Definition von Long Covid und Journal Club

Das Problem einer Definition von Long Covid

Welche Publikationen gibt es?

Bei pubmed finden sich Stand heute (23.07.2021) 413 Einträge zum Thema Long Covid (Link) und 7.436 Einträge zum Suchbegriff Post Covid (Link), zuzüglich der unzähligen Preprints, welche häufig durch die Medien geistern. Viele der pubmed-Einträge sind sogenannte letter to the editors, also wissenschaftliche Leserbriefe, zudem finden sich sehr viele kleine Fallserien. Große und vor allem kontrollierte Studien sind recht rar. Ich versuche mich weiter unten an einer Art Journal Club.

Heißt es nun Long Covid oder Post Covid?

In der Literatur finden sich beide Begriffe bislang recht wild gemischt. Teilweise werden sie für das selbe gebraucht, teilweise auch benutzt um verschiedene Aspekte zu beschreiben:

  • Post Covid für Symptome nach schwerem Krankheitsverlauf
  • Long Covid bei anhaltenden Symptomen nach leichteren Krankheitsverläufen.

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Ende 2020 eine Richtlinie veröffentlicht (Link), in der der Begriff ongoing symptomatic COVID-19 für anhaltende Symptome 4-12 Wochen nach der Infektion und post-COVID-19 syndrome für Beschwerden, die länger als 12 Wochen anhalten, vorgeschlagen werden. In einem deutschsprachigen Beitrag von Franke et al. wird diese Definition wie folgt ins Deutsche übersetzt:

Ein Post-COVID-19-Syndrom liegt dann vor, wenn klinische Symptome und pathologische Untersuchungsbefunde während oder nach einer mit COVID-19 vereinbaren Erkrankung auftreten und für mindestens 12 Wochen nach der Akutinfektion andauern und nicht durch andere Diagnosen erklärt werden können.

Der Begriff Long-COVID-19 umfasst klinische Symptome, die während oder nach COVID-19 auftraten; die Akutinfektion liegt hierbei mindestens 4 Wochen zurück.

Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie, 4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3

Demnach wäre Long Covid ein postinfektiöses Syndrom bei anhaltenden Beschwerden vier Wochen nach der Infektion, Post Covid dann ein longes Long Covid. Der Artikel ist insgesamt erstaunlich unkritisch, zum Beispiel scheinen die Autoren für ein Post Covid-Syndrom nicht mal zwingend eine nachgewiesene COVID-19-Erkrankung voraussetzen, es reicht auch eine „mit COVID-19 zu vereinbarende Erkrankung“ (also, das was was teilweise harsch kritisiert wird, Long Covid ohne sichere COVID-19-Diagnose). In den anderen von mir (quer)gelesenen Artikeln werden aber teilweise stark divergierende Zeiträume genannt, ab denen die jeweiligen Autoren ein Long Covid-Syndrom annehmen. So findet man durchaus auch Arbeiten, die Long Covid postulieren, wenn ein Symptom 1-2 Wochen nach der festgestellten Infektion auftritt und innerhalb von 4 Wochen sich zurückbildet.

Diese uneinheitliche zeitliche Definition ist aber extrem problematisch, da natürlich eine Virusinfektion bei unterschiedlichen Menschen mit einer unterschiedlichen Dynamik verläuft und bei COVID-19 schon beim Wildtyp Krankheitsverläufe von zwei Wochen eher die Regel denn die Ausnahme waren (daran hatte sich ja die Quarantäne-Zeiten bemessen).

Ich persönlich finde die Einteilung in Long Covid für Symptome nach leichteren Krankheitsverläufen und Post Covid für anhaltende Symptome nach schwerer verlaufenden Infektionskrankheiten recht charmant, da der Begriff Long Covid in der öffentlichen Diskussion nahezu ausschließlich für anhaltende Symptome nach leichter Erkrankung benutzt wird.

Was ist denn dann nun Long Covid?

Wenn man das so definiert, wie ich gerade geschrieben habe, dann genau das: Anhaltende Symptome nach einem (nach RKI- oder WHO-Kriterien) leichten COVID-Infektionsverlauf, das heißt ohne Sauerstoffpflichtigkeit und in der Regel auch ohne stationäre Behandlungsbedürftigkeit. Wenn man dies voraussetzt, dann geht es um eigentlich eher unspezifisch anmutende Beschwerden wie eine anhaltende Müdigkeit (Fatigue), ein anhaltendes Krankheitsgefühl, trockener Husten, Kopfschmerzen und ein anhaltender Geruchs- und Geschmacksverlust. Ich füge an dieser Stelle mal die Tabelle aus dem Artikel von Franke et al. mit den häufigsten Long Covid-Symptomen ein:

SymptomHäufigkeit
Fatigue31-63%
Insomnie24-54%
Gelenkschmerzen27%
Muskelschmerzen /-schwäche23%
Angst/Depression18-23%
Gedächtnis-/Konzentrationsstörungen21%
Riech- und Geschmacksstörungen10-15%
Kopfschmerzen10%
Schwindel8&
Nach: Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3
Wo man weiterlesen kann

Venkatesan, P. (2021). NICE guideline on long COVID. The Lancet Respiratory Medicine, 9(2), 129. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00031-X
Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie, 4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3

Was sagt die Literatur? Der Long Covid-Journal Club

Angesichts der zitierten Zahl von pubmed-Einträgen zuzüglich der unter anderem bei Twitter kommunizierten Preprints und den fehlenden „richtigen“ Metaanalysen (es gibt zwei, die man mit Einschränkungen verwenden kann, dazu aber gleich noch mehr) zu dem Thema kann das ganze nur kursorisch sein. Ich versuche mal die am häufigsten zitierten Arbeiten zu erwischen und sie kurz mit ihren Ergebnissen und Besonderheiten vorzustellen.

In Thorax veröffentlichte Studie mit Krankenhauspatienten

Mandal, S., Barnett, J., Brill, S. E., Brown, J. S., Denneny, E. K., Hare, S. S., Heightman, M., Hillman, T. E., Jacob, J., Jarvis, H. C., Lipman, M. C. I., Naidu, S. B., Nair, A., Porter, J. C., Tomlinson, G. S., & Hurst, J. R. (2021). ‘Long-COVID’: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax, 76(4), 396–398. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215818

Das ist eine Arbeit aus London, welche sich auf Patienten bezieht, die auf Grund einer COVID-19-Infektion stationär behandelt werden mussten und eine der ersten zu dem Thema. Naturgemäß muss man bei hospitalisierten Patienten von einem schweren COIVD19-Verlauf ausgehen. In der Londoner Arbeit wurden 385 Patienten untersucht, das mittlere Alter lag ziemlich genau bei 60 Jahren, 62% waren Männer (also typische COVID19-Krankenhauspatienten). Von diesen Patienten hatten 42% einen Bluthochdruck, 27% einen Diabetes mellitus, 17,5% ein Asthma bronchiale oder eine COPD. Es gab eine Untersuchung bei Einschluss in die Studie und ein Follow Up, welches nach 60-90 Tagen durchgeführt worden scheint (das wird nirgends klar benannt). Berichtet wurden v.a. die Kernsymptome Kurzluftigkeit, anhaltender Husten, Erschöpfung (Fatigue) und verminderte Schlafqualität. Knapp 60% der Betroffenen (die genaue Prozentzahl schwankt etwas, je nachdem, ob die Patienten nur Sauerstoff benötigten, eine CPAP-Beatmung oder eine Intubation) litten bei Einschluss in die Studie (also in der akuten Infektion) unter Kurzluftigkeit, gute 35% unter Husten, um die 70% an einer starken Erschöpfung und zwischen 61 und 77% an einer schlechten Schlafqualität. Bis zum Follow Up kam es bei allen vier Symptomen zu einer deutlichen Besserung und einer Abnahme der Intensität der Beschwerden, am eindrücklichsten bei der Atemnot (81% gaben eine Besserung an), ebenso bei Husten (75% Besserung) und Erschöpfung (80% Besserung), nur bei der verminderten Schlafqualität gaben nur 66% eine Besserung an. Das heißt aber auch im Umkehrschluss, dass von den stationär behandelten Patienten mit COVID19 19% keine Besserung der Luftnot, 24% keine Besserung des Hustens, 18,5% keine Besserung der Müdigkeit und 30% keine Besserung des Schlafes innerhalb von 60-90 Tagen verspürten.

