Schlagwort: COVID-19

von Christian Schöps, ECMO_Doc, Eike Gröne und Kardioklick

Vorweg

Es gab bei Twitter – mal wieder – etwas Streit. Es ging – mal wieder – um das Thema COVID-Impfung und das Myokarditis-Risiko durch die Impfung und durch die Infektion und darum, welche Konstellation risikoreicher ist:

Klar, der Twitter-User narkosedoc polarisiert, klar, die echten Impfgegner wird man eh kaum umstimmen, aber insgesamt besteht bei dem Thema so viel Halbwissen bei so viel starker Meinung, dass es Zeit ist, sich mit Myokarditiden ohne und mit COVID, sowie nach COVID-Impfung noch mal intensiver zu beschäftigen.

Man muss sich aber – wenn man das tut – folgendes vor Auge halten: Bei pubmed finden sich Stand heute (15.02.2022) 1.257 Einträge zum Thema myocarditis + covid (Link) und 773 zum Thema myocarditis + vaccine (Link), zuzüglich unzähliger Preprints die durch Twitter geistern, Gesundheits-Survey-Daten von Behörden verschiedener Länder usw. Das führt unweigerlich zu cherrypicking, weil man immer nur einen kleinen, selektiven Teil der zur Verfügung stehenden Datenflut überblicken und benutzen kann.

Es lohnt sich, sich erst einmal mit dem Thema Myokarditis zu beschäftigen, so wie man das in der Prä-Corona-Ära getan hat, um einen generellen Überblick über das Krankheitsbild zu erlangen.

Was man bis Anfang 2020 zum Thema Myokarditis wusste: Myokarditis ohne COVID-Infektion

Wer sich zu diesem Thema – das der klassischen Myokarditis – etwas belesen will (abseits von dem, was wir hier schreiben), kann dies zum Beispiel wunderbar mit diesem Reviews tun, welches es als open access-Artikel gibt: Der Arbeit von Tschöpe et al.: Link.

Eine kleine Begriffsklärung

Als Myokarditis bezeichnet man eine Entzündung des Herzmuskels. Ganz oft ist aber auch das Bindegewebe um das Herz betroffen, dann spricht man von einer Perikarditis. Meistens sind aber Bindegewebe und Herzmuskel entzündet, so dass die korrekte Bezeichnung Perimyokarditis lauten würde. Im wirklichen Leben – und auch den hier zitierten Studien – gehen die Begrifflichkeiten oft durcheinander, teilweise werden sie synonym benutzt, teilweise auch Trennungen zwischen Peri- und Myokarditis gezogen.

Krankheitsdefinition und Ätiologie der Myokarditis

Häufigste Ursache in den westlichen Industrienationen für eine Myokarditis sind Virusinfektionen, sowohl direkt während der akuten Erkrankung als Infektionsmanifestation, als auch nach einer viralen Erkrankung als immunologisch vermitteltes Phänomen. Die häufigsten Erreger der Virus-Myokarditis haben sich in den letzten Jahren verändert. Klassischerweise waren es verschiedene Adeno- und Enteroviren (vor allem Coxsackie-Viren), die als Myokarditis-Verursacher galten. In den letzten Jahren, bzw. dem letzten Jahrzehnt, wurden dann zunehmend häufiger Parvovirus B-19 (Link Wikipedia), der Erreger der Ringelröteln und die Viren der Herpesgruppe, vor allem EBV, HHV6 und CMV als ursächlich für Myokarditiden beschrieben. Dazu kommen – je nach Serotyp und Schwere der Saison – das Influenza-Virus und zwei klassische Viren, die mit Gefäßentzündungen, also Vaskulitiden assoziiert sind: Hepatitis C-Virus und HIV.

Prinzipiell – und das ist in Entwicklungsländern zum Beispiel häufig so – können auch sehr viele Bakterien und auch Parasiten wie Clamydien, der Diphtherie-Erreger, TBC, Staphylokokken, Streptokokken, Pilze, Toxoplasmen usw. eine Myokarditis verursachen, zudem nahezu alle Autoimmunerkrankungen und verschiedene Toxine. Auch hier sind die Stoffe, die eine Vaskulitis verursachen können, besonders häufig beteiligt: Zum Beispiel Kokain und Amphetamine, aber auch Chemotherapeutika und Alkohol. Ebenfalls sind Myokarditiden nach Impfungen beschrieben, vor allem nach der Pocken-Impfung, aber auch nach Influenza- und Tetanus-Impfungen.

Blackbox Myokarditis-Epidemiologie

Schwierig wird es bei der Epidemiologie. Die Myokarditis ist vermutlich stark unterdiagnostiziert, was vor allem an der oft unspektakulären und wenig eindeutigen klinischen Präsentation liegt. Auch wurde – vor allem in der Prä-Kardio-MRT-Ära – die einzige wirklich verlässliche diagnostische Prozedur, die Endomyokardbiopsie auf Grund der Sorge vor Komplikationen nur relativ selten durchgeführt.

