Zwischenruf: Wenn der Gesundheitsminister (der Herzen) über wissenschaftliche Literatur twittert

Vielleicht ist es auch nur Psychohygiene, weil ich eigentlich diese Faktenchecker, Faktenfüchse, Volksverpetzer usw. ganz furchtbar finde, weil da meistens mehr Agenda als Faktencheck hintersteckt. Aber wenn wer Freude dran hat:


22.03.2021

Blog-Beitrag zu dem Thema (Link), bis zu „Oft zitiert und oft kritisiert: Die Studie mit dem Internetfragebogen“ scrollen.


08.05.2021

Blog-Beitrag zu dem Thema, das Thema VITT bei jungen mit AstraZeneca-Geimpften war da schon längst bekannt: Link.


12.05.2021


30.06.2021


18.07.2021

und ausführlicher hier: Link.


19.07.2021

und das hier:


13.08.2021


14.08.2021


16.08.2021


17.08.2021


20.08.2021


30.08.2021


30.08.2021


07.09.2021


08.09.2021


12.09.2021


26.09.2021


06.10.2021


06.10.2021


07.10.2021


14.10.2021


17.10.2021


19.10.2021


20.10.2021


21.10.2021


22.10.2021


28.10.2021


31.10.2021


03.11.2021

Das Paper hatten wir ähnlich unglücklich kommuniziert weiter oben schon mal:


11.11.2021


29.11.2021


01.12.2021

COVID-19 als Gefäßkrankheit?

Warum schon wieder ein Corona-Beitrag?

Ja, ich hatte erst gerade geschrieben, dass so langsam Schluss mit den Corona-Beiträgen sein soll (Link) und jetzt kommt doch noch einer. Karl Lauterbach hat mal wieder getwittert und zwar das hier:

https://twitter.com/Karl_Lauterbach/status/1451293481486491654

Ein typischer Lauterbach, denn „Obwohl die Studie dies nicht zeigt legt das Ergebnis ein erhöhtes späteres Demenzrisiko nahe“ steht da geschrieben. Doch darum geht es in der Studie gar nicht. Und das triggert mich so an, dass ich jetzt doch noch mal was dazu schreiben muss.

Das Paper

Es geht um dieses Paper:

Wenzel, J., Lampe, J., Müller-Fielitz, H., Schuster, R., Zille, M., Müller, K., Krohn, M., Körbelin, J., Zhang, L., Özorhan, Ü., Neve, V., Wagner, J. U. G., Bojkova, D., Shumliakivska, M., Jiang, Y., Fähnrich, A., Ott, F., Sencio, V., Robil, C., … Schwaninger, M. (2021). The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells. Nature Neuroscience, 394. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00926-1

Die Autoren haben selber einen kleinen Twitter-Thread hierzu erstellt:

Und Franziska Briest hat auch schon eine gute Zusammenfassung veröffentlicht:

https://twitter.com/F_I_Briest/status/1451511765959913474

Ich habe hier ein paar mehr Zeichen zur Verfügung, daher versuche ich auch noch mal mein Glück beim Erklären des Papers, denn es berührt eine ganz spannende Frage, nämlich die, ob die Behauptung, die man oft so lapidar hört „COVID-19 ist eine Erkrankung der kleinen Gefäße“ stimmt. Hierzu gibt es nämlich bislang unterschiedliche Auffassungen und auch hochrangig publizierte Zweifel (z.B. McCracken et al.). Und die Arbeit schneidet am Rand die ebenso wichtige Frage an, sind die Erkenntnisse der Autoren COVID-exklusiv oder werden hier allgemeingültige Mechanismen einer Virusinfektion aufgedeckt.

Das Paper ist lang (in der pdf-Version mit Methodik-Anhang 29 Seiten) und komplex, da es eine Arbeit aus der Grundlagenforschung ist, bei der es um molekularbiologische Mechanismen bei einer COVID-19-Infektion geht. Also keine leichte Kost und damit eigentlich auch nur bedingt Twitter-kompatibel.

Die Fragestellung

Grundlage der Studie sind Erkenntnisse, dass bei schwer betroffenen COVID-19-Patienten vermehrt ischämische Schlaganfälle, sowie epileptische Anfälle und Enzephalopathien (oft in der Form eines Delirs) – in der akuten und post-akuten Phase – auftreten. Zudem nehmen die Autoren MRT-Aufnahmen von COVID-19-Erkrankten, die Mikroangiopathie-, bzw. Vaskulitis-ähnliche Läsionen zeigten als Grundlage ihrer Überlegungen.

Methodik der Studie

Ist COVID eine Kapillarerkrankung?

Die Autoren haben sich ganz verschiedener Indizien bedient, sie haben Gehirn-Proben aus Autopsiestudien von 17 an COVID-19-Verstorbenen untersucht und dies mit einer Kontrollgruppe von 23 aus anderen Gründen verstorbener Probanden und zwei Tiermodellen (Maus und Hamster) verglichen. In den Proben Verstorbener suchten sie nach Resten von kleinen Gefäßen, vornehmlich Kapillaren und fanden dünne röhrenartige Strukturen, sogenannte „string vessels“, bei denen offenbar nur noch die Basalmembran (Link Wikipedia) übrig geblieben, das Endothel (Link Wikipedia) hingegen untergegangen war.

Bei den COVID-Toten fanden sich deutlich mehr string vessels als in der Kontrollgruppe, auch im Vergleich zu beatmeten, nicht-COVID-Patienten, so dass die Autoren eine systemische Hypoxie als Grund des Kapillarverlustes unwahrscheinlich ansehen. Zur Bestätigung ihrer Hypothese untersuchten sie das Auftreten eines Proteins, welches bei einem Zelltod (Apoptose) vermehrt auftritt, der Caspase-3. Dieses fand sich ingesamt selten, aber öfter bei an COVID-Verstorbenen als in der Kontrollgruppe. Auch bei mit COVID-infizierten Hamstern konnten vermehrte string vessels ab dem vierten Tag nach Infektion nachgewiesen werden, ebenso bei transgenen Mäusen.

In einem nächsten Schritt haben die Autoren untersucht, ob SARS-CoV-2 überhaupt in der Lage ist, Endothelzellen im Gehirn zu infizieren. Dafür färbten sie verschiedene – in der Vergangenheit mit einer SARS-CoV-2-Infektion assoziierte – Oberflächeneiweiße im Mausmodell ein, nämlich ACE2 (siehe auch Blogbeitrag zum Thema COVID und Neurodegeneration), Neuropilin-1 (was als Nrp1 abgekürzt wird) und Basigin (BSG). ACE-2 wurde hauptsächlich vom die Kapillaren umgebenden Bindegewebe exprimiert und eher wenig von den Kapillaren, anders Nrp1 und BSG, die sich vor allem in den Endothelzellen fanden. Dies war auch im Hirngewebe Verstorbener so. Allerdings hat dieses Vorgehen einen Schönheitsfehler, da ACE-2 mit versiegendem Blutstrom (und das ist sowohl bei toten Mäusen, als auch toten Menschen so) rasch weniger exprimiert wird. Glich man das mit einem Labortrick aus, konnte man aber ACE-2 auf Endothelzellen und sogar Spike-Protein in den Zellen nachweisen.

Was macht SARS-CoV-2 mit den infizierten Zellen?

Um zu Überleben und vervielfältigt zu werden, kann SARS-CoV-2 die infizierten Zellen verändern („manipulieren“). Dafür spaltet es ein Protein mit dem schönen Namen NEMO (was für nuclear factor (NF)-κB essential modulator steht). NEMO aktiviert dem Namen nach NF-κB (Link Wikipedia), was wiederum eines der zentralen Proteine der zellulären Immunantwort, von und für Entstehungen von Entzündungen und der Einleitung von Apoptose-Vorgängen. SARS-CoV-2 bildet zwei Schneideproteine, sogenannte Proteasen, u.a. Mpro. Mpro kann NEMO zerschneiden, so dass es nicht mehr funktioniert. In der Folge fehlt eine IL-1-vermittelte Entzündungsreaktion, so dass das Virus nicht bekämpft wird. Dummerweise ist NEMO auch für die Funktionsfähigkeit von Endothelzellen verantwortlich. Zellen, in den mit Mpro NEMO zerschnitten wurde, gingen öfter in den Zelltod, als normal. Kapillaren scheinen dies wiederum öfters als andere Zellen zu machen. Durch den Tod vieler Kapillaren wurde im Tiermodell dann die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. Die Dichte der Perizyten veränderte sich nur leicht, Mikroglia hingegen wurde aktiviert. In ihren Untersuchungen konnten die Autoren auch erhöhte Konzentrationen von saurem Gliafaserprotein (GFAP) nachweisen, was kongruent zu anderen Arbeiten ist, wie hier im Long Covid-Beitrag erwähnt.

Ein therapeutischer Ansatz

In einem letzten Schritt untersuchten die Autoren Wege, diesen Prozess aufzuhalten und stießen auf ein weiteres Eiweiß mit dem Namen RIPK3. RIPK3 spielt ebenfalls im Zusammenspiel mit NF-κB eine Rolle in der Induktion von Apoptose-Vorgängen. In einem Hamstermodell führte ein RIPK-3-Mangel zu einer Rückbildung der oben beschriebenen Auffälligkeiten und verbesserte auch das Überleben der Hamster. Allerdings können RIPK3-Inhibitoren selber Zelltode auslösen, so dass man sich zur Untersuchung eines vorgelagerten Signalweges mit einem Protein namens RIPK1 zuwandte, was unkomplizierter beeinflussbar ist.