Eine weitere Studie mit Krankenhauspatienten

Sykes, D. L., Holdsworth, L., Jawad, N., Gunasekera, P., Morice, A. H., & Crooks, M. G. (2021). Post-COVID-19 Symptom Burden: What is Long-COVID and How Should We Manage It? Lung, 199(2), 113–119. https://doi.org/10.1007/s00408-021-00423-z

In dieser Studie wurden 134 Patienten aus der ersten Krankheitswelle eines großen Krankenhauses in Großbritannien eingeschlossen. 2/3 der Patienten waren männlich, das mittlere Erkrankungsalter lag bei 58 Jahren. Die Patienten waren eher schwer betroffen (alle hatten radiologisch eine COVID-Pneumonie), 87% der Patienten benötigten Sauerstoff, 20% wurden intensivmedizinisch behandelt. Es gab vier Follow-Up-Visiten (47-75 Tage nach Einschluss, 76-100 Tage, 101-125 Tage und 126-167 Tage). Auch in dieser Studie wurde anhaltende Atemnot am häufigsten, von 60% der Probanden berichtet, dann Muskelschmerzen (51,5%), Angst (47,8%), anhaltende Müdigkeit (39,6%), eine depressive Stimmungslage (37,3%) und Schlafstörungen (35,1%). Frauen waren deutlich häufiger als Männer von anhaltenden Beschwerden betroffen, diese nahmen im Verlauf der Studie mit zunehmender Nachbeobachtungszeit in ihrer Häufigkeit und Ausprägung ab. CRP und Leukozytenzahl im Blut normalisierten sich bei nahezu allen (84%, bzw. 92%) im Verlauf, auch die ehemals COVID-typischen Röntgenveränderungen bildeten sich zu einem sehr großen Teil zurück (77% komplett normale Röntgen-Aufnahmen, 8% gebesserte Befunde, 15% anhaltende, aber unspezifische Veränderungen).

Die Autoren bildeten aus den angegebenen Beschwerden sogenannte Symptomcluster (A: Myalgien und anhaltende Müdigkeit, B: depressive Stimmungslage, Angst und Schlafstörungen, C: Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen). Nur für Cluster A konnte eine Geschlechtsabhängigkeit gezeigt werden (Frauen häufiger als Männer betroffen). Was die Autoren aber als Auffälligkeit identifizieren ist die fehlende Korrelation zwischen schwerem Krankheitsverlauf und anhaltenden Beschwerden. Sie ziehen einen Vergleich zur sogenannten „Gulf War Illness“ und dem „post-9/11 syndrome“, bei denen auch ähnliche Cluster aus körperlichen und psychischen Beschwerden aufgetreten seien und fragen:

Could psychological/neuropsychiatric elements be predominant in Long-COVID, akin to post- traumatic distress?

Sie schreiben weiter:

One must appreciate the importance of the biopsychosocial effects of COVID-19 and how they may precipitate the development of long-lasting symptoms affecting both physical and mental health. With the paucity of evidence available, we question whether Long-COVID exists as a new disease with distinct pathophysiology. We suggest it is a new manifestation of a well-recognised phenomenon that can be observed after other traumatic events, as opposed to the persistent effect of COVID-19.

Schon im Abstract heißt es dementsprechend:

The presence of long-lasting symptoms is common in COVID-19 patients. We suggest that the phenomenon of Long-COVID may not be directly attributable to the effect of SARS-CoV-2, and believe the biopsychosocial effects of COVID-19 may play a greater role in its aetiology.

Die Autoren ziehen die Analogie zum chronischen Müdigkeitssyndrom (zu dem kommen wir noch) und stellen fest, dass wenn die Long Covid-Symptome nach vier Monaten anhaltend wären, sie auch die formalen Diagnosekriterien für das chronische Müdigkeitssyndrom erfüllen würden.

Häufig zitierte Studie mit Krankenhauspatienten aus Großbritannien

Arnold, D. T., Hamilton, F. W., Milne, A., Morley, A. J., Viner, J., Attwood, M., Noel, A., Gunning, S., Hatrick, J., Hamilton, S., Elvers, K. T., Hyams, C., Bibby, A., Moran, E., Adamali, H. I., Dodd, J. W., Maskell, N. A., & Barratt, S. L. (2021). Patient outcomes after hospitalisation with COVID-19 and implications for follow-up: results from a prospective UK cohort. Thorax, 76(4), 399–401. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-216086

Die Studie von Arnold et al. wird relativ häufig in anderen Veröffentlichungen zu Long Covid zitiert. Es handelt sich um eine britische Arbeit, in der prospektiv 163 Patienten mit positiver SARS-CoV2-PCR und stationärem Behandlungsbedarf in einem Krankenhaus in Bristol eingeschlossen wurden. 32 Probanden starben im Rahmen der Akuterkrankung, was auf insgesamt eher schwer betroffene Patienten hindeutet, von 131 Überlebenden, konnten 110 in den Follow Up-Visiten untersucht werden. Kongruent zu den anderen Studien wurden insbesondere Atemnot (passt zu den schwer betroffenen Patienten), Müdigkeit und verminderte geistige Belastbarkeit berichtet, nach 8-12 Wochen (im Vergleich zu den anderen Studien eher kurze Nachbeobachtungszeit) hatten noch 74% anhaltende Beschwerden. Auffälligkeiten in den apparativen Untersuchungsverfahren konnten nur bei 35% aller Patienten gefunden werden, bei leichter betroffenen Probanden ohne Sauerstoffbedarf sogar nur bei 7%.

Metaanalyse zu Krankenhauspatienten

Cares-Marambio, K., Montenegro-Jiménez, Y., Torres-Castro, R., Vera-Uribe, R., Torralba, Y., Alsina-Restoy, X., Vasconcello-Castillo, L., & Vilaró, J. (2021). Prevalence of potential respiratory symptoms in survivors of 70% und hospital admission after coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Chronic Respiratory Disease, 18, 147997312110022. https://doi.org/10.1177/14799731211002240

Eine Metaanalyse zum Patientenkollektiv der Krankenhauspatienten (aber nicht zu leicht betroffenen Erkrankten) hat insgesamt 10 Studien berücksichtig, u.a. die zitierte von Mandal et al. Die Arbeit ist deutlich schlechter lesbar, da umständlicher in ihren Formulierungen und Aussagen. Sie ist aber wichtig, da zum Beispiel die gerade zitierten Prozentangaben von Mandal et al. hier immer am oberen Ende der Häufigkeiten zu sein scheinen. So hatten über alle in der Metaanalyse berücksichtigten Studien hinweg 37% der Patienten Luftnot (statt 60%), 14% Husten statt 35%, 52% eine vermehrte Erschöpfbarkeit statt 70%. Vorbestehende Atemwegserkrankungen lagen bei ca. 10 % der Patienten vor. Prinzipiell ließ sich die – erwartbare – Kausalität je schwerer der Krankheitsverlauf, desto schwerer die postinfektiösen Symptome beobachten, wobei dies weniger für Schlafstörungen und Erschöpfbarkeit gilt. Die Autoren schreiben hierzu:

The symptoms have a multifactorial origin. Their perception is due to organic component; however, their presence is also related to psychological and mental health factors. Thus, it is essential to consider the mental health of patients. D’Cruz et al. founded a post-traumatic stress disorder, anxiety and depression in 25, 22 and 18% of patients 2 months after severe COVID-19 pneumonia, respectively. These findings were confirmed by Huang et al., who described the same mental health disorders in addition to sleep difficulties in a 6-month follow-up.

Patienten, die auf der Intensivstation behandelt werden mussten und noch berufstätig waren, konnten im Schnitt nur zu 46% nach 3 Monaten wieder zur Arbeit zurückkehren. Dies klingt erst mal beeindruckend wenig, das sind aber 10% mehr als in Metaanalysen zu Patienten die auf der Intensivstation auf Grund anderer Erkrankungen behandelt wurden (vgl. Kamdar, B. B., Suri, R., Suchyta, M. R., Digrande, K. F., Sherwood, K. D., Colantuoni, E., Dinglas, V. D., Needham, D. M., & Hopkins, R. O. (2020). Return to work after critical illness: a systematic review and meta-analysis. Thorax, 75(1), 17–27. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2019-213803).

Eine gut lesbare Studie zu eher leicht betroffenen Patienten

Sudre, C. H., Murray, B., Varsavsky, T., Graham, M. S., Penfold, R. S., Bowyer, R. C., Pujol, J. C., Klaser, K., Antonelli, M., Canas, L. S., Molteni, E., Modat, M., Jorge Cardoso, M., May, A., Ganesh, S., Davies, R., Nguyen, L. H., Drew, D. A., Astley, C. M., … Steves, C. J. (2021). Attributes and predictors of long COVID. Nature Medicine, 27(April). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01292-y

Zu dieser Studie habe ich bei meiner Recherche nur positive Besprechungen gefunden. Sie ist hochrangig publiziert und sie macht sich als eine der ersten die Mühe, Long Covid einmal genau zu definieren und zwar als:

symptoms of fatigue, headache, dyspnea and anosmia.