Also stochert man im Nebel und vermutete 2013 in den westlichen Industrienationen eine Prävalenz von 22/100.000 pro Jahr mit deutlich mehr betroffenen Männern als Frauen und mit einem besonderen Peak bei jungen Männern (Kindermann et al.). Daten aus Deutschland gibt es nicht, dafür (wie immer) britische epidemiologische Daten. Hier findet sich eine Zusammenfassung: Link. Aber auch die britischen Daten sind relativ überschaubar. Die verschiedenen Paper zur Myokarditis verweisen am Ende immer wieder auf diesen Abstract (Link), in dem NHS-Daten, welche in über 20 Jahren von 1998 bis 2017 gesammelt wurden, vorgestellt werden. In dem Abstract geht es um Krankenhauseinweisungen auf Grund einer Myokarditis, nicht um symptomatische Fälle. Die Autoren berichten über den Beobachtungszeitraum von einer Zunahme der Häufigkeit einer Aufnahme mit einer Myokarditis ins Krankenhaus um 88%. Zwei Drittel der Patienten waren männlich, das mittlere Erkrankungsalter lag bei 33 Jahren bei Männern und 46 Jahren bei Frauen. Es findet sich in dem Abstract eine kleine Grafik, in der die Krankenhausaufnahmen nach Altersgruppen aufgeschlüsselt wurden. Tabellarisch übertragen sieht das in etwa so aus (die Auflösung der Grafik ist so schlecht, dass ich sicherheitshalber gerundet habe):

Das sind wie gesagt Daten zu Krankenhausaufnahmen. Zu Prävalenzen findet man wenig, aber z.B. in der Review-Arbeit von Lampejo et al. eine Prävalenzangabe der Myokarditis von 36,5/100.000 bezogen auf die Gesamtbevölkerung Großbritanniens.

Das Ergebnis von Autopsiestudien ist uneinheitlich. Eine Studie zeigte, dass eine Myokarditis bei jedem Dritten Wettkampf-Athleten, der an einem plötzlichen Herztod verstorben ist, vorlag. In anderen Arbeiten zu jungen Männern mit plötzlichem Herztod finden sich Angaben zwischen 2 und 42%, bei denen eine Myokarditis bestand.

Die Prognose der Myokarditis ist abhängig von der Verlaufsform und Schwere der Erkrankung. Je nach Studie wird berichtet, dass bis 25% der Erkrankten eine dauerhafte kardiale Dysfunktion entwickeln. Davon versterben zwischen 12 und 25% oder entwickeln eine terminale Herzinsuffizienz (Kindermann et al.).

Pathophysiologie

Wie es genau zu einer Myokarditis kommt, ist für den Menschen sehr schlecht untersucht. Die meisten Arbeiten beschäftigen sich mit dem Mausmodell der Coxsackie-Virus-Myokarditis, die aber ja in der Realität gar nicht mehr der häufigste Myokarditis-Verursacher ist. Zudem scheinen sich die pathophysiologischen Prozesse auf Zellebene je nach ursächlichem Erreger doch zu unterscheiden.

Beim Coxsackie-Virus scheint es so zu sein: Das Virus wird über einen spezifischen Rezeptor in die Herzmuskelzellen aufgenommen und vermehrt sich dort. Hierunter kommt es zur akuten Myokarditis, die nur wenige Tage andauert. Nun kommt die körpereigene Abwehr ins Spiel, vor allem T-Zellen wandern ins Herzmuskelgewebe ein, diese locken dann mit einer vermehrten Zytokinausschüttung Makrophagen und Monozyten an und später auch B-Zellen, die Antikörper produzieren. Diese Phase nennt man subakute Myokarditis. Kommt es durch autoimmunologische Prozesse zu einer anhaltenden chronischen Entzündungsreaktion, spricht man von einer chronischen postinfektiösen Myokarditis. Diese chronischen Verlaufsformen sind es, die vermutlich in erster Linie zur Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz führen.

Symptome einer Myokarditis

Dadurch, dass sehr verschiedene Strukturen des Herzmuskels an einer Myokarditis beteiligt sein können, divergieren die Symptome erheblich. Sie reichen von Herzklopfen (Palpitationen), über Herzrhythmusstörungen bis hin zu Herzinfarkt- und Herzinsuffizienz-Symptomen.

Kinder neigen zu rasch fulminant verlaufenden Myokarditiden, dann aber mit in der Regel guter Erholung im Verlauf trotz zwischenzeitlicher Intensivpflichtigkeit. Bei Erwachsenen scheinen milde Verläufe zu überwiegen, die dafür aber recht häufig übersehen werden.

Diagnosestellung

Neben den oft wenig eindeutigen Symptomen ist das Problem der Diagnosestellung einer Myokarditis der zweite Grund für die anzunehmende Unterdiagnostik.

Als Goldstandard galt ganz lange die Endomyokardbiopsie (EBM), die aber im wahren Leben nur relativ selten durchgeführt wurde. Das ist insofern schade, weil die EBM das einzige Verfahren ist, was durch die Histologie, die gewonnen wird eine genaue, ätiologische Diagnose ermöglicht und hierüber auch die seltenen Formen, z.B. im Rahmen einer TBC oder Sarkoidose detektieren kann.

Laborchemisch ist vor allem der Troponin-Wert für die akute Myokarditis aussagekräftig, insbesondere wenn auch Anamnese und Symptome auf eine Myokarditis hindeuten, die übrigen „Herzenzyme“ aber nicht. Bei der subakuten und chronischen Verlaufsform hilft einem das Troponin hingegen nicht weiter. Die Bestimmung von Virusserologien aus dem Blut wird routinemäßig nicht empfohlen, weil ja viele Myokarditiden erst mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung nach der eigentlichen Infektion auftreten und zudem viele der in Frage kommenden Viren endemisch mit einer extrem hohen Durchseuchung und entsprechend positiven Antikörper-Titern sind und so die Serologie oft wenig aussagekräftig bleibt.

