, smoking, EBV, and long-term cognitive performance in MS. Neurology, 94(18), e1950–e1960. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009371
Dobson, R., & Giovannoni, G. (2019). Multiple sclerosis – a review. European Journal of Neurology, 26(1), 27–40. https://doi.org/10.1111/ene.13819
Jelcic, I., Al Nimer, F., Wang, J., Lentsch, V., Planas, R., Jelcic, I., Madjovski, A., Ruhrmann, S., Faigle, W., Frauenknecht, K., Pinilla, C., Santos, R., Hammer, C., Ortiz, Y., Opitz, L., Grönlund, H., Rogler, G., Boyman, O., Reynolds, R., … Martin, R. (2018). Memory B Cells Activate Brain-Homing, Autoreactive CD4+ T Cells in Multiple Sclerosis. Cell, 175(1), 85-100.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.011
Martin, R., Sospedra, M., Rosito, M., & Engelhardt, B. (2016). Current multiple sclerosis treatments have improved our understanding of MS autoimmune pathogenesis. European Journal of Immunology, 46(9), 2078–2090. https://doi.org/10.1002/eji.201646485
Weitere Literaturangaben (keine Weiterlese-Tips)
Döring, A., Paul, F., & Dörr, J. (2013). Vitamin D und Multiple Sklerose: Der Stellenwert für das Erkrankungsrisiko und die Behandlung. Nervenarzt, 84(2), 173–189. https://doi.org/10.1007/s00115-012-3645-z
Hupperts, R., Smolders, J., Vieth, R., Holmøy, T., Marhardt, K., Schluep, M., Killestein, J., Barkhof, F., Beelke, M., & Grimaldi, L. M. E. (2019). Randomized trial of daily high-dose vitamin D 3 in patients with RRMS receiving subcutaneous interferon β-1a. Neurology, 93(20), 10.1212/WNL.0000000000008445. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000008445
Ruprecht, K. (2013). Multiple Sklerose und Epstein-Barr-Virus: Eine aktuelle Übersicht. Aktuelle Neurologie, 40(07), 400–407. https://doi.org/10.1055/s-0033-1347250
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