Intrazerebrale Blutungen und Antikoagulation

Die DGN hat im März die Leitlinie Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen aktualisiert. Wenig später postete Philipp Grätzel von Grätz bei Twitter diesen Tweet:

Und bei uns wurden – für unsere Verhältnisse – in den letzten gut zwei Wochen sehr viele Patienten mit Blutungsereignissen – überwiegend unter oraler Antikoagulation – aufgenommen. Und bei Twitter ging es mal wieder um Nebenwirkungen von COVID-Impfstoffen. Perfekter Anlass doch mal was zu Nebenwirkungen von Medikamenten, die zur Sekundärprävention eingenommen werden zu schreiben. Und darum geht es heute um intrazerebrale Blutungen unter oraler Antikoagulation. Ein bisschen geht es auch um spinale Blutungen und ein ganz bisschen um Subduralhämatome.

Die Fallserie

Patient 1 (spinaler Notfall)

MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequenz mit KM
MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequenz mit KM

Ein über 85-jähriger Patient verspürt nachts reißende Schmerzen zwischen den Schulterblättern, entwickelt rasch eine hochgradige Querschnittslähmung. Er nimmt eine orale Antikoagulation (OAK) mit Rivaroxaban (Xarelto) ein.

In einer Notfall-MRT zeigt sich ein intraspinales extramedulläres (im Rückenmarkkanal, entlang des Rückenmarks) Hämatom mit Kompression des Rückenmarks.

Es erfolgt nach Gabe von PPSB die sofortige Notfall-OP, die Lähmungen sind in der Folge teilweise rückläufig, der Patient ist mittlerweile in die Rehabilitationsbehandlung entlassen.

Patientin 2 (noch ein spinaler Notfall)

MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequzenz mit KM
MRT der HWS, links sagittale T2-Wichtung, rechts sagittale T1-Sequzenz mit KM

Zwei Tage später kommt eine über 80-jährige Patient nach einem Treppensturz mit einer rasch zunehmenden Querschnittslähmung zur Aufnahme. Auch sie nimmt Rivaroxaban (Xarelto) als OAK bei Vorhofflimmern ein.

In einer Notfall-MRT zeigt sich ein epidurales (im Rückenmarkkanal, außerhalb der harten Hirnhaut) Hämatom mit Kompression des Rückenmarks.

Es erfolgt nach Gabe von PPSB die sofortige Notfall-OP, die Lähmungen sind in der Folge teilweise rückläufig, die Patient wurde in die Frührehabilitationsbehandlung verlegt.

Patient 3 (Subduralhämatom)

Drei Tage nach der zweiten Patientin wird uns aus dem Schwesterkrankenhaus ein bislang sehr rüstiger über 90-jähriger Patient zuverlegt. Er hatte in den letzten Tagen und Wochen unter einer OAK mit Edoxaban eine zunehmende Hemiparese links entwickelt.

In der CCT hatte sich ein großes chronisches Subduralhämatom mit erheblicher raumfordernder Wirkung gezeigt. Es erfolgt die Bohrlochtrepanation. In der Folge ist die Symptomatik komplett rückläufig, der Patient konnte eine Woche nach der OP beschwerdefrei in die ambulante Weiterbehandlung entlassen werden.

Patientin 4 (ICB unter Thrombozytenfunktionshemmung)

Am Folgetag wird eine über 80-jährige Patientin mit dem Rettungsdienst auf Grund einer Sprachstörung in die ZNA gebracht. Im Verlauf weniger Stunden entwickelt sie eine Hemiparese rechts und eine Vigilanzstörung. Sie nimmt ASS zur Blutverdünnung ein.

In einer CCT zeigt sich eine atypisch gelegene intrazerebrale Blutung (ICB) links, welche im Verlauf größenprogredient ist.

Am Morgen des Folgetages erfolgt eine Notfall-OP, die Lähmungen und die Sprachstörung sind rückläufig, auf Grund eines schweren Delirs mit ständiger Überwachungspflichtigkeit wurde die Patientin eine gute Woche auf der Stroke Unit behandelt, mittlerweile ist sie auf die Normalstation verlegt worden.

Patientin 5 (ICB unter OAK)

Zwei Tage später kommt eine 60-jährige Patientin in die ZNA. Bei ihr war seit mehreren Tagen eine Wesensänderung aufgefallen. Am Morgen des Aufnahmetages war die Patientin im Bad gestürzt und konnte nicht mehr aufstehen. Es bestand eine beinbetonte Hemiparese links. Im Verlauf weniger Stunden entwickelte sie eine Vigilanzstörung und auch eine Beinlähmung rechts. Die Patientin nahm einen Vitamin K-Antagonisten (Marcumar) zur Blutverdünnung ein.

In einer CCT zeigt sich eine atypisch gelegene ICB rechts frontal, welche im Verlauf größenprogredient ist.

Es erfolgt noch am Aufnahmetag eine Notfall-OP, die Symptomatik ist in der Folge gut rückläufig, eine Rehabilitationsbehandlung wird geplant.

Dann lass das Zeug doch weg: Über den Sinn von Antikoagulanzien

Indikation

Was sind die Gründe für die Verordnung einer oralen Antikoagulation? Eigentlich ist das ein eigenes (kardiologisches) Blog-Thema, daher halte ich es hier mal kurz. Haupteinsatzgrund für orale Antikoagulanzien ist die Embolieprävention bei Vorhofflimmern. Daneben gibt es noch die Indikation bei Thrombosen im venösen System, um hiervon ausgehende Embolien, v.a. Lungenembolien zu vermeiden. Alle anderen Gründe eine Antikoagulation zu geben kommen deutlich seltener vor.

Das Schlaganfallrisiko (und das sind ja die Embolien die uns Neurologie in erster Linie interessieren) bei Vorhofflimmern ist von den anderen vaskulären Risikofaktoren, dem Alter und dem Geschlecht abhängig. Viele unserer Patienten haben auf Grund ihres Risikoprofils ein jährliches Schlaganfallrisiko von 2-6% (ermittelt mit dem CHA2DS2-VASc-Score, aber dazu später mehr). Mit der Einnahme von oralen Antikoagulanzien lässt sich das Schlaganfallrisiko um gut 50 bis knapp 70% (je nach Studie, die das in der Regel mit Vitamin K-Antagonisten untersucht haben, auch dazu gleich noch mal mehr) senken.

Gerinnungskaskade und Antikoagulanzen

Zur Verfügung stehen heute zwei Gruppen oraler Antikoagulanzien: Die Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon (Marcumar) und im englischen Sprachraum Warfarin), die die Aufnahme von Vitamin K im Darm hemmen und so indirekt zu einer verminderten Synthese der Blutgerinnungsfaktoren X, IX, VII, II und von Protein C und S führen (Link Wikipedia) und die „neuen“ direkten oralen Antikoagulanzien (NOAK). Das sind Dabigatran (Pradaxa) ein direkter Thrombinantagonist (Faktor IIa) und Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) und Edoxaban (Lixiana), die alle Faktor Xa-Hemmer sind.

Wirkorte oraler Antikoagulanzien. Quelle Wikimeda, eigene Anmerkungen.
Wirkorte oraler Antikoagulanzien. Quelle Wikimeda, eigene Anmerkungen.

Die NOAK haben gegenüber den Vitamin K-Antagonisten den Vorteil, dass sie in fester Dosis 1-2 x tgl. eingenommen werden, keine Abhängigkeit der Wirkung von der Nahrungsaufnahme besteht und keine Gerinnungskontrollen notwendig sind. Sie bedürfen aber einer intakten Nierenfunktion, da sie renal ausgeschieden werden und sind dafür in den Tagestherapiekosten deutlich teuer. Diese liegen für Vitamin K-Antagonisten bei 0,13 bis 0,26 €, für Dabigatran bei 3,28 €, für Rivaroxaban bei 3,13 €, für Apixaban bei 2,70 € und für Edoxaban bei 2,56 €.

Risikostratifizierung

Zur Einschätzung des Schlaganfallrisikos hat sich der CHA2DS2-VASc-Score (Link) etabliert. Hier werden verschiedene vaskuläre Risikofaktoren abgefragt, welche gut mit dem jährlichen Schlaganfallrisiko korrelieren. Wie ich weiter oben schon schrieb kommen die meisten Patienten die wir sehen auf ein jährliches Schlaganfallrisiko zwischen 2 und 6%, selten auf ein deutlich höheres Risiko.

Eine Binsenweisheit ist es, dass wenn man das Blut verdünnt das Risiko für Blutungskomplikationen erhöht ist. Die häufigsten schwerwiegenden, weil potentiell lebensbedrohlichen, Blutungen sind Magen-Darm-Blutungen und Hirnblutungen. Auch das Blutungsrisiko kann mit einem einfachen Score gut validiert werden, dem HAS-BLED-Score (Link). Schlaganfall-, aber auch Blutungsrisiko steigen dabei mit höherem Lebensalter stark an. Der HAS-BLED-Score liefert aber leider keine jährlichen Prozentangaben eines Blutungsrisikos, welches man dem CHA2DS2-VASc-Score gegenüber stellen könnte, sondern unterscheidet nur zwischen einem niedrigen und einem erhöhten Blutungsrisiko.

Der Effekt von Stürzen ist – auch wenn man das angesichts der Fallbeispiele anders vermuten könnte – geringer als man gemeinhin denkt. In einer mittlerweile 17 Jahre alten Studie mit Vitamin K-Antagonisten (Link pubmed) kam es bei sturzgefährdeten Patienten bei 2,8/100 Patientenjahre zu einer Hirnblutung, bei nicht sturzgefährdeten Studienteilnehmern bei 1,1/100 Patientenjahre. Ein relevanten Einfluss auf das Hirnblutungsrisiko hat das Vorhandensein einer zerebralen Mikroangiopathie, insbesondere wenn es zu Mikroblutungen gekommen ist. Eine Demenzerkrankung hingegen verändert das Blutungsrisiko nicht wesentlich: Link.

Wie groß der „Nettonutzen“, also Schlaganfallrisiko-Reduktion vs. Blutungsrisiko-Erhöhung ganz genau ist, ist schwierig zu sagen, da es hierzu in erster Linie relativ alte Studien aus den 1990er und frühen 2000er Jahren mit Vitamin K-Antagonisten im Vergleich mit Thrombozytenfunktionshemmern mit etwas uneinheitlichen Ergebnissen gibt. Die aktuellste, mir bekannte, Übersicht aus dieser Zeit ist diese von 2004: Link. Aus diesen Arbeiten resultieren die erwähnte relative Risikoreduktion von neuen Schlaganfällen von 50 bis knapp 70% und von vaskulären Ereignissen (da sind dann auch Blutungen inkludiert) von 33%. 2011 wurde die Arbeit von Connolly et al. veröffentlicht, die Apixaban im Vergleich mit ASS bei Patienten untersuchte, die aus verschiedenen Gründen keine OAK mit Vitamin K-Antagonisten erhalten konnte. Bei 5.600 eingeschlossenen Patienten kam es zu 1,6% Schlaganfällen pro Jahr unter Apixaban gegenüber 3,7% unter ASS, was ein statistisch signifikanter Unterschied war. Nicht signifikant war der Unterschied bei den Blutungsereignissen: 1,4%/Jahr bei Apixaban gegenüber 1,2% bei ASS-Gabe. Ob man dieses Ergebnis auf die anderen NOAK übertragen kann ist am Ende unklar.

Blutungen unter Antikoagulanzien

Risikoprofile

In der retrospektiven ARISTOPHANES-Studie mit 430.000 eingeschlossenen Probanden von Lip et al. wurden die NOAK Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban gegenüber Warfarin als Vitamin K-Antagonisten verglichen. Hierbei zeigte sich – kongruent zu anderen Studien – dass NOAK im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten zu weniger Hirnblutungen, aber – vor allem Rivaroxaban und tendenziell auch Dabigatran – mehr Magen-Darm-Blutungen verursachen. Das beste Sicherheitsprofil hatte Apixaban, auch im Vergleich der einzelnen NOAK gegeneinander. Ich verlinke hier mal die Kern-Grafiken der Studie:

Kaplan-Meier-Kurven. NOAK vs. VKA, Link: https://www.ahajournals.org/cms/asset/32bdca60-589d-42ef-bd30-46576b7b597c/2933fig01.tif
Kaplan-Meier-Kurven. NOAK vs. VKA, Link.
Kaplan-Meier-Kurven. NOAK-Vergleich, Quelle: Link://www.ahajournals.org/cms/asset/32bdca60-589d-42ef-bd30-46576b7b597c/2933fig01.tif
Kaplan-Meier-Kurven. NOAK-Vergleich, Quelle: Link.
Vergleich der Risikoprofile NOAK vs. VKA, Link https://www.ahajournals.org/cms/asset/6602c0b5-06e7-42d3-9215-b46eb652ea2d/2933fig02.tif
Vergleich der Risikoprofile NOAK vs. VKA, Link.
Vergleich der Risikoprofile NOAK gegeneinander, Link https://www.ahajournals.org/cms/asset/6602c0b5-06e7-42d3-9215-b46eb652ea2d/2933fig02.tif
Vergleich der Risikoprofile NOAK gegeneinander, Link.

Was tun, wenn’s blutet?

Kommt es jetzt zu einer Hirnblutung unter einer oralen Antikoagulation stellt sich die Frage, was man tun kann und muss. Prinzipiell gibt es ja folgende Optionen:

  • ein Gegenmittel geben
  • eine konservative Therapie durchführen
  • die Blutung operativ entlasten

Antidota

Fangen wir mit dem Thema Antidota, also den Gegenmitteln an. Hier gibt es eine ganze Menge Dinge, die nicht empfohlen werden und eine kleine Liste von Präparaten, die man einsetzen kann.

Blutungen unter Vitamin K-Antagonisten

Blutungen unter Vitamin K-Antagonisten werden deshalb seltener, weil Vitamin K-Antagonisten zunehmend seltener eingesetzt werden und wir mittlerweile mehr Patienten mit NOAK-assoziierten Blutungen sehen. Aber, es ist sozusagen der Klassiker unter den Antikoagulanzien-assoziierten Blutungen. Die Antagonisierung bei Blutungen unter Vitamin K-Antagonisten beruht auf zwei Säulen:

  • Der Gabe von Vitamin K als „Gegenmittel“ (10 mg i.v. über fünf Tage), was zunächst mal logisch ist, aber nicht sofort wirkt, da die Leber mit dem Vitamin K ja erst einmal neue Gerinnungsfaktoren produzieren muss, die dann wirken sollen.
  • Dem Ersatz von Gerinnungsfaktoren. Hier hat sich PPSB, also Prothrombinkonzentrat in dem künstlich hergestellte Blutgerinnungsfaktoren II, VII, IX und X enthalten sind, bewährt. PPSB wird INR-abhängig gegeben (Achtung, das ist ein Proteinkonzentrat, das schäumt beim Abmischen furchtbar, wenn man nicht aufpasst und lässt sich dann extrem schlecht applizieren) und zwar
    • bei einem INR von 2 bis 3,9 25 IE/kg KG
    • bei einem INR von 4,0 bis 6,0 35 IE/kg KG
    • bei einem INR > 6,0 50 IE/kg KG

Hat sich der INR innerhalb von vier Stunden nicht normalisiert muss noch einmal PPSB nachgegeben werden. Wirksam ist das ganze nur, wenn die Erstgabe ebenfalls in einem Zeitfenster von vier Stunden nach Blutungsereignis gegeben wird.

Blutungen unter Dabigatran

Bei Dabigatran ist das Procedere am einfachsten, da es hier ein spezifischen Antikörper als Gegenmittel gibt, der das Dabigatran aus dem Körper „wegfischt“. Idarucizumab (Praxbind, wegen Pradaxa und binden) wird ganz einfach in zwei Gaben à 2,5 g über je 5-10 Minuten i.v. gegeben. Man kann es auch als Bolus geben. Idarucizumab ist zugelassen um die Gerinnung nach Dabigatran-Einnahme zu normalisieren und danach Notfall-Operationen durchzuführen, aber auch bei Schlaganfällen unter Dabigatran kann es zur Gerinnungsnormalisierung gegeben werden, damit dann eine Thrombolyse stattfinden kann. Die Gabe von Idarucizumab senkt die Mortalität von ICB unter Dabigatran um mehr als 50% (wenn man einen formal nicht ganz zulässigen Vergleich zwischen zwei Studien zieht, Link, Link).

Steht kein Idarucizumab zur Verfügung kann – mittlerweile im Wissen fehlender Evidenz – die „hohe Dosis“ PPSB (also 50 IE/kg KG) gegeben werden. Aber – und das gilt für alle NOAK – in dieser Studie von 2018 (Link) konnte kein Effekt auf die Blutungszunahme durch PPSB bei Hirnblutungen unter NOAK gefunden werden. Eine Blutdrucksenkung hingegen hatte einen deutlichen Effekt.