Im klinischen Alltag haben die transthorakale Echokardiographie und das Kardio-MRT in den letzten Jahren bei der Fragestellung nach einer Myokarditis einen großen, wenn nicht den größten, Stellenwert bekommen. Insbesondere das Kardio-MRT hat die EBM in vielen Fällen als Haupt-Untersuchungsverfahren abgelöst, so dass die EBM vor allem in „Spezialfällen“, wenn z.B. eine Tuberkulose oder Sarkoidose vermutet wird, angewendet wird.

Nachtrag vom 18.02.2022: Wenn man sich ein bisschen mit Kardio-MRT beschäftigt, taucht dort immer wieder ein Begriff auf: Das late gadolinium enhancement (LGE). Gadolinium ist im MRT-Kontrastmittel enthalten, es geht also um eine „späte“ (spät in der MRT-Messung) Kontrastmittelaufnahme im Herzen. LGE ist mit einem signifikant schlechterem Outcome und dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen im Verlauf assoziiert (vgl. Tschöpe et al.).

Das EKG selber hat keine besonders große und insbesondere keine spezifische Aussagekraft, wenn nicht parallel Herzrhythmusstörungen auftreten, die man erkennen und behandeln muss.

In der Summe ist die Diagnosestellung einer Myokarditis nicht trivial. Auch ein auffälliges Kardio-MRT alleine belegt noch lange keine Myokarditis. Somit ist nur die Gesamtbetrachtung sinnvoll: Mit der Betrachtung von Troponin, CRP, Klinik, EF in der Echokardiographie, Kardio-MRT, etwaigen Rhythmusstörungen und dem klinische Verlauf lässt sich einigermaßen zuverlässig die Diagnose stellen.

Behandlung der Myokarditis

Es gibt – wenn kein spezifischer behandelbarer Erreger vorhanden ist – keine kausale Therapie der Myokarditis. Prinzipiell wird körperliche Schonung empfohlen, bei Leistungssportlern für 3-6 Monate. Selbst bei eingeschränkter Pumpfunktion des Herzens kommt es in 60% der Fälle zu einer spontanen und weitestgehenden klinischen Besserung.

Besteht eine Herzinsuffizienz, so wird eine Standard-Herzinsuffizienz-Therapie empfohlen, wobei zu beachten ist, dass die verwendeten Paper noch nicht die neuen Empfehlungen der Herzinsuffizienz-Therapie der neuen ESC-Leitlinie (Link) berücksichtigen.

Kritisch kranke Patienten mit einer Myokarditis müssen auf einer Intensivstation behandelt werden, bei hämodynamischer Instabilität brauchen sie medikamentöse Kreislaufunterstützung und bei schweren Verläufen auch eine ECMO. ECMO ist aber nicht gleich ECMO. Von dieser gibt es wiederum verschiedene „Versionen“ je nach genauer Indikationsstellung, wobei dies an dieser Stelle vermutlich zu weit führt.

Wo man weiterlesen kann

Tschöpe C, Ammirati E, Bozkurt B, et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions. Nat Rev Cardiol. 2021;18(3):169-193. doi:10.1038/s41569-020-00435-x

Kindermann I, Ukena C, Mahfoud F, Böhm M, Yilmaz A, Klingel K. Myokarditis-Update. Kardiologe. 2016;10(5):311-330. doi:10.1007/s12181-016-0084-2

Lampejo T, Durkin SM, Bhatt N, Guttmann O. Acute myocarditis: aetiology, diagnosis and management. Clin Med. 2021;21(5):e505-e510. doi:10.7861/clinmed.2021-0121

Myokarditis durch SARS-CoV-2

Vorwort von Lars Fischer

Angesichts der ja doch bescheiden Erkenntnisse, die wir so zur „normalen“ Myokarditis haben, ist es extrem wichtig, sich den weisen Thread von Lars Fischer zu COVID-19-Wissenschafts-Themen vor Augen zu halten, wenn man sich jetzt dem Thema COVID-Myokarditis und danach der Myokarditis nach COVID-Impfung widmet:

Häufiges ist häufig: Epidemiologie der COVID-Myokarditis

Zu dem wenigen, was wir über die Myokarditis wissen gehört, dass in erster Linie junge Männer betroffen sind und Myokarditiden gerne nach Virusinfekten auftreten. Es wäre also hochplausibel, wenn das bei COVID-19 nicht anders wäre.

Studien mit US-Uni-Athleten

Erstaunlich viele Daten (allerdings sind das größtenteils Untersuchungen ohne Kontrollgruppe) gibt es zu Athleten mit COVID-Infektion, vermutlich, weil hier das Thema kardiopulmonale Belastbarkeit eine ganz entscheidende Rolle spielt:

In einer Studie von Daniels et al. mit 1.597 Athleten von US-Universitäten, die eine COVID-Infektion erlitten hatten, wiesen 5 Probanden (0,31%) klinische Zeichen einer Myokarditis auf. 37 (2,3%) der Probanden hatten ein pathologisches Kardio-MRT, welches auf eine Myokarditis hindeutete. 73% der Betroffenen waren männlich. Das heißt, dass ein Großteil der COVID-Myokarditiden in dieser Studie klinisch stumm bzw. sehr symptomarm verlaufen sind, so dass sie ohne Kardio-MRT nie als solche identifiziert worden wären. Ebenfalls 73% Studienteilnehmer erhielten innerhalb von 10 Wochen ein Verlaufs-MRT, bei dem sich bei allen die T2-Läsionen zurückbildeten und bei 40,7% die gesamten MRT-Auffälligkeiten.

In einer anderen Studie mit US-Sportlern (Moulson et al.) wurden von 3.384 SARS-CoV-2 positive Athleten nach einem Screening 2.820 in die Studie eingeschlossen. Zwei Drittel waren auch hier Männer, das mittlere Alter lag bei 20 Jahren. 337 Probanden (13%) berichteten von Zeichen, die für eine Myokarditis sprechen könnten, wie Brustschmerzen, Atemnot, Palpitationen und Belastungsdyspnoe. Bei 21 Studienteilnehmern (0,7%) wurde eine Myokarditis diagnostiziert. Auch hier gelang die Diagnose nicht mit einem einzelnen Test, sondern entweder in der Kombination EKG, Troponin-Bestimmung und Kardio-MRT oder mit zusätzlicher transthorakaler Echokardiographie. Das Kardio-MRT war auch hier das zuverlässigste diagnostische Instrument. Von der gesamten Kohorte hatten 4,5% irgendeine kardiologische Auffälligkeit, 2,7% Auffälligkeiten die initial eine Myokarditis vermuten ließen. Keiner der Myokarditis-verdächtigen Studienteilnehmer entwickelte in einem Zeitraum von 130 Tagen Nachbeobachtungszeit relevante kardiologische Ereignisse, in der Gesamtkohorte der SARS-CoV-2-positiven Probanden gab es einen plötzlichen Herzstillstand, der Proband wurde erfolgreich reanimiert. Ein Kardio-MRT (am 17. Tag nach Infektion) ergab bei diesem Probanden keine Auffälligkeiten. Insgesamt 10 Athleten wurden auf Grund nicht-kardiologischer COVID-Beschwerden im Krankenhaus behandelt, 5 in der ZNA, 5 wurden stationär aufgenommen.

Es gibt tatsächlich noch etliche weitere Studien zu Athleten mit COVID-19 (warum auch immer), zum Beispiel Starekova et al. oder Clark et al.. Auch hier finden sich niedrige einstellige Prozentangaben von Myokarditiden (meist 1-3%) nach COVID-19-Infektion in diesen – meist – jungen Altersgruppen.

Bevölkerungsweite Übersichtsarbeiten

Vor wenigen Tagen wurde in nature medicine eine große Risikoanalyse zu kardiovaskulären COVID-Langzeitfolgen mit Gesundheitsdaten der US Veteranen-Vereinigung veröffentlicht. Untersucht wurde eine Kohorte von 153.760 Veteranen mit COVID-19-Infektion über ein Jahr, welche man mit zwei großen Kontrollgruppen verglich. 5,5 Millionen nicht-COVID-infizierte Veteranen und eine Gruppe von 5,8 Millionen Veteranen aus der Prä-COVID-Ära. Dadurch, dass die ersten 30 Tage nach COVID-Infektion nicht betrachtet wurden, konnte man akute kardiovaskuläre Komplikation ausschließen. Lars Fischer stellt die Studie auch gut verständlich bei spektrum.de vor: Link. Eine kritischere Einordnung der Studie findet sich ansonsten hier: Link. Zum Thema Myokarditis stellen die Autoren ein über 5 x höheres Risiko nach COVID-Infektion fest. Allerdings – und das führt teilweise zur Verwirrung – ist die absolute Fallzahl der Myokarditis immer noch gering. Die „zusätzliche“ Prävalenz (hier als „excess burden“ angegeben) liegt bei 0,31/1.000 Erkrankte.

Eine große retrospektive Studie stammt von Buckley et al. und wurde auch im Eingangs erwähnten Thread von narkosedoc zitiert. Die Autoren verglichen Gesundheitsdaten aus dem TriNetX-Gesundheitsforschungs-Netzwerk (Link) von COVID-Infizierten mit einer Myo- oder Perikarditis mit einer 1:1-gematchten Kohorte COVID-positiver Probanden ohne Myo-/Perikarditis und mit einer Prä-COVID-Kohorte mit einer Lungenentzündung anderer Genese. Von den 718.365 eingeschlossenen Probanden entwickelten 35.820 (5,0%) eine Myokarditis, 10.706 (1,5%) eine eine Perikarditis.

Interessant ist die Altersverteilung der Myokarditis-Betroffenen, die analog zu dem, was wir schon kennen ist: In der Alterskohorte unter 45 Jahren traten 20.774 Myokarditis-Fälle auf, im Alter zwischen 45 und 70 Jahren 14.444 und über 70 Jahren 5.556 Myokarditiden. In dieser Studie waren mehr Frauen als Männer eingeschlossen, das Durchschnittsalter lag bei 47,4 Jahren, also deutlich höher als in den Studien mit Athleten. Wenig überraschend sind die höheren Raten von Komorbiditäten als in den Athleten-Studien: 44% der COVID-Patienten mit Myokarditis litten zusätzlich an einer vorbestehenden Atemwegserkrankung, 37% an einer Erkrankung des Nervensystems, 31% hatten einen Bluthochdruck, 17% einen Diabetes mellitus und immerhin 7,5% eine vorbestehende Herzinsuffizienz. Das Outcome dieser Patienten-Population war dementsprechend schlechter als das der Athleten: Die 6-Monats-Mortalität der Probanden mit Myokarditis betrug 3,9%, die der Kontrollgruppe 2,9%, die zusätzliche Mortalität durch die Myokarditis, die excess mortality dementsprechend 1%. Patienten mit einer Myokarditis erlitten signifikant häufiger Herzinfarkte und Schlaganfälle als die der Kontrollgruppe.

Die Studie unterscheidet zwischen einer Myokarditis und einer Perikarditis. Die Perikarditis trat seltener auf, war aber mit einem schlechteren Outcome und einer insgesamt höheren Mortalität assoziiert.

Weitere Studien

Die Arbeit von Sawalha ist eine Fallsammlung von 14 Patienten, die im Rahmen einer COVID-19-Infektion mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit eine Myokarditis entwickelt hatten. Auch hier waren überwiegend Männer betroffen (58%), das mittlere Erkrankungsalter lag bei 50,4 Jahren und damit höher als in den Athleten-Studien. 91% der Probanden hatten eine Troponin-Erhöhung, 50% EKG-Auffälligkeiten. Die insgesamt schwerer betroffenen COVID-Patienten mussten in der Hälfte der Fälle mittels medikamentöser Kreislaufunterstützung auf der Intensivstation behandelt werden, 17% mittels ECMO. Mele et al. haben wiederum eine Übersicht verschiedener Fallsammlungen erstellt, in der die Arbeit von Sawalha et al. wiederum mit erfasst ist. Hier wird noch einmal die Schwierigkeit betont, dass sich viele zunächst Myokarditis-verdächtige klinische Fälle nicht als solche bestätigen lassen.

Hanneman et al. untersuchten 47 COVID-Patienten nuklearmedizinisch mittels PET des Herzens. Die Studienteilnehmer waren eher jung (mittleres Alter 43 Jahre) und leicht betroffen. 85% hatten ihre COVID-Infektion in der Häuslichkeit auskuriert. Bei 17% der untersuchten Probanden ließ sich eine Myokarditis mittels PET feststellen, im Mittel zwei Monate nach der COVID-Infektion. Bei allen Studienteilnehmern besserten sich die auffälligen Befunde innerhalb von 52 Tagen nach Erstuntersuchung oder waren ganz rückläufig.

Wo man weiterlesen kann

Buckley BJR, Harrison SL, Fazio‐Eynullayeva E, Underhill P, Lane DA, Lip GYH. Prevalence and clinical outcomes of myocarditis and pericarditis in 718,365 COVID‐19 patients. Eur J Clin Invest. 2021;51(11). doi:10.1111/eci.13679

Daniels CJ, Rajpal S, Greenshields JT, et al. Prevalence of Clinical and Subclinical Myocarditis in Competitive Athletes With Recent SARS-CoV-2 Infection: Results From the Big Ten COVID-19 Cardiac Registry. JAMA Cardiol. 2021;6(9):1078-1087. doi:10.1001/jamacardio.2021.2065

Moulson N, Petek BJ, Drezner JA, et al. SARS-CoV-2 Cardiac Involvement in Young Competitive Athletes. Circulation. 2021;144(4):256-266. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054824

Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. Published online February 7, 2022. doi:10.1038/s41591-022-01689-3

Weitere Literatur (keine Weiterlese-Tips)

Clark DE, Parikh A, Dendy JM, et al. COVID-19 Myocardial Pathology Evaluation in Athletes With Cardiac Magnetic Resonance (COMPETE CMR). Circulation. 2021;143(6):609-612. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052573

Hanneman K, Houbois C, Schoffel A, et al. Combined Cardiac Fluorodeoxyglucose–Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging Assessment of Myocardial Injury in Patients Who Recently Recovered From COVID-19. JAMA Cardiology. Published online January 12, 2022. doi:10.1001/jamacardio.2021.5505

Mele D, Flamigni F, Rapezzi C, Ferrari R. Myocarditis in COVID-19 patients: current problems. Intern Emerg Med. 2021;16(5):1123-1129. doi:10.1007/s11739-021-02635-w

Starekova J, Bluemke DA, Bradham WS, et al. Evaluation for Myocarditis in Competitive Student Athletes Recovering From Coronavirus Disease 2019 With Cardiac Magnetic Resonance Imaging. JAMA Cardiol. 2021;6(8):945. doi:10.1001/jamacardio.2020.7444

Sawalha K, Abozenah M, Kadado AJ, et al. Systematic Review of COVID-19 Related Myocarditis: Insights on Management and Outcome. Cardiovascular Revascularization Medicine. 2021;23:107-113. doi:10.1016/j.carrev.2020.08.028

Myokarditis nach COVID-Impfung

Noch mal ein Vorwort von Lars Fischer

Für keinen Impfstoff den wir je verimpft haben, hatten wir eine derart breite, dauerhafte und intensive öffentliche und wissenschaftliche Diskussion. Zu keinem Impfstoff gibt es so viele Paper, Surveillance und Social Media-Aufmerksamkeit. Das bedeutet, dass ein Underreporting von Impfnebenwirkungen bei COVID-Impfstoffen ziemlich unwahrscheinlich erscheint. Das bedeutet aber auch, dass – auch hier – der direkte Vergleich mit anderen Impfstoffen und ihren Nebenwirkungen nicht so einfach gezogen werden kann und es bedeutet, dass wir noch mal den Lars Fischer-Thread wirken lassen müssen, bevor es weiter geht:

Spoiler-Alarm: Häufiges ist auch hier häufig

Myokarditien – so haben wir ja schon erfahren – werden durchaus als Impfnebenwirkung berichtet. Nach allem, was bislang in diesem Artikel so stand wäre eine Sache ziemlich plausibel: Junge Männer müssten besonders häufig betroffen sein. Und wie wir alle wissen, ist es auch so. Wenn wir jetzt einen Vergleich ziehen wollen und alle Underreporting– und Overreporting-Probleme außer Acht lassen, brauchen wir irgendwoher Daten. Da gibt es schlussendlich zwei Möglichkeiten: Paper und Arzneimittelsicherheits-Überwachung.

Daten vom Paul-Ehrlich-Instituts

Die in Deutschland gemeldeten Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen landen beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI), dass regelmäßig Sicherheitsberichte herausgibt. Der derzeit aktuellste stammt vom 07.02.2022 (Link) und beinhaltet eingegangene Meldungen über Impfkomplikationen bis zum 31.12.2021.

Das PEI schlüsselt die Häufigkeiten einer Myokarditis in dieser Tabelle nach den beiden mRNA-Impfstoffen von BioNTech und Moderna auf:

Leider wird nirgendwo ersichtlich, wie hoch die Zahl der verimpften Impfdosen je Altersgruppe ist, so dass selber man keine Prävalenz für alle Altersgruppen ausrechnen kann. Das PEI gibt nur eine Prävalenz nach Booster von 0,38 pro 100.000 Impfungen für BioNTech und 0,34 für Moderna an. Für die Gruppe der jungen Männer zwischen 18 und 29 Jahren wird sie mit 1,11 pro 1.000.000 Impfungen für BioNTech und mit 2,98 für Moderna angegeben.

Insgesamt wird aber deutlich, dass in erster Linie junge Männer nach der zweiten Impfung betroffen zu sein scheinen. Die meisten Fälle scheinen an Tag 1-4 nach Impfung aufzutreten, dann fällt die Zahl der berichteten Myokarditiden stark ab. Je sieben Myokarditis-assoziierte Todesfälle wurden in Deutschland für den BioNTech und den Moderna-Impfstoff gemeldet. Bei drei Fällen nach BioNTech-Impfung und keinem nach Moderna-Impfung wurde eine Assoziation seitens des PEI als möglich erachtet.

Bei Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren wurden in Deutschland bislang 147 Verdachtsfälle, ganz überwiegend bei Jungen und nach der zweiten Impfung, gemeldet. Die Melderate für Myokarditiden betrug bei männlichen Jugendlichen 5,1 pro 100.000 Impfungen über beide Impfdosen und 2,0 nach der ersten und 8,6 nach der zweiten Dosis. Für weibliche Jungendliche lang sie stabil bei 0,6 pro 100.000 Impfungen.

Bei Kindern unter 12 Jahren lagen bis zum 31.12. (wen wundert es bei einem Impfstart wenige Tage zuvor) keine Daten zu Myokarditiden vor.

Die britische Arzneimittel-Surveillance

Aktueller und ähnlich umfassend wird man – auch bei diesem Thema – von den britischen Gesundheitsbehörden informiert. Die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) veröffentlicht Sicherheitsberichte, wie wir sie auch vom PEI kennen. Hier findet man den aktuellen, für diesen Beitrag verwendeten: Link. Bis zum 02.02.2022 sind dort 1.165 Verdachtsfälle von postvaccinalen Myokarditiden (697) und Perikarditiden (468) nach Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff eingegangen. Für den AstraZeneca-Impfstoff waren es 214 Myokarditis-Verdachtsfälle und 212 Perikarditisverdachtsfälle und für Moderna 194 Myokarditis- und 111 Perikarditis-Verdachtsfälle. Jeweils vier tödliche Verläufe wurden für den BioNTech- und den AstraZeneca-Impfstoff gemeldet, keine für den Moderna-Impfstoff. Bei den „meisten“ tödlichen Verläufen sei die Grunderkrankung des jeweiligen Impflings ursächlich gewesen, schreibt die MHRA.

Auf die Gesamtpopulation aller Briten über alle Altersgruppen und alle Impfdosen sind das laut MHRA 9 Myokarditiden pro 1.000.000 Impfungen bei BioNTech, 17 Myokarditiden pro 1.000.000 Impfungen bei Moderna und 4 pro 1.000.000 bei AstraZeneca. Die Aufschlüsselung nach Altersgruppen ergibt den von den infektiös bedingten Fällen bekannten Altersgipfel bei jungen Erwachsenen für den BioNTech- und Moderna-Impfstoff, nicht aber für den AstraZeneca-Impfstoff.

Die MHRA schreibt weiter:

Two large European epidemiological studies have estimated the excess risk of myocarditis following vaccination with COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine and COVID-19 Vaccine Moderna. One study showed that in a period of 7 days after the second dose of COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine there were about 27 (95% CI 26 – 28) extra cases of myocarditis in 12-29 year old males per million compared to unvaccinated individuals, and for COVID-19 vaccine Moderna there were about 132 (95% CI 130 – 133) extra cases of myocarditis in 12-29 year old males per million. In another study, in a period of 28 days after the second dose of the COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine there were 57 (95% CI 39 – 75) extra cases of myocarditis in 16-24 year old males per million compared to unvaccinated persons, and for COVID-19 vaccine Moderna. there were 190 (95% CI 96 – 280) extra cases of myocarditis in 16-24 year old males per million individuals compared to unvaccinated individuals. These studies have shown that these events are very rare post vaccination with the mRNA vaccines, and that these events are more frequent in younger males. The findings of these studies are consistent with the trends seen in the Yellow Card data.

Was die MHRA aber auch schreibt ist dies:

It is important to note that Yellow Card data cannot be used to compare the safety profile of COVID-19 vaccines as many factors can influence ADR reporting.

Okay, schauen wir also noch mal in die medizinische Literatur.

Paper

Arzneimittelüberwachung in den USA

In Impfgegner- und -skeptiker-Kreisen wird in den letzten Tagen immer wieder dieser Artikel zitiert, der auf diese Studie von Oster et al. verweist: Link. Auch narkosedoc verwendet dieses Paper in seinem Thread. Die Daten für dieses Paper stammen aus der Arzneimittelüberwachung der USA. 192.405.448 Personen wurden mit 354.100.845 Dosen mRBA-Impfstoff geimpft. Von 1991 Berichten über eine impfassoziierte Myokarditis konnten 1626 verifiziert werden. Auch hier betrafen die Myokarditiden in erster Linie junge Männer. Männer waren auch in dieser Studie ganz überwiegend betroffen (82% der Fälle), das mittlere Alter für eine Myokarditis nach Impfung lag bei 21 Jahren, die Myokarditiden traten innerhalb von 7 Tagen und besonders häufig nach der zweiten Impfung auf. Die Myokarditidis-Raten lagen bei Jungen im Alter von 12-15 Jahren bei 70,7 pro 1.000.000 Impfungen nach der zweiten Impfung und bei 16-17-Jährigen bei 105,9.

Für 676 Impfstoff-assoziierte Myokarditiden lagen klinische Behandlungsdaten vor. Berichtete Symptome waren in erster Linie Brustschmerzen, verminderter Belastbarkeit und Luftnot. Bei nahezu allen Betroffenen waren das Troponin erhöht, in 72% der Fälle das Kardio-MRT auffällig. Die meisten Betroffenen erhielten eine symptomatische Therapie mit NSAR, seltener mit Steroiden oder Immunglobulinen. 12 Betroffene mussten mittels medikamentöser Kreislaufunterstützung behandelt werden, 2 künstlich beatmet werden. Zum Ende der Nachverfolgung durch die Studie waren 98% der Betroffenen aus dem Krankenhaus entlassen und 97% symptomfrei.

Der Impfungs-Infektions-Vergleich

Interessant ist noch die Studie von Patone et al. Sie zeigt zunächst die Dinge, die wir nun schon wissen: In erster Linie sind junge Männer betroffen, vor allem nach der zweiten Impfdosis mit einem mRNA-Impfstoff. Die Autoren vergleichen aber die Rate von Myokarditiden nach COVID-Infektion mit der nach COVID-Impfung und können für die Gesamtpopulation deutlich häufigere Myokarditiden durch die Infektion als durch die Impfung zeigen, nicht aber, wenn man die Gruppe der unter 40-jährigen betrachtet.

aus Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. Published online December 14, 2021. doi:10.1038/s41591-021-01630-0

Myokarditis-Verlauf nach COVID-Impfung bei Kindern und Jugendlichen

Die Arbeit von Jain et al. beleuchtet den Verlauf impfassoziierter Myokarditiden bei Jugendlichen am Beispiel von 63 Fällen aus den USA. 92% betragen Jungen, das mittlere Alter lag bei 15,6 Jahren. Bei 88% der vermuteten Myokarditiden waren die diagnostischen Kriterien auch erfüllt. Alle Verläufe waren leicht, kein Patient musste intensivmedizinisch behandelt werden. Bei 86% der Betroffenen waren Symptome und auffällige Befunde innerhalb von 35 Tagen komplett regredient.

Dionne et al. haben hier eine kleinere Serie von 15 Kindern veröffentlicht, die im Endeffekt die selben, milden Verläufe zeigte.

Problematisches Preprint: Der Infektions-Impfungs-Myokarditis-Vergleich

Dieses Preprint (Link ) scheint dem Titel nach (Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis) und dem Abstract nach

Results: For the 12-17-year-old male cohort, 6/6,846 (0.09%) patients developed myocarditis overall, with an adjusted rate per million of 876 cases (Wilson score interval 402 – 1,911). For the 12-15 and 16-19 male age groups, the adjusted rates per million were 601 (257 – 1,406) and 561 (240 – 1,313).

For 12-17-year-old females, there were 3 (0.04%) cases of myocarditis of 7,361 patients. The adjusted rate was 213 (73 – 627) per million cases. For the 12-15- and 16-19-year-old female cohorts the adjusted rates per million cases were 235 (64 – 857) and 708 (359 – 1,397). The outcomes occurred either within 5 days (40.0%) or from 19-82 days (60.0%).

Conclusions: Myocarditis (or pericarditis or myopericarditis) from primary COVID19 infection occurred at a rate as high as 450 per million in young males. Young males infected with the virus are up 6 times more likely to develop myocarditis as those who have received the vaccine.

auf den ersten Blick alle offenen Fragen zu beantworten. Aber es gibt Punkte, die exemplarisch zeigen, wann man bei Preprints stutzig werden sollte: Das Preprint wurde vor 9 Monaten zur Begutachtung eingestellt und wurde seither nicht offiziell veröffentlicht. Das verwundert bei der Brisanz und Dringlichkeit der Thematik dann doch. Ein Blick in die Kommentare unter dem Preprint enthüllt dann aber auch warum: Es scheint ein massives Problem bei der Statistik der Fallzahlenberechnung zu geben.

Fazit: Nicht verwenden, nicht zitieren, abwarten, ob das Paper durch die Autoren noch gerettet werden kann.

Wo man weiterlesen kann

Jain SS, Steele JM, Fonseca B, et al. COVID-19 Vaccination–Associated Myocarditis in Adolescents. Pediatrics. 2021;148(5):e2021053427. doi:10.1542/peds.2021-053427

Oster ME, Shay DK, Su JR, et al. Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021. JAMA. 2022;327(4):331-340. doi:10.1001/jama.2021.24110

Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. Published online December 14, 2021. doi:10.1038/s41591-021-01630-0

Ein Fazit

Das, was alle gerne hätten, das gibt es nicht: Eine Tabelle, in der schön nach Geschlecht und Altersgruppe nebeneinander statistisch belastbare Daten zur „normalen“ Virus-Myokarditis, zur COVID-Myokarditis und zur Impf-Myokarditis aufgeschlüsselt sind.

Nachtrag vom 18.02.2022: Die Paper von Fronza et al. versucht sich mit jeweils sehr kleinen Fallzahlen (21 Probanden mit Myokarditis nach COVID-Impfung, 10 Probanden mit Myoarditis nach COVID-Infektion, 61 mit Myoarditis aus anderen Gründen) an diesem Vergleich (Dank an Jesse Ventura für das Paper). Die Myokarditiden nach Impfung waren im Vergleich zu den COVID-Infektions-Myokarditiden und den „anderen“ Myokarditiden milder, mit weniger Einschränkungen der Pumpfunktion und weniger Auffälligkeiten in der Kardio-MRT-Untersuchung. Allerdings waren sie auch im Schnitt 20 Jahre jünger (Altersdurchschnitt 31 Jahre bei der Impf-Myokarditis, 51-Jahre bei der COVID-Myokarditis, 44 Jahre bei den „anderen“ Myokarditiden. Von den Probanden mit Impf-Myokarditis hatten 81% ein LGE (siehe oben) und 29% eine eingeschränkte Pumpfunktion. Zur Einordnung: Ein LGE hatten 90% der COVID-Myokarditis-Probanden und 97% der mit einer „anderen“ Myokarditis, eine eingeschränkte Pumpfunktion 50% der Probanden nach COVID und 77% der „anderen“. In einer follow up-Untersuchung waren nach durchschnittlich 22 Tagen die Impf-Myokarditis-Probanden wieder beschwerdefrei. Die Troponin-Werte hatten sich bei 38% normalisiert, bei 43% verbessert. Alle Probanden hatten wieder eine normale Pumpfunktion. Bei keinem Probanden trat im Nachbeobachtungszeitraum eine behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung oder ein andere akute kardiologische Erkrankung auf. Bei den COVID-Probanden und den „anderen“ war der Nachbeobachtungszeitraum jeweils 10 x so lang (211 und 195 Tage, was aber lt. Autoren an der kurzen Verfügbarkeit der COVID-Impfstoffe liegt). Hier traten in beiden Gruppen behandlungsbedürftige kardiologische Erkrankungen auf (bei 30% der COVID-Gruppe und 8% der „anderen“ Myokarditiden). Keiner der Probanden (egal welcher Kohorte) ist im Beobachtungszeitraum verstorben.

Was kann man nun aus den vorgestellten Arbeiten lernen: Männliche Jugendliche und junge Männer haben ein erhöhtes Risiko einer mRNA-COVID-19-Impfstoff-assoziierten Myokarditis, insbesondere nach der zweiten mRNA-Imfpung. Dieses Risiko übersteigt allem Anschein nach das Risiko einer Myokarditis durch COVID-19 selber. Diese Impfstoff-Myokarditiden verlaufen in der Regel mild und heilen gut ab. Für alle anderen Altersgruppen bei Männern gilt das nicht. Hier ist das COVID-Myokarditis-Risiko höher als dass der Impfung. Bei Frauen kann man einen ähnlichen, wenn aber nicht so ausgeprägten Effekt sehen. Wichtig ist auch zu beachten, dass Männer (auch jüngere) statistisch sehr viel schwerere COVID-Verläufe als Frauen haben. Dementsprechend sollten sich auch junge Männer impfen lassen.

Niemand lässt sich gegen COVID-Impfen, weil er isoliert Sorge vor einer COVID-assoziierten Myokarditis hat. Alle lassen sich impfen, damit sie möglichst keinen schweren Verlauf, kein Long Covid und bei Kindern und Jugendlichen kein PIMS bekommen. Seit der Ausbreitung der Delta-Variante gilt ja der berühmte Jens Spahn-Spruch, der in seinem Pathos etwas übertrieben scheint, aber einen wahren Kern hat:

Die Frage ist nicht, bekommt man einfach kein COVID und kann sich wegducken, sondern bekommt man COVID oder ist man geimpft? Auf das Myokarditis-Thema runter gebrochen: Welche Myokarditis-Version hätte man lieber im Fall der Fälle? Mit Omikron ist selbst diese brachiale Weisheit mehr oder weniger hinfällig. Sehr viele Menschen werden auch geimpft COVID bekommen.

Dennoch erscheint es sinnvoll, dass es Überlegungen gibt, den Impfabstand zumindest bei jungen Männern zu verlängern und auch die Dosis ggfs. zu reduzieren. Hilfreich hierfür ist sicherlich die COV-BOOST-Studie von Munro et al., die entsprechende Signale (bei Probanden > 30 Jahren) zeigen konnte oder auch dieses Preprint (Link) von Buchan et al. (Danke an Dr.Rup für das Paper). In Großbritannien wurde aus genau diesen Überlegungen ein Impfabstand von 12 Wochen bei der COVID-Impfung von 5-11-Jährigen empfohlen (Link).

Wo man weiterlesen kann

Buchan SA, Seo CY, Johnson C, et al. Epidemiology of myocarditis and pericarditis following mRNA vaccines in Ontario, Canada: by vaccine product, schedule and interval. medRxiv. Published online January 1, 2021:2021.12.02.21267156. doi:10.1101/2021.12.02.21267156

Fronza M, Thavendiranathan P, Chan V, et al. Myocardial Injury Pattern at MRI in COVID-19 Vaccine–associated Myocarditis. Radiology. Published online February 15, 2022:212559. doi:10.1148/radiol.212559

Munro APS, Janani L, Cornelius V, et al. Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2021;398(10318):2258-2276. doi:10.1016/S0140-6736(21)02717-3