Was bedeutet das?

Die Autoren sehen in ihrer Studie einen Ansatz zur Erklärung vaskulärer Komplikationen bei COVID-Erkrankungen, aber auch von Long Covid-Beschwerden. Das Außer-Kraft-Setzen von NEMO ist für verschiedene andere Coronaviren beschrieben, aber auch für Influenza-Viren (siehe Häfner und Wei et al.) und für onkologische Erkrankungen.

Nach meinem Dafürhalten spricht das dafür, dass der beschriebene Pathomechanismus zumindest in dem Teil der ohne ACE-2-Rezeptor auskommt eher ein genereller Mechanismus sein dürfte, als ein COVID-spezifischer.

Dennoch können die Autoren den Pathomechanismus kleinteilig beschreiben und belegen und zeigen zudem mit RIPK1-Antagonisten einen Ansatz einer spezifischen Anti-COVID-Behandlung.

Wo man weiterlesen kann

McCracken, I. R., Saginc, G., He, L., Huseynov, A., Daniels, A., Fletcher, S., Peghaire, C., Kalna, V., Andaloussi-Mäe, M., Muhl, L., Craig, N. M., Griffiths, S. J., Haas, J. G., Tait-Burkard, C., Lendahl, U., Birdsey, G. M., Betsholtz, C., Noseda, M., Baker, A. H., & Randi, A. M. (2021). Lack of Evidence of Angiotensin-Converting Enzyme 2 Expression and Replicative Infection by SARS-CoV-2 in Human Endothelial Cells. Circulation, 143(8), 865–868. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052824

Häfner, S. (2021). Binding Nemo. Microbes and Infection, 23(1), 104770. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2020.10.006

Wei, F., Jiang, Z., Sun, H., Pu, J., Sun, Y., Wang, M., Tong, Q., Bi, Y., Ma, X., Gao, G. F., & Liu, J. (2019). Induction of PGRN by influenza virus inhibits the antiviral immune responses through downregulation of type I interferons signaling. PLOS Pathogens, 15(10), e1008062. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008062

Wenzel, J., Lampe, J., Müller-Fielitz, H., Schuster, R., Zille, M., Müller, K., Krohn, M., Körbelin, J., Zhang, L., Özorhan, Ü., Neve, V., Wagner, J. U. G., Bojkova, D., Shumliakivska, M., Jiang, Y., Fähnrich, A., Ott, F., Sencio, V., Robil, C., … Schwaninger, M. (2021). The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells. Nature Neuroscience, 394. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00926-1

SARS-CoV-2 und Neurotropie: Mein Fazit

In Teil 1 der Reihe ging es um die Grundlagen zum Thema Neurotropie von SARS-CoV-2 und um die Frage, wie das Virus überhaupt ins ZNS kommen und wie man es dort nachweisen kann. In Teil 2 bin ich dem Thema nachgegangen, ob und wie SARS-CoV-2 vielleicht Trigger von Neurodegeneration sein kann. Ich hatte mich in den ersten beiden Teilen der Reihe mit Wertungen und Einsortierungen von Sachverhalten sehr zurückgehalten. Das will ich jetzt hier tun und wenn Ihr das anders seht, dürft Ihr gern Teil 1 und 2 lesen und Euch Eure eigene Meinung bilden und diese vertreten.

Ich möchte im wesentlichen drei Fragen für mich beantworten, legen wir also los:

Was sind Besonderheiten von SARS-CoV-2 und wo decken wir gerade allgemeingültige Mechanismen auf?

Das ist für mich eine sehr spannende Frage, die ich ja schon mehrfach, u.a. kurz auf der Startseite, skizziert habe. Der Trend in den populärwissenschaftlichen Medien geht sehr zur Attribuierung von vermeintlichen exklusiven Mechanismen von SARS-CoV-2. Drama und Alarm verkaufen sich halt besser. Der Trend in den wissenschaftlichen Papern aber auch, aber das muss man etwas relativieren. Jeder, der regelmäßig Paper liest kennt das Phänomen, dass die Ergebnisse im Abstract und in der Diskussion am Ende des Beitrags in der Regel prägnant bis dramatisierend dargestellt werden. Das ist ja auch kein Wunder, weil wenn man schreiben würde: Ja, unsere Forschungsergebnisse sind nicht so berauschend, die Datenlage dünn und so richtig beweisen können wir unsere Arbeitshypothese auch nicht, würde es schwer mit der Veröffentlichung. Deshalb sind ja oft die Absätze über die Limitationen einer Studie viel interessanter als die (vermeintlich) eindeutigen und überzeugend dargestellten Studienergebnisse. Ein Beispiel hierfür kann die im zweiten Teil erwähnte FDG-PET-Studie bei sieben Kindern sein (Morand et al.), bei der nur bei dreien überhaupt ein positiver COVID-Nachweis vorlag, so dass die durchaus berechtigte Frage gestellt werden kann, was die Arbeit überhaupt aussagen kann.

Wenn ich das richtig sehe, dann gibt es einen Mechanismus, der sehr exklusiv für SARS-CoV-2 (und für SARS-1, nicht aber für andere Corona-Viren und auch nicht für andere Atemwegserkrankungs-Viren) ist und das ist die Bindung an ACE-2 in menschlichen Zellen. Über diesen Mechanismus lassen sich nahezu alle Krankheitsmanifestationen erklären, die wir bei COVID-19 sehen.

Und wenn ich es auch richtig sehe, dann gibt es ganz viele Dinge, die überhaupt nicht exklusiv für SARS-CoV-2 sind, weil es andere Viren und v.a. andere Atemwegserkrankungs-Viren auch genau so machen: Die Infektion des ZNS über die Riechzellen, die Aktivierung von Mikroglia und kognitive Defizite nach der Infektion. Viele Viren stehen seit Jahren, und Influenza seit eigentlich einem Jahrhundert in Verdacht (vgl. hier) neurodegenerative Erkrankungen auslösen oder triggern zu können.

Aktuell werden mit riesigem personellen und finanziellen Aufwand Dinge beleuchtet, die vermutlich eher allgemeingültige Mechanismen darstellen dürften. Und es werden Dinge untersucht, die bislang so noch niemand untersucht hat. Studien wie die aus dem UKE zu kognitiven Defiziten auch nach leichten COVID-Verläufen (Woo et al.) gibt es meines Wissens nicht (bzw. in dieser Qualität nicht) zu anderen häufigen Infektionserkrankungen. Und Studien wie die UK Biobank-Studie (Douaud et al.) erst Recht nicht.

Sollten uns die Erkenntnisse besorgen?

Ich denke nicht. Und zwar aus Gründen. Es werden ja im Endeffekt zwei Hauptsorgen immer wieder thematisiert: Die Triggerung von neurodegenerativen Prozessen und eine Neuroinvasion mit Spätschäden ähnlich Polio oder der SSPE bei Masern.

Bei dem Thema neurodegenerative Erkrankungen nach Infektion muss man den Satz von gerade noch mal betonen: Bei der Influenza vermuten wir seit der spanischen Grippe, dass Influenza Parkinson-Erkrankungen auslösen kann. Gestört hat es uns nur nie. Und ganz viele, die das Thema Neurodegeneration durch SARS-CoV-2 jetzt immer und immer wieder laut wiederholen haben sich bis vor zwei Jahren nie gegen Grippe impfen lassen, „weil das ja nur der Pharma-Industrie nützt“. Dazu kommt, dass sich hier seit Jahren bis Jahrzehnten wissenschaftlich nichts tut. Gerade bei Parkinson mit dem Beginn der Neurodegeneration im Riechhirn und im Darm-Nerven-System ist ein auslösender Umweltfaktor, den wir einatmen oder runterschlucken extrem wahrscheinlich, viel wahrscheinlicher als bei der Ausbreitungsmorphologie von Tau und ß-Amyloid bei der Alzheimer-Demenz. Nur, wir finden diesen Umweltfaktor bislang nicht (vermutlich sind es aber auch mehrere). Auch die Viren der Herpes-Gruppe stehen seit Jahrzehnten in Verdacht an Neurodegeneration beteiligt zu sein. Und die sind wirklich neurotrop, neuroinvasiv und neuropathogen und dazu noch DNA-Viren, die sogar unser Erbgut verändern. Aber bei EBV haben wir eine Durchsuchung (in diesem Kontext wäre der Begriff richtig benutzt) von 80-95% bei jungen Erwachsenen, bei VZV von 95%, bei HSV von 90%. Das macht die kausale Zuordnung zu den ebenfalls häufigen, aber nicht derart häufigen neurodegenerativen Erkrankungen schwer. Wenn uns das alles gar nicht stört bislang – und ich kann den Gedanken nachvollziehen, da wir uns eh alle mit diesen Viren infizieren – warum sollten wir dann bei COVID-19 anders reagieren?