Blutungen unter Rivaroxaban und Apixaban

Seit 2019 ist Andexanet alfa (Ondexxya) bedingt zur Antagonsierung von Rivaroxaban und Apixaban zugelassen, nicht aber für Edoxaban und niedermolekulare Heparine (hier bleibt nur die PPSB-Option). Mit Andexanet alfa ist es so eine Sache. Die Zulassungsstudie war zäh, am Ende wurden 352 Probanden eingeschlossen, der Haupteffekt war ein rein laborchemischer (nämlich die Gerinnungsnormalisierung), es gibt keinen Vergleich zu PPSB und nur zwei klinische Eckdaten, nämlich die 30-Tage-Mortalität (14%) und das relevant häufige Auftreten von thrombotischen Komplikationen (das gibt es bei Idarucizumab in dieser Form nicht). Zudem ist die Anwendung kompliziert und das Zeug furchtbar teuer (anfangs um 45.000 EUR, mittlerweile um 11.000 EUR im Vergleich zu 2.800 EUR für PPSB oder Idarucizumab).

Es gibt verschiedene Dosierungsschemata, welche davon abhängen wann dun in welcher Dosis zuletzt das NOAK eingenommen wurde:

Tranexamsäure bei ICB

Hier kommen wir auf den Eingangs erwähnten Tweet von Philipp Grätzel von Grätz zurück. Während Tranexamsäure in der Chirurgie mit einer gewissen Evidenz eingesetzt werden kann, ist das Ergebnis bei Hirnblutungen uneindeutiger. So konnte für Tranexamsäure in der TICH-2-Studie (Link) ein kurzfristiger Effekt mit einer Verringerung der Größe der Blutungszunahme und einer niedrigeren 7-Tage-Mortalität bei aber gleichbleibender 30-Tage-Mortalität (dem primären Endpunkt der Studie) gezeigt werden, in der STOP-AUST-Studie (Link) gar kein positiver Effekt.

Konservative Therapie

Positive Evidenzen gibt es für die Behandlung von Patienten mit ICB auf einer Stroke Unit und – in erster Linie – für die Senkung des Blutdrucks auf systolische Werte von unter 140 mmHg, da hierdurch das „Nachlaufen“ des Hämatoms mit am besten verhindert werden kann. Bei einer noch strengeren Blutdrucksenkung wird der positive Effekt durch vermehrtes Auftreten von Nierenversagen wieder aufgehoben.

Operative Hämatomentlastung

In den Fallbeispielen wurden die Patienten ja operiert. Allerdings gibt es eine positive Evidenz nur für oberflächlich gelegene Blutungen (das war bei unseren Patienten der Fall), welche von der Glasgow Coma Scale her eher leicht betroffen und nicht stark vigilanzgemeindert sind (GCS 10-13). Bei tiefer gelegenen Blutungen (vor allem Stammganglienblutungen) gibt es keine Evidenz, die eine operative Therapie rechtfertigt. Allenfalls kann eine kathetergestützte minimalinvasive Hämatomabsaugung erwogen werden.

Fazit

Medikamente sind keine Smarties, sie haben Wirkungen und Nebenwirkungen. Der Einsatz von Antikoagulanzien schützt bei Vorhofflimmern effektiv vor Schlaganfällen, erhöht aber das Risiko von Blutungskomplikationen. Dennoch ist der „Nettonutzen“ von Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern gegeben. Wenn Hirnblutungen auftreten handelt es sich um eine schwere, lebensbedrohliche Komplikation der Antikoagulanzien-Behandlung. Die Prognose nach einer ICB ist schlechter als nach einem ischämischen Schlaganfall. Innerhalb von drei Monaten versterben 50% der Betroffenen, innerhalb von zwölf Monaten 60%.

Wo man weiterlesen kann

Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-817. doi:10.1056/NEJMoa1007432

Lip, G. Y. H., Keshishian, A., Li, X., Hamilton, M., Masseria, C., Gupta, K., Luo, X., Mardekian, J., Friend, K., Nadkarni, A., Pan, X., Baser, O., & Deitelzweig, S. (2018). Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke, 49(12), 2933–2944. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.020232

DGN-Leitlinien

S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke (Teil 1), abgelaufen, Link

S2K-Leitlinie Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen, Link

Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: Das Impfrisiko

Was bisher geschah

Kurz zusammengefasst, für die, die den ersten (Link) und zweiten Teil (Link) nicht gelesen haben: Im ersten Teil ging es um das grundsätzliche Phänomen HIT Typ 2-artiger Thrombozytenabfälle in Verbindung mit thrombotischen venösen Komplikationen, in erster Linie Sinus- und Hirnvenentrhombosen. Es wurden beide Krankheitsbilder (HIT und Sinusthrombose) kurz vorgestellt. Im zweiten Teil ging es um die Pathogenese, die Klinik und die vorgeschlagenen Behandlungsoptionen der Impfstoff-bedingten Thrombozytopenien mit Thrombosekomplikationen, die man auch VITT (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) nennt.

Updates (Changelog):

04.07.2021: Ich habe den neuesten Sicherheitsbericht vom Paul-Ehrlich-Institut in den Blogbeitrag mit einbezogen und ein kleines Fazit hinzugefügt.

Wie häufig passiert das überhaupt?

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) veröffentlicht regelmäßig sogenannte Sicherheitsberichte zu den COVID19-Impfstoffen, die man hier abrufen kann. Diese Sicherheitsberichte sind nicht tagesaktuell, sondern werden in Intervallen bereitgestellt und beleuchten dann einen einige Tage zurückliegenden Zeitraum. Der letzte Sicherheitsbericht (Link) stammt vom 10.06.2021 und schließt Impfkomplikationen ein, die bis 31.05.2021 berichtet wurden. Nach diesem Sicherheitsbericht ist es bis zum 31.05.2021 zu 60 Fällen einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose in Verbindung mit einer Thrombozytopenie gekommen (insgesamt 106 Fälle einer VITT), 15 SVT-Fälle (21 von 106 „Gesamt-VITT-Fällen“) verliefen tödlich. 43 der SVT haben Frauen erlitten und 17 wurden bei Männern berichtet. Verimpft wurden bis zu diesem Zeitpunkt in Deutschland 9.230.103 Impfdosen des AstraZeneca-Impfstoffes. Wenn man es sich einfach macht, kann man folgende Rechnung aufmachen:

60 SVT / 9.230.103 Impfdosen = 0,00065% Risiko einer SVT pro Impfung.

Was eine Halbierung des Risikos gegenüber 0,0012% bei dem letzten Update dieses Artikels im Juni bedeuten würde. Doch so einfach ist es nicht. Es gibt – wie die meisten ja wissen – einen geschlechtsspezifischen und einen altersabhängigen Faktor, welcher erheblich ist. Der größte Teil der SVT ist bei Frauen aufgetreten und hiervon wieder der größte Teil bei jüngeren Frauen unter 60 Jahren.

Wenn man jetzt eine spezifischere Risikoberechnung machen will, stößt man auf das Problem, dass es kein umfassendes Impfmonitoring in Deutschland gibt. Wir wissen also nicht bundesweit, wer welchen Impfstoff erhalten hat, wie alt sie oder er war, welches Geschlecht sie oder er hatte usw. Alles was es gibt, ist das Impfdashboard des Gesundheitsministeriums (Link) und diese Übersicht vom Robert-Koch-Institut (Link). An dieser Problematik scheitert übrigens auch der Sicherheitsbericht des Paul-Ehrlich-Instituts. Was kann man also machen?

Option 1: Britische Daten verwenden

Folgende Grafiken von Alexandra Freeman von der Universität von Cambridge vom Winton Centre for Risk and Evidence Communication, die mit ihrer Arbeitsgruppe Nutzen und Risiko der AstraZeneca-Impfung nach Altersgruppen aufgeschlüsselt hat und zwar sowohl bei niedrigen, moderaten und hohen COVID19-Inzidenzen wurden in der letzten Zeit viel zitiert:

Hier zeigt sich nur bei der niedrigen Inzidenz (2/10.000 Einwohner, in „unserer“ Rechnung 20/100.000 Einwohner) für die jüngste Altersgruppe kein Benefit der Impfung mit einem höheren Risiko einer Intensivstationsaufnahme durch die Impfung. In allen anderen Fällen gibt es einen klaren Vorteil der Impfung. Diese Grafiken wurden auch in der Stellungnahme der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Großbritannien (das ist sowas ähnliches wie das Paul-Ehrlich-Institut bei uns) vom 07.04.2021 zum AstraZeneca-Impfstoff verwendet (Link, Link Präsentation). Die MHRA empfiehlt den AstraZeneca-Impfstoff diesen Berechnungen folgend nur für unter 30-Jährige nicht.

Die Grafiken wurden auch ins Deutsche übersetzt und z.B. von Quarks (der WDR-Wissensendung) verwendet:

Eine Trennung nach Geschlechtern findet hier sowohl in der englischen als auch in der deutschen Version nicht.

Option 2: Selber rechnen:

Hier kommt man schnell an das selbe Problem wie das Paul-Ehrlich-Insitut, das fehlende „richtige“ Impfmonitoring. Dort wird etwas geraten und die Autoren schreiben folgendes:

Unter Berücksichtigung der Vaxzevria-Impfdosen ergibt sich eine Gesamtmelderate von 1,24 Fällen eines TTS auf 100.000 Erstimpfungen mit Vaxzevria. Allerdings stellt diese Melderate vermutlich eine deutliche Unterschätzung des Risikos dar, da nicht alle Fälle eines TTS gemeldet werden (Dunkelzifferrate). Außerdem beträgt die Zeit zwischen Impfung, Auftreten erster Symptome, Krankenhauseinweisung, Meldung und Bewertung der Meldung durch das Paul-Ehrlich-Institut zuweilen mehrere Wochen. Beispielsweise wurden ca. 80 % der TTS Fälle vor dem 11.04.2021 geimpft, also zu einem Zeitpunkt, zu dem die Anzahl verimpfter Dosen noch wesentlich geringer war. Würde als Data-lock-point (DLP) beispielsweise der 11.04.2021 betrachtet, so würde die Melderate 2,1 auf 100.000 Vaxzevria-Impfdosen betragen.

Etwas behelfen kann man sich, wenn man die etwas älteren Daten aus dem Risikobericht des Paul-Ehrlich-Instituts von Anfang April verwendet (Link). So kann man dort recht einfach nachlesen, dass bis zum 02.04.2021 2.945.125 Dosen des AstraZeneca-Impfstoffs verimpft wurden, 86% der Dosen gingen beim AstraZeneca-Impfstoff auf Grund der Zulassungshistorie in Deutschland (erst nur junge Impflinge, dann Impfstop, dann wieder junge Impflinge, jetzt ältere Impflinge) an Impflinge unter 60 Jahren. Das wären nach Adam Riese und Siri 2.532.808 Dosen, die Menschen unter 60 Jahre erhalten haben. Über alle COVID19-Impfstoffe lag der Anteil der weiblichen Impflinge bei 64%. Rechnen wir also:

42 SVT / 2.945.125 Impfdosen = 0,00142608548% Risiko einer SVT pro Impfung

Man kann das auch umrechnen: Dann kommt man auf 1,43 SVT / 100.000 Impfungen über alle Altersgruppen hinweg nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland. Für unter 60-Jährige wären das dann wie folgt:

42 SVT / 2.532.808 Impfdosen = 0,0016582386% Risiko einer SVT pro Impfung

Umgerechnet bedeutet dies 1,66 SVT/100.000 Impfungen bei unter 60-jährigen Impflingen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland. Ist das jetzt viel oder wenig? Gefühlt nicht so wenig, auf Hamburg bezogen wären das (alle, incl. Kinder, durchgeimpft) immerhin 25,74 SVT.

Es gibt aktuelle Arbeiten, die bei ausreichend großer Datenbasis sowohl Angaben zur Mortalität nach Altersgruppen und Geschlecht für den COVID19-Wildtyp und die B.1.1.7-Mutation aufführen. Wenn man das dann tabellarisch aufarbeitet, sieht das Risiko wie folgt aus:

GeschlechtAlterRisiko ImpfungRisiko C19-WildtypVerhältnisRisiko B.1.1.7Verhältnis
weiblich0-340,00166%0,00069%2,4 : 10,0011%1,5 : 1
35-540,00166%0,033%1 : 200,05%1 : 30
55-690,00143%0,18%1 : 1260,28%1 : 196
70 – 840,00143%2,9%1 : 20284,4%1 : 3077
> 850,00143%13%1 : 909119%1 : 13287
männlich0-340,00166%0,0031%1 : 1,90,0047%1 : 2,8
35-540,00166%0,064%1 : 390,099%1 : 60
55-690,00143%0,56%1 : 3910,86%1 : 601
70 – 840,001434,7%1 : 32877,2%1 : 5035
> 850,0014317%1 : 1188825%1 : 17483
Mortalität-Daten COVID19 nach Altersgruppen und Geschlecht nach: Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Demnach sollten sich Frauen unter 34 Jahren auf jeden Fall nicht mit AstraZeneca impfen lassen, bei Männern unter 34 Jahren gibt es einen kleinen Benefit der Impfung, alle anderen Altersgruppen unter 69 Jahren profitieren deutlich. Die darüber erst recht.

Option 3: Die aktuelleren Daten der DGN nehmen:

Das Studiendesign

Eine Studiengruppe der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) hat am 04.05.2021 ein Preprint veröffentlicht Link Pressemitteilung, Link Preprint, in welchem alle neurologischen Kliniken hinsichtlich VITT-Fällen bis zum 11. April 2021 abgefragt wurden. Es wurden 62 überwiegend neurovaskuläre Impfkomplikationen gemeldet, davon 45 Sinus- und Hirnvenenthrombosen, neun ischämische Schlaganfälle und vier Hirnblutungen, sowie vier „sonstige Ereignisse“. 11 der Fälle seien tödlich verlaufen. 37 der Sinus- und Hirnvenenthrombosen seien nach Impfung mit AstraZeneca aufgetreten, acht nach Impfung mit BioNTech. 78% der Komplikationen betrafen Frauen, 22% wurden bei Männern gemeldet. 80% der Komplikationen traten bei Impflingen unter 60 Jahren auf, 20% aber auch bei über 60-Jährigen. Die Autoren der Studie haben sich die Mühe gemacht, die verfügbaren Impfmonitoring-Daten aus neun Bundesländern (Baden-Württemberg, Bremen, Hamburg, Mecklenburg-Vorpommern, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen, Rheinland-Pfalz, Saarland, and Schleswig- Holstein), die umfassender als die bundesweit erhältlichen sind zu benutzen und so eine genauere Aussage über die Inzidenzen in verschiedenen Alters- und Geschlechtsgruppen zu erzielen. Außerdem wurden nur Erstimpfungen berücksichtigt, da es bei AstraZeneca auf Grund des längeren Abstandes zwischen den beiden Impfungen deutlich weniger Zweitimpfungen bislang gibt und so bei der ausschließlichen Betrachtung der Erstimpfungen eine bessere Vergleichbarkeit besteht.

Die DGN-Studie ist zudem insofern interessant, da sie eine Risikostratifizierung vorgenommen hat, indem sie die gemeldeten Nebenwirkungen danach eingeteilt hat, wie wahrscheinlich eine VITT als Ursache der Impfkomplikation ist. Hierzu wurde ein Punktwert aus den vier Kernsymptomen der VITT (Impfkomplikation 1-16 Tage nach Impfung, Thrombozytopenie < 150/nl, positiver anti-PF4-AK-ELISA und positiver VITT-Bestätigungstest) gebildet, der folglich von 0 bis 4 reichen konnte. Ab > 2 Punkten wurde eine VITT als wahrscheinlich erachtet.

Die Ergebnisse nach verschiedenen Impfstoffen aufgeschlüsselt

Bei der Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff kam es bei 1,3 Impfungen/100.000 Personenjahre zu einer Sinusthrombose. Das deckt sich ziemlich genau mit dem statistischen Risiko einer Sinus- und Hirnvenenthrombose in Deutschland, vergleiche auch Teil 1 der Mini-Serie. In keinem der Fälle wurde ein VITT-Risikoscore von 2 oder größer ermittelt. Bei den Impfungen mit Moderna wurde kein einziger Fall einer SVT berichtet, das liegt aber vermutlich an der relativ kleinen Grundgesamtheit der Moderna-Geimpften, die in die Studie eingeflossen sind. Für den Johnson & Johnson-Impfstoff lagen gar keine Daten vor (da er bislang kaum verimpft wurde und im Studienzeitraum gar nicht), eine kurze Anmerkung zu diesem Impfstoff findet sich weiter unten.

Beim AstraZeneca-Impfstoff kam es bei 17,9 Impfungen zu einer SVT, der Risiko-Score war in 62% der Fälle positiv.