Definiert wurde Long Covid als Symptompersistenz an Tag 28 nach Infektion und abgegrenzt von Short Covid, wo die Symptomatik an Tag 10 spätestens endete. Es gab in der Studie Nachbeobachtungszeitpunkte nach den erwähnten 28 Tagen und nach 8 und 12 Wochen. Eingeschlossen wurden hauptsächlich britische COVID-Patienten, welche die „COVID Symptom Study app“ benutzt haben. Knapp 14% der Studienteilnehmer wurden stationär behandelt, so dass der überwiegende Teil eher leichte Verläufe gehabt haben dürfte. Hauptaussage der Studie ist, dass von 4.182 eingeschlossenen COVID-positiv-getesteten Probanden 588 (13%) Symptome noch nach 28 Tagen hatten, 189 (4,5%) nach 8 Wochen und 95 (2,3%) noch nach 12 Wochen. Da der Hauptteil der Studienteilnehmer weiblich und unter 70 Jahren alt war, hat man sich die Mühe gemacht und die erhobenen Häufigkeitsangaben mit der Geschlechts- und Altersverteilung von Großbritannien zu adjustieren. Dann kommt man auf 14,5% der Infizierten mit Post-Covid-Symptomen nach 28 Tagen 5,1% nach 8 Wochen und 2,2% nach 12 Wochen.

Von den Studienteilnehmern, die von Post-Covid-Symptomen berichteten, klagte ein sehr großer Teil über Fatigue und episodische Kopfschmerzen (97%, bzw. 91%), dann erst folgten der Verlust des Geruchsinns und anhaltender Husten oder Kurzatmigkeit. 16% der Betroffenen berichteten von Rückfällen. Anders als bei anderen Studien gab es eine Kontrollgruppe mit negativer COVID-PCR, hier wurde in 11% von Rückfällen berichtet.

Hauptrisikofaktoren, für die Entwicklung eines Long Covid-Syndroms waren weibliches Geschlecht, ein schwerer Krankheitsverlauf, höheres Lebensalter und hoher Body Mass Index. Die Autoren haben ein Vorhersagetool entwickelt, ob ein Betroffener mit höherer Wahrscheinlichkeit Long Covid entwickelt, welches mit der Anzahl der Symptome in der ersten Krankheitswoche (Fatigue, Kopfschmerzen, Atemnot, Stimmprobleme und Muskelschmerzen), dem Alter und dem Geschlecht auskommt.

Große retrospektive Studie aus den USA

Daugherty, S. E., Guo, Y., Heath, K., Dasmariñas, M. C., Jubilo, K. G., Samranvedhya, J., Lipsitch, M., & Cohen, K. (2021). Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study. BMJ, 373, n1098. https://doi.org/10.1136/bmj.n1098

In dieser Studie wurden US-amerikanische Versicherungs-, Krankenhaus- und Labordaten retrospektiv eingeschlossen. Das Interessante an dieser Studie ist, dass es insgesamt drei Vergleichsgruppen gab und (das ist aber bei retrospektiven Studien auch leichter) ingesamt sehr hohe Fallzahlen in den einzelnen Gruppen (jeweils um 250.000). Neben der Gruppe mit positiver SARS-CoV2-Diagnose, wurde eine Vergleichsgruppe mit Daten aus 2020 und eine mit Daten aus 2019 gebildet, zudem eine Vergleichsgruppe mit Patienten, die einen anderen Infekt der unteren Atemwege erlitten hatten. Long Covid-Symptome hatten gut 14% der SARS-CoV2-positiven Probanden. Das ist ein Wert, der relativ im Mittelfeld der hier zitierten Studien rangiert. Das Spektrum der Symptome ähnelt dem der anderen Long Covid-Studien: Auf einem der ersten Plätze rangieren anhaltende Müdigkeit und verminderte körperliche Belastbarkeit.

Jetzt kommt aber das Interessante: In der Vergleichsgruppe mit anderen Atemwegsinfektionen lag diese Rate bei 12,35%, der Unterschied betrug also „nur“ 1,65%. Probanden ohne COVID-Diagnose entwickelten vergleichbare Beschwerden in ca. 10% der Fälle.

Daten der britischen Statistikbehörde

Ayoubkhani, D. (2021). Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus ( COVID-19 ) infection in the UK : 1 April 2021 (Issue April). https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/1april2021#prevalence-of-ongoing-symptoms-following-coronavirus-infection-in-the

Es handelt sich bei den Daten der britischen Statistikbehörde um einen fortlaufend aktualisierten Bericht, der offenbar immer die letzten vier Wochen vor Veröffentlichung berücksichtigt, in der zitierten Ausgabe also die vier Wochen vor dem 06. März 2021. In diesem Zeitraum wurden in Großbritannien 1,1 Millionen selbst berichtete Long Covid-Beschwerden registriert, was einer Prävalenz von 1,7% aller Briten entspricht.

Von den Studienteilnehmern, die positiv auf COVID-19 getestet wurden, war die Symptomprävalenz 12 Wochen nach der Infektion bei weiblichen Teilnehmern (14,7%) höher als bei männlichen Teilnehmern (12,7%) und bei den 25- bis 34-Jährigen (18,2%) am höchsten. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von COVID-negativen Briten gleicher Alters- und Geschlechtsverteilung waren die berichteten Beschwerden bei den ehemals Infizierten acht mal häufiger. Beschäftigte im Gesundheits- und Sozialwesen wiesen neben Angehörigen sozial benachteiligter Schichten die höchste Prävalanzrate auf, ebenso Arbeitstätige mit vorbestellenden „signifikanten“ bestehenden Gesundheitsstörungen. Interessant zu der erhöhten Rate von Long Covid im Gesundheits- und Sozialsektor ist die Anmerkung

„High prevalence rates of self- reported long COVID among health and social care workers may also partly reflect increased awareness of long COVID among workers in these sectors.“

Am griffigsten ist vermutlich die Tabelle der Long Covid-Symptome nach Altersgruppen und Geschlecht, was wiederum vermutlich die Häufigkeiten sind, die u.a. Karl Lauterbach verwendet hat.

Betroffene Infizierte (Mittelwert, in %)
Männer12,7
Frauen14,7
2 bis 11 Jahre7,4
12 bis 16 Jahre8,2
17 bis 24 Jahre11,5
25 bis 34 Jahre18,2
35 bis 49 Jahre16,1
50 bid 69 Jahre16,4
über 70 Jahre11,2
nach: Ayoubkhani, D. (2021). Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus ( COVID-19 ) infection in the UK : 1 April 2021 (Issue April). https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/1april2021#prevalence-of-ongoing-symptoms-following-coronavirus-infection-in-the

Populationsbezogene Studie aus der Schweiz

Menges, D., Ballouz, T., Anagnostopoulos, A., Aschmann, H. E., Domenghino, A., Fehr, J. S., & Puhan, M. A. (2021). Burden of post-COVID-19 syndrome and implications for healthcare service planning: A population-based cohort study. PLOS ONE, 16(7), e0254523. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0254523

Es handelt sich um eine prospektive Studie aus Zürich, in die 431 Erwachsene, die in der ersten Krankheitswelle im Frühjahr 2020 erkrankten, eingeschlossen wurden. 19% der Betroffenen mussten stationär behandelt werden, der Rest konnte im ambulanten Setting verbleiben. Nach 6-8 Monaten hatte ein Viertel der Probanden weiterhin anhaltende Beschwerden. Initial waren von einem Long Covid-Syndrom 55% mit vermehrter Müdigkeit und 26% mit depressiven Symptomen betroffen. Auch in der Schweizer Studie war weibliches Geschlecht ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Long Covid-Syndroms. Im Vergleich zu anderen Studien finden sich in der Schweizer Studie sehr hohe Prozentwerte an Long Covid-Symptomen.