Interessant ist auch die Sorge vor COVID-Spätschäden analog zu Polio oder der SSPE nach Maserninfektion. Im Gegensatz zu diesen Erkrankungen gelingt bei COVID-19 der PCR-Nachweis im Liquor nur in ca. 6% und ein spezifischer intrathekaler Antikörper-Nachweis bei 23% der Infizierten. Und in erster Linie kann dann Antikörper oder Virus-RNA nachgewiesen werden, wenn die Patienten einen schweren Krankheitsverlauf mit ernsthaften neurologischen Komplikationen erleiden. Bei einer mild verlaufenden COVID-19-Infektion ohne neurologische Komplikationen gibt es so gut wie keinen reproduzierbaren COVID-Nachweis im Liquor. Dass ein nicht mehr nachweisbares Virus dann spezifische Spätschäden machen soll, auch nach leichten Krankheitsverläufen, ist nicht plausibel und es ist bei den zitierten anderen Krankheiten eben auch nicht so.

Was erhoffe ich mir von der COVID-Forschung?

Ich persönlich sehe die Chance durch den unglaublichen Fokus auf COVID-19 und seine Folgen bislang un- oder nur bruchstückhaft verstandene allgemeingültige Krankheitsmechanismen von Infektionskrankheiten entschlüsseln zu können, beim Thema Neurodegeneration ihren Einfluss auf die Kognition und vielleicht ja wirklich auch mal auf das Thema Triggerung neurodegenerativer Prozesse. Und beim Long Covid-Syndrom Licht in das Thema chronisches Erschöpfungssyndrom zu bekommen, denn da sind der aktuelle Wissenstand und die verhärteten Fronten zwischen CSF-Befürwortern und -Skeptikern eine Katastrophe. Gelänge das, wären das extrem große Errungenschaften.

Literaturangaben

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Was man über Neurotropie von SARS-CoV-2 wissen sollte

Mechanismen der Neurotropie von SARS-CoV-2

Wie neurotrop ist SARS-CoV-2 eigentlich?

In der Vergangenheit hatte ich Diskussionen mitbekommen (und mich auch in welche verstrickt), on SARS-CoV-2 nun total, nicht sonderlich oder nur ein bisschen neurotrop sei. Aber eigentlich ist das eine total behämmerte Frage. Wir kennen Viren, die hauptsächlich das Nervensystem infizieren und dort persistieren, wie die Herpes-Viren, wir kennen Viren, die ausschließlich das Nervensystem befallen, wie das JC-Virus und wir kennen die große Gruppe der Viren, die relativ wahllos Atemwegs-Schleimhaut, Lungen, Magen-Darm-Schleimhaut und auch das ZNS infizieren können, wie die meisten Atemwegserkrankungs-Viren und Gastroenteritis-Viren. Und in diese Gruppe gehören auch die Coronaviren und damit auch SARS-CoV-2.

Alle in der Neurologie Tätigen kennen die typischen Fälle (vermeintlich) viraler Meningitiden und Enzephalitiden, bei denen nie ein Erregernachweis gelingt und man immer heilfroh ist, wenn die Patienten dann Kinder im Kita- oder Grundschulalter zu Hause haben, die „auch gerade einen Infekt“ hatten. Und ja, manchmal gelingt uns der Nachweis von Entero- oder Adenoviren (und ganz selten von Coxsackie-Viren) und häufig nicht.

Wie SARS-CoV-2 in das ZNS gelangen kann

Zwei gut lesbare und interessante Arbeiten sind die Revier-Paper von Fotuhi et al. und von Yachou et al., welche aber aus 2020 stammen, was man an manchen Stellen merkt. Die Autoren arbeiten die Wege auf, wie SARS-CoV-2 überhaupt ins ZNS gelangen kann. Eine direkte Infektion des ZNS auf dem Blutweg ist nämlich für die meisten Viren gar nicht so banal möglich, da die Blut-Hirn-Schranke nicht ohne weiteres überwunden werden kann. Ein häufig benutzter Weg ist daher die Infektion der Riechschleimhaut, der Nasen-Rachen-, Darmschleimhaut oder des Plexus choroideus, um in das ZNS zu gelangen. Diese Mechanismen sind für viele Viren beschrieben, auch und insbesondere für andere Atemwegserkrankungserreger wie RSV und Influenza, aber auch für verschiedene Corona-Viren (sowohl tierische, als auch humanpathogene Stämme wie SARS-1, MERS und SARS-CoV-2). Von dort bedienen sich viele Viren des retrograden axonalen Transports, mit dem sie vom Infektionsort Richtung Nervenzelle transportiert werden. Das kennen alle Mediziner von der Tollwut und den Herpesviren, es ist aber ein relativ allgemeiner und häufig benutzter Infektionsmechanismus. Neben dem Riechnervenbündel betrifft das häufig den N. trigeminus und die sensiblen Anteile des N. vagus. Im Nervensystem angekommen (dem Hirnstamm, den hier befinden sich die Hirnnervenkerne), treffen sie auf die verschiedenen Abwehrmechanismen des Körpers. Eine der ersten Strukturen, auf die Viren dann treffen und die aktiviert wird, ist die Mikroglia. Das sind mononukleäre Fresszellen, die Aktivierung von Mikroglia spricht immer für eine Verletzung des ZNS oder einen informatorischen Prozess. Durch die Mikrogliaaktivierung kommt es zur Ausschüttung von Zytokinen und dem Anlocken von weiteren Immunzellen. Ausgeprägte Entzündungsprozesse des ZNS gelten jedoch als Aktivator von neurodegenerativen Prozessen, vermutlich spielt auch hier die Mikroglia eine entscheidende Rolle .

Wo man weiterlesen kann

Fotuhi, M., Mian, A., Meysami, S., & Raji, C. A. (2020). Neurobiology of COVID-19. Journal of Alzheimer’s Disease, 76(1), 3–19. https://doi.org/10.3233/JAD-200581

Yachou, Y., El Idrissi, A., Belapasov, V., & Ait Benali, S. (2020). Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients. Neurological Sciences, 41(10), 2657–2669. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04575-3

Wie kann man Neurotropie und Neuroinvasion messen?

Kurzer Ausflug in die Grundlagen der Liquordiagnostik

In der Neurologie sind heutzutage zwei Nachweis-Wege einer Infektion des ZNS üblich, wobei der Nachweis in der Regel aus dem Liquor per Liquorpunktion geführt wird: Der direkte Erregernachweis per PCR und der Nachweis spezifischer Antikörper gegen den Erreger, welche im ZNS in höherer Konzentration vorliegen als im Blut. Finden sich Antikörper gegen einen Erreger im Liquor stellt sich die Frage, ob diese wirklich im ZNS produziert wurden, oder aus dem Blut in den Liquor hinübergeschwappt sind. Ob und in welchem Maß das passiert, hängt mit der Dichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke zusammen. Diese ist bei jungen und gesunden Menschen sehr dicht, im Alter zunehmend undichter und bei entzündlichen Prozessen oft sehr durchlässig. Je durchlässiger die Blut-Hirn-Schranke aber ist, desto mehr Antikörper aus dem Blut werden sich im Liquor finden. Mit dem Reiber-Schema wird versucht, diesen Sachverhalt zu berücksichtigen. Die Idee ist, ein nur in der Leber synthetisiertes möglichst kleines Protein, nämlich Albumin zu nehmen. Mit dem kann dann das Maß der Dichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke bestimmt werden, da alles Albumin, was sich im Liquor findet unweigerlich aus dem Blut, bzw. aus der Leber stammen muss. Viel Albumin im Liquor bedeutet dann eine undichte Blut-Hirn-Schranke, wenig eine sehr dichte. Setzt man nun die verschiedenen Antikörper in das Verhältnis des Albumins im Serum zum Liquor, so kann man ableiten, wie viel Antikörper intrathekal, also im Liquor produziert wurden und wie viel rübergeschwappt sind. Dieses Verhältnis der Antikörper von Liquor zu Serum nennt man Antikörper-Spezifitäts-Index (ASI). Für die meisten Erkrankungen wird ein ASI von > 1,5 (also 1,5 mal so viele Antikörper im Liquor wie im Serum) gefordert, um eine sichere intrathekale Antikörperproduktion anzunehmen zu können.

Ich werde das Thema Reiber-Schema auch noch mal im Blog aufarbeiten, fürs Erste verweise ich aber mal auf die Webseite von Herrn Reiber himself: Link.

Erreger, die man nicht im Liquor per PCR und/oder Antikörper-Wert messen kann, obwohl sie da und auch weiterhin infektiös sind, kommen wirklich selten vor. Manchmal ist das beim JC-Virus so, wenn nur niedrige Viruslasten vorliegen. Dann kann man den Nachweis nur über eine Hirnbiopsie führen.

Nachweis von SARS-CoV-2 im ZNS

Diesen Grundgedanken nach stellt sich die Frage, kann man eine ZNS-Infektion von SARS-CoV-2 per PCR oder erhöhtem Antikörper-Spezifitätsindex nachweisen? In der Anfangsphase der Pandemie fanden sich in vielen Papern Hinweise auf häufige Nachweise von SARS-CoV-2-RNA im Liquor, so zum Beispiel auch in den oben zitierten von Fotuhi et al. und Yachou et al..