Die Ergebnisse nach Alter und Geschlecht aufgeschlüsselt

Das wird als Tabelle übersichtlicher:

Frauen Männer
BioNTech
alle Altersgruppenkeine Angabekeine Angabe
unter 60 Jahren3,63,5
über 60 Jahren0,760
AstraZeneca
alle Altersgruppen23,56,2
unter 60 Jahren24,248,86
über 60 Jahren20,520
Alle Angaben beziehen sich auf SVT / 100.000 Personenjahre. Nach: Schulz, J. B., Berlit, P., Diener, H.-C., Gerloff, C., Greinacher, A., Klein, C., Petzold, G., Poli, S., Piccininni, M., Kurth, T., Roehrig, R., Steinmetz, H., & Thiele, T. (2021). COVID-19 vaccine-associated cerebral venous thrombosis in Germany: a descriptive study. MedRxiv, 2021.04.30.21256383. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256383

Das bedeutet, dass Frauen ein 9,68-fach erhöhtes Risiko einer SVT nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff gegenüber einer Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff haben, ein 3,14-fach erhöhtes Risiko gegenüber Männern, die mit AstraZeneca geimpft wurden und ein 2,14-fach erhöhtes Risiko für unter 60-jährige Frauen gegenüber über 60-jährigen Frauen.

Die Sache mit Johnson & Johnson

Beim Impfstoff von Johnson & Johnson, der ja auch ein Vektorimpfstoff (Link Wikipedia) ist (er benutzt ein Adenovirus statt des Schimpansen-Virus von AstraZeneca als Vektor) hat die EMA am 09.04.2021 bekannt gegeben, dass sie den Impfstoff auf Grund von fünf Fällen von schweren Thrombosen in Verbindung mit einer Thrombozytopenie, welche nach Impfungen in den USA aufgetreten seien, genauer untersuchen werde (Link). Die FDA in den USA berichtete am 13.04.2021 von sechs Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Verimpfung von 6,8 Millionen Dosen Johnson und Johnson-Impfstoff (Link). Ähnliche, insgesamt sehr niedrige, Fallzahlen einer VITT wurden auch offenbar in zwei nicht frei erhältlichen Studien publiziert: Link DGN JournalClub.

Kleines Fazit

Insgesamt scheint es beim Thema VITT nach Impfung mit einem Vektor-Impfstoff – und dabei v.a. dem von AstraZeneca – eine gewisse Stabilität und Konstanz in den Daten zum jeweiligen Erkrankungsrisiko zu geben. Ich glaube, man lehnt sich nicht zu weit aus dem Fenster, wenn man feststellt, dass junge Frauen in keinem Fall und Frauen unter 60-Jahren ziemlich sicher nicht mit dem AstraZeneca-Impfstoff geimpft werden sollten, analog zur derzeitigen STIKO-Empfehlung. Nicht ganz verkehrt wäre m.E. sogar die Maßgabe, Frauen überhaupt nicht mit dem AstraZeneca-Impfstoff zu impfen und bei Männern unter 60 Jahren vorsichtig und bei über 60 Jahren großzügig mit dem Impfstoff zu sein.

Wo man weiterlesen kann

Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Schulz, J. B., Berlit, P., Diener, H.-C., Gerloff, C., Greinacher, A., Klein, C., Petzold, G., Poli, S., Piccininni, M., Kurth, T., Roehrig, R., Steinmetz, H., & Thiele, T. (2021). COVID-19 vaccine-associated cerebral venous thrombosis in Germany: a descriptive study. MedRxiv, 2021.04.30.21256383. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256383

Stellungnahme der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH): Link Originalversion und Link aktualisierte Version

Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)

Was bisher geschah

Kurz zusammengefasst, für die, die den ersten Teil (Link) nicht gelesen haben: Eine Arbeitsgruppe um Transfusionsmediziner aus der Uniklinik in Greifswald hat sehr schnell nach den ersten Berichten zu Sinus- und Hirnvenenthrombosen (SVT) nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff ein Preprint (Link, Link pdf) und 09.04.2021 das peer reviewd-Paper hierzu im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht (Link). Hier konnte gezeigt werden, dass der Mechanismus der Thrombosekomplikationen mit gleichzeitigem Abfall der Thrombozyten offenbar in vielen Punkten einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 (HIT Typ 2) ähnelt. Was das ist habe ich übrigens im ersten Teil der Reihe erklärt. In der Arbeit aus Greifswald wurde eine Fallserie von 11 Patienten aus Deutschland und Österreich mit schweren Impfkomplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff vorgestellt, wobei davon neun Frauen und zwei Männer waren, das Alter zwischen 22 und 49 Jahren lag. Von diesen 11 Patienten litten 9 an einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, drei an einer Pulmonalarterien-Embolie, drei an einer Thrombose des Pfortaderkreislaufes und fünf an einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung. Die Fälle verliefen schwer, sechs der 11 Patienten sind verstorben. In den zunächst von vier Patienten verfügbaren Blutproben fanden sich in drei Fällen anti-PF4/Heparin-Antikörper (also wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2), ohne dass diese zuvor Heparin erhalten hatten.

Updates (Changelog):

12.05.2021: Die American Heart Association und die American Stroke Association haben eine gemeinsame Stellungnahme mit Handlungsempfehlungen zur Behandlung der VITT veröffentlicht.

Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT), was ist das eigentlich und wie entsteht es?

Nach dem ersten Nachweis von HIT Typ 2-typischen Antikörpern wurden weitere Blutproben (insgesamt 24, also demnach auch noch weitere Blutproben von Patienten, die in der Fallserie nicht auftauchen) untersucht, welche ebenfalls von Patienten mit schweren thrombotischen Komplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff stammten. Von diesen kam es bei 22 Patienten zu einer starken Thrombozytenaktivierung nach Gabe von PF4 und nach Gabe des AstraZeneca-Impfstoffes. Es gab eine Kontrollgruppe mit 20 Patientenseren von mit AstraZeneca-Geimpften, welche keine Komplikationen entwickelt hatten, bei denen diese Thrombozytenaktivierung nicht gezeigt werden konnte.

Bei allen Patienten-Serumproben konnte die Thrombozytenaktivierung durch die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) gehemmt werden und durch einen monoklonalen Antikörper gegen CD32 (Monoklonaler Antikörper IV.3). CD32 (Link englische Wikipedia) als Oberflächenprotein kommt auf einer Menge von Immunzellen vor und bindet u.a. an IgG-Antikörper, insbesondere aber an Immunkomplexe. Im Umkehrschluss heißt das, dass bei den Serumproben die Thrombozytenaktivierung aufhörte, wenn zirkulierende Immunkomplexe aus IgG-Antikörpern gebunden wurden (was wiederum zu dem passt, was bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 passiert).

Die Autoren betonen, dass sowohl das klinische Bild, als auch die serologischen Befunde dem ähneln, was man bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 beobachten kann. Sie erwähnen, dass in den letzten Jahren verschiedene Chemikalien und Medikamente, virale und bakterielle Infekte, aber auch Kniegelenksersatz-Operationen beschrieben wurde, bei denen es zu einem Bild einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 gekommen sei, ohne dass zuvor (so wie bei den mit AstraZeneca-Geimpften) Heparin gegeben worden sei. Hierfür sei der Begriff autoimmun Heparin-induzierte Thrombozytopenie geprägt worden. Im Gegensatz zu Patienten mit klassischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie würden Patienten mit autoimmuner Heparin-induzierter Thrombozytopenie oft eine ungewöhnlich schwere Thrombozytopenie, eine erhöhte Häufigkeit einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung und atypische thrombotische Ereignisse zeigen. Anders als bei der klassischen Heparin-induzierten Thrombozytopenie würde niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin eher protektiv wirken und den Immunprozess nicht noch weiter antreiben. Hinsichtlich der Nomenklatur dieser autoimmunen Heparin-induzierten Thrombozytopenien wurde der Begriff „vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)“ vorgeschlagen. Das Paul-Ehrlich-Institut nennt die VITT in seinen Veröffentlichungen übrigens Thrombosen mit Thrombozytopenie-Syndrom (TTS).

Am 20. April 2021 wurde von der selben Arbeitsgruppe, erweitert um Forscher u.a. aus dem UKE, ein Preprint (also entsprechend müssen die Aussagen noch unter Vorbehalt verstanden werden) veröffentlicht (Link), welches sich genauer mit den Mechanismen der Entstehung der VITT beschäftigt. Hier wurde in einem recht aufwändigen experimentellen Setting ein mehrstufiger Prozess beschrieben, der direkt nach der Injektion des Impfstoffes beginnt und durch die Art des Impfstoffes, seine Zusatzstoffe und die starke Entzündungsreaktion, die er auslöst, bedingt ist.

Nach der Injektion kommen Impfstoffbestandteile und Thrombozyten unweigerlich in Kontakt, was zu einer Aktivierung der Thrombozyten führt. Im Rahmen der Aktivierung exprimieren die Thrombozyten Plättchenfaktor 4 (PF4). PF4 wiederum bindet an verschiedene Impfstoffbestandteile, u.a. das als Vektor verwendete Adenovirus, aber auch an menschliche Proteine, die im Impfstoff enthalten sind und die offenbar bei der Impfstoffherstellung verwendet wurden. So entstehen erste Komplexe aus Thrombozyten und Impfstoffbestandteilen. Dadurch, dass im Impfstoff geringe Mengen EDTA (Link Wikipedia) enthalten sind, welches zu einer vermehrten Durchlässigkeit insbesondere der Kapillaren führt, kommen zum Einen der Impfstoff und seine Bestandteile, zum Anderen aber auch die PF4-Impstoff-Komplexe in den Blutkreislauf. An diese binden natürlich vorkommende IgG-Antikörper, so dass „klassische“ Immunkomplexe entstehen, die jetzt eine immunologische Reaktion auslösen: Die Aktivierung des Komplementsystems (Link Wikipedia) und eine B-Zell-vermittelte Immunantwort. Spätestens das führt mit zu der systematischen Entzündungsreaktion, die ja insbesondere jüngere Menschen 8 bis 24 Stunden nach der Injektion erleiden.

Und: Wie wir bei dem HIT-Exkurs in Teil 1 gelernt haben, begünstigen systemische Entzündungsreaktionen und Gewebetraumen (die Muskulatur an der Injektionsstelle) die Entstehung einer HIT. Warum das so ist scheint ein unglaublich komplexer Prozess zu sein, den ich nur so halb verstehe, deshalb kürze ich ihn ab. Am Ende kommt es hier zu noch mehr Thrombozytenaktivierung und PF4-Freisetzung und zu einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten, Monozyten und Endothelzellen mit der Entstehung von Thrombosen. In dieser Konstellation bilden sich dann Antikörper gegen PF4, was wiederum zu einer weiteren Immunreaktion führt, der HIT-ähnlichen VITT.

Klinische Merkmale der Patienten mit VITT

Im Paper wird eine Tabelle mit den 11 beschriebenen Fällen aufgeführt, in der auf verschiedene Laborparameter, aber auch auf die Erkrankungsart und das Outcome eingegangen wird. Ich habe hier mal die wichtigsten Parameter aufgeführt:

Fall1234567891011
Thrombozyten min. (/nl)1310760923752916138??
D-Dimer max. (mg/ml)1421,813????2,633??2135??
Ort der ThrombosePfortader, Aorta, LAE, SVTLAESVTSVTSVT, Pfortader, LAE, VCI, RVSVTSVTSVT, disseminiert im ganzen KörperSVT, multiple OrganeSVT, PfortaderSVT, ICB
Symptombeginn nach Impfung569713788161112
Gerinnungsstörungneinneinneinneinjaneinneinneinneinneinnein
OutcomeletalBesserungunklarletalBesserungBesserungBesserungletalletalletalletal
nach: nach: Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840, Link pdf

Auffällig ist, dass die Patienten, die an den Komplikationen nach der Impfung verstorben sind, alle extrem niedrige Thrombozytenwerte (um 20/nl) hatten und die mit gutem Outcome deutlich höhere. Auffällig ist auch, dass das Auftreten der schweren Impfreaktionen mindestens fünf Tage gedauert hat, was nahelegt, dass die thrombotischen Komplikationen nicht direkt durch den Impfstoff, sondern durch die immunologische Reaktion auf die Impfung ausgelöst werden.

Empfehlung für das Management von Impfreaktionen

Die Autoren des Papers führen an, dass die Kombination aus einer Thrombozytopenie und thrombotischen Komplikationen nach einer Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff unbedingt an eine vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) denken lassen sollte. Sie betonen, dass der Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern in vielen Krankenhäusern geführt werden kann, da es überall Konzepte und Abläufe zur Detektion von Heparin-induzierten Thrombozytopenien gibt, weisen aber auch darauf hin, dass eben nicht alle der Patienten mit schlechtem Outcome anti-PF4/Heparin-Antikörper hatten. In diesen Fällen sollten auch andere immunvermittelte Ursachen einer Thrombozytopenie wie ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, Link Wikipedia) (das war das von EHEC, Link Wikipedia) oder ein Antiphospholipid-Syndrom (Link Wikipedia) bedacht werden. Zudem kann in der Universitätsklinik Greifswald ein spezieller Thrombozytenaktivierungs-Test mit „PF4-Verstärkung“ angefordert werden.

Die Autoren empfehlen zum Einen den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) (1 g/kg Körpergewicht) zum Stoppen der Immunreaktion, sowie eine Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien wie Rivaroxaban oder Apixaban (also Faktor Xa-Antagonisten) oder Argatroban oder Fondaparinux, deren Einsatz auch bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie empfohlen wird.

Ende April 2021 erschien in Stroke ein Konsensuspaper von der American Heart Association und der American Stroke Association, in dem die Behandlungsempfehlungen der VITT noch einmal zusammengefasst wurden. Einzig relevante Ergänzung zu der Greifswalder Arbeit ist die Empfehlung der IVIG-Gabe über zwei Tage. Die restlichen Handlungsempfehlungen sind im wesentlichen deckungsgleich.

In einer am 28.04.2021 veröffentlichten Arbeit in Blood (Link) aus Hannover mit einer Fallserie mit fünf Patienten mit einer VITT nach AstraZeneca-Impfung werden einige ergänzende – fundierte – Anmerkungen zum Thema VITT-Management gemacht. So weisen die Autoren dieser Arbeit darauf hin, dass niedermolekulare, aber auch umfraktionierte, Heparine bei den von ihnen berichteten fünf Patienten keine negative Wirkung gehabt hätten, vermutlich weil der Trigger einer VITT anders sei, als der einer HIT. Allerdings sei der Effekt der Gabe von IVIG „uncertain“, also ungewiss. Die Empfehlung für IVIG sei von der HIT Typ 2 abgeleitet worden, es gebe aber keine Evidenz, dass die IVIG-Gabe auch bei der VITT helfe. In ihrer Fallserie hätten zwei von drei mit IVIG behandelten Patienten zwar eine Zunahme der Thrombozytenzahl gehabt, allerdings auch neue thrombembolische Ereignisse entwickelt. Die Autoren dieser Arbeit weisen auch darauf hin, dass die VITT-assoziierten anti-PF4-Antikörper nicht mit jedem HIT-Panel detektiert werden könnten, so z.B. nicht mit dem „HIT IgG CLIA“, wohl aber mit einem anti-PF4-Antikörper-ELISA.

Durchgemachte Thrombose, Thrombophilie und AstraZeneca-Impfung:

Eine durchgemachte Thrombose sollte eigentlich kein Problem darstellen, da der Mechanismus der Entstehung „normaler“ Thrombosen und auch „normaler“ SVT ein ganz anderer ist als bei der überschießenden Impfreaktion. Eine andere Frage ist, ob eine durchgemachte Heparin-induzierte Thrombozytopenie nicht eine absolute Kontraindikation für die Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff darstellt. Hier gibt es ja zwei Möglichkeiten: Entweder bestehen schon präformierte anti-PF4/Heparin-Antikörper und es kommt sehr rasch zu einer schweren Immunreaktion oder es passiert gar nichts, weil der Weg der Induktion der Heparin-induzierten Thrombozytopenie ein ganz anderer ist (einmal Heparin, einmal Impfstoff). Die Aussagen der Arbeit von Tiede et al. Deuten ja eher in Richtung Version 2.

Menschen, die auf Grund einer Thrombophilie schon eine orale Antikoagulation einnehmen, nehmen ja sozusagen schon die Therapie der möglichen Impfnebenwirkung ein.

Wo man weiterlesen kann

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Greinacher, A., Selleng, K., Wesche, J., Handtke, S., Palankar, R., Aurich, K., Lalk, M., Methling, K., Völker, U., Hentschker, C., Michalik, S., Steil, L., Schönborn, L., Beer, M., Franzke, K., Rangaswamy, C., Mailer, R. K., Thiele, T., Kochanek, S., … Renné, T. (2021). Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1

American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. (2021). Diagnosis and Management of Cerebral Venous Sinus Thrombosis with Vaccine-Induced Thrombotic Thrombocytopenia. Stroke, STROKEAHA.121.035564. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.035564

Tiede, A., Sachs, U. J., Czwalinna, A., Werwitzke, S., Bikker, R., Krauss, J. K., Donnerstag, F. G., Weißenborn, K., Höglinger, G. U., Maasoumy, B., Wedemeyer, H., & Ganser, A. (2021). Prothrombotic immune thrombocytopenia after COVID-19 vaccine. Blood. https://doi.org/10.1182/blood.2021011958

Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: Die Grundlagen

Worum geht es überhaupt?

Nach COVID19-Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff (und offenbar auch bei dem Johnson & Johnson-Impfstoff) kommt es selten und vor allem bei jüngeren und weiblichen Geimpften 3 bis 16 Tage nach der Impfung zu schweren Thrombosekomplikationen, meist in Verbindung mit einem massiven Abfall der Thrombozyten (also der Blutplättchen, Link Wikipedia). In den meisten Fällen ist es zu einer Hirnvenen- und Sinusthrombose gekommen, vereinzelt auch zu Thrombosen im Pfortadersystem.

Bevor man jetzt weiter macht, muss man als erstes einmal rekapitulieren, was eine Sinus- und Hirnvenenthrombose überhaupt ist.


Exkurs: Die „normale“ Sinus- und Hirnvenenthrombose

Neuroanatomie

Das venöse Blut des Gehirns wird in den sogenannten Hirnvenen gesammelt und über die Brückenvenen (das sind die, die beim Subduralhämatom (Link) einreißen) in die Sinus in der harten Hirnhaut (der Dura mater) abgeleitet, von wo aus es in die großen Halsvenen und dann zurück zum Herzen fließt.

In blau sind die duralen venösen Sinus dargestellt, Quelle: Link.

Klugscheißerei vorweg

Der korrekte Name der Erkrankung lautet Sinus- oder Hirnvenenthrombose und wenn doch zerebrale Sinus- und Hirnvenen betroffen sind, dann Sinus- und Hirnvenenthrombose. Man sagt nicht Sinusvenenthrombose, da die Sinus keine Gefäßwand haben und somit keine Venen sind. Für den Begriff Sinusvenenthrombose werden Assistenzärzte in der Neurologie in der Regel in der Röntgenbesprechung aus der ersten Reihe heraus gemaßregelt (same bei Apoplex und Krampfanfall).

Der englischsprachige Begriff der Erkrankung (wenn man mal googeln muss) lautet „cerebral venous thrombosis (CVT)“.

Epidemiologie und Klinik

Die spontane Sinus- und Hirnvenenthrombose (SVT) ist mit einer Prävalenz von 1,3-1,6/100.000 Einwohner eine seltene Erkrankung, aber doch ungefähr 3-4 x häufiger, als man noch vor wenigen Jahren angenommen hat. Die meisten SVT verlaufen mild, die Mortalität liegt unter 5% und die Rate an Betroffenen mit vollständiger Erholung bei mindestens 75%.

Abhängig vom Ort der Thrombose und dem Durchmesser der betroffenen Hirnvene oder des betroffenen Sinus reichen die Beschwerden von leicht und unspezifisch bis hin zu schwer und lebensbedrohlich. Klassische Symptome einer (schweren) SVT sind lageabhängige Kopfschmerzen (im Liegen stärker durch einen erhöhten Hindruck durch den gestörten venösen Abfluss), Sehstörungen (durch eine Stauungspapille (Link Wikipedia), ebenfalls durch den Hirndruck) und dann Komplikationen, die durch den fehlenden venösen Abfluss entstehen, insbesondere eine Ödembildung um das verschlossene Gefäß, aber auch Stauungsblutungen (sozusagen die Steigerung des Ödems mit Einblutung in das Gehirngewebe). Hierdurch kommt es häufig zu neurologischen Ausfallserscheinungen und epileptischen Anfällen.

Bei mindestens 20-35% der SVT lässt sich keine Ursache identifizieren, bei ca. 10% der Erkrankungen besteht eine orale Kontrazeption (also die Antibabypille) als möglicher Risikofaktor. Auch wenn es naheliegend scheint, besteht keine sichere Assoziation zu vermehrten SVT bei genetischen oder erworbenen Thrombophilien (Gerinnungsstörungen Link Wikipedia). Dies betrifft maximal 10% der Fälle, in wenigen Arbeiten werden auch 25% angenommen. Wohl aber kommt es in der Schwangerschaft zu vermehrten SVT. Hier schätzt man die Häufigkeit auf 12/100.000 Schwangerschaften, also als ca. 10 x häufiger als in der Gesamtbevölkerung.

Diagnostik

Die Bildgebung per CT und MRT insbesondere in Verbindung mit einer venösen Angiographie (Gefäßdarstellung) kann mit hoher Sensitivität relevante Hirnvenen- oder Sinusthrombosen detektieren. Bei jüngeren Patienten wird zur Reduktion der Strahlenbelastung die MRT angeraten. Auch wenn es formal anders empfohlen wird, kann man auch mit einer nativen MRT ohne Angiographie schon die allermeisten (und in jedem Fall größere) SVT ausschließen. Laborchemisch kommt – analog zur tiefen Beinvenenthrombose – die Bestimmung der D-Dimere (Link Wikipedia) zum Einsatz. Hier ist es – wie immer bei den D-Dimeren – so, dass negative D-Dimere in Verbindung mit einer klar umrissenen Klinik (in diesem Fall isolierte Kopfschmerzen ohne objektivierbares neurologisches Defizit) mit einer Spezifität von 99,8% eine SVT ausschließen können. Anders herum liegt die Spezifität für ein relevantes thrombotisches Ereignis bei positiven D-Dimeren nur bei 33% und man muss dann auf jeden Fall ein weiteres diagnostisches Verfahren anwenden, um eine SVT nachweisen oder ausschließen zu können. Kurz gesagt, negative D-Dimere schließen eine relevante Thrombose mit hoher Sicherheit aus, positive belegen diese aber eben nicht.

Therapie

Die Therapie leitet sich (auf Grund der schlechten Studienlage) von der Behandlung der tiefen Bein- und Beckenvenenthrombosen (Link Wikipedia) ab und besteht aus einer Antikoagulation (Gerinnungshemmung) zunächst mit Heparinen (Link Wikipedia). Hier kommt es im praktischen Alltag immer wieder zu erbitterten Diskussionen, ob nun ein Heparin-Perfusor mit unfraktioniertem Heparin angewendet oder die Gabe von niedermolekularen Heparinen in therapeutischer Dosis erfolgen sollte. Hierzu muss man wissen, dass es insgesamt nur zwei brauchbare klinische Studien mit insgesamt 79 eingeschlossenen Patienten zu der Fragestellung gibt und man daher kaum belastbare Aussagen treffen kann. Insgesamt konnte immer wieder die Überlegenheit von niedermolekularen Heparinen gegenüber einem Heparin-Perfusor gezeigt werden, allerdings haben alle Studien kleinere bis größere methodische Schwächen (z.B. wurden in einer Studie die schwerer betroffenen Patienten v.a. mit Heparin-Perfusoren behandelt). Zugelassen ist weiterhin nur die Gabe von unfraktioniertem Heparin. Im klinischen Alltag wird meist mit einem Heparin-Perfusor begonnen und wenn dann – erwartbar – die PTT immer zwischen unter- und übertherapeutisch pendelt – irgendwann auf die Gabe von 2 x tgl. niedermolekularen Heparinen umgestellt.

Im Verlauf erfolgt dann klassischerweise eine orale Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (also Marcumar, Link Wikipedia) und zwar auch, wenn eine Stauungsblutung vorliegt. Es gibt eine neuere Studie, die den Einsatz von Dabigatran (Link Wikipedia) als besser steuerbares Antikoagulanz im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten getestet hat (mit etwas uneindeutigem Ergebnis). Zugelassen sind aber weiterhin nur Vitamin K-Antagonisten. Die Dauer der Antikoagulation wird von den Empfehlungen zur Beinvenenthrombose abgeleitet, in der Regel antikoaguliert man für ein halbes Jahr, bei wiederholten Thrombosen oder einer nachgewiesenen Thrombophilie lebenslang.

Bei schweren Verläufen kann – bei schlechter Evidenzlage – eine mechanische Thrombektomie und ggfs. lokale Lysebehandlung und bei raumfordernden Blutungen eine Kraniotomie erwogen werden.

Wo man weiterlesen kann:

Ferro, J. M., Coutinho, J. M., Dentali, F., Kobayashi, A., Alasheev, A., Canhão, P., Karpov, D., Nagel, S., Posthuma, L., Roriz, J. M., Caria, J., Frässdorf, M., Huisman, H., Reilly, P., & Diener, H.-C. (2019). Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis. JAMA Neurology, 76(12), 1457. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.2764

Weimar, C., Holzhauer, S., Knoflach, M., Koennecke, H., Masuhr, F., Mono, M.-L., Niederstadt, T., Nowak-Göttl, U., Schellong, S. M., & Kurth, T. (2019). Zerebrale Venen- und Sinusthrombose. Der Nervenarzt, 90(4), 379–387. https://doi.org/10.1007/s00115-018-0654-6

Kowoll, C. M., & Dohmen, C. (2020). Sinus‑/Hirnvenenthrombose: wann Therapie eskalieren? DGNeurologie, 3(3), 198–205. https://doi.org/10.1007/s42451-020-00178-6


Wie entstehen die Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff?

Nachdem es zunächst ein Preprint aus der Transfusionsmedizin der Uniklinik in Greifswald gab (Link, Link pdf), ist am 09.04.2021 das peer reviewd-Paper hierzu im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht worden (Link). Im Vergleich zum Preprint ist dies noch mal ausführlicher und aufschlussreicher. Der Erstautor scheint sich schwerpunktmäßig mit dem Thema Heparin-induzierte Thrombozytopenien zu beschäftigen (und ist dementsprechend auch Erstautor des verlinkten Papers beim Exkurs Heparin-induzierte Thrombozytopenie unten).

In der Arbeit wird eine Fallserie von 11 Patienten aus Deutschland und Österreich mit schweren Impfkomplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff berichtet, wobei davon neun Frauen und zwei Männer waren, das Alter zwischen 22 und 49 Jahren lag. Von diesen 11 Patienten litten 9 an einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, drei an einer Pulmonalarterien-Embolie (Lungenarterienembolie, Link Wikipedia), drei an einer Thrombose des Pfortaderkreislaufes (einer seltenen internistischen Erkrankung, welche normalerweise in Kombination mit einer Leberzirrhose auftritt, Link Wikipedia) und fünf an einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung (Link Wikipedia). Die Fälle verliefen schwer, sechs der 11 Patienten sind verstorben.

In den zunächst von vier Patienten verfügbaren Blutproben fanden sich in drei Fällen anti-PF4/Heparin-Antikörper (also wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2; siehe unten), ohne dass diese zuvor Heparin (was ja ansonsten die Voraussetzung für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie ist) erhalten hatten.


Exkurs: Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Prinzipiell lässt sich – v.a. bei der Gabe von unfraktioniertem Heparin – bei gut 25% der damit behandelten Patienten in den ersten Tagen ein Abfall der Thrombozyten um 30 bis maximal 50% beobachten, bevor die Thrombozytenwerte wieder ansteigen. Dieses Phänomen nennt man Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ I (Link Wikipedia). Die HIT Typ 1 entsteht, da unfraktioniertes Heparin stark negativ geladen ist und Thrombozyten stark positiv und das Heparin so an die Thrombozyten bindet und diese aktiviert. Bei der HIT Typ 1 handelt es sich eher um ein Phänomen als eine Erkrankung, eine Behandlung ist in der Regel nicht notwendig.

Bei der Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II ist das anders. Hier entsteht durch das eben beschriebene Binden der Thrombozyten mit dem Heparin eine Immunreaktion bei den Patienten, in deren Folge vier bis fünf Tage nach Erstgabe Antikörper gegen ein Oberflächenprotein der Thrombozyten, den Plättchenfaktor 4 (PF4) gebildet werden. Diese Antikörper binden an die Thrombozyten und verklumpen diese, weshalb dann Thrombosen sowohl im venösen als auch im arteriellen System entstehen. Parallel fällt die Zahl der Thrombozyten stark ab (diese werden ja auch gerade immunologisch bekämpft), so dass neben den Thrombosen durch den Thrombozytenmangel auch Blutungskomplikationen entstehen können.

Systemische Entzündungen und Gewebetraumata sind wichtige Risikofaktoren, die die Entstehung einer HIT Typ 2 wahrscheinlicher machen.

Wichtigste präventive Maßnahme ist das Verwenden niedermolekularer Heparine, die eben nicht so stark negativ geladen sind und daher auch weniger an Thrombozyten binden und dadurch auch weniger wahrscheinlich (und weniger stark) eine derartige Immunreaktion auslösen. Zweite präventive Maßnahme ist die möglichst kurze und niedrig dosierte Heparin-Gabe.

Oft können bei der HIT Typ 2 Antikörper gegen den Plättchenfaktor 4 nachgewiesen werden. Schon beim Verdacht auf eine HIT Typ 2 muss die Heparin-Gabe umgehend beendet werden und alternativ Präparate, die eben nicht Plättchenfaktor 4-Antikörper induzieren, gegeben werden. Dies sind in der Regel Argatroban oder Fondaparinux. Bis zu einem Drittel der Fälle einer HIT Typ 2 verlaufen schwer, durchaus auch mit letalem Ausgang.

Wo man weiterlesen kann:

Greinacher, A. (2003). Heparininduzierte Thrombozytopenie. Dtsch Arztebl International, 100(34–35), A-2220. https://www.aerzteblatt.de/int/article.asp?id=38178

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840


Die Originalversion: Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung

Vorab (Vorwort zur Version vom 05. April):

Ja, ich wollte auf keinen Fall, niemals und überhaupt gar nicht hier was zu COVID19 schreiben, aber das regt mich alles so auf, dass ich jetzt doch nicht anders kann. Und bevor ich weiter auf Twitter Leute anpöbel, schreib ich mal ein wenig was auf. Und die Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff sind zumindest ein sehr neurologisches COVID-Thema.
Bislang hab ich ja sehr stark Nischenblog-Beiträge für ein sehr kleines Fachpublikum geschrieben, da ich befürchte (und natürlich wegen der Klickzahlen auch hoffe), dass das auch Nicht-Neurologen und Nicht-Ärzte interessiert, werde ich versuchen die Wage zu halten, so dass das für möglichst alle verständlich wird, aber für „mein“ eigentliches Publikum auch nicht zu lame.

Updates (Changelog):

07.04.2021: Die europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat ihre Stellungnahme zum AstraZeneca-Impfstoff aktualisiert, zeitgleich hat die britische Zulassungsbehörde Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) Stellung zum Auftreten von Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit AstraZeneca genommen.

10.04.2021: Die bislang nur als Preprint verfügbare Arbeit aus Greifswald wurde im New England Journal of Medicin (NEJM) nach durchlaufendem Peer-Review-Prozess veröffentlicht (und ist gegenüber dem Preprint noch mal deutlich erweitert), das Paul-Ehrlich-Institut hat seinen Sicherheitsbericht aktualisiert und ausführlich Stellung zur Häufigkeit von Hirnvenen- und Sinusthrombosen genommen. Die EMA berichtet von einzelnen Fällen von vier Fällen von Thrombosen nach Impfung mit dem Vektorimpfstoff von Johnson & Johnson.

20.04.2021: In einem Preprint um die Greifswalder Arbeitsgruppe, die auch den prinzipiellen Mechanismus der Entstehung von Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff beschrieben hat, werden erste Erkenntnisse zur genaueren Pathogenese dieser seltenen, aber schweren Impfnebenwirkung beschrieben.

Was ist passiert?

Nach COVID19-Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff sind bei einigen jüngeren Geimpften 5 bis 16 Tage nach der Impfung schwere Thrombosekomplikationen aufgetreten, meist in Verbindung mit einem massiven Abfall der Thrombozyten (also der Blutplättchen, [Link Wikipedia]). In den meisten Fällen ist es zu einer Hirnvenen- und Sinusthrombose gekommen, vereinzelt auch zu Thrombosen im Pfortadersystem.
Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) veröffentlicht regelmäßig sogenannte Sicherheitsberichte zu den COVID19-Impfstoffen, die man [hier] abrufen kann. Diese Sicherheitsberichte sind nicht tagesaktuell, sondern werden in Intervallen bereitgestellt und beleuchten dann einen einige Tage zurückliegenden Zeitraum. Der letzte Sicherheitsbericht ([Link]) stammt vom 09.04.2021 und schließt Impfkomplikationen ein, die bis 02.04.2021 berichtet wurden. Nach diesem Sicherheitsbericht ist es bis zum 02.04.2021 zu 42 Fällen einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose und bei 23 Betroffenen auch zu einem Abfall der Blutplättchen gekommen. Laut Paul-Ehrlich-Institut seien acht der Fälle tödlich verlaufen. Die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) ([Link]) berichtete am 01.04.2021 ([Link pdf] ) von 31 Fällen mit neun tödlichen Verläufen. Eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) nannte am 30.03.2021 die Zahl von „mehr als 30 Fällen“, welche „6-16 Tage nach der Impfung“ aufgetreten sein ([Link Stellungnahme]).

Bevor man jetzt weiter macht, muss man als erstes einmal rekapitulieren, was eine Sinus- und Hirnvenenthrombose überhaupt ist.

Exkurs: Die „normale“ Sinus- und Hirnvenenthrombose

Neuroanatomie

Das venöse Blut des Gehirns wird in den sogenannten Hirnvenen gesammelt und über die Brückenvenen (das sind die, die beim Subduralhämatom (Link) einreißen) in die Sinus in der harten Hirnhaut (der Dura mater) abgeleitet, von wo aus es in die großen Halsvenen und dann zurück zum Herzen fließt.

In blau sind die duralen venösen Sinus dargestellt, Quelle: Link.
Klugscheißerei vorweg

Der korrekte Name der Erkrankung lautet Sinus- oder Hirnvenenthrombose und wenn doch zerebrale Sinus- und Hirnvenen betroffen sind, dann Sinus- und Hirnvenenthrombose. Man sagt nicht Sinusvenenthrombose, da die Sinus keine Gefäßwand haben und somit keine Venen sind. Für den Begriff Sinusvenenthrombose werden Assistenzärzte in der Neurologie in der Regel in der Röntgenbesprechung aus der ersten Reihe heraus gemaßregelt (same bei Apoplex und Krampfanfall).
Der englischsprachige Begriff der Erkrankung (wenn man mal googeln muss) lautet „cerebral venous thrombosis (CVT)“.

Epidemiologie und Klinik

Die spontane Sinus- und Hirnvenenthrombose (SVT) ist mit einer Prävalenz von 1,3-1,6/100.000 Einwohner eine seltene Erkrankung, aber doch ungefähr 3-4 x häufiger, als man noch vor wenigen Jahren angenommen hat. Die meisten SVT verlaufen mild, die Mortalität liegt unter 5% und die Rate an Betroffenen mit vollständiger Erholung bei mindestens 75%.

Abhängig vom Ort der Thrombose und dem Durchmesser der betroffenen Hirnvene oder des betroffenen Sinus reichen die Beschwerden von leicht und unspezifisch bis hin zu schwer und lebensbedrohlich. Klassische Symptome einer (schweren) SVT sind lageabhängige Kopfschmerzen (im Liegen stärker durch einen erhöhten Hindruck durch den gestörten venösen Abfluss), Sehstörungen (durch eine Stauungspapille ([Link Wikipedia]), ebenfalls durch den Hirndruck) und dann Komplikationen, die durch den fehlenden venösen Abfluss entstehen, insbesondere eine Ödembildung um das verschlossene Gefäß, aber auch Stauungsblutungen (sozusagen die Steigerung des Ödems mit Einblutung in das Gehirngewebe). Hierdurch kommt es häufig zu neurologischen Ausfallserscheinungen und epileptischen Anfällen.

Bei mindestens 20-35% der SVT lässt sich keine Ursache identifizieren, bei ca. 10% der Erkrankungen besteht eine orale Kontrazeption (also die Antibabypille) als möglicher Risikofaktor. Auch wenn es naheliegend scheint, besteht keine sichere Assoziation zu vermehrten SVT bei genetischen oder erworbenen Thrombophilien (Gerinnungsstörungen [Link Wikipedia]). Dies betrifft maximal 10% der Fälle, in wenigen Arbeiten werden auch 25% angenommen. Wohl aber kommt es in der Schwangerschaft zu vermehrten SVT. Hier schätzt man die Häufigkeit auf 12/100.000 Schwangerschaften, also als ca. 10 x häufiger als in der Gesamtbevölkerung.

Diagnostik

Die Bildgebung per CT und MRT insbesondere in Verbindung mit einer venösen Angiographie (Gefäßdarstellung) kann mit hoher Sensitivität relevante Hirnvenen- oder Sinusthrombosen detektieren. Bei jüngeren Patienten wird zur Reduktion der Strahlenbelastung die MRT angeraten. Auch wenn es formal anders empfohlen wird, kann man auch mit einer nativen MRT ohne Angiographie schon die allermeisten (und in jedem Fall größere) SVT ausschließen. Laborchemisch kommt – analog zur tiefen Beinvenenthrombose – die Bestimmung der D-Dimere ([Link Wikipedia]) zum Einsatz. Hier ist es – wie immer bei den D-Dimeren – so, dass negative D-Dimere in Verbindung mit einer klar umrissenen Klinik (in diesem Fall isolierte Kopfschmerzen ohne objektivierbares neurologisches Defizit) mit einer Spezifität von 99,8% eine SVT ausschließen können. Anders herum liegt die Spezifität für ein relevantes thrombotisches Ereignis bei positiven D-Dimeren nur bei 33% und man muss dann auf jeden Fall ein weiteres diagnostisches Verfahren anwenden, um eine SVT nachweisen oder ausschließen zu können. Kurz gesagt, negative D-Dimere schließen eine relevante Thrombose mit hoher Sicherheit aus, positive belegen diese aber eben nicht.

Therapie

Die Therapie leitet sich (auf Grund der schlechten Studienlage) von der Behandlung der tiefen Bein- und Beckenvenenthrombosen ([Link Wikipedia]) ab und besteht aus einer Antikoagulation (Gerinnungshemmung) zunächst mit Heparinen ([Link Wikipedia]). Hier kommt es im praktischen Alltag immer wieder zu erbitterten Diskussionen, ob nun ein Heparin-Perfusor mit unfraktioniertem Heparin angewendet oder die Gabe von niedermolekularen Heparinen in therapeutischer Dosis erfolgen sollte. Hierzu muss man wissen, dass es insgesamt nur zwei brauchbare klinische Studien mit insgesamt 79 eingeschlossenen Patienten zu der Fragestellung gibt und man daher kaum belastbare Aussagen treffen kann. Insgesamt konnte immer wieder die Überlegenheit von niedermolekularen Heparinen gegenüber einem Heparin-Perfusor gezeigt werden, allerdings haben alle Studien kleinere bis größere methodische Schwächen (z.B. wurden in einer Studie die schwerer betroffenen Patienten v.a. mit Heparin-Perfusoren behandelt). Zugelassen ist weiterhin nur die Gabe von unfraktioniertem Heparin. Im klinischen Alltag wird meist mit einem Heparin-Perfusor begonnen und wenn dann – erwartbar – die PTT immer zwischen unter- und übertherapeutisch pendelt – irgendwann auf die Gabe von 2 x tgl. niedermolekularen Heparinen umgestellt.

Im Verlauf erfolgt dann klassischerweise eine orale Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (also Marcumar, [Link Wikipedia]) und zwar auch, wenn eine Stauungsblutung vorliegt. Es gibt eine neuere Studie, die den Einsatz von Dabigatran ([Link Wikipedia]) als besser steuerbares Antikoagulanz im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten getestet hat (mit etwas uneindeutigem Ergebnis), zugelassen sind aber weiterhin nur Vitamin K-Antagonisten. Die Dauer der Antikoagulation wird von den Empfehlungen zur Beinvenenthrombose abgeleitet, in der Regel antikoaguliert man für ein halbes Jahr, bei wiederholten Thrombosen oder einer nachgewiesenen Thrombophilie lebenslang.

Bei schweren Verläufen kann – bei schlechter Evidenzlage – eine mechanische Thrombektomie und ggfs. lokale Lysebehandlung und bei raumfordernden Blutungen eine Kraniotomie erwogen werden.

Wo man weiterlesen kann:

Ferro, J. M., Coutinho, J. M., Dentali, F., Kobayashi, A., Alasheev, A., Canhão, P., Karpov, D., Nagel, S., Posthuma, L., Roriz, J. M., Caria, J., Frässdorf, M., Huisman, H., Reilly, P., & Diener, H.-C. (2019). Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis. JAMA Neurology, 76(12), 1457. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.2764

Weimar, C., Holzhauer, S., Knoflach, M., Koennecke, H., Masuhr, F., Mono, M.-L., Niederstadt, T., Nowak-Göttl, U., Schellong, S. M., & Kurth, T. (2019). Zerebrale Venen- und Sinusthrombose. Der Nervenarzt, 90(4), 379–387. https://doi.org/10.1007/s00115-018-0654-6

Kowoll, C. M., & Dohmen, C. (2020). Sinus‑/Hirnvenenthrombose: wann Therapie eskalieren? DGNeurologie, 3(3), 198–205. https://doi.org/10.1007/s42451-020-00178-6

Wie entstehen die Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff?

Nachdem es zunächst ein Preprint aus der Transfusionsmedizin der Uniklinik in Greifswald gab ([Link], [Link pdf]), ist am 09.04.2021 das peer reviewd-Paper hierzu im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht worden ([Link]). Im Vergleich zum Preprint ist dies noch mal ausführlicher und aufschlussreicher. Der Erstautor scheint sich schwerpunktmäßig mit dem Thema Heparin-induzierte Thrombozytopenien zu beschäftigen (und ist dementsprechend auch Erstautor des verlinkten Papers beim Exkurs Heparin-induzierte Thrombozytopenie unten).

In der Arbeit wird eine Fallserie von 11 Patienten aus Deutschland und Österreich mit schweren Impfkomplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff berichtet, wobei davon neun Frauen und zwei Männer waren, das Alter zwischen 22 und 49 Jahren lag. Von diesen 11 Patienten litten 9 an einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, drei an einer Pulmonalarterien-Embolie (Lungenarterienembolie, [Link Wikipedia]), drei an einer Thrombose des Pfortaderkreislaufes (einer seltenen internistischen Erkrankung, welche normalerweise in Kombination mit einer Leberzirrhose auftritt, [Link Wikipedia]) und fünf an einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung ([Link Wikipedia]). Die Fälle verliefen schwer, sechs der 11 Patienten sind verstorben.

In den verfügbaren Blutproben von zunächst vier Patienten fanden sich in drei Fällen anti-PF4/Heparin-Antikörper (also wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2; alle in Hämatologie nicht so Sattelfesten schauen einfach unten beim nächsten Exkurs nach), ohne dass diese zuvor Heparin (was ja ansonsten die Voraussetzung für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie ist) erhalten hatten.

Exkurs: Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Prinzipiell lässt sich – v.a. bei der Gabe von unfraktioniertem Heparin – bei gut 25% der damit behandelten Patienten in den ersten Tagen ein Abfall der Thrombozyten um 30 bis maximal 50% beobachten, bevor die Thrombozytenwerte wieder ansteigen. Dieses Phänomen nennt man Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ I (Link Wikipedia). Die HIT Typ 1 entsteht, da unfraktioniertes Heparin stark negativ geladen ist und Thrombozyten stark positiv und das Heparin so an die Thrombozyten bindet und diese aktiviert. Bei der HIT Typ 1 handelt es sich eher um ein Phänomen als eine Erkrankung, eine Behandlung ist in der Regel nicht notwendig.

Bei der Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II ist das anders. Hier entsteht durch das eben beschriebene Binden der Thrombozyten mit dem Heparin eine Immunreaktion bei den Patienten, in deren Folge vier bis fünf Tage nach Erstgabe Antikörper gegen ein Oberflächenprotein der Thrombozyten, den Plättchenfaktor 4 (PF4) gebildet werden. Diese Antikörper binden an die Thrombozyten und verklumpen diese, weshalb dann Thrombosen sowohl im venösen als auch im arteriellen System entstehen. Parallel fällt die Zahl der Thrombozyten stark ab (diese werden ja auch gerade immunologisch bekämpft), so dass neben den Thrombosen durch den Thrombozytenmangel auch Blutungskomplikationen entstehen können.

Wichtigste präventive Maßnahme ist das Verwenden niedermolekularer Heparine, die eben nicht so stark negativ geladen sind und daher auch weniger an Thrombozyten binden und dadurch auch weniger wahrscheinlich (und weniger stark) eine derartige Immunreaktion auslösen. Zweite präventive Maßnahme ist die möglichst kurze und niedrig dosierte Heparin-Gabe.

Oft können bei der HIT Typ 2 Antikörper gegen den Plättchenfaktor 4 nachgewiesen werden. Schon beim Verdacht auf eine HIT Typ 2 muss die Heparin-Gabe umgehend beendet werden und alternativ Präparate, die eben nicht Plättchenfaktor 4-Antikörper induzieren, gegeben werden. Dies sind in der Regel Argatroban oder Fondaparinux. Bis zu einem Drittel der Fälle verlaufen schwer, durchaus auch mit letalem Ausgang.

Wo man weiterlesen kann:

Greinacher, A. (2003). Heparininduzierte Thrombozytopenie. Dtsch Arztebl International, 100(34–35), A-2220. https://www.aerzteblatt.de/int/article.asp?id=38178

Zurück zum AstraZeneca-Impfstoff

Nach dem ersten Nachweis von HIT Typ 2-typischen Antikörpern wurden weitere Blutproben (insgesamt 24, also damit noch weitere Blutproben von Patienten, die in der Fallserie nicht auftauchen) untersucht, welche ebenfalls von Patienten mit schweren thrombotischen Komplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff stammten. Von diesen kam es bei 22 Patienten zu einer starken Thrombozytenaktivierung nach Gabe von PF4 und nach Gabe des AstraZeneca-Impfstoffes. Es gab eine Kontrollgruppe mit 20 Patientenseren von mit AstraZeneca-Geimpften, welche keine Komplikationen entwickelt hatten, bei denen diese Thrombozytenaktivierung nicht gezeigt werden konnte.

Bei allen Patienten-Serumproben konnte die Thrombozytenaktivierung durch die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) gehemmt werden und durch einen monoklonalen Antikörper gegen CD32 (Monoklonaler Antikörper IV.3). CD32 ([Link englische Wikipedia]) als Oberflächenprotein kommt auf einer Menge von Immunzellen vor und bindet u.a. an IgG-Antikörper, insbesondere aber an Immunkomplexe. Im Umkehrschluss heißt das, dass bei den Serumproben die Thrombozytenaktivierung aufhörte, wenn zirkulierende Immunkomplexe aus IgG-Antikörpern gebunden wurden (was wiederum zu dem passt, was bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 passiert).

Die Autoren betonen, dass sowohl das klinische Bild, als auch die serologischen Befunde dem ähneln, was man bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 beobachten kann. Sie erwähnen, dass in den letzten Jahren verschiedene Chemikalien und Medikamente, virale und bakterielle Infekte, aber auch Kniegelenksersatz-Operationen beschrieben wurde, bei denen es zu einem Bild einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 gekommen sei, ohne dass zuvor (so wie bei den mit AstraZeneca-Geimpften) Heparin gegeben worden sei. Hierfür sei der Begriff autoimmun Heparin-induzierte Thrombozytopenie geprägt worden. Im Gegensatz zu Patienten mit klassischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie würden Patienten mit autoimmuner Heparin-induzierter Thrombozytopenie oft eine ungewöhnlich schwere Thrombozytopenie, eine erhöhte Häufigkeit einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung und atypische thrombotische Ereignisse zeigen. Anders als bei der klassischen Heparin-induzierten Thrombozytopenie würde niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin eher protektiv wirken und den Immunprozess nicht noch weiter antreiben. Hinsichtlich der Nomenklatur dieser autoimmunen Heparin-induzierten Thrombozytopenien wird der Begriff „vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)“ vorgeschlagen.

Am 20. April 2021 wurde von der selben Arbeitsgruppe, erweitert um Forscher u.a. aus dem UKE, ein Preprint (also entsprechend müssen die Aussagen noch unter Vorbehalt verstanden werden) veröffentlicht ([Link]), welches sich genauer mit den Mechanismen der Entstehung der VITT beschäftigt. Hier wurde in einem recht aufwändigen experimentellen Setting ein mehrstufiger Prozess beschrieben, der direkt nach der Injektion des Impfstoffes beginnt und durch die Art des Impfstoffes, seine Zusatzstoffe und die starke Entzündungsreaktion, die er auslöst, bedingt ist.
Nach der Injektion kommen Impfstoffbestandteile und Thrombozyten unweigerlich in Kontakt, was zu einer Aktivierung der Thrombozyten führt. Im Rahmen der Aktivierung exprimieren die Thrombozyten Plättchenfaktor 4 (PF4). PF4 wiederum bindet an verschiedene Impfstoffbestandteile, u.a. das als Vektor verwendete Adenovirus, aber auch an menschliche Proteine, die im Impfstoff enthalten sind und die offenbar bei der Impfstoffherstellung verwendet wurden. So entstehen erste Komplexe aus Thrombozyten und Impfstoffbestandteilen. Dadurch, dass im Impfstoff geringe Mengen EDTA ([Link Wikipedia]) enthalten sind, welches zu einer vermehrten Durchlässigkeit insbesondere der Kapillaren führt, kommen zum Einen der Impfstoff und seine Bestandteile, zum Anderen aber auch die PF4-Impstoff-Komplexe in den Blutkreislauf. An diese binden natürlich vorkommende IgG-Antikörper, so dass „klassische“ Immunkomplexe entstehen, die jetzt eine immunologische Reaktion auslösen: Die Aktivierung des Komplementsystems ([Link Wikipedia]) und eine B-Zell-vermittelte Immunantwort. Spätestens das führt mit zu der systematischen Entzündungsreaktion, die ja insbesondere jüngere Menschen 8 bis 24 Stunden nach der Injektion erleiden. Und: Wie wir gerade bei dem HIT-Exkurs gelernt haben, begünstigen systemische Entzündungsreaktionen und Gewebetraumen (die Muskulatur an der Injektionsstelle) die Entstehung einer HIT. Warum das so ist scheint ein unglaublich komplexer Prozess zu sein, den ich nur so halb verstehe, deshalb kürze ich ihn ab. Am Ende kommt es hier zu noch mehr Thrombozytenaktivierung und PF4-Freisetzung und zu einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten, Monozyten und Endothelzellen mit der Entstehung von Thrombosen. In dieser Konstellation bilden sich dann Antikörper gegen PF4, was wiederum zu einer weiteren Immunreaktion führt, der HIT-ähnlichen VITT.

Wo man weiterlesen kann

Greinacher, A., Selleng, K., Wesche, J., Handtke, S., Palankar, R., Aurich, K., Lalk, M., Methling, K., Völker, U., Hentschker, C., Michalik, S., Steil, L., Schönborn, L., Beer, M., Franzke, K., Rangaswamy, C., Mailer, R. K., Thiele, T., Kochanek, S., … Renné, T. (2021). Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1

Klinische Merkmale der Patienten mit schwerer Impfreaktion

Im Paper wird eine Tabelle mit den 11 beschriebenen Fällen aufgeführt, in der auf verschiedene Laborparameter, aber auch auf die Erkrankungsart und das Outcome eingegangen wird. Ich habe hier mal die wichtigsten Parameter aufgeführt:

Fall1234567891011
Thrombozyten min. (/nl)1310760923752916138??
D-Dimer max. (mg/ml)1421,813????2,633??2135??
Ort der ThrombosePfortader, Aorta, LAE, SVTLAESVTSVTSVT, Pfortader, LAE, VCI, RVSVTSVTSVT, disseminiert im ganzen KörperSVT, multiple OrganeSVT, PfortaderSVT, ICB
Symptombeginn nach Impfung569713788161112
Gerinnungsstörungneinneinneinneinjaneinneinneinneinneinnein
OutcomeletalBesserungunklarletalBesserungBesserungBesserungletalletalletalletal
nach: nach: Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840, Link pdf

Auffällig ist, dass die Patienten, die an den Komplikationen nach der Impfung verstorben sind, alle extrem niedrige Thrombozytenwerte (um 20/nl) hatten und die mit gutem Outcome deutlich höhere. Auffällig ist auch, dass das Auftreten der schweren Impfreaktionen mindestens fünf Tage gedauert hat, was nahelegt, dass die thrombotischen Komplikationen nicht direkt durch den Impfstoff, sondern durch die immunologische Reaktion auf die Impfung ausgelöst werden.

Empfehlung für das Management von Impfreaktionen

Die Autoren des Papers führen an, dass die Kombination aus einer Thrombozytopenie und thrombotischen Komplikationen nach einer Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff unbedingt an eine vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) denken lassen sollte. Sie betonen, dass der Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern in vielen Krankenhäusern geführt werden kann, da es überall Konzepte und Abläufe zur Detektion von Heparin-induzierten Thrombozytopenien gibt, weisen aber auch darauf hin, dass eben nicht alle der Patienten mit schlechtem Outcome anti-PF4/Heparin-Antikörper hatten. In diesen Fällen sollten auch andere immunvermittelte Ursachen einer Thrombozytopenie wie ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, [Link Wikipedia]) (das war das von EHEC, [Link Wikipedia]) oder ein Antiphospholipid-Syndrom ([Link Wikipedia]) bedacht werden. Zudem kann in der Universitätsklinik Greifswald ein spezieller Thrombozytenaktivierungs-Test mit „PF4-Verstärkung“ angefordert werden.

Die Autoren empfehlen zum Einen den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) (1 g/kg Körpergewicht) zum Stoppen der Immunreaktion, sowie eine Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien wie Rivaroxaban oder Apixaban (also Faktor Xa-Antagonisten) oder Argatroban oder Fondaparinux, deren Einsatz auch bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie empfohlen wird.

Durchgemachte Thrombose, Thrombophilie und AstraZeneca-Impfung:

Eine durchgemachte Thrombose sollte eigentlich kein Problem darstellen, da der Mechanismus der Entstehung „normaler“ Thrombosen und auch „normaler“ SVT ein ganz anderer ist als bei der überschießenden Impfreaktion. Eine andere Frage ist, ob eine durchgemachte Heparin-induzierte Thrombozytopenie nicht eine absolute Kontraindikation für die Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff darstellt. Hier gibt es ja zwei Möglichkeiten: Entweder bestehen schon präformierte anti-PF4/Heparin-Antikörper und es kommt sehr rasch zu einer schweren Immunreaktion oder es passiert gar nichts, weil der Weg der Induktion der Heparin-induzierten Thrombozytopenie ein ganz anderer ist (einmal Heparin, einmal Impfstoff). Das ist auf jeden Fall noch unklar.

Menschen, die auf Grund einer Thrombophilie schon eine orale Antikoagulation einnehmen, nehmen ja sozusagen schon die Therapie der möglichen Impfnebenwirkung ein.

Aber bei den anderen Impfstoffen gibt es doch auch Thrombosen, auch Sinus- und Hirnvenenthrombosen

Das stimmt, man muss das aber differenzieren:

Beim Impfstoff von Johnson & Johnson, der ja auch ein Vektorimpfstoff ([Link Wikipedia]) ist (er benutzt ein Adenovirus statt des Schimpansen-Virus von AstraZeneca als Vektor) hat die EMA am 09.04.2021 bekannt gegeben, dass sie den Impfstoff auf Grund von fünf Fällen von schweren Thrombosen in Verbindung mit einer Thrombozytopenie, welche nach Impfungen in den USA aufgetreten seien, genauer untersuchen werde ([Link]). Das klingt natürlich ziemlich sehr nach einer vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia.

In dem selben Bericht wird auch erwähnt, dass zudem fünf Fälle des sonst extremst seltenen Kapillar-Leck-Syndroms ([Link Wikipedia]) nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff untersucht werden.
Für den BioNTech-Impfstoff wurden laut dem oben erwähnten Risikobericht des Paul-Ehrlich-Instituts ([Link]) bis zum 02.04.2021 17 Fälle einer Thrombozytopenie und sieben SVT berichtet, allerdings nie in Kombination auftretend. Angesichts von 10.722.876 bis dahin verimpften Dosen entspräche dies aber dem statistisch Erwartbaren in der Bevölkerung.

Die Frage nach dem Risiko Impfung mit AstraZenaca-Impfstoff vs. COVID19-Infektion

Sicher der Elefant im Raum, aber auch ein schwieriges Thema, so dass ich lange überlegt habe, ob ich überhaupt was dazu schreibe. Zum Einen ist es ein extrem emotionsbehaftetes Thema, wenn ich Pech habe, sammeln sich hierunter laute unschöne Kommentare. Zweitens hatte ich in den bisherigen Versionen dieses Artikels noch große Schwierigkeiten gute Daten für eine Risikoberechnung zu bekommen und Drittens kann das auch nicht besonders gut.

Das mit den Daten hat sich mit dem letzten Risikobericht des Paul-Ehrlich-Instituts ([Link]) deutlich gebessert. So kann man dort recht einfach nachlesen, dass bis zum 02.04.2021 2.945.125 Dosen des AstraZeneca-Impfstoffs verimpft wurden, 86% der Dosen gingen beim AstraZeneca-Impfstoff auf Grund der Zulassungshistorie (erst nur junge Impflinge, dann Impfstop, dann wieder junge Impflinge, jetzt ältere Impflinge) an Impflinge unter 60 Jahren. Das wären nach Adam Riese und Siri 2.532.808 Dosen, die Menschen unter 60 Jahre erhalten haben. Über alle COVID19-Impfstoffe lag der Anteil der weiblichen Impflinge bei 64%.

42 / 2.945.125 ergibt ein Risiko von 0,00142608548% einer SVT, bzw. 1,43 SVT/100.000 Impfungen über alle Altersgruppen hinweg nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland,.

42 / 2.532.808 dann ein Risiko von 0,0016582386% einer SVT, bzw. 1,66 SVT/100.000 Impfungen bei unter 60-jährigen Impflingen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland.

Ist das jetzt viel oder wenig? Gefühlt nicht so wenig, auf Hamburg bezogen wären das (alle, incl. Kinder, durchgeimpft) immerhin 25,74 SVT.

Es gibt sehr aktuelle Arbeiten, die bei ausreichend großer Datenbasis sowohl Angaben zur Mortalität nach Altersgruppen und Geschlecht für den COVID19-Wildtyp und die B.1.1.7-Mutation aufführen. Wenn man das dann tabellarisch aufarbeitet, sieht das Risiko wie folgt aus:

GeschlechtAlterRisiko ImpfungRisiko C19-WildtypVerhältnisRisiko B.1.1.7Verhältnis
weiblich0-340,00166%0,00069%2,4 : 10,0011%1,5 : 1
35-540,00166%0,033%1 : 200,05%1 : 30
55-690,00143%0,18%1 : 1260,28%1 : 196
70 – 840,00143%2,9%1 : 20284,4%1 : 3077
> 850,00143%13%1 : 909119%1 : 13287
männlich0-340,00166%0,0031%1 : 1,90,0047%1 : 2,8
35-540,00166%0,064%1 : 390,099%1 : 60
55-690,00143%0,56%1 : 3910,86%1 : 601
70 – 840,001434,7%1 : 32877,2%1 : 5035
> 850,0014317%1 : 1188825%1 : 17483
Mortalität-Daten COVID19 nach Altersgruppen und Geschlecht nach: Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Demnach sollten sich Frauen unter 34 Jahren auf jeden Fall nicht mit AstraZeneca impfen lassen, bei Männern unter 34 Jahren gibt es einen kleinen Benefit der Impfung, alle anderen Altersgruppen unter 69 Jahren profitieren deutlich. Die darüber erst recht.

Nimmt man Daten aus der ganzen EU und dem Vereinigten Königreich, wie das die EMA in ihrem Bericht vom 07.04.2021 ( [Link]) gemacht hat, kommt man ( in einer Fußnote bis zum 04.04.2021 aufsummiert) auf 169 Sinusthrombosen und 53 Pfortaderthrombosen bei insgesamt 34 Millionen mit dem AstraZeneca-Impfstoff geimpften Personen. Rechnerisch beim worst case scenario (keine parallelen Fälle einer SVT und einer Pfortaderthrombose) ergäbe das ein Risiko von

222 / 34.000.000 = 0,0006529411765%, bzw. 0,65 Thrombosen/100.000 Impfungen über alle Altersgruppen.

Das Risiko ist vermutlich deshalb noch mal kleiner als bei den deutschen Daten, da in Großbritannien ja eine ähnliche Impfreihenfolge wie bei uns gilt, der AstraZeneca-Impfstoff von Anfang an aber auch und vor allem älteren Impflingen verabreicht wurde, so dass hier das durchschnittliche Risiko über alle Altersgruppen kleiner erscheint.

Deutlich interessanter und aussagekräftiger finde ich aber folgende Grafiken von Alexandra Freeman von der Universität von Cambridge vom Winton Centre for Risk and Evidence Communication, die mit ihrer Arbeitsgruppe Nutzen und Risiko der AstraZeneca-Impfung nach Altersgruppen aufgeschlüsselt hat und zwar sowohl bei niedrigen, moderaten und hohen COVID19-Inzidenzen. Und hier zeigt sich nur bei der niedrigen Inzidenz (2/10.000 Einwohner, in „unserer“ Rechnung 20/100.000 Einwohner) für die jüngste Altersgruppe kein Benefit der Impfung mit einem höheren Risiko einer Intensivstationsaufnahme durch die Impfung. In allen anderen Fällen gibt es einen klaren Vorteil der Impfung:

Diese Grafik wurde auch in der Stellungnahme der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Großbritannien (das ist sowas ähnliches wie das Paul-Ehrlich-Institut bei uns) vom 07.04.2021 zum AstraZeneca-Impfstoff verwendet ([Link], [Link Präsentation]). Die MHRA empfiehlt den AstraZeneca-Impfstoff diesen Berechnungen folgend nur für unter 30-Jährige nicht. Damit decken sich die britischen Berechnungen im Wesentlichen mit meinen, was mich ja irgendwie freut.

Abschließendes

Wenn sich hier ein grober Fehler eingeschlichen haben sollte, sagt mir bitte Bescheid. Wenn Ihr bessere Zahlen habt, ebenso (gerne unten in die Kommentare). Wenn Ihr den Beitrag kommentieren / ergänzen wollt, gerne. Wenn Ihr kundtun wollt, dass es COVID19 nicht gibt oder dass Ihr Impfungen generell doof findet, mach das bitte woanders (die Kommentare werde ich nicht freigeben). Wenn Ihr mal pöbeln wollt und müsst, lasst uns das auf Twitter verlegen, da mach ich das auch. Das bietet sich dafür mehr an. Danke!

Wo man weiterlesen kann:

Praktiknjo, M., Meyer, C., Strassburg, C. P., & Trebicka, J. (2017). Frische venöse Thrombose splanchnischer Gefäße: Zwei Fallberichte zur kathetergestützten lokalen Thrombolyse und -aspiration. Internist, 58(1), 82–89. https://doi.org/10.1007/s00108-016-0120-0

Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Stellungnahme der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH): Link Originalversion und Link aktualisierte Version

CT-Perfusion: Über- oder unterschätzt?

So, nach langer Zeit mal wieder was neues. Das wird jetzt ein längerer Beitrag, aber einer über den ich schon länger nachdenke und den ich unbedingt schreiben wollte. Und auch einer, bei dem ich mehr Literaturstellen brauche und die ich deswegen anders als sonst direkt in den Text einbauen werde. Es soll also um die CT-Perfusion gehen, die ja in der Schlaganfall-Bildgebung in den letzten Jahren in so gut wie alle CT-Protokolle für eine multimodale CT-Bildgebung Einzug gehalten hat. Dass das so ist und dass der “Siegeszug“ der CT-Perfusion mehr so in der zweiten Hälfte der 2010er Jahre so richtig stattgefunden hat, liegt ganz überwiegend an den technischen Mindestvorraussetzungen, die es für eine einigermaßen attraktive CT-Perfusionsbildgebung braucht. Und das sind in erster Linie die Detektor-Zeilen des CTs.

CT-Perfusion: Was der Radiologe (und sein Computer) so machen

Penumbra und Mismatch

Grundidee der CT-Perfusion ist es, mit dem Einsatz von (viel) Röntgen-Kontrastmittel das Modell des Diffusions-Perfusions-Mismatches aus der MRT-Diagnostik nachzubilden, was ja wiederum ein Versuch einer Nachbildung des Penumbra-Modells aus dem Tierexperiment ist. Zusammengefasst geht es dabei ja darum, dass bei einem ischämischen Schlaganfall der Infarktkern (der direkt durch den Gefäßverschluss entsteht) anfangs meist relativ klein ist und es um diesen Infarkten – der unrettbar verloren ist – minderdurchblutetes, von Kollateralgefäßen mit Ach und Krach versorgtes Risikogewebe gibt, welches man durch eine Intervention (Thrombolyse oder Thrombektomie oder beides) retten könnte. Dies bezieht sich im Tiermodell – und damit auch in all seinen Bildgebungs-Analogien – auf Territorialinfarkte, bei denen ein Hauptgefäß verschlossen ist und es ein relativ großes prinzipiell rettbares Areal mit Risikogewebe gibt und nicht auf peripher-embolische Infarkte und schon gar nicht auf mikroangiopathische Infarkte, die ja anders zu funktionieren scheinen. Dies muss man im Hinterkopf behalten, wenn man sich nachher mit Vor- und Nachteilen des Verfahrens auseinander setzen will.

Kontrastmittel in die Vene rein, und dann …

Typischerweise werden 40 ml Röntgen-Kontrastmittel mit relativ hoher Infusionsgeschwindigkeit (5 ml/s) infundiert. Dann wird durch repetitive CT-Messungen das An- und Abfluten des Kontrastmittels im Kopf gemessen, was über den Anstieg der Hounsfield Unit-Werte ja sogar quantifiziert werden kann. Dies macht man in den Arterien, den Venen und im Parenchym. Es entstehen bei den üblichen Protokollen ca. 30 CT-Aufnahmen hintereinander, welche alle 2 Sekunden angefertigt werden, so dass eine CT-Perfusionsmessung in der Regel ziemlich genau eine Minute dauert. Es gibt allerdings auch andere Protokolle und bei einer schlechten Pumpfunktion des Herzens ist das (so zeigt es auch die klinische Erfahrung) auch gar nicht so selten zu kurz. 30 CT-Aufnahmen hintereinander verursachen eine nicht unerhebliche Strahlenbelastung, auch wenn die Dosis pro CT-Messung schon reduziert wird (was man auch an der Bildqualität der CT-Perfusionsmessungs-Bilder sehen kann). Es entstehen dann zwei Messparameter (und das sind auch die entscheidenden, die anderen beiden kann man für die meisten Fälle erst einmal in den Skat drücken). Das sind die mittlere Transitzeit oder mean transit time oder MTT und das ist das zerebrale Blutvolumen oder cerebral blood volume oder CBV. Die MTT beschreibt die Zeit, die das Kontrastmittel zum An- und Abfluten im Hirngewebe braucht und ist am Ende eine Korrelation aus der Messkurve aus der Arterie und des Hirngewebe selber. Die CBV ist so ein schöner area under the curve-Messwert und vergleicht KM-Aufnahme im Hirnparenchym (unter der Kurve des An- und Abflutens) mit dem An- und Abfluten in den Venen (und hier auch als Fläche unter der Kurve). Die Idee ist dann, dass die CBV angibt, wo überhaupt noch Kontrastmittel hinkommt (eben nicht in den Infarktkern) und die MTT, wo das Kontrastmittel langsamer an- und abflutet, nämlich im Risikogewebe. Dazu kommt, dass im Risikogewebe durch die Weitstellung aller Kollateralgefäße das CBV meistens normal bis erhöht ist. Die beiden anderen – eher nicht so entscheidenden – Parameter sind dann noch die Halbwertszeit oder time to peak oder TTP, was einfach die halbe MTT bis zum Scheitelpunkt ist und der zerebrale Blutfluss oder CBF, was der Quotient aus CBV und MTT ist. Dies bedeutet, dass man – nach der Idee hinter der CT-Perfusionsbildgebung – dann in der CBV den Infarktkern und in der MTT die Penumbra sehen würde und kleiner Infarktkern und große Penumbra dann unsere Mismatch-Analogie darstellen würde.

Für den anspruchsvollen Connaisseur sei noch erwähnt, dass die TTP in erster Linie im CT-Protokoll auftaucht, weil sie in der MRT-Perfusionsbildgebung relativ viel benutzt wird und dass das ganze (die MRT-Perfusion noch mehr, das werden die Freunde der CT-Perfusion auch nicht müde zu betonen), daran krankt, dass es keine allgemein akzeptierten und standardisierten Messwert-Grenzen gibt, da das Ergebnis der Perfusionsbilder relativ stark vom Gerät, seinen Einstellungen, der Software, dem Hersteller, dem Patienten und seiner kardinalen Pumpfunktion usw. abhängt. Das führt dann oft zu solchen Aussagen wie: “Aber hinten links ist es doch irgendwie ein bisschen blauer in der MTT“. Ganz grob konnte man sich darauf einigen, dass eine MTT von 4-6 Sekunden normal ist und dass eine Verdoppelung der MTT (und/oder der TTP) für eine signifikant schlechtere Perfusion spricht. Für den CBF gibt es sogar eine Dreiteilung: > 50 ml/100 g Hirngewebe ist normal, bei < 20 ml/100 g Hirngewebe liegt eine ischämische Situation vor und unter 10 ml/100 g Hirngewebe eine strukturelle Infarzierung. Beim CBV muss man wissen, dass im Kortex typischerweise mehr Blut ist als im Marklager (was auch irgendwie nicht verwundert), da geht man physiologischerweise von 5-6 ml/100 g Hirngewebe im Kortex und von 2-3 ml/100 g Hirngewebe im Marklager aus. Bei einem kortikalen CBV von weniger als 2 ml kann man einen Infarktkern annehmen. In der hinteren Strombahn, in der ja langsamere Flussgeschwindigkeiten vorherrschen, sind vor allem die MTT- und TTP-Werte deutlich länger.

Die oben erwähnten technischen Limitationen der CT-Perfusionsbildgebung, liegen daran, dass man mit einem alten 16-Zeilen-CT nur 2 Schichten Perfusionsbildgebung erzeugen konnte, was bei einer Schichtdicke von 1 cm dann 2 cm Hirngewebe entspricht und dass 16-Zeiler aber bis 2010 noch die überwiegende Anzahl der CT-Geräte ausgemacht haben. Man kann dann den CT-Tisch noch ruckartig hin- und herfahren und damit doppelt so viel Schichten auf Kosten von Bildqualität, bzw. für mehr Röntgenstrahlung generieren, aber das sind dann auch nur 4 cm. 16 cm braucht man aber, um ein ganzes Großhirn so einigermaßen scannen zu können und daher ist eine suffiziente CT-Perfusionsbildgebung, bei der man nicht vorher das Zielgebiet möglichst genau “raten“ (oder wissen) muss, erst mit dem Einzug der 128- und 256-Zeilen-CT-Geräte möglich geworden.

Wo man weiterlesen kann

Eckert, B., Röther, J., Fiehler, J. & Thomalla, G. Stellenwert der CT-Perfusion für die Therapie des Schlaganfalls. Aktuelle Neurol. 42, 16–26 (2015).

Was kann man von der CT-Perfusion erwarten und was nicht? … bei ischämischen Schlaganfällen …

Das wurde jetzt schon erwähnt, dass hängt extrem von dem Schlaganfall, den wir suchen, ab. Und man muss extrem aufpassen, in der Literatur geht es hier wild durcheinander, auch was den Vorteil der CT-Perfusion gegenüber einer nativ-CT-Bildgebung betrifft oder die (m.E. fragliche) Ebenbürtigkeit gegenüber einer MRT-Bildgebung.

Exkurs: Infarktfrühzeichen im nativ CT

Das Problem an der Detektion von Infarktfrühzeichen in der nativen CT-Bildgebung ist, dass diese extrem von der Erfahrung des Untersuchers und den jeweiligen Fenstereinstellung abhängt. Einen komplett demarkierten Territorialinfarkt können wir alle erkennen, aber darum geht es ja bei Thrombolyse- und Thrombektomieentscheidungen gar nicht. Je mehr interstitielles Ödem entsteht und je mehr Apoptose, desto deutlicher ist die Infarktdemarkation. Wenn das ein Radiologe “einfach irgendwie“ macht, halt nach bestem Wissen und Gewissen, dann kommt man ungefähr auf eine Detektionssensitivität von gut 2/3. Standardisiert man die Suche nach Infarktfrühzeichen und hier hat sich der ASPECT-Score (Link) durchgesetzt, kann man die Detektionsrate für Frühzeichen territorialer Ischämien auf 75% erhöhen.

Wo man weiterlesen kann

Pexman, J. H. et al. Use of the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) for assessing CT scans in patients with acute stroke. AJNR. Am. J. Neuroradiol. 22, 1534–42 (2001).

Territorialinfarkte

Also, unter optimistischen Studienbedingungen kommt bei territorialen Ischämien mit der CT-Perfusionsbildgebung auf eine Detektionsrate von 86% (das wäre die Sensitivität) bei einer Spezifität von 93%. Das ist auf jeden Fall noch mal mehr als die Detektionsrate per nativ CT, auch wenn man den ASPECT-Score verwendet. Die Sensitivität für Territorialinfarkte in der CT-Perfusion ist aber extrem von der Scanstrecke abhängig, also der Frage, wieviel Hirnparenchym denn abgebildet wurde. Schließt man die mikroangiopathischen Infarkte aus, kann man auf Sensitivitätswerte von gut 90% kommen. Andersherum gibt es Studien, wonach – wenn man das MRT als Schiedsrichter verwendet – ca. 25% der im MRT Schlaganfall positiven Patienten eine unauffällige CT-Perfusion haben. Auch das sind dann – wenn man genauer hinschaut – überwiegend mikroangiopathische Infarkte und Infarkte im hinteren Stromgebiet, aber eben auch kleinere Territorialinfarkte.

CT-Perfusionsmessung bei einem Media-Hauptstammverschluss rechts. Links im Bild die automatisierte Auswertung der Software. Rechts finden sich die vier Perfusions-Maps. Oben links das CBV, daneben der CBF, unten links die MTT und unten rechts die TTP. Man kann relativ gut die unauffällige CBV-Map und die deutliche MTT-Verlängerung erkennen.
Zweite Schicht der CT-Perfusion bei dem Media-Hauptstammvertschluss rechts.

Was etwas schlechter geht: Peripher-embolische Infarkte

Peripher-embolische Infarkte, können, müssen sich aber nicht in der CT-Perfusion abbilden. Je weiter proximal der Gefäßverschluss ist (zum Beispiel in einem M2-Segment), desto höher ist die Detektionswahrscheinlichkeit. Handelt es sich “nur“ um kleine kortikale Ischämien bilden sich diese in der Regel nur schlecht in den Perfusions-Maps ab.

Was so gut wie gar nicht funktioniert: Extrakranielle hochgradige Stenosen und Verschlüsse

Diese führen nämlich zu MTT (und TTP)-Verlängerungen über der gesamten betroffenen Hemisphäre bei schlechter Kollateralisierung, können aber auch bei guter Kollateralisierung ohne signifikante Perfusionsstörungen verbleiben.

Was so gut wie gar nicht funktioniert: Infarkte im hinteren Stromgebiet

Das liegt zum Einen an den langsameren Flussgeschwindigkeiten in der hinteren Strombahn, in erster Linie aber daran, dass die Infarkte in der Regel klein sind und dementsprechend kein relevantes Perfusionsdefizit erzeugen. Etwas anders ist es bei Basilaristhrombosen und -verschlüssen. Hier können häufig ausgedehnte Kleinhirn- und Posterior-Perfusionsdefizite zeigen. Der prognostische Wert dieser Perfusionsstörungen ist unklar, ebenso die therapeutische Konsequenz, die sich ja sowieso eher aus der CT-Angiographie ergibt.

CT-Perfusionsmessung bei einem A. basilaris-Verschluss. Oben links die CBV-Map, oben rechts der CBF, unten links die MTT, unten rechts die HWZ. Man sieht eine kleine MTT-Verlängerung rechts im hinten Stromgebiet.
MRT-Dissusions-Wichtung links und FLAIR rechts bei dem selben Basilaris-Verschluss wie oben. Ähnliche Schnittebene, wie bei der CT-Perfusion (im MRT ist die Kippung etwa anders). Man sieht unschwer die deutlich größere Ausdehnung des Infarktareals, als es in der CT-Perfusion zu erahnen schien.
Wo man weiterlesen kann

Eckert, B. et al. Clinical outcome and imaging follow-up in acute stroke patients with normal perfusion CT and normal CT angiography. Neuroradiology 53, 79–88 (2011).

The real mismatch: CBV vs MTT oder ASPECTS vs MTT und braucht man für eine Thrombektomie eine CT-Perfusion?

Immer wieder hört man folgende Aussage (in leicht verschiedenen Versionen): Bevor man eine Thrombektomie veranlassen kann, braucht man in jedem Fall eine multimodale CT-Bildgebung, „da das in den Zulassungsstudien auch so gemacht wurde“. Und dann gibt es noch verschiedene Wahrheiten zu hören, was denn dann in der Bildgebung „das echte Mismatch“ sei, der Vergleich von MTT (für die Penumbra) mit dem CBV (für die Abschätzung des Infarktkerns) oder die MTT im Vergleich zum nativ-CT mit Quantifizierung der Infarktfrühzeichen per ASPECT-Score. Die Antwort ist (natürlich): Alles stimmt irgendwie und irgendwie auch nicht. Es gab 5 große Studien zur mechanischen Thrombektomie mit dem Stent-Retriever-System, welche 2015 die Überlegenheit dieses Verfahren zeigen konnten und welche die Grundlage für die Zulassung der mechanischen Thrombektomie als Standard-Behandlungsverfahren waren: MR CLEAN (eins der lustigsten Studien-Akronyme aller Zeiten), ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME und REVASCAT. Gemeinsam war all diesen Studien, dass eine nativ-CT und eine CT-Angiographie gemacht wurde, mit der ein potentiell behandelbarer proximaler Gefäßverschluss identifiziert wurde. Dann gab es in SWIFT PRIME und REVASCAT auch die Option zur primären MRT-Bildgebung. Bis dahin kommt die CT-Perfusion gar nicht vor. Diese wurde in einigen Studien zur Abschätzung der Infarktkern-Größe benutzt und zwar teilweise ebenbürtig zur MRT-Bildgebung, teilweise nur per CT-Perfusion, teilweise mit automatisierter Softwareauswertung und teilweise herkömmlich, so wie oben beschrieben mit MTT und CBV und teilweise eben auch mit Hinzuziehen des ASPECT-Scores. Also großes Kuddelmuddel, was etwas weniger kuddelmuddeliger wird, wenn man das tabellarisch aufarbeitet:

StudiePatientenanz.BildgebungInfarktgrößeZusatzkriterien
MR CLEAN500nativ CT, CT-Angiographiekeine Beschränkung
ESCAPE316nativ CT, CT-Angiographie, CT-PerfusionASPECTS >5CT-Perfusion: Gute Kollateralversorgung
EXTEND-IA70nativ CT, CT-Angiographie, CT-PerfusionInfarktkern in CT-Perfusion < 70 mlCT-Perfusion: Mismatch Ratio > 1,2, Mismatch > 10 ml
SWIFT PRIME196nativ CT, CT-Angiographie, CT-Perfusion, MRTASPECTS >5 (auch per MRT)Optional Mismatch in CT-Perfusion
REVASCAT206nativ CT, CT-Angiographie, MRTASPECTS >6 (per MRT ASPECTS >5)
Bildgebung in den 5 Thrombektomie-Therapiestudien.
Nach: Fiehler, J. & Thomalla, G. Bildgebungsbasierte Indikationsstellung für die interventionelle Schlaganfallbehandlung. Nervenarzt 86, 1200 und Kaiser, D., Gerber, J. & Puetz, V. Die Rolle der zerebralen Bildgebung für die Therapieentscheidung zur Thrombektomie. Aktuelle Neurol. 44.

Was man sich vielleicht merken kann:

  1. Eine CT-Angiographie (um die es hier ja gar nicht geht), ist sicherlich eine gute Idee bei einem Patienten, bei dem es um eine Thrombektomie geht.
  2. Mit der CT-Perfusion kann man bei Hauptstammverschlüssen schon die Größe des Infarktkerns und der Penumbra abschätzen.
  3. Auch wenn man eine multimodale CT-Bildgebung macht, gibt der ASPECT-Score eine relativ zuverlässige Prognose über das Outcome. Bei einem ASPECTS von weniger als 5-6 ist kein großer Therapieeffekt durch die Thrombektomie zu erwarten.
Wo man weiterlesen kann

Fiehler, J. & Thomalla, G. Bildgebungsbasierte Indikationsstellung für die interventionelle Schlaganfallbehandlung. Nervenarzt 86, 1200–1208 (2015).

Kaiser, D., Gerber, J. & Puetz, V. Die Rolle der zerebralen Bildgebung für die Therapieentscheidung zur Thrombektomie. Aktuelle Neurol. 44, 99–108 (2017).

Campbell, B. C. V et al. Penumbral imaging and functional outcome in patients with anterior circulation ischaemic stroke treated with endovascular thrombectomy versus medical therapy: a meta-analysis of individual patient-level data. Lancet Neurol. 18, 46–55 (2019).

Jenseits von 6 Stunden

Etwas einfacher wird es, wenn man das erweiterte Zeitfenster betrachtet, also eine Thrombolyse oder eine mechanische Thrombektomie jenseits von 6 Stunden nach Schlaganfallereignis. Hier gab es die EXTEND-Studie (das ist nicht die selbe wie EXTEND-IA, da ging es um Thrombektomie), in der die Thrombolyse bis zu 9 Stunden nach Schlaganfallereignis untersucht wurde und in der für mittels automatisierter Auswertung von CT- oder MRT-Perfusionsmessungen selektierter Patienten ein klinischen Benefit für eine Thrombolyse bei einem relevanten Mismatch gezeigt werden konnte.

In der DEFUSE 3-Studie, die ein Zeitfenster für die Thrombektomie von bis zu 16 Stunden untersucht hat und in der DAWN-Studie, bei der sogar Patienten eingeschlossen wurden, bei der der Schlaganfall bis zu 24 Stunden bestand, konnte eine Überlegenheit der Thrombektomie bei Patientenauswahl mittels Perfusionsbildgebung nachgewiesen werden.

Wo man weiterlesen kann

Albers, G. W. et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N. Engl. J. Med. 378, 708–718 (2018).

Nogueira, R. G. et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N. Engl. J. Med. 378, 11–21 (2018).

Ma, H. et al. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. N. Engl. J. Med. 380, 1795–1803 (2019).

Tsivgoulis, G. et al. Thrombolysis for acute ischemic stroke in the unwitnessed or extended therapeutic time window. Neurology 94, e1241–e1248 (2020).

Schlaganfall im Zeitfenster = multimodales CT?

Kann man irgendwie abgrenzen, bei welchen Beschwerden sich eine multimodale CT-Bildgebung „lohnt“ und wo nicht? Es gibt eine kleinere Hamburger Studie mit gut 100 Probanden aus 2007/2008 aus Altona und dem UKE. Dort wurden systematisch die CT-Perfusionsmessungen ausgewertet. Hier war es so, dass bei einem NIHSS kleiner gleich 4 in der Regel kein akut notfallmäßig behandlungsbedürftiger CT-Gefäßbefund erhoben werden konnte. Die Hauptstammverschlüsse im vorderen Stromgebiet hatten NIHSS-Werte größer gleich 14, distale Gefäßverschlüsse in der Regel einen Aufnahme NIHSS von mehr als 7. Dies gilt natürlich – wie fast alles bei der CT-Perfusion – nur für das vordere Stromgebiet. Insofern kann man schon argumentieren, dass es wenig Gründe gibt bei niedrigen NIHSS-Werten eine multimodale CT-Bildgebung durchzuführen und so wird es ja auch in einigen Kliniken gemacht.

Wo man weiterlesen kann

Eckert, B. et al. Clinical outcome and imaging follow-up in acute stroke patients with normal perfusion CT and normal CT angiography. Neuroradiology 53, 79–88 (2011).

Was kann man von der CT-Perfusion erwarten und was nicht? … bei epileptischen Anfällen …

Die epileptische kortikale Hyperperfusion, welche man in der CT-Perfusion sehen könnte und damit vielleicht sogar epileptische Anfälle von ischämischen Schlaganfällen differenzieren könnte, spukt ja durch viele Neurologen-Köpfe und auch die ein oder andere Röntgen-Besprechung. Angefeuert wird dies sicher durch so optimistische Artikel, wie den unten aufgeführten. Und ja, es sind durchaus eine relevante Anzahl von Einzelfallberichten erschienen, in der epileptische Anfälle per CT-Angiographie diagnostiziert wurden, insbesondere nonkonvulsive Status. Der Charme ist und wäre natürlich, dass man eine CT-Perfusionsmessung auch nachts oder am Wochenende durchführen kann, ein EEG in der Regel aber in diesen Zeiten nicht abgeleitet bekommt. Meines Wissens gibt es aber jenseits der Einzelfallberichte keine relevanten Studien zu dieser Frage. Antwort ist demnach: Ja, kann mal funktionieren, muss wohl aber nicht.

Wo man weiterlesen kann

Schmalbach, B., Rohr, A., Jansen, O., Deuschl, G. & Lang, N. CT-Perfusion: ein geeignetes Notfallinstrument zur Diagnostik des nonkonvulsiven Status epilepticus? Aktuelle Neurol. 37, 183–187 (2010).

Was kann man von der CT-Perfusion erwarten und was nicht? … beim Hyperperfusionssyndrom nach Carotis-TEA…

Da kann man wohl auch eine Hyperperfusion sehen, was dann wiederum die Geschichte mit der Epilepsie noch etwas weniger valide macht, weil man natürlich ohne EEG-Korrelation nicht weiß, ob die Hyperperfusion jetzt da ist, weil der Patient einen epileptischen Anfall oder einen gerade spontan wiedereröffneten Gefäßverschluss hat. Stichwort postischämische Luxusperfusion 😉

Und sonst?

Tumoren können teilweise eine MTT- und CBV-Verkürzung aufweisen (wäre dann auch so eine Hyperperfusion demnach), bei Migräne mit Aura soll man in Einzelfällen auf der betroffenen Hemisphäre eine minimale MTT-Verlängerung sehen können. Ist aber sicherlich alles weit weg von jeder Evidenz.

Kompliziertes was eigentlich ganz einfach ist: Migräneaura vs. TIA

Kommt ein Patient in die ZNA

Stellen wir uns folgendes alltägliches Beispiel vor: Wir sehen in der ZNA einen Patienten, der vorübergehend eine Sehstörung und noch etwas anderes hatte, eine Parese oder eine Aphasie vielleicht. Vielleicht hatte er danach auch Kopfschmerzen, vielleicht aber auch nicht. Reflexartig wird die wahrscheinlichste Arbeitshypothese in den allermeisten Neurologien transitorisch ischämische Attacke heißen (und die Kopfschmerzen damit begründet werden, dass auch Ischämien im Posteriorstromgebiet Kopfschmerzen verursachen können), ungeachtet ob die Symptomkombination und ggfs. auch ihre Semiologie sich auf ein Stromgebiet begrenzen lässt. Ggfs. wird – wenn eine gewisse Ausbreitungstendenz der Beschwerden vorlag (irgendetwas hat sich ausgebreitet, Missempfindungen die gewandert sind) – noch die Differentialdiagnose eines fokalen epileptischen Anfalls in den Raum geworfen. Aber was ist mit einer Migräneaura, ggfs. auch ohne anschließenden Migränekopfschmerz, also eine Migraine sans Migraine oder migraine aura without headache (MAWH) oder wie man auch immer das nennen möchte? Und wie will man das abgrenzen, insbesondere wenn die sich – in den meisten Fällen anschließende – Schlaganfallabklärung, ggfs. auch noch mit zusätzlichem EEG, nicht wegweisend bleibt? Besonders, wenn man dann auch noch berücksichtigt, dass die Migraine sans Migraine im Alter eben eher häufiger und nicht seltener wird, dass es durchaus Migräneneumanifestationen im Alter gibt (https://brainpainblog.org/2020/05/10/kopfschmerzen-im-alter-riesenzellarteriitis/) und dass parallel natürlich auch ischämische Hirnerkrankungen im Alter häufiger werden.

Das gute ist, es gibt validierte Krankheitsdefinitionen. Im ganz großen Stil validiert und allgemein akzeptiert für die Migräne mit Aura und in kleinerem Stil und immerhin in einer Studie validiert für die TIA.

Migräne mit Aura in der internationalen Kopfschmerzklassifikation

Die International Headache Society definiert ja extrem penibel alle Kopfschmerzerkrankungen, so auch die Migräne mit Aura (https://ichd-3.org/de/1-migrane/1-2-migraene-mit-aura/):

Beschreibung:

Wiederkehrende, für Minuten anhaltende Attacken mit einseitigen, komplett reversiblen visuellen, sensorischen oder sonstigen Symptomen des Zentralnervensystems, die sich in der Regel allmählich entwickeln und denen in der Regel Kopfschmerzen und damit verbundene Migränesymptome folgen.

Diagnostische Kriterien:

A. Mindestens zwei Attacken, die das Kriterium B und C erfüllen

B. Ein oder mehrere der folgenden vollständig reversiblen

  • visuell
  • sensorisch
  • Sprechen und/oder Sprache
  • motorisch
  • Hirnstamm
  • retinal

C. Mindestens drei der folgenden sechs Merkmale sind erfüllt:

  • wenigstens ein Aurasymptom entwickelt sich allmählich über ≥5 Minuten hinweg
  • zwei oder mehr Aurasymptome treten nacheinander auf
  • jedes Aurasymptom hält 5 bis 60 Minuten an (1)
  • mindestens ein Aurasymptom ist einseitig (2)
  • mindestens ein Aurasymptom ist positiv (3)
  • die Aura wird von Kopfschmerz begleitet, oder dieser folgt ihr innerhalb von 60 Minuten
Anmerkungen:

(1) Treten während einer Aura zum Beispiel drei Symptome auf, so beträgt die maximal akzeptable Dauer 3 x 60 Minuten. Motorische Symptome können bis zu 72 Stunden anhalten.

(2) Eine Aphasie gilt immer als einseitiges Symptom; bei einer Dysarthrie kann, aber muss es nicht so sein.

(3) Flimmerwahrnehmungen sowie nadelstichartige Parästhesien sind Positivsymptome einer Aura.

Und für die Migraine sans Migraine steht dann noch folgendes (https://ichd-3.org/de/1-migrane/1-2-migraene-mit-aura/1-2-1-migraene-mit-typischer-aura/1-2-1-2-typische-aura-ohne-kopfschmerz/):

Diagnostische Kriterien:

A. Die Attacken erfüllen die Kriterien für eine 1.2.1 Migräne mit typischer Aura und Kriterium B unten

B. Die Aura tritt nicht in Begleitung von Kopfschmerz auf und es folgt ihr auch innerhalb von 60 Minuten kein solcher.

Was irgendwie auch keine Überraschung ist, was aber bedeutet, dass man dann auch noch einmal verinnerlichen muss, dass es Migräne mit Aura und mit typischer Aura gibt. Und die typische Aura ist dann Folgendes (https://ichd-3.org/de/1-migrane/1-2-migraene-mit-aura/1-2-1-migraene-mit-typischer-aura/):

Diagnostische Kriterien:

A. Die Attacken erfüllen die Kriterien für eine 1.2 Migräne mit Aura und Kriterium B unten

B. Aura mit den beiden folgenden Merkmalen:

  • vollständig reversible visuelle Symptome, Sensibilitätsstörungen und/oder Symptome rund um Sprechen/Sprache
  • keine motorischen, Hirnstamm- oder retinalen Symptome.
Zwischenfazit

Der Patient aus dem Eingangsbeispiel hatte also – wenn es denn eine Migräne war – bei der Kombination Sehstörung und Aphasie eine typische Aura und bei Sehstörung und Parese keine typische Aura.

Was um Himmels Willen ist ein Positivsymptom?

Kurz gesagt: Eine Hemianopsie ist kein Positivsymptom, wenn es flackert und blitzt, ist es eins. Für alle Nicht-Migräniker, die das hier lesen seien folgende beiden schön gemachten Videos der Schmerzklinik Kiel empfohlen, welche sehr schön eine visuelle Aura mit Positivsymptomen simulieren:

https://www.youtube.com/watch?v=B-oaYZADtcE

https://www.youtube.com/watch?v=GffhYHPIdF0

TIA-Klassifikationskriterien

Wie gesagt, es gibt mittlerweile einen zumindest im kleinen Stil validierten Versuch, auch die TIA zu operationalisieren (Lebedeva, E. R., Gurary, N. M., Gilev, D. V., Christensen, A. F. & Olesen, J. Explicit diagnostic criteria for transient ischemic attacks to differentiate it from migraine with aura. Cephalalgia 38, 1463–1470 (2018)) und (wie man am Namen des veröffentlichenden Journals sehen kann) von der Migräneaura abzugrenzen. Eine akzeptierte deutsche Übersetzung habe ich nicht gefunden, daher hier zunächst das Original und dann meine deutsche Version:

A. Sudden onset of fully reversible neurological or retinal symptoms (typically hemiparesis, hemihypesthesia, aphasia, neglect, amaurosis fugax, hemianopsia or hemiataxia)

B. Duration less than 24 hours

C. At least two of the following:

  1. At least one symptom is maximal in < 1 minute ( no gradual spread)
  2. Two or more symptoms occur simultaneously
  3. Symptoms in the form of deficits ( no irritative symptoms such as photopsias, pins and needles etc)
  4. No headache accompanies or follows the neurological symptoms within one hour

D. None of the following isolated symptoms (can occur together with more typical symptoms): shaking spells, diplopia, dizziness, vertigo, syncope, decreased level of consciousness, confusion, hyperventilation associated paresthesias, unexplained falls, amnesia

E. No evidence of acute infarction in the relevant area on neuroimaging

Übersetzt würde ich sagen:

A. Plötzliches Auftreten vollständig reversibler neurologischer oder retinaler Symptome (typischerweise Hemiparese, Hemihypästhesie, Aphasie, Neglekt, Amaurosis fugax, Hemianopsie oder Hemiataxie)

B. Dauer der Beschwerden kürzer als 24 Stunden

C. Zwei der folgenden vier Merkmale sind erfüllt:

  1. Mindestens ein Symptom erreicht in weniger als 1 Minute seine vollständige Intensität (keine allmähliche Ausbreitung)
  2. Zwei oder mehr Symptome treten simultan zusammen auf
  3. Symptome treten in Form von Defiziten (Minussymptomen) auf (keine Missempfindungen / Fehlwahrnehmungen wie Nadelstiche, Fortifikationen)
  4. Die Symptome treten nicht in Begleitung von Kopfschmerzen auf und es folgt ihr auch innerhalb von 60 Minuten kein solcher

D. Keines der folgenden Einzelsymptome (können aber zusammen mit typischeren Symptomen auftreten): Motorische Entäußerungen, Diplopie, Schwindel, Synkope, Bewusstseinsverlust, Verwirrtheit, mit Hyperventilation verbundene Parästhesien, ungeklärte Stürze, Amnesie

E. Keine Hinweise auf einen akuten Infarkt im symptomatischen zerebralen Areal in der Bildgebung

Das ist mir viel zu lang, was lernen wir daraus?

Also, wenn man die Klassifikationssysteme gegeneinander hält, kann man zu folgenden Schlüssen kommen:

  • Immer wenn eine typische visuelle Aura dabei ist oder sich nadelstichartige Missempfindungen ausbreiten, spricht es sehr für eine Migräneaura.
  • Verschiedene Symptome, welche nacheinander und über 5 Minuten progredient auftreten, sprechen für eine Migräneaura.
  • Eine Sprach- oder Sprechstörung in Verbindung mit einer Sehstörung ist wahrscheinlicher eine Aura als eine Parese in Verbindung mit einer Sehstörung (klar, es gibt die seltenste Version der hemiplegischen Migräne und die etwas häufigere, aber immer noch selten Version der non-familial migraine with unilateral motor symptoms (MUMS) (super Akronym nebenbei und ich und alle anderen postpubertären Knallköppe denken sofort an MILF).
  • Immer wenn kein Positivsymptom dabei ist und die Beschwerden schlagartig da waren, wird es schwierig mit der Migränediagnose.
  • Für die Bauschmerz-Diagnose der „klassischen“ vertebrobasilären TIA mit nicht weiter einzugrenzenden Doppelbildern und einem Schwindelgefühl gibt es auch in Studien keine gute Evidenz (das ist ehrlich gesagt die beste Erkenntnis des Abends).

Okay, alles ganz einfach oder doch nicht?

Leider ist es nicht ganz so einfach, eben weil passagere fokalneurologische Defizite nicht immer in dieses Raster passen und weil es ja auch noch folgende Erkenntnisse gibt: Migräne erhöht das statistische Schlaganfallrisiko um den Faktor 2, Migräne geht überdurchschnittlich oft mit einem PFO einher (vielleicht erhöht Migräne auch deshalb das Schlaganfallrisiko), es gibt das Phänomen migränoser Infarkte (also MRT-Diffusionsstörungen mit anschließender Narbenbildung i.S. von FLAIR-Hyperintensitäten), welche im Rahmen von Migräneattacken mit Aura auftreten können und dann aber typischerweise ein Aurasymptom (oft auch ein „neues“ Aurasymptom) für länger als 60 Minuten besteht.

Dazu kommt, dass die Diagnose einer TIA im wahren Leben ja eher recht schnell und unkritisch vergeben wird, oft aus einer Mischung aus nicht-besser-wissen, (vermeintlichen) medikolegalen Gründen und wirtschaftlichen Erwägungen, so dass das Geschriebene hier mehr meinen Gedankengängen als den tatsächlichen Abläufen im Behandlungsalltag entsprechen dürfte.

Wo man weiterlesen kann
  1. Fogang, Y., Naeije, G. & Ligot, N. Transient Neurologic Deficits: Can Transient Ischemic Attacks Be Discrimated from Migraine Aura without Headache? J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 24, 1047–1051 (2015).
  2. Lebedeva, E. R., Gurary, N. M., Gilev, D. V., Christensen, A. F. & Olesen, J. Explicit diagnostic criteria for transient ischemic attacks to differentiate it from migraine with aura. Cephalalgia 38, 1463–1470 (2018).
  3. Otlivanchik, O. & Liberman, A. L. Migraine as a Stroke Mimic and as a Stroke Chameleon. Curr. Pain Headache Rep. 23, 63 (2019).