Prospektive Studie aus Norwegen

Blomberg, B., Mohn, K. G.-I., Brokstad, K. A., Zhou, F., Linchausen, D. W., Hansen, B.-A., Lartey, S., Onyango, T. B., Kuwelker, K., Sævik, M., Bartsch, H., Tøndel, C., Kittang, B. R., Madsen, A., Bredholt, G., Vahokoski, J., Fjelltveit, E. B., Bansal, A., Trieu, M. C., … Langeland, N. (2021). Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01433-3
In dieser Studie wurde ein Großteil der stationär und ambulant behandelten COVID-Fälle der ersten Krankheitswelle in und um Bergen prospektiv eingeschlossen. 312 Patienten schlossen die Studie ab, davon waren 247 Patienten ambulant und 65 stationär behandelt worden. Bei Karl Lauterbach und Co wurde die Studie gerne zitiert, weil nach 6 Monaten 61% der Patienten noch mindestens ein Symptom angaben, aber auch immerhin 52% (31 Probanden von 61) der eingeschlossenen jungen, eigentlich nur leicht betroffenen, jungen Erwachsenen. Am häufigsten wurde bei ihnen ein Geschmacks- und Geruchsverlust angegeben (28%, 17/61), dann anhaltende Müdigkeit (21%, 13/61), Dyspnoe (13%, 8/61), Konzentrationsstörungen (13%, 8/61) und Gedächtnisprobleme (11%, 7/61). Insgesamt gestalteten die Ergebnisse sich so, dass initial schwer betroffene Patienten auch am schwersten betroffen waren. Kinder und Jugendliche waren kaum betroffen, allerdings bestand die Studienpopulation auch nur aus 16 Probanden, welche jünger als 16 Jahre waren.
Insgesamt fokussieren sich die Autoren auf die jüngeren Probanden und betonen z.B. dass die Prävalenz von chronischer Müdigkeit in der norwegischen Bevölkerung sonst zwischen 11-14% liege. Die Autoren vergleichen die von ihnen ermittelte Häufigkeit chronischer Müdigkeit mit Untersuchungen zu chronischen Erschöpfungssyndromen nach Influenza, EBV und Dengue-Fieber und kommen zu dem Schluss, dass die Prävalenz bei COVID deutlich über der der anderen Erkrankungen liege.

Eine Studie aus Köln zu dem Thema

Augustin, M., Schommers, P., Stecher, M., Dewald, F., Gieselmann, L., Gruell, H., Horn, C., Vanshylla, K., Cristanziano, V. Di, Osebold, L., Roventa, M., Riaz, T., Tschernoster, N., Altmueller, J., Rose, L., Salomon, S., Priesner, V., Luers, J. C., Albus, C., … Lehmann, C. (2021). Post-COVID syndrome in non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal prospective cohort study. The Lancet Regional Health – Europe, 6(January), 100122. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2021.100122

Diese Studie existierte bislang nur als Preprint, nun wurde sie allerdings auch regulär veröffentlicht.

Eingeschlossen wurden 958 Patienten mit PCR-bestätigter COVID-Infektion, die allesamt leicht betroffen waren. Die Patienten waren mit 31 bis 54 Jahren eher jung. Diese wurden sieben Monate lang nachbeobachtet. Long Covid wurde hier definiert als eines der folgenden Symptome nach durchgemachter COVID-Infektion: Geruchs- oder Geschmacksverlust, Fatigue oder Atemnot).

Von den eingeschlossenen Patienten gaben 8,6% nach vier Monaten anhaltende Luftnot 12,4% einen anhaltenden Geruchsverlust und 9,7% eine Fatigue an. In Bezug auf die Gesamtpopulation der eingeschlossenen Patienten ergab sich eine Rate von 12,8% mit Long Covid-Symptomen nach vier Monaten. Die sieben-Monats-Daten zeigen sogar leicht steigende Häufigkeiten: 13,6% berichteten von Luftnot, 14,7% von einer Geruchsstörung und ebenfalls 14,7% von Fatigue. Frauen waren – wie in den anderen Studien auch – öfters betroffen, nach sieben Monaten konnten 11% der Long Covid-Patienten nicht vollständig am zuvorigen Alltags- und Arbeitsleben teilnehmen.

Die Autoren betonen, dass die Post Covid-Symptome von Patienten mit erfolgter Krankenhaus- und insbesondere mit Intensivstationsbehandlung oft durch die schwere der Erkrankung und ggfs. eine mechanische Beatmung erklärbar seien, dies sei bei den von Ihnen beschriebenen Patienten anders.

Die Studie hat meines Erachtens mehrere eklatante methodische Schwächen: Eingeschlossen wurden in kurzer Zeit möglichst viele Probanden, dafür hat man über die öffentlichen Medien zur Studienteilnahme aufgerufen (vermutlich sehr verzehrte Studienpopulation hierdurch). Von 958 Probanden sind nur 442 zur zweiten Visite und nur 353 zur dritten Visite nach sieben Monaten erschienen, es haben demnach nur 36% der Probanden die Studie abgeschlossen. Und es gibt keine Kontrollgruppe.

Wenn man die Studie harsch kritisiert hat man also gemessen, dass 34,8% derjenigen, die nach milder COVID-Infektion bei sich selber ein Long Covid-Syndrom vermutet haben und sich daher zu der Studienteilnahme bereiterklärt und die Studie auch abgeschlossen haben, nach sieben Monaten noch irgendein Post-Covid-Syndrom hatten. Was das jetzt besagt, sei mal dahingestellt. v.a. wenn man berücksichtigt, dass 2/3 der Probanden die Studie nie abgeschlossen haben und die Selektion der Studienpopulation in keinster Weise repräsentativ für die deutsche (oder Kölner) Bevölkerung war.

Eine Heidelberger-Studie

Seeßle, J., Waterboer, T., Hippchen, T., Simon, J., Kirchner, M., Lim, A., Müller, B., & Merle, U. (2021). Persistent symptoms in adult patients one year after COVID-19: a prospective cohort study. Clinical Infectious Diseases, 1–10. https://doi.org/10.1093/cid/ciab611

Die Heidelberger Studie hat mit die höchsten Prozentangaben von Long Covid-Symptomen auch nach vielen Monaten Nachbeobachtungszeit. Dementsprechend wird sie aus einer bestimmten medizinischen und politischen Ecke besonders häufig zitiert:

Eingeschlossen wurden prospektiv 96 Patienten mit positiver SARS-CoV2-PCR fünf Monate nach der Infektion. Bis 12 Monate nach Infektion fand eine Nachbeobachtung statt. Knapp ein Drittel der Patienten wurde im Krankenhaus behandelt, 55% der Probanden waren weiblich (was für Patienten der ersten Krankheitswelle nicht repräsentativ ist, siehe auch die anderen Studien mit ungefähr 60% männlichen Teilnehmern).

Nach 12 Monaten wurde nur bei knapp 23% der Probanden eine völlige Beschwerdefreiheit angegeben, ansonsten waren die häufigsten Symptome reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit (56,3%), Müdigkeit (53,1%), Kurzluftigkeit (37,5%), Konzentrations- (39,6%), Wortfindungs- (32,3%) und Schlafstörungen (26,0%). Auch in dieser Studie waren Frauen weitaus häufiger als Männer von anhaltenden Beschwerden betroffen. Bei knapp 40% der Probanden konnte auch nach 12 Monaten ein mindestens leicht erhöhter ANA-Titer (> 1:160) als rheumatologischer Screening-Paramter festgestellt werden. Die erhöhten ANA-Titer waren signifikant mit anhaltenden Beschwerden assoziiert. Die Autoren schließen auf eine autoimmunologische (Mit)Ursache von Long Covid.

Eine deutsche retrospektive Studie mit leichter betroffenen Patienten

Jacob, L., Koyanagi, A., Smith, L., Tanislav, C., Konrad, M., van der Beck, S., & Kostev, K. (2021). Prevalence of, and factors associated with, long-term COVID-19 sick leave in working-age patients followed in general practices in Germany. International Journal of Infectious Diseases, 109, 203–208. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.06.063

Es handelt um die größte mir bekannte Studie aus Deutschland. Es wurden Registerdaten von 30.950 gesetzlich versicherten Patienten, bei denen zwischen März 2020 und Februar 2021 in einer von 1.255 Allgemeinmedizin-Praxen COVID-19 diagnostiziert wurde. Auch in dieser Studie waren Frauen öfter als Männer eingeschlossen, die Patienten waren mit einem mittleren Alter von 41,5 Jahren relativ jung. Die Häufigkeit von Long Covid wurde anhand der Dauer der Krankschreibung auf Grund einer COVID-Infektion approximiert, ab vier Wochen Arbeitsunfähigkeit ging man von Long Covid aus. Dies betraf 5,8% der Patienten, was im Vergleich zu den anderen Studien relativ gering erscheint. Allerdings wird man vermutlich auf Grund einer anhaltenden Geschmacksstörung nicht krankgeschrieben werden, so dass hier eher schwerere Long Covid-Verläufe erfasst sein dürften.