In den Arbeiten von Matschke et al. und Ermis et al. gelang der Nachweis von SARS-CoV-2 per PCR oder Antikörper-Spezifitätsindex maximal in 50% der Fälle, bei Helms et al. hingegen gar nicht. Eine Metaanalyse von Li et al. zeigt wiederum ein etwas anderes Bild. Da es eine Metaanalyse ist und auch noch aus diesem Jahr werde ich die Ergebnisse der Arbeit im Folgenden etwas genauer vorstellen:

Die Autoren fassten die Ergebnisse von 97 Studien mit insgesamt 468 COVID-19-Patienten, die eine Liquoruntersuchung erhalten hatten zusammen. In 25 Studien und bei insgesamt 30 Probanden wurde ein positiver PCR-Nachweis gefunden. Das sind nur 6,4% der Gesamtpopulation. Bei knapp 32% wurde ein entzündliches Liquorsyndrom mit erhöhter Leukozytenzahl im Liquor gefunden, bei knapp 43% eine Erhöhung der Gesamt-IgG im Liquor. Ein Antikörper-Spezifitätsindex wurde bei keinem der PCR-positiven Patienten erhoben.

Bei den 438 Probanden mit negativem PCR-Test im Liquor fand sich in 30% ein entzündliches Liquorsyndrom, bei 46,6% eine Erhöhung des Liquor Gesamt-IgG, bei 46% ein Nachweis von SARS-CoV-2-Antikörpern im Liquor, aber nur bei 23% eine intrathekale Immunglobulinsynthese, das heißt bei 23% stammten die COVID-19-Antikörper aus dem Blut.

Die Prätest-Wahrscheinlichkeit für einen positiven Liquorbefund (PCR oder ASI) scheint extrem von der Klinik der Patienten abzuhängen, die höchsten Nachweis-Wahrscheinlichkeiten bestanden bei Enzephalitiden, schweren Enzephalopathien und Guillain-Barré-Syndromen. Bei fehlender oder unspezifischer neurologischer Symptomatik gelang in der Regel kein SARS-CoV-2-Nachweis im Liquor.

Die Studie untersuchte auch 28 Autopsie-Studien mit insgesamt 202 Patienten, die mit oder an COVID-19 verstorben waren. Hier wurde bei 108 Probanden nach SARS-CoV-2-RNA gesucht und bei 52% gefunden und bei 85 Probanden nach viralen Proteinen (in der Regel Spike-Protein) und bei knapp 30% gefunden. Die meisten Nachweise gelangen aus der Riechschleimhaut (58%) (nun ja, ist mal nicht so ganz das ZNS), dem Riechhirn (26%), dem Großhirn (34%) und dem Hirnstamm (32%). Hier war es so, dass ein positiver Nachweis vor allem dann gelang, wenn „strukturelle Auffälligkeiten“ vorhanden waren, also eine Mikrogliaaktivierung oder Lymphozyteninfiltrate.

Zusammenfassend kann man also sagen, dass in ca. 6% aller untersuchten Fälle ein positiver Liquor-PCR-Test gelang und in 23% aller Fälle ein Nachweis einer intrathekalen spezifischen Immunglobulinsynthese gegen SARS-CoV-2. Das ist nicht nichts, aber im Vergleich zu anderen Erkrankungen des Nervensystems eher auffallend wenig. Für viele Erkrankungen (VZV-Infektionen, Neuroborreliose, usw.) wird ein positiver Liquorbefund als diagnostisches Kriterium gefordert.

Wo man weiterlesen kann

Helms, J., Kremer, S., Merdji, H., Clere-Jehl, R., Schenck, M., Kummerlen, C., Collange, O., Boulay, C., Fafi-Kremer, S., Ohana, M., Anheim, M., & Meziani, F. (2020). Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. New England Journal of Medicine, 382(23), 2268–2270. https://doi.org/10.1056/nejmc2008597

Li, Y., Zhang, Y., & Tan, B. (2021). What can cerebrospinal fluid testing and brain autopsies tell us about viral neuroinvasion of SARS‐CoV‐2. Journal of Medical Virology, 93(7), 4247–4257. https://doi.org/10.1002/jmv.26943

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Ermis, U., Rust, M. I., Bungenberg, J., Costa, A., Dreher, M., Balfanz, P., Marx, G., Wiesmann, M., Reetz, K., Tauber, S. C., & Schulz, J. B. (2021). Neurological symptoms in COVID-19: a cross-sectional monocentric study of hospitalized patients. Neurological Research and Practice, 3(1), 17. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00116-1

SARS-CoV-2 als möglicher Auslöser von Neurodegeneration

Führt eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu bleibenden kognitiven Störungen und erhöht sie eine spätere Entwicklung einer neurodegenerativen Erkrankung? Dieses Thema zieht sich seit dem Spätsommer 2020 durch die wissenschaftliche Diskussion, auch und insbesondere bei der Frage, ob man eigentlich mild verlaufende COVID-Infektionen wie bei Kindern und Jugendlichen nicht einfach zulassen sollte oder ob man das unbedingt verhindern muss.

Klar ist, bei einem relativ neuen Virus kann es keine definitiven Aussagen geben. Es ist vielmehr eine Suche nach Indizien, die sich derzeit auftut. Dabei gibt es verschiedene Hauptargumentation-Linien.

Die Indizien

Neuropsychologische Defizite durch eine SARS-CoV-2-Infektion

Ein Ausgangspunkt der Frage von kognitiven Defiziten ist häufig die Arbeit von Hampshire et al., die ich ja auch schon einmal im Long Covid-Artikel vorgestellt hatte. Hier wurde eine IQ-Abnahme um bis zu sieben Punkte durch eine COVID-Infektion postuliert. An der Studie gibt es durchaus ernstzunehmende methodische Kritik (das kann man ebenfalls im verlinkten Blogbeitrag nachlesen), sie ist nach meiner Wahrnehmung in der Folge auch in der wissenschaftlichen Diskussion etwas in der Versenkung verschwunden.

Eigentlich interessanter, wenn auch vom Patientenumfang deutlich kleiner, ist eine Untersuchung aus dem UKE. Hier wurden 18 Probanden, die eine milde bzw. moderate COVID-Infektion durchgemacht hatten im Mittel 85 Tage nach der Infektion neuropsychologisch getestet, zudem sind umfangreiche laborchemische Tests erfolgt. Verglichen wurde die Kohorte mit 10 gesunden Kontrollprobanden. Die COVID-Erkrankten schnitten erheblich schlechter in einem standardisierten Test für leichte kognitive Störungen ab, als die Kontrollgruppe. Es bestand keine Assoziation zu typischen Long Covid-Symptomen, ebenso wenig zu den umfangreichen untersuchten immunologischen Laborparametern, der gemessenen Viruslast bei der Diagnose der COVID-Erkrankung oder zur Schwere des Krankheitsverlaufes und den erhaltenen Medikamenten. Die Autoren ziehen zunächst den Vergleich zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen, z.B. nach EBV-Infektion oder Influenza (siehe auch hier), stellen dann aber fest:

Our data indicate that neurocognitive deficits after recovery from COVID-19 are independent from fatigue and mood alterations and therefore might be different from the classical post-viral syndrome (Perrin et al., 2020) but a specific post-COVID-19 manifestation.

Der erwähnte Artikel von Perrin et al. ist ein letter to the editors, in dem ein Fallbericht eines Long Covid-Syndroms geschildert wird (Link)

Ich bin mir allerdings nach den Recherchen zum Thema Long Covid nicht so sicher, ob man diese Unterscheidung klinisch sauber machen kann. Nahezu alle Studien zu Long Covid haben bei der Symptomabfrage Mehrfachnennungen erlaubt (was ja auch Sinn macht), aber nirgendwo wird ersichtlich, dass es eine Trennung der Angabe von kognitiven Defiziten mit und ohne Assoziation mit chronischer Erschöpfung gegeben hat. Dazu kommt, dass die Autoren ja betonen, dass die Defizite zum großen Teil subklinisch waren und von den Probanden gar nicht unbedingt bemerkt wurden. Bei den Long Covid-Studien (und auch Untersuchungen zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen) geht es aber in der Regel um subjektiv bemerkte Beschwerden.

Wo man weiterlesen kann

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Die PET-Studien

Im Beitrag zur Pathogenese von Long Covid (Link) hatte ich eine der mittlerweile mehreren PET-Studien zum Thema Neuro-COVID schon einmal vorgestellt: Die Arbeit von Hosp et al. und die Anschluss-Studie von Blazhenets et al..

Kurz zusammengefasst wurden 29 schwer betroffene COVID-Patienten im Schnitt einen Monat nach Infektion per FDG-PET untersucht, ebenso eine alterskorrelierte Kontrollgruppe. Herausgefunden wurde ein für neurodegenerative Erkrankungen untypisch verteilter Glukose-Hypometabolismus mit frontaler und parietaler Betonung, einhergehend mit kognitiven – nicht delirtypischen – Defiziten. In einer Folgeuntersuchung nach sechs Monaten waren kognitive Beschwerden und Hypometabolismus teilregredient. Eine kleinere Studie (Morand et al.) mit sieben Kindern, die ein ähnlichen Hypometabolismus zeigten, sorgte für wilde Diskussionen in den sozialen Netzwerken. Größte Schwäche der Kinder-Studie ist die fehlende Kontrollgruppe und die nur bei drei der sieben Kinder bestätigte COVID-Infektion.

Was die Autoren der PET-Studien betonen, ist in der Regel ein COVID-spezifisches Hypometabolismus-Muster und die fehlenden neuropsychologischen Befunde, die auf ein bestehendes Delir hindeuten würden. Dies steht allerdings im diametralen Widerspruch zu einer großen Metaanalyse über COVID-induzierte neuropsychologische und psychiatrische Folgen (Rogers et al.), in der ein Delir bei 27,9% aller COVID-Patienten eines der häufigsten Symptome war.

Wo man weiterlesen kann

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Rogers, J. P., Chesney, E., Oliver, D., Pollak, T. A., McGuire, P., Fusar-Poli, P., Zandi, M. S., Lewis, G., & David, A. S. (2020). Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. The Lancet Psychiatry, 7(7), 611–627. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0

Die MRT-basierte Studie

Eine der faszinierendsten Arbeiten zu dem Thema ist meines Erachtens ein Paper, was bislang nur als Preprint existiert. Das Konzept der Autoren war, sich der UK Biobank (Link englische Wikipedia) und der darin hinterlegten MRT-Aufnahmen zu bedienen, die vor der COVID-Pandemie angefertigt wurden. 401 Biobank-Teilnehmer mit einer zwischenzeitlich erlittenen COVID-19-Infektion und eine Kontrollgruppe von 384 Probanden wurden nach ein zweites Mal per cMRT untersucht, im Schnitt 3 Jahre nach der Erstuntersuchung. Untersuchungs- und Kontrollgruppe wurden für folgende Confunder angeglichen: Die Vorerkrankungen Blutdruck und Diabetes mellitus, den Body-Mass-Index, den sozioökonomischen Status und für den Sucht- und Genussmittelkonsum Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum. Die Studienteilnehmer mussten einen neuropsychologischen Test (trail making test) absolvieren.

Die MRT-Aufnahmen vor und nach der COVID-Infektion wurden automatisiert ausgewertet und statistisch aufbereitet. Mit diesen Verfahren (also keiner klassischen Befundung, bei der sich ein Radiologe beide Aufnahmen anschaut und vergleicht) konnten eine Abnahme der Dicke der grauen Substanz im linken orbitofrontalen und beidseitigen parahippocampalen Kortex, sowie im Bereich des Riechhirns bei den SARS-CoV-2 positiven Probanden gezeigt werden. Es schnitten die SARS-CoV-2 positiven Studienteilnehmer deutlich schlechter als die Kontrollgruppe in der neuropsychologischen Testung ab. Je kränker und älter die Probanden waren, desto deutlicher war der Effekt. Eine Erholung im engeren Sinne ließ sich nicht beobachten, eine länger zurückliegende Infektion hatte keinen Einfluss auf die Untersuchungsergebnisse.

Die Autoren durchdenken zwei mögliche Erklärungsmodelle für ihre Beobachtungen: Eine neuronale Degeneration, ausgehend vom Riechhirn (bei dem eine SARS-CoV-2-Infektion auf Grund der häufigen Hyposmie gemeinhin angenommen wird). Durch die verschiedenen Faserverbindungen, die vom Riechhirn ausgehen, müsste nicht mal eine weitergehende ZNS-Infektion stattfinden. Ein ähnliches Degenerationsmuster wurde für Influenza-Viren in der Vergangenheit schon gezeigt. Die zweite Hypothese ist eine ausgeprägte (auto)inflammatorische Reaktion (der berühmte Zytokinsturm).

Wo man weiterlesen kann

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Spike-Protein und ß-Amyloid: Theoretische Betrachtungen

Wie es manchmal so ist, wurde immer wieder eine sehr theoretische und aus der Grundlagenforschung stammende Arbeit zu dem Thema zitiert, die man aber einmal einordnen muss, da sie sonst vor allem Fragen hinterlässt. In der Kurzversion des Blogbeitrages (Link) hatte ich schon mal etwas dazu geschrieben.

Die Arbeit von Idrees und Kumar hat mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können, Link pubmed) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man zu dem Thema neuropathogene Proteine etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer erhöhten Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen nahegelegt habe (Zhou et al., zu der ich weiter unten noch was schreibe) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Wo man weiterlesen kann

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

ACE und Neuro-COVID

Im Long Covid-Blogthema ging es schon einmal um das die Bindung des Spike-Proteins an ACE-Rezeptoren (hier kann man dazu weiterlesen, Link), aber wenn man das Thema Neurodegeneration und Covid verstehen möchte, muss man sich wohl oder übel etwas näher damit beschäftigen. Sehr empfehlenswert sind dazu die Review-Paper von Miners et al. und von Pacheco-Herrero et al.. Beide Autorengruppen geben einen umfassenden Überblick über die angenommenen Mechanismen zur möglichen Neurodegeneration verstärkenden von SARS-CoV-2. Das Thema ist sehr theoretisch und grundlagenforschungslastig, aber ich versuch mal mein bestes:

Der Schlüssel für die Invasion von Körperzellen durch SARS-CoV-2 ist die Bindung des Virus an das Angiotensin-konvertierende Enzym-2 (ACE-2). ACE-2 wird auf vielen Neuronen exprimiert, auch und insbesondere im Riechhirn, im Hippocampus und generell im Temporallappen, zudem auf vielen Gliazellen. Aus Tierexperimenten weiß man zudem, dass das SARS-1-Virus den Nervus vagus infiltrieren und hier retrograd in den Hirnstamm gelangen kann. Dieser retrograde axonale Transport ist ja ein Phänomen, welches sehr viele Viren beherrschen (nicht nur Tollwut-Viren und Viren der Herpesgruppe) und mit dem sich viele Viren durch den Körper „bewegen“. Es ist naheliegend, dass wenn SARS-1-Virus das kann, SARS-CoV-2 derartige Features auch beherrscht, v.a. weil in Autopsie-Studien vereinzelt SARS-CoV-2 im Hirnstamm und häufig (z.B. Matschke et al.) dort eine lymphozytäre Infiltration und Mikrogliaaktivierung nachgewiesen wurde, die ja in der Regel eine Reaktion auf irgendetwas andere ist, z.B. eine massive Immunreaktion.

Einen guten Hinweis in diese Richtung gibt die Arbeit von Heneka et al.. Die Autoren beschreiben die vielen verschiedenen Zytokine, die v.a. bei schweren COVID-19-Verläufen nachgewiesen wurden, namentlich: Interleukin-1β, Interleukin-2, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-4, Interleukin-10, Interleukin-18, Interferon-γ, C-reaktives Protein, Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Interferon-γ, CXCL10, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage inflammatory protein 1-α und Tumornekrosefaktor-α bei parallel aber abfallenden T-Zell-Spiegeln im Blut, welche man aus der häufigen Leukopenie ableiten könne und die Aktivierung von Inflammasomen, (Link Wikipedia), also von Proteinkomplexen, die Entzündungsreaktionen auslösen können. Besonders der Protein-Komplex mit dem klangvollen Namen NLRP3 wurde auch bei anderen schweren Erkrankungen (v.a. bei Sepsis-Patienten, aber auch bei Influenza-Infektionen) als ein wesentlicher Bestandteil in der Pathogenese identifiziert und ist in Laborexperimenten mir einer Induktion von Peptid-Ablagerungen wie Amyloid-ß assoziiert gewesen. Die Autoren leiten daraus eine mögliche Induktion von Demenzerkankungen durch SARS-CoV-2 ab, beziehen sich aber klinisch v.a. auf die Assoziation von NLRP3 bei der Sepsis mit Neurodegeneration.

Mit der Infektion mit SARS-CoV-2 scheint es zu einer Spaltung von ACE-Rezeptoren und einer Internalisierung dieser zu kommen, wodurch dem Körper weniger ACE-Rezeptoren zur Verfügung stehen. Dies führt zu Ungleichgewichten im Renin-Angiotensin-System (Link Wikipedia), welches durch ACE je wesentlich gesteuert wird. Der Theorie nach führt das zu Endothelschäden und einer Dysfunktion der kleinen Gefäße, wenn man so will zu einer Mikroangiopathie. Das ist der Punkt der gemeint ist, wenn gesagt wird: COVID-19 ist eine Erkrankung des Endothels.

Aus der Grundlagenforschung zur Alzheimer-Demenz weiß man wiederum, dass auch hier in der Frühphase der Erkrankung die kleinen Gefäße eine wichtige Rolle zu spielen scheinen und eine Dysfunktion hier zu einer erhöhten Konzentration von neurotoxischen Amyloid-ß-Ansammlungen führt. Dies wiederum bedingt eine Fehlfunktion der Perizyten, also der den Kapillaren anliegenden Bindegewebezellen. Hierdurch wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. Das alles führt zu oxidativem Stress mit vermehrter NO-Ausschüttung, was wiederum Mitochondrien-Schäden verursachen kann und zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Das hier eine Verbindung zwischen Alzheimer-Pathomechanismen und COVID-19 besteht, wird mit Erkenntnissen aus Tiermodellen unterfüttert, bei denen transgene Mäuse nach Atemwegsinfektionen vermehrte T-Zell-Infiltrationen im Gehirn und eine vermehrte Amyloid-ß-Ablagerung bekamen. Mit zunehmendem Alter und männlichem Geschlecht gibt es weniger ACE-Exprimierung, was der Theorie nach die schwereren Krankheitsverläufe bei COVID-19 und das schlechtere Outcome erklären könnte, so die Autoren. Zudem merken sie an, dass die weiteren Risikofaktoren für ein schlechtes COVID-Outcome Bluthochdruck, Diabetes und Adipositas ebenfalls mit einer Fehlregulation des Renin-Angiotensin-Systems einhergehen. Für die Nicht-Neurologen, vor allem die Intensivmediziner sei erwähnt, dass eine Renin-Angiotensin-System-Dysfuntion auch mit einem höheren Risiko eines ARDS (Link Wikipedia) einhergeht.

Wo man weiterlesen kann

Heneka, M. T., Golenbock, D., Latz, E., Morgan, D., & Brown, R. (2020). Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 69. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Miners, S., Kehoe, P. G., & Love, S. (2020). Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 170. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00744-w

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Was bedeutet das nun?

Allgemeines Prinzip oder SARS-CoV-2-Besonderheit?

Der Aspekt, der mich am meisten an dem Thema interessiert ist, ob es sich bei den Erkenntnissen um SARS-CoV-2-spezifische Prozesse handelt oder am Ende um allgemeingültige Pathomechanismen, die wir bei anderen Infektionskrankheiten auch sehen können (vielleicht in der Vergangenheit aber nicht genau genug hingeschaut haben). Dieser Gedanke ist in so fern naheliegend, da zu keinem Zeitpunkt in der Geschichte der medizinischen Forschung mit vergleichbarem personellen und finanziellen Aufwand Forschung zu einem einzigen Krankheitsbild betrieben wurde.

Was beim Lesen der Studien und Review-Paper auffällt, dass nahezu überall andere virale Infektionskrankheiten als Referenz und Vergleich genannt werden, interessanterweise meistens Influenza, RS-Virus und die Viren der Herpesgruppe. Das betrifft die Mechanismen der Neuroinvasion über das Riechhirn, Atrophien von Nervenzellschichten nach Infektion und postinfektiös auftretenden kognitiven Störungen. Dass nach anderen Infektionen Gedächtnisstörungen auftreten, ist kein großes Geheimnis, insbesondere nicht, wenn ein komorbides Delir vorliegt. Nicht ohne Grund werden standardisierte neuropsychologische Testungen mit der Frage nach einer Demenzerkrankung in der Regel frühestens sechs Monate nach einem Delir durchgeführt.

Der Infektionsmechanismus über die ACE-2-Infiltration scheint hingegen ziemlich Corona-Virus-spezifisch zu sein, allerdings nur für SARS-CoV-2 und für das SARS-1-Virus und nicht für MERS und verschiedene Tier-Coronaviren (vgl. Ng Kee Kwong et al.)

Was man zum Zusammenhang von Virusinfektionen und Neurodegeneration weiß

In mehreren Papern wird auf die Arbeit von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen verwiesen. Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung: Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Man muss sogar sagen, dass in den letzten Jahren das Verständnis der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen riesige Fortschritte gemacht hat (insbesondere was die Prion-artige Ausbreitung der pathogenen fehlgefalteten Proteine betrifft), hinsichtlich des Themas einer ggfs. Virus-bedingten Triggerung hingegen so gut wie nichts getan hat.

Wo man weiterlesen kann

Ng Kee Kwong, K. C., Mehta, P. R., Shukla, G., & Mehta, A. R. (2020). COVID-19, SARS and MERS: A neurological perspective. Journal of Clinical Neuroscience, 77(January), 13–16. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.04.124

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Ein Fazit?

Das ziehe ich in Teil 3. Ich möchte das mit Absicht von der Schilderung der wissenschaftlichen Literatur abgrenzen, da ich denke, dass man die Frage, ob SARS-CoV-2 nun neurodegenerative Prozesse wahrscheinlicher machen kann durchaus unterschiedlich interpretieren kann.

SARS-CoV-2 und Neurodegeneration

Heute soll es relativ kurz und außer der Reihe um das Thema Führt eine COVID-19-Erkrankung zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer späteren neurodegenerativen Erkrankung? gehen. Anlass war diese Replik hier:

Das darin verlinkte Paper von Idrees und Kumar kannte ich bislang noch nicht, wohl aber ein ähnlich thematisch positioniertes von Pacheco-Herrero et al. (okay, zugegebenermaßen weil es im DGN-Covid-Paper-Journal-Club besprochen wurde (Link).

Kurze Zusammenfassung

SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration

Diese Arbeit ist eine Arbeit aus der Grundlagenforschung. Es wurden mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man dazu etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer gewissen Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen gezeigt habe (Zhou et al.) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection

In dieser Arbeit – welche auch im Mai 2021 erschien – ging es primär um verschiedene Infektionswege von SARS-CoV-2 und eine etwaige Neurotropie. Es ist ein sehr aufwändig gestaltetes Review-Paper, ebenfalls aus der Grundlagenforschung. Die Autoren fassen verschiedene molekularbiologische Aspekte einer SARS-CoV-2-Infektion über ACE-Rezeptoren zusammen (hier kann man dazu weiterlesen Link). Durch die ACE-Aktivierung wird NO ausgeschüttet, welches v.a. Mitochondrien-Schäden verursachen kann, zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Auch die Autoren verweisen auf andere Arbeiten, welche eine Assoziation zwischen Virusinfektionen und neurodegenerativen Erkrankungen zeigten.

Wie will man diese Erkenntnisse deuten?

Das ist die große Frage. Verwiesen wird in beiden Arbeiten auf andere Studien, zum Beispiel die von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen.

Noch ein Paper: Viruses and neurodegeneration

Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung. Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkrankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Beunruhigen mich die Paper?

Eher nicht. Und zwar in erster Linie deshalb, weil diese Frage nach der Rolle von Viren in der Genese sowohl von autoimmun-entzündlichen Erkrankungen als auch bei der Entstehung von neurodegenerativen Syndromen seit Jahren (im Endeffekt seit ich Neurologie mache) in ihrer Beantwortung stagniert und man sagen kann: Ja, es ist möglich, aber nicht unbedingt wahrscheinlich.

Wo man weiterlesen kann

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Zwischenruf: „DIVIGate“, Thesenpapiere und allgemeine Aufgeregtheit

Die Veröffentlichung des aktuellsten Thesenpapiers der Autorengruppe u.a. um Matthias Schrappe, Wissenschaftler der Universität Bremen und Klaus Püschel (ex Institut für Rechtsmedizin des UKE) (Link) führt bei Twitter zu hohen Wellen und zum Trending des Hashtags „DIVIGate“ (Link), allerdings sind 99,9% der Beiträge einfach nur dumm und hanebüchen. Diskutiert wird (mal wieder) nicht.

Auch wenn das Thesenpapier sicherlich mehrere wunde Punkte aufzeigt, hakt es doch m.E. an verschiedenen Stellen. Daher schreibe ich mal eine kurze Besprechung/Erwiderung, etwas subjektiver und mit weniger Quellen als sonst.

Update vom 18.05.:

Die Wellen schlagen weiter hoch, nun hat die DIVI (das heißt übrigens Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin) eine scharf formulierte Stellungnahme veröffentlicht: Link und auch auf Twitter hat sich die Gegenseite in Stellung gebracht. Verschiedene objektivierbare Fehlannahmen in dem Thesenpapier wurden identifiziert und benannt. Nur gesprochen und diskutiert wird weiterhin nicht miteinander, sondern man beschimpft sich gegenseitig und wertet sich ab, auch bei sonst gut recherchierten Serien-Posts:

Oder hier

Oder hier

Ich hangel mich hier weiterhin an der Struktur des Thesenpapiers entlang, ergänze den Beitrag von gestern aber an verschiedenen Stellen mit den neuen Informationen.

Kapitel 1: Akutstationäre Versorgung

Der Beginn des Thesenpapiers liest sich wie eine Fortsetzung der Bertelsmann-Studie zur Krankenstruktur in Deutschland (Link), die seinerzeit ja sehr kontrovers diskutiert wurde. Die Autoren des Thesenpapiers schildern die Schwierigkeiten der Krankenhausplanung in Deutschland und die Bedeutung für Krankenhausträger, im jeweiligen Bettenplan aufzutauchen. Kurz wird die Umstrukturierung der Krankenhauslandschaft in Deutschland aufgegriffen, mit einer Abnahme von Krankenhäusern in kommunaler und freigemeinnütziger Trägerschaft und einer Zunahme von privatwirtschaftlich betriebenen Häusern. Hierüber und über die Tatsache, dass Deutschland die höchste Dichte an Krankenhausbetten in der EU pro 1000 Einwohner hat, kommt zu dem Schluss, dass in Deutschland eine Überversorgung mit stationären Betten besteht, Es wird festgestellt:

„Patienten werden wegen ambulant behandelbarer Erkrankungen häufiger im Krankenhaus aufgenommen als in den meisten anderen EU-Ländern“.

Die genaue Herleitung dieser Feststellung erschließt sich auch bei mehrmaligem Lesen nicht. Im Verlauf drängt sich ein bisschen der Eindruck auf, die Autoren benötigen diese Feststellung als Unterbau für ihre weitere Argumentationskette.

Kapitel 2: Ausstattung mit Intensivbetten im internationalen Vergleich

Zu Beginn des Kapitels wird kurz die sehr heterogene Bevölkerungsstruktur in der EU beschrieben mit sehr vielen hochaltrigen Bewohnern zum Beispiel in Italien und deutlich weniger in Irland. Dann erfolgt eine Einordnung der Intensivbetten pro 100.000 Einwohner im internationalen Vergleich, es wird festgestellt, dass Deutschland mit 33,9 Intensivbetten/100.000 Einwohner einen Spitzenplatz belegt, gerade gegenüber Großbritannien, Spanien und Italien. Hier gibt es wenig kontroverses.

Kapitel 3: Corona-Pandemie im europäischen Ausland: Erste Reaktionen im Frühjahr 2020

Hier erfolgt eine Beschreibung der Maßnahmen, die Länder mit weniger Intensivbetten zu Beginn der COVID-19-Pandemie eingeleitet haben, zum Beispiel durch die Umwidmung „normaler“ Krankenhausbetten in Intensivbetten oder durch die Errichtung von Behelfskrankenhäusern.

Kapitel 4: Verlauf und Vorgehen in Deutschland

Die Autoren beschreiben hier zunächst die in den bisherigen drei Krankheitswellen unterschiedlich betroffenen Patientengruppen. Hier scheint es einen Streit um die korrekte Anzahl der betroffenen Patienten zu geben:

Dies ist nach meinem Verständnis für die Kernaussage des Thesenpapiers aber ziemlich nebensächlich.

Dann wenden die Autoren ihren Fokus auf die gesundheitspolitischen Maßnahmen, insbesondere die Ausgleichszahlungen („Freihaltepauschale“) für ungenutzte Intensivbetten, aber auch die sonstigen Ausgleichszahlungen. Kurz wird auch der starke Rückgang der Non-COVID-Patientenzahlen in der ersten Welle angeschnitten.

Dann wird es interessant, die Autoren schreiben zwar

Neben diesen Maßnahmen darf man jedoch nicht die gesellschaftliche und institutionelle Stimmungslage aus dem Auge verlieren. Ohne Zweifel führte und führt die CoViD-19- Pandemie zu einer extremen Belastung des Gesundheitswesens und der Krankenhäuser.

und fassen auch die jeweiligen Schwierigkeiten in den Krankenhäusern in der ersten Welle (fehlende Schutzausrüstungen, allgemeine Unwissenheit) und der zweiten Welle (Ausbrüche beim Personal, hoher Krankenstand, viele hochaltrige, schwer betroffene Patienten) zusammen, kommen aber zum Schluss, dass in der dritten Welle die Sache sich entspannt hat. Und dann geht es gleich weiter mit noch einer Runde Ausgleichszahlungen und Prämien für neue Intensivbetten. Das ist m.E. der erste Punkt, an dem man Kritik äußern muss:

Die Autoren lassen den durch COVID-19 gerade auf den Intensivstationen veränderten Alltag außer acht. Es ist nämlich nicht damit getan, dass alle genug FFP2-Masken und Schutzkittel haben und Pauschalen geflossen sind, sondern es macht einen erheblichen Unterschied für viele Beschäftigte im Gesundheitswesen und hier gerade in der Intensivmedizin aus, ob man von Zimmer zu Zimmer gehen, zwischendurch was trinken kann und auch mal kurz mit den Kollegen klönt, oder ob man – wie auf einer COVID-Intensivstation – teilweise stundenlang in voller Schutzmontur in einem Patientenzimmer feststeht. Gerade weil die Pflege von COVID-Intensivpatienten sehr aufwändig ist und gerade wenn z.B. Bauchlagerung oder eine ECMO erforderlich sind. Ein wenig Einblick, wie sich „das anfühlt“, gibt die COVID-19 Reportage aus der Charité (Link). Hier kann man natürlich einwenden, dass es interessant wäre ein Vorher-Nachher-Vergleich zu machen, also ob sich die Situation auf den Intensivstationen durch COVID-19 wirklich so gewandelt hat und ob die allgemeine Erschöpfung und der ewig gleiche Trott nicht vorher auch genauso da waren. Das mag sicherlich so sein, aber als Katalysator hat COVID-19 auf jeden Fall gewirkt. Was auch außer acht gelassen wird, dass im 16. Monat der Pandemie in Deutschland der „Akku“ bei vielen Beschäftigten im Gesundheitswesen einfach erschöpft ist und was hierfür Gründe sein könnten. Ich würde behaupten, das liegt ganz wesentlich an allem, was derzeit wegfällt. Das Miteinander mit den Kollegen, der Schnack, der Kaffee und ggfs. die gemeinsame Zigarette zwischendurch und zwar ohne Maske und ohne Abstand. Das Angehörigen-Ersatz-Sein, durch die Besuchsverbote, die Schwierigkeiten Therapieentscheidungen mit Angehörigen telefonisch und nicht vor Ort am Patientenbett zu besprechen. Die Abstreiche-Logistik vor Verlegung in Pflegeheime, Rehakliniken usw.

Kapitel 5: Entscheidendes Defizit: unzureichende Datenlage zur Nutzung

Das Kapitel, in dem die Autoren sicherlich ihren Stich machen. Das Kapitel beginnt mit der Problematik der Drohkulisse hinsichtlich Triage, Überlastung von Intensivmedizin und immer jüngeren Intensivpatienten, wie sie verwendet wurde, um schärfere Corona-Maßnahmen durchzusetzen. Hier gab es ja eine Menge öffentlichwirksam vorgetragener steiler Thesen

Die dann widerlegt wurden:

BR Faktenfuchs: Link

Artike im Ärzteblatt: Link

Die DIVI schreibt zwar in ihrer Stellungnahme

Sein Vorwurf, es sei Angst geschürt worden, verkennt die Situation des Frühjahrs 2020. Tatsächlich herrschte im März des vergangenen Jahres Angst davor, dass zahlreiche Patientinnen und Patienten nicht mehr ausreichend versorgt, insbesondere beatmet, werden könnten. Die Sorge war angesichts der Situation in Italien, Frankreich und vielen anderen Ländern begründet.

So ganz von der Hand zu weisen ist der Punkt aber nicht, siehe die Äußerungen von Karl Lauterbach.

Hauptpunkt des Thesenpapier ist aber das – kongruent zu anderen COVID-19-Themen (vergleiche z.B. hier zum Thema Fallzahlenvorhersage) – extrem schlechte Monitoring von so ziemlich allem in der Pandemie in Deutschland, hier halt das der Intensivbettenbelegung (Fehlende Angaben zum Alter, Geschlecht, Komorbiditäten, Grund der Aufnahme auf die Intensivstation (COVID oder ein anderer Grund, aber ein positiver COVID-Befund). Die Schlussfolgerung

Analog zum gängig gewordenen Ausdruck „Mortalität mit oder an Corona“ wäre hier „Intensivpflichtigkeit mit oder wegen Corona“ die adäquate Umschreibung. Genaue Daten zu dieser Differenzierung liegen nicht vor. Wenn man von einer Prävalenz in der Bevölkerung von 1% ausgeht, wären dies bei rund 20.000 Intensivpatienten immerhin 200 Patienten, die gar nicht wegen CoViD-19 intensivpflichtig werden (jedoch dann als solche gepflegt und behandelt werden müssen). Jüngere Patienten mit schweren Grunderkrankungen wären hiervon stärker betroffen als es für ältere Patienten der Fall ist, denn bei Jüngeren ist die Chance, allein wegen SARS-2/CoViD-19 intensivpflichtig zu werden, sehr gering.

kann man sicherlich unterschreiben. Die öffentlich kommunizierte erhöhte Krankenhausbehandlungsbedürftigkeit jüngerer Patienten schnurrt dann in sich zusammen, wenn die Autoren darlegen können, dass sich die absolute Zahl unter 80-jähriger Intensiv-Corona-Patienten zwar erhöht hat, nicht aber der prozentuale Anteil in Bezug auf die Alterskohorten. Übersetzt heißt das: Weil die meisten hochaltrigen Menschen geimpft sind, nimmt die Zahl über 80-jähriger COVID-Patienten ab, es werden jetzt halt überwiegend unter 80-jährige behandelt. Bei hohen Fallzahlen resultieren hohe absolute Zahlen, eine prozentuale Zunahme schwer betroffener jüngerer COVID-Patienten lässt sich aber nicht beobachten.

Kapitel 6: Wertung aufgrund internationaler Daten

Hauptpunkt in diesem Kapitel ist die Tatsache, dass Deutschland in Bezug auf gemeldete COVID-Fälle und Intensivbetten im internationalen Vergleich sehr komfortabel aufgestellt ist, dass aber der Anteil an auf Intensivstationen behandelter COVID-Patienten in Deutschland deutlich höher ist, als in anderen Ländern.

In Deutschland wurden am 27.4.2021 61% der hospitalisierten CoViD-19-Patienten auf Intensivstationen behandelt, während dies nur für 25% der Patienten in der Schweiz oder 11% der Patienten in Italien zutraf.

Hierfür gibt es zunächst keine schlüssige Erklärung. Postuliert wird im Thesenpapier eine „Überversorgung“, was im Angesicht der Triage-Diskussion tatsächlich skurril wäre. Nun hat gerade die in dem Thesenpapier gescholtene DIVI aber eine sehr gute und kritische Arbeit zum Thema Überversorgung veröffentlicht (Link).

Im Zuge der Erwiderungen auf das Thesenpapier finden sich z.B. folgende Gegenrechnung:

Ebenfalls schwierig zu erklären, ist die Tatsache, dass laut der Autoren des Thesenpapiers in Deutschland momentan mehr Patienten intensivmedizinisch wegen COVID-19 behandelt werden, als auf Normalstationen. Ein Argument, was die Autoren erstaunlicherweise nicht berücksichtigen, ist die lange Liegezeit (im Schnitt 12-14 Tage, vergleiche hier) von beatmeten COVID-19-Patienten, d.h. dass Patienten aus der „Hochzeit“ der dritten Welle immer noch auf den Intensivstationen liegen, während es mit sinkenden Fallzahlen weniger COVID-19 Patienten mit Normalstationsbehandlungsbedarf gibt.

Kapitel 7: Bettenzahlen: weiterhin fehlende interne Konsistenz

Im siebten Kapitel geht es um die Zahl der von der DIVI gemeldeten Intensivbetten. Und hier setzen sich die Autoren des Thesenpapiers gehörig in die Nesseln.

Es wird nämlich zum Einen eine Diskrepanz in von 2020 von der DIVI gemeldeten Intensivbetten und für den gleichen Zeitraum jetzt gemeldeten Intensivbetten hervorgehoben

Entweder ist in der Vergangenheit aus noch zu klärenden Gründen falsch gezählt worden, oder es hat eine nachträgliche „Korrektur“ der Zahlen gegeben, die ebenfalls erklärungsbedürftig wäre (natürlich ist theoretisch auch ein gezielter Bettenabbau möglich). In jedem Fall stellt sich die Frage, wie es im Nachhinein zu einer Differenz von knapp 3.000 gemeldeten Betten kommen kann, was etwa einem Drittel aller Intensivbetten Frankreichs entspricht oder dem Dreifachen der Kapazität, über die Schweden insgesamt verfügt

der sich aber erstens mit der Herausrechnung der Kinderintensivbetten seit dem 04.03.2021 erklärt, vergleich auch hier und zweitens mit der mittlerweile realistischeren Zählweise der DIVI, die nur noch die auch wirklich betreibbaren Intensivbetten zählt (vergleiche hier und auch hier in der Stellungnahme der DIVI) erklärt.

Zum Anderen kommen die Autoren auf ihren im ersten Kapitel begonnenen Spannungsbogen zurück und führen an, dass ja bislang „nur“ maximal 25 Prozent aller Intensivbetten durch COVID-Patienten belegt wurden. Dadurch sei es unglaubwürdig, dass die COVID-Patienten „alleine“ für die Überlastung auf den Intensivstationen verantwortlich sein. Und dann wird wie folgt argumentiert:

Aktuell werden in vielen Kliniken planbare Eingriffe wieder verschoben, damit es zu keiner Konkurrenz um einen Intensivplatz zwischen diesen Patienten und Corona-Infizierten kommt. Dabei muss man allerdings berücksichtigen, dass die Zahl elektiver Eingriffe in Deutschland im internationalen Vergleich unverhältnismäßig hoch ist.

Und das kann man so nicht stehen lassen. Erstens ist es ja nicht so, dass die COVID-Patienten statt anderer Patienten auf den Intensivstationen liegen (abzüglich der verschobenen elektiven Patienten, dazu aber gleich mehr), sondern sie sind ja on top. Denn anders als in der ersten Welle sehen wir in den Krankenhäusern nicht weniger Herzinfarkt-Patienten usw. Bei den elektiven Patienten fällt die fehlende klinische Erfahrung der Autoren dann endgültig auf. Mit „überflüssigen“ operativen Eingriffen in Deutschland meint man in erster Linie orthopädische Operationen (insbesondere am Knie), Rückenoperationen (vgl. hier) und Herzkatheter-Untersuchungen. Von diesen Patienten muss nur ein verschwindend kleiner Teil postoperativ auf einer Intensivstation behandelt werden. Bei den verschobenen elektiven Operationen mit zu erwartender Intensivpflichtigkeit geht es in einem relevanten Anteil um Tumoroperationen. Und die sind weder überflüssig, noch ambulant leistbar. Alleine bis Sommer 2020 ging die deutsche Krebshilfe von bis zu 50.000 verschobene Tumoroperationen aus (Link). Auch Herzoperationen gehören zu den häufig verschobenen Eingriffen. Für beide Entitäten gilt, dass man sie in einem begrenzten Rahmen nach hinten verschieben kann, aber halt auch nicht unendlich weit. Das heißt, wenn man Rücken- und Knieoperationen und nicht-dringliche Herzkatheter-Eingriffe absagt, ist erst einmal auf den Intensivstationen wenig gewonnen. Außer man macht wilde Personalrochaden und versetzt OP-Personal auf Intensivstationen, was vermutlich weder für die Arbeitszufriedenheit, noch für den zu haltenden qualitativen Standard gut ist. Wobei genau das durch die sogenannten „gemischten Teams“ aus erfahrener Intensivpflege und freiwilligen anzulernenden Pflegekräften aus anderen Arbeitsbereichen ja sogar gemacht wurde.

Kapitel 8: Verfügbarkeit der Intensivkapazität

Im letzten Kapitel geht es um die Verfügbarkeit und Betreibbarkeit von Intensivbetten und um den Personalmangel. Nachvollziehbarer Kritikpunkt ist auch hier die fehlende Datenbasis. Die verfügbaren wenigen Daten deuten hier sogar auf eine Zunahme der Gesamtzahl von Pflegekräften hin. Interessant ist der Punkt, dass die Autoren vermuten, dass eine Erklärung der Abnahme der Intensivbettenzahl seit Sommer 2020 die Wiedereinsetzung der Pflegepersonaluntergrenzen (Link Wikipedia) zum 01. August in der Intensivmedizin. Aus persönlicher Erfahrung würde ich die Vermutung bei diesem Punkt mal streichen, das selbe beschreibt auch die DIVI in ihrer FAQ (Link).

Fazit:

Das Thesenpapier hat Licht- und Schattenseiten. Es weist sehr nachvollziehbar auf Widersprüchlichkeiten und Mängel im Pandemiemonitoring in Deutschland hin. Und den Punkt sehe ich auch als wichtigsten Pluspunkt der Arbeit. Ebenfalls wird der Narrativ der immer jünger werdenden COVID-19-Intensivpatienten entkräftet. Problematisch sind aber in jedem Fall die Fakten- und Recherchefehler, das fehlende Gespür für die Arbeitsrealität in der Intensivmedizin unter Corona-Bedingungen und die Blauäugigkeit zum Thema elektive Operationen, sowie das ständige Beharren auf Ausgleichszahlungen und Investitionspauschalen, die im klinischen Alltag aber keinen interessieren. Ein „DIVIGate“ lässt sich ganz sicher nicht erkennen.

Wo man weiterlesen kann:

Ad hoc-Stellungnahme: Die Pandemie durch SARS-CoV-2/CoViD-19 – Zur intensivmedizinischen Versorgung in der SARS-2/CoViD-19-Epidemie, Link

Michalsen, A., Neitzke, G., Dutzmann, J., Rogge, A., Seidlein, A.-H., Jöbges, S., Burchardi, H., Hartog, C., Nauck, F., Salomon, F., Duttge, G., Michels, G., Knochel, K., Meier, S., Gretenkort, P., & Janssens, U. (2021). Überversorgung in der Intensivmedizin: erkennen, benennen, vermeiden. Medizinische Klinik – Intensivmedizin Und Notfallmedizin, 116(4), 281–294. https://doi.org/10.1007/s00063-021-00794-4

Stellungnahme der DIVI: Link

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wird die Frage, ob sich auch unter 60-Jährige mit dem AstraZeneca-Impfstoff gegen die Empfehlung der STIKO impfen lassen sollten noch einmal wichtiger. Damit die Übersichtlichkeit nicht immer mehr verloren geht, habe ich den bisherigen (sehr, sehr langen) Beitrag in eine Mini-Serie verwandelt. So kommen die verschiedenen Zielgruppen (ambitionierte und interessierte Nicht-Mediziner, aber auch Ärzte und Neurologen) hoffentlich mehr auf ihre jeweiligen Kosten und es wird alles übersichtlicher und auch besser aktualisierbar.


Wo finde ich was?

Grundlagen

Daher gibt es jetzt ein Grundlagenkapitel

VITT

Ein Kapitel zum Thema Pathogenese, Klinik und Behandlung der VITT

Impfrisiko

Und ein Kapitel zum Thema individuelles Risiko einer VITT bei Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff


Und hier geht’s zum alten Beitrag: Link