Weibliches Geschlecht, höheres Lebensalter, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, depressive und Anpassungsstörungen, Diabetes mellitus, Refluxkrankheit, atopisches Ekzem, arterielle Hypertonie und bestehende Mononeuropathien (?! interessant) waren mit einem höheren Risiko für Long Covid assoziiert.

Oft zitiert und oft kritisiert: Die Studie mit dem Internetfragebogen

Davis, H. E., Assaf, G. S., McCorkell, L., Wei, H., Low, R. J., Re’em, Y., Redfield, S., Austin, J. P., & Akrami, A. (2020). Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248802

Das hier ist der Tweet, weshalb ich überhaupt was zu Long Covid schreibe:

Ich kannte diese Studie – die weiterhin nur als Preprint erhältlich ist – vorher nur ganz oberflächlich, wusste aber, dass sie auf Grund ihres Studiendesigns

„International web-based survey of suspected and confirmed COVID-19 cases with illness lasting over 28 days and onset prior to June 2020“

und des -settings:

„Survey distribution via online COVID-19 support groups and social media“

an verschiedenen Stellen heftig kritisiert wurde und nun postet Karl Lauterbach den Link zu dieser Arbeit mit den Worten „Bisher beste Langzeitstudie dazu“. Habe ich mich sofort furchtbar drüber aufgeregt. Aber was steht eigentlich drin?

Die Studie wurde von Betroffenen, die selber an einem Long Covid-Syndrom leiden, konzipiert und durchgeführt. Sie beruht auf einem Onlinefragebogen, der öffentlich zugänglich war. Aus verschiedenen Social Media-Plattformen wurde auf den Fragebogen verlinkt, dieser in diverse Sprachen übersetzt. Der Fragebogen selber erscheint sehr umfangreich mit 257 Fragen und einer mittleren Bearbeitungsdauer von 69 Minuten. Neben dem Studiendesign, dem erwartbaren confirmation bias, da die Studie von Betroffenen durchgeführt und veröffentlicht wurde, ist der allergrößte Kritikpunkt dieser:

„In addition to positively tested subjects (n=1,020, either diagnostic (RT-PCR/antigen, Table 1) or antibody), we included participants with absent (n=1,819) or negative test results (n=923, diagnostic and antibody), since the prevalence of 203 symptoms (out of 205, see Section “Symptoms by test results”), as well as symptom trajectory (Figure 7) and the survival functions (Figure 1a), were not significantly different between diagnostic/antibody positive and negative or untested groups.“

Positiv getestet (PCR, Schnelltest oder Antikörper-Nachweis) wurden insgesamt nur 27% der Teilnehmer. Dass sich die Ergebnisse faktisch nicht unterscheiden, zwischen SARS-CoV2-negativen und -positiven Studienteilnehmern bis auf die Geruchs- und Geschmacksstörung, könnte man eigentlich als komplettes Scheitern der Studie auffassen, allerdings tun das die Autoren nicht. Die stellen einfach fest:

„While the majority of participants did not report receiving a positive SARS-CoV-2 diagnostic or antibody test result, our analysis confirms that this is not a limitation of our study; rather, it is a limitation of the availability and accuracy of SARS-CoV-2 tests“.

Von den Studienteilnehmern wurden nur 8,4% stationär aufgenommen, alle anderen waren im ambulanten Setting behandelt worden, was auf eher leichte COVID-Infektionen schließen lässt. 79% der Teilnehmer waren weiblich, zwischen 30 und 59 Jahre alt und weiß. Die Nachbeobachtungszeit erstreckt sich mittlerweile über 7 Monate. 96% der Teilnehmer berichteten von anhaltenden Post Covid-Symptomen, 85% von Rückfällen nach anfänglicher Besserung, 45% eine eingeschränkte Arbeitsfähigkeit und 22% eine fehlende Arbeitsfähigkeit. Die meisten Symptome waren laut Angabe der Studienteilnehmer milder Natur, die eh geringe Rate von schweren persistierenden Symptomen hat sich n der Studie innerhalb von vier Monaten nahezu null angenähert, stieg ab Monat sechs dann aber wieder an. Abgefragt wurden so ungefähr alle denkbaren Symptome inclusive

„Decrease in size of testicles/penis“,

was ich auch für ein extrem nachvollziehbares Post-Covid-Symptom halte. Hübsch ist auch die Grafik in der explizit keine neuropsychiatrischen Symptome aufgeführt würden und dann kommt da Fatigue, anhaltendes Krankheitsgefühl, Missempfindungen der Haut, sexuelle Dysfunktion, Tunnelblick, Doppelbilder und Appetitverlust vor. Da freut sich das Neurologenherz und das des Psychosomatikers umso mehr.

Was interessant ist, da ja in erster Linie leicht betroffene COVID-Patienten und Menschen, die nur vermutet haben, eine COVID-Infektion durchgemacht zu haben, in die Studie eingeschlossen wurden, ist, dass Fatigue mit einer Häufigkeit von 80% über sieben Monate konstant persistierte, ebenfalls ein anhaltendes Krankheitsgefühl (hier niedriger Beginn mit 30% Häufigkeit, dann bis Woche acht Anstieg auf 70%, seither konstant), sowie Gedächtnisstörungen und „brain fog“ (gleiche Dynamik wie das anhaltende Krankheitsgefühl) während pulmonale und gastrointestinale Beschwerden sich bis auf einen trockenen Reizhusten, der bei 40% persistiere, zurückgebildet hätten.

Die Preprint-Metaanalyse

López-León, S., Wegman-Ostrosky, T., Perelman, C., Sepulveda, R., Rebolledo, P. A., Cuapio, A., & Villapol, S. (2021). More than 50 Long-Term Effects of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. MedRxiv, 1–22. https://doi.org/10.2139/ssrn.3769978

In der Metaanalyse wurden 15 Studien eingeschlossen, 19 auf Grund von Fallzahlen unter 100 ausgeschlossen, zudem die Internet-Fragebogen-Studie auf Grund der erwähnten methodischen Mängel. Kernaussage der Metaanalyse ist, dass Fatigue, Kopfschmerzen, Aufmerksamkeitsstörungen, Haarverlust und Dyspnoe am häufigsten auftreten. 80% der COVID-Infizierten würden mindestens ein Symptom oder auffälligen Laborparameter haben. Leider findet sich in der gesamten Metaanalyse keine Prozentangabe der einzelnen Symptome oder Laborauffälligkeiten, was die Arbeit m.E. insgesamt wenig hilfreich macht.

Und nun? Ein Zwischenfazit

Gemeinsamkeiten der Long Covid-Studien

Es fällt auf, dass sich die unter Long Covid subsumierten Symptome in den verschiedenen Untersuchungen durchaus ähneln. In der Regel geht es um anhaltende Müdigkeit, verminderte körperliche Belastbarkeit, depressive Symptome und mal mehr und mal weniger um Palpitationen (bzw. Herzrhythmusstörungen). In den Untersuchungen, welche sich auf die ersten beiden Erkrankungswellen mit dem Wildtyp fokussieren, werden auch öfters anhaltende Geschmacks- und Geruchsstörungen berichtet, was bei den bislang pandemischen Virusvarianten alpha und delta ja aber offenbar nicht mehr so ein häufiges Symptom ist.

Es fällt auch auf, dass auch bei offeneren und umfangreicheren Symptomabfragen die häufigsten Symptome immer die zitierten bleiben. Das heißt, das man vermutlich die Definition von Long Covid so stehen lassen kann wie sie ist und auch die mit Long Covid attributierten Symptome valide reproduzierbar scheinen.

Drittens beschreiben die meisten Studien eine Besserung und Regredienz der Beschwerden, in der Regel gilt: Je schwerer ein Patient betroffen war und je mehr strukturelle Organschäden entstanden sind, desto länger dauert die Restitution und umso ungewisser ist auch eine vollständige Erholung. Und je leichter ein Patient betroffen war und umso unspezifischer die Beschwerden, desto besser sind die Chancen einer kompletten Rückbildung der Symptome. Es gibt aber eine Ausnahme und damit kommen wir zum letzten Punkt:

Viertens scheinen die Risikofaktoren, ein Long Covid-Syndrom zu entwickeln reproduzierbar: Weibliches Geschlecht, ein Alter zwischen 25 und 69 Jahren, Adipositas, vorbestehende depressive Störungen und vorbestehende Traumafolgestörungen erhöhen das Risiko für Long Covid und insbesondere für besonders lang anhaltende Beschwerden nach einer COVID-19-Infektion offenbar deutlich.

Unterschiede der Long Covid-Studien

Die Häufigkeitsangaben der Long Covid-Symptome variieren hingegen beträchtlich. Und zwar so, dass man ohne wirklich gute Statistik-Kenntnisse die Studienergebnisse hinsichtlich der angegebenen Häufigkeiten kaum unter einen Hut bringen wird. Ich kann so was überhaupt nicht, daher warte ich (ein bisschen sehnsüchtig) auf eine peer reviewte Metaanalyse, die das macht. Im April schien sich die Long Covid-Häufigkeit in den verschiedenen Arbeiten um gute 10 bis knappe 15% der Infizierten einzupendeln, mittlerweile erscheint die Spanne der Häufigkeitsangaben weitaus größer.

Woran kann das liegen? Ich habe versucht, so gut es mir möglich war zu verstehen, was Gründe für die sehr unterschiedlichen Häufigkeitsangaben in den einzelnen Studien sein könnten. Hier meine Beobachtungen:

Gibt es eine Vergleichsgruppe?

Wenige Studien haben eine Vergleichsgruppe. Das ist aber interessant, weil viele Long Covid-Symptome erst einmal unspezifisch sind und eben auch ohne COVID-Erkrankung auftreten können. Hier helfen die amerikanische retrospektive und die norwegische prospektive Studie weiter. In der amerikanischen Studie gab es ja zwei Prä-Covid-Vergleichsgruppen und eine Vergleichsgruppe mit anderen viralen Atemwegsinfekten der unteren Atemwege. Hier wurde eine Prävalenz von typischen Long Covid-Symptomen auch ohne COVID-Diagnose in der Bevölkerung um 10% herausarbeitet, von 14% bei SARS-CoV2-positiven Probanden und von 12,65% bei anderen Atemwegsinfekten. In der norwegischen Studie wurde dies nur für das anhaltende Erschöpfungssyndrom getan. Hier lagen junge Erwachsene nach COVID-Infektion bei 21% gegenüber 11-14% in der Normalbevölkerung.
Demnach wäre das „Mehr“ an postinfektiösen Symptomen bei COVID in der amerikanischen Studie gerade mal 1,35% gegenüber anderen Infekten und 5% gegenüber der Normalbevölkerung ohne COVID. Bei der norwegischen Studie läge das „Mehr“ dann bei ca. 10% für das chronische Erschöpfungssyndrom gegenüber der Prävalenz in der Normalbevölkerung.

Sehr unterschiedliche Probanden-Populationen

Die Grundgesamtheiten der Probanden-Populationen unterscheiden sich teilweise erheblich. Studien, die ihre Probanden aus Long Covid-Ambulanzen rekrutieren, liefern deutlich höhere Long Covid-Prävalenzen als andere Studien. Am „schlimmsten“ sieht es bei der Internetfragebogen-Studie aus. Ausnahme ist hier die Züricher Studie, die sehr hohe Prävalenzen auch bei einem bevölkerungsbezogenen Ansatz ergab.

Es scheint zudem eine große Rolle zu spielen, ob eine Geschlechts-Adjustierung auf die Gechlechterverteilung von COVID-Infektionen in der Normalbevölkerung stattgefunden hat oder nicht. Mehrere Studien haben einen sehr hohen Anteil weiblicher Probanden, eigentlich alle Studien zeigen, dass Frauen erheblich häufiger als Männer von Long Covid-Symptomen betroffen sind, Männer erkranken aber eher und schwerer an COVID-19. Wenn man das nicht berücksichtigt, resultieren relativ hohe Long Covid-Prävalenzen.

Was wird überhaupt gemessen? Ist das, was gemessen wird überhaupt relevant?

In vielen Studien geht es darum, ob nach einem Zeitpunkt X mindestens ein Symptom, welches mit Long Covid assoziiert ist, vorhanden ist. Hier ergeben sich zwei Probleme: Die relativ hohe Prävalenz der eigentlich unspezifischen Long Covid-Symptome in der Normalbevölkerung (siehe oben) und die Sache mit den Geruchs- und Geschmacksstörungen.

Hierzu ein Beispiel aus eigener Erfahrung: Nachdem ich erst überzeugt war, dass ich meine COVID-Infektion ohne Folgeschäden überstanden habe, ist mir nun doch aufgefallen, dass mein Geschmacksempfinden retrospektiv seit der Infektion doch nicht wieder ganz hergestellt scheint (ich hatte zwischenzeitlich einen relativ starken Geruchs- und Geschmacksverlust): So hat z.B. Cola jetzt einen ganz eigenartig unangenehmen Nachgeschmack im Abgang und verschiedene Dinge schmecken „seifig“, z.B. Bohnen. Die Frage ist nur: 1. Interessiert das überhaupt einen großen Geist, inclusive mich. Ist eh besser, wenn ich keine Cola trinke. 2. Ist das wirklich ein Long Covid-Symptom oder kommt mir das retrospektiv nur so vor und Bohnen und Cola haben schon immer so geschmeckt? 3. Hat das irgendeinen negativen Einfluss auf mein weiteres Leben und meine Lebensqualität? Nein, eher nicht. Dennoch könnte ich jetzt bei einer Long Covid-Studie unter Umständen ein Symptom angeben und würde somit als Long Covid-Fall zählen.

In diesem Punkt kann die retrospektive Studie aus Deutschland ggfs. Anhaltspunkte geben, bei denen knapp 6% der COVID-Patienten längerfristig krankgeschrieben waren, vermutlich auf Grund schwerer Long Covid-Beschwerden.

Über- und Unterschätzung von Long Covid-Symptomen

Die retrospektiven Arbeiten sind ja auf die Dokumentation/Codierung von Long Covid-Symptomen angewiesen. Wenn die initial behandelnden Ärzte diese Symptome entweder nicht erfragt haben oder – weil sie sie als „normalen Krankheitsverlauf“ aufgefasst haben nicht dokumentiert haben, werden sie nicht erfasst. Dadurch neigen diese Arbeiten zum systematischen Unterschätzen von Long Covid-Symptomen. Behelfen kann man sich, wenn man wie in der amerikanischen Register-Studie gute Vergleichsgruppen bildet, bei denen der selbe systematische Fehler auch gemacht wird und dann die Differenz der angegebenen Häufigkeiten bildet (in der Studie also 5% Long Covid-Symptome gegenüber der Normalbevölkerung und 1,35% gegenüber anderen Virusinfekten der unteren Atemwege).

Studien mit aktiver Probanden-Befragung werden die Häufigkeiten von Long Covid hingegen eher überschätzen, siehe auch mein Beispiel von gerade eben mit meiner Geschmacksstörung. Wenn man es ganz offen lässt wie in der Internetfragebogen-Studie, resultieren dann unter Umständen auch so skurrile Long Covid-Symptome wie die abnehmende Penisgröße.

Und nun? Wie soll man mit Long Covid-Studien umgehen, die jemand zitiert oder als Argumentationsgrundlage benutzt?

Bei den heterogenen Studienergebnissen (was die Long Covid-Häufigkeiten betrifft) und der sehr emotional aufgeladenen öffentlichen Debatte hierzu bleibt eigentlich nur das Warten auf eine auch offiziell veröffentlichte Metaanalyse. Ansonsten muss man sich am ehesten jeweils anschauen, wer und mit welcher Intention welche Studie gerade zitiert. Meines Erachtens geschieht das beim Thema Long Covid in einem Großteil der Fälle mit einem Hintergedanken dabei (in die eine oder die andere Richtung). Und man wird die Studien (die ja erfreulicherweise überwiegend open access sind) wohl oder übel selber lesen müssen, wenn man sich eine fundierte Meinung bilden möchte.

Corona-Paper-Bullshit-Bingo-Journal-Club Teil 1

Eigentlich wollte ich heute den lange verschobenen Beitrag zum Thema Schmerzen und Parkinson veröffentlichen, aber dann haben meine Lieblings-Twitterer Karl Lauterbach und Cornelius Römer folgendes Preprint gepostet:

Mlcochova, P., Kemp, S. A., Shanker Dhar, M., Papa, G., Meng, B., Mishra, S., Whittaker, C., Mellan, T., Ferreira, I., Datir, R., Collier, D., Singh, S., Pandey, R., Ponnusamy, K., Radhakrishnan, V. S., Sengupta, S., Brown, J., Marwal, R., Ponnusamy, K., … Gupta, R. K. (2021). SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant emergence, replication and immune evasion. BioRxiv, 2021.05.08.443253. https://doi.org/10.1101/2021.05.08.443253, was man hier runterladen kann. Bei Karl Lauterbach wurde das Paper in diesen Tweet eingebettet:

Vor allem die Aussage „weshalb Delta Variante so gefährlich auch für Geimpfte ist.“ hat mich stutzig gemacht und mal wieder furchtbar aufgeregt. Ich hatte ja schon im ersten Teil vom Artikel zu Bullshit-Corona-Papern (Link) erläutert, welche Schwierigkeiten ich mit der Verwendung wissenschaftlicher Literatur habe, gerade wie Karl Lauterbach sie oft betreibt. Und dann musste ich unbedingt nachschauen, was wirklich im Artikel steht und worum es darin eigentlich geht.

Preprint: SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant emergence, replication and immune evasion

Es handelt sich um eine Arbeit aus Indien, die verschiedene laborchemische Aspekte der Delta-Variante zusammenträgt und mit epidemiologischen Daten von sogenannten „Durchbruchsinfektionen“ bei zuvor Geimpften assoziiert. Die Daten der Infizierten stammen von Beschäftigten im indischen Gesundheitssystem, die in dem Artikel mit HCW (health care worker) abgekürzt werden.

Einleitung

Die Autoren beschreiben die Herkunft und die molekulargenetischen Unterschiede der Delta-Variante im Vergleich zum Wildtyp und der Alpha-Variante, insbesondere die Aspekte, die darauf hindeuten, warum die Delta-Variante sich so schnell und umfassend durchgesetzt hat (spezielle Mutationen im Spike-Protein). Außerdem findet sich eine (weitere) Kurzzusammenfassung der Kernaussagen des Artikels.

Ergebnisse

Wachstumsvorteile der Delta-Variante

Zunächst wird hier das Verfahren beschrieben, das mit einem mathematischen Modell (der bayesschen Statistik, Link Wikipedia, ich verstehe davon kein Wort) verschiedene molekulargenetische und epidemiologische Faktoren und Aussagen assoziiert wurden. Sie beschreiben auch die methodische Schwäche dieses statistischen Verfahrens, nämlich dass eine homogene Bevölkerungsstruktur besteht mit der gleichen Zahl von Kontakten und auch gleichem Expositionsrisiko. Daher wurden offenbar weitere stochastische Verfahren verwendet um diesen „Fehler“ auszubügeln. Ob es realistisch ist, von 50% nicht gemeldeten COVID19-Todesfällen auszugehen, kann ich für Indien nicht beurteilen, ein Übertrag für Deutschland ist es auf Grund der RKI-Zählweise der COVID-Todesfälle und der flächendeckenden Testung bei Krankenhausaufnahmen zumindest für die Krankenhäuser unplausibel (die ewige Diskussion an oder mit COVID gestorben). Auch werden weitere methodische Schwächen (u.a. die Generierung des Serumproben von sich freiwillig vorstellenden, nicht-repräsentativen, Probanden) benannt.

Die Autoren gehen von einer 1,1-1,4-fach erhöhten Übertragbarkeit der Delta-Variante gegenüber der alpha-Variante und einer um 16-55% vermindert effektiven Immunantwort gegenüber Delta auf Grund ihrer mathematischen Modelle aus.

Geringere Effektivität von neutralisierenden Antikörpern in Genesenen-Seren

Es wurden Serumproben von 12 an COVID19 erkrankten und mittlerweile genesenen Probanden aus der ersten Erkrankungswelle (Wildtyp) untersucht. Es wurde gemessen, in wiefern diese Seren Delta-Varianten Nasen-Rachen-Abstrich-Proben im Vergleich zu einer Alpha-, einer Beta- und einer Wildtyp-Probe neutralisieren konnten. Die Alpha-Variante konnte 2,3-fach schlechter, die Delta-Probe 5,7-fach und die Beta-Variante 8,2-fach schlechter neutralisiert werden.

Geringere Effektivität von Impfstoff-induzierten Antikörpern

In meinen Augen der schwächste Punkt in dem Paper: Es wurde ein Delta-Varianten-„Lebend-Isolat“ auf Seren von mit AstraZeneca und BionTech Geimpften losgelassen. Für beide Impfstoffe wurde eine 8-fach verringerte Wirksamkeit gezeigt, allerdings ohne statistische Signifikanz zu erreichen. Das ganze wurde noch mal für ein sogenanntes Pseudovirus gemacht (das ist grob gesagt ein mikrobiologisches Analog-Modell zum echten Virus), wohl mit ähnlichem Ergebnis.

Erhöhte Reproduktivität im Nasen-Rachen-Raum der Delta-Variante

In einem Zellexperiment mit menschlichem Atemwegs-Epithel und in „primary 3D airway organoids“ (was immer auch das genau ist) konnte eine erhöhte Reproduktionszahl der Delta-Variante gegenüber der Alpha-Variante gefunden werden.

Zudem wurde bei der Delta-Variante eine höhere Viruslast im Rachen gefunden als beim Wildtyp (gemessen an der Reproduktionszahl der PCR-Tests, dem CT-Wert) mit einem CT-Wert von 16,5 gegenüber 19 bei Nicht-Delta-Infektionen (niedriger heißt höhere Viruslast), zum anderen gab es auch mehr „Superspreading“, im Schnitt wurden 3,3 weitere Personen angesteckt, gegenüber 1,1 bei Nicht-Delta-Varianten.

Vorteile der Delta-Variante durch Spike-Protein-Mutationen

In den nächsten beiden Abschnitten geht es um die molekulargenetischen Veränderungen am Spike-Protein, die der Delta-Variante ein einfacheres Eindringen in die menschlichen Zellen ermöglichen, im Vergleich zur Alpha-Variante (und dem Wildtyp) und die Impfstoffe schlechter wirken lässt. Dies ist derart komplex, das es für nicht molekulargenetisch arbeitende Mikrobiologen und Virologen kaum verständlich ist.

Durchbruchinfektionen bei mit AstraZeneca-Geimpften

Aus meiner klinischen Sicht der interessanteste Abschnitt. Die Autoren beschreiben eine relativ geringe Zahl von Impfdurchbrüchen (30 von 3800) unter der zunächst in Indien grassierenden Alpha-Variante. Ab April 2021 habe sich dann die Delta-Variante durchgesetzt, mit nun höherer Zahl an Impfdurchbrüchen. Untersucht wurde offenbar zunächst ein Krankenhaus. Von den dort beobachteten „Durchbruchsinfektionen“ seien alle mild verlaufen, ein Betroffener habe Sauerstoff erhalten müssen, niemand sei beatmet worden. Alle Mitarbeiter seien mit dem AstraZeneca-Impfstoff geimpft gewesen, im Mittel hätten sie die zweite Dosis 27 Tage vor der Infektion erhalten. Es sei eine auffallend hohe Anzahl an sehr ähnlichen oder sogar exakt gleichen Virus-RNA-Sequenzierungen beobachtet worden, die auf ein Superspreader-Event hindeuten würden.

Es wurden dann noch zwei weitere Krankenhäuser mit 1100, bzw. 4000 Beschäftigten untersucht. Im Krankenhaus mit 1100 Mitarbeitern seien 106 Durchbruchinfektionen aufgetreten, von denen 66 einem Superspreader-Event zugeordnet werden konnten; im Krankenhaus mit 4000 Mitarbeitern 65 Infektionen, davon 52 derart ähnliche Proben, dass man bei diesen von einem Superspreader-Event ausgehen würde.

Serologische Unterschiede zwischen Beschäftigten, die eine Durchbruchsinfektion erlitten hätten und denen, die keine Infektion erlitten hätten, habe man nicht finden können.

Methodisch sehr aufwändig wurde versucht, die Wirksamkeit einer (AstraZeneca-)Impfung gegen die Delta- und andere Varianten bei Beschäftigten im Gesundheitssystem zu ermitteln. Mangels nicht geimpfter Kontrollgruppe hat man sich bei Daten des britischen Gesundheitssystems bedient und eine Odds Ration von 5,14 einer Delta-Durchbruchsinfektion gegenüber anderen Virusvarianten-Durchbruchsinfektionen ermittelt.

Drei Einwände:

Die Infektionszahlen erscheinen mir aus persönlicher Erfahrung außergewöhnlich hoch (habe im Januar die Kontaktnachverfolgung positiv getesteter Mitarbeiter mit neustrukturiert und eine zeitlang noch begleitet). Unser Krankenhaus hat ca. 1900 Mitarbeiter, seit der flächendeckenden Impfung (zeitlich naturgemäß seit Anfang des Jahres und damit analog zum Anfluten der Alpha-Variante) hatten wir keine 15 Fälle bei vollständig Geimpften (was analog zu 30 von 3800 Mitarbeitern wäre), sondern unter 10 und davon mindestens 4 falsch positive PCR-Befunde mit sehr hohen CT-Werten und negativem Zweitabstrich.

Auch die Superspreading-Events mit 52-66 Betroffenen unter den Mitarbeitern erscheinen mir in einem deutschen Krankenhaus-Arbeitsalltag schwerlich reproduzierbar. Und auch da schöpf ich aus eigener Erfahrung, ich habe im Dezember 2020 selber so eine schöne Kontaktnachverfolgungs-Liste ausfüllen dürfen und es waren 28 Kontakte (von denen ich keinen infiziert hab) und es wurde mir mitgeteilt, dass es „beeindruckend viele“ Kontakte waren.

Ein sehr interessanter Punkt findet sich weit unten im Anhang des Preprints. Hier werden die klinischen und demographischen Daten der „Durchbruch-Infektionen“ angegeben. Abgesehen von der extrem niedrigen (und damit auch statistisch nicht signifikanten) Rate an Hospitalisierungen auf Grund der Infektion fällt auch die mittlere Symptomdauer von 1,5, bzw. 1,0 Tagen auf. Im Klartext und vielleicht etwas überspitzt heißt das, da hatte jemand einen Tag lang Erkältungssymptome und einen positiven PCR-Test. Hieraus eine verminderte Wirksamkeit der Impfstoffe abzuleiten, finde ich schon sehr mutig, Seren-Laborergebnisse hin oder her.

Zusammenfassung des Artikels

Die Autoren beschreiben verschiedene Faktoren, die die Delta-Variante ihrer Ansicht nach durchsetzungsfähiger gegenüber den anderen SARS-CoV2-Varianten, insbesondere der alpha-Variante machen. Sie nehmen an, dass die Delta-Variante zum Einen bei zuvor Infizierten und mit AstraZeneca geimpften Personen teilweise die Immunantwort umgehen kann und parallel auch noch infektiöser ist.

In der Studie wurden Delta-Varianten-Infektionen bei mit AstraZeneca-Geimpften Beschäftigten im Gesundheitssystem untersucht, bei denen diese Durchbruchinfektionen sehr mild und kurz verliefen. Die Autoren weisen zwar auf diese milden Verläufe hin, betonen aber, dass in Krankenhäusern durchaus Patienten mit schwacher oder nicht vorhandener Immunreaktion auf die Impfung behandelt werden, welche durch eine Ansteckung durch die Beschäftigten vital gefährdet seien. Zudem sehen sie es als notwendig an, dass die Impfstoffe weiter an die Virusvarianten angepasst werden müssen und, dass auch bei Geimpften die berühmten nicht-medikamentösen Maßnahmen (AHA-L) weiter gelten müssten:

Therefore strategies to boost vaccine responses against variants are warranted in HCW and attention to infection control procedures should be continued even in the post vaccine era.

Das ist in sofern interessant, da das sehr danach klingt, als gelte es für Krankenhäuser und Krankenhaus-Beschäftigte, so auch im Abstract zu Beginn des Artikels:

Whilst severe disease in fully vaccinated HCW was rare, breakthrough transmission clusters in hospitals associated with the Delta variant are concerning and indicate that infection control measures need continue in the post-vaccination era.

Fazit

Karl Lauterbach hat (mal wieder) eine steile These hingelegt, die er mit der zitierten Quelle nicht belegen kann. Ich glaube mittlerweile, dass das System hat und kein Versehen oder Schludrigkeit ist. Vielmehr wird nur ein verschwindend geringer Anteil der Leser seines Tweets die Originalquelle lesen und ein noch geringerer Anteil ausreichend genau. So scheint er eine politische Forderung (überspitzt „Masken für immer“ und „Delta ist ganz schlimm“) wissenschaftlich zu belegen, ohne es wirklich zu tun. Für jemanden der derart in der Öffentlichkeit steht (bzw. sich dort hinstellt oder sich selber als Gesundheitsminister ins Spiel bringt) und den Anschein des Experten aufrecht erhält finde ich das unerträglich. Irgendwer (ich hab vergessen wer es war) hat Karl Lauterbach mal als „wissenschaftlichen Populisten“ beschrieben, vermutlich trifft es das ganz gut.

Das Paper selber erscheint mir sehr aufwändig gemacht und zumindest im laborchemischen Teil unglaublich komplex. Ob die Analogie zu den „real world“-Durchbruchsinfektionen wirklich so stehen gelassen werden kann und ob sie in den westeuropäischen oder zumindest deutschen Krankenhausalltag übertragbar ist, weiß ich nicht. Ob man von den reinen Labordaten zum BionTech-Impfstoff ohne klinische Daten eine verminderte Impfstoffwirksamkeit gegenüber der Delta-Variante schließen kann, bezweifle ich sogar. Allerdings gibt es da ja die israelischen Daten, die das zu belegen scheinen. Was ich schwierig finde, ist die Deutung der Ergebnisse, so wie sie gemacht wird. In meinen Augen sind die Durchbruchsinfektionen allesamt extrem mild verlaufen. Es gab keinen einzigen schweren Krankheitsverlauf. Die Krankheitsdauer hat offenbar nur bei wenigen Tagen gelegen, im Mittel gerade mal bei 1-1,5 Tagen. Das spricht in meiner Wahrnehmung für eine exzellente Wirkung der Impfstoffe auch gegen die Virusvarianten. Ob man tatsächlich eine Impfung gegen Husten, Schnupfen und Heiserkeit erwarten kann und konnte, glaube ich nicht. Das führt übrigens noch einmal zu Karl Lauterbachs Aussagen zurück und der „Gefährlichkeit“ der Delta-Variante auch für Geimpfte. Das ist schlicht und ergreifend Bullshit.

Etwas schwieriger ist das Thema Übertragbarkeit des Virus auch durch Geimpfte im Krankenhaus oder in anderen Risikobereichen. Auch da kann man in meinen Augen nicht die gleichen Maßstäbe anlegen, wie im öffentlichen Leben und eine „Maske für immer“-Politik kann man kaum mit den hier veröffentlichten Daten begründen. Und anders herum wurden in Bereichen mit immunsupprimierten Patienten schon immer besondere Schutzmaßnahmen wie Mund-Nase-Schutz getragen. Ob man daraus eine generelle unbeschränkte Maskenpflicht in Krankenhäusern oder Pflegeheimen ableiten kann, weiß ich nicht. Ich würde aus persönlicher Erfahrung eher nein sagen und zwar aus folgendem Grund: Gerade bei den hochaltrigen Patienten leidet ein ganz großer Teil an einer Presbyakusis. Lippenlesen ist hierbei ein häufiger Kompensationsmechanismus. Das fällt bei dem ständigen Maskentragen ersatzlos weg und führt zu noch mehr Deprivation, als wir sie eh im Krankenhaus sehen. Meiner Erfahrung nach sehen wir seit Beginn der Pandemie und der Schutzmaßnahmen eine erhöhte Rate von Delirien. Ich finde es relativ plausibel, dass das (neben den Besuchsverboten) unter anderem an der schlechteren non-verbalen Kommunikation und dem schlechteren Erkennen einzelner Bezugspersonen hinter der Uniformität der Masken liegen kann. Da wir alle von der erhöhten Mortalität im und nach einem Delir wissen (vergleiche auch den allerersten brainpainblog-Artikel, Link), muss man das meines Erachtens durchaus berücksichtigen, wenn man so etwas wie eine ständige Maskenfplicht erwägen sollte.

Wo man weiterlesen kann

Mlcochova, P., Kemp, S. A., Shanker Dhar, M., Papa, G., Meng, B., Mishra, S., Whittaker, C., Mellan, T., Ferreira, I., Datir, R., Collier, D., Singh, S., Pandey, R., Ponnusamy, K., Radhakrishnan, V. S., Sengupta, S., Brown, J., Marwal, R., Ponnusamy, K., … Gupta, R. K. (2021). SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant emergence, replication and immune evasion. BioRxiv, 2021.05.08.443253. https://doi.org/10.1101/2021.05.08.443253, Link

Corona und das Paper-Bullshit-Bingo: Warum Wissenschaft gerade ein riesiges Qualitätsproblem hat

Vorneweg

Ja, ich weiß, eigentlich sollte es um critical illness Polyneuropathie gehen, aber ich bin schon wieder innerlich getrieben, was zu COVID zu schreiben. Beim nächsten Mal geht’s dann aber wirklich (ehrlich wahr) um die critical illness Polyneuropathie.

Worum geht es in diesem Beitrag eigentlich nicht?

Unter anderem hierum, obwohl es (zumindest für mich) ein Riesenthema ist:

https://www.tagesschau.de/investigativ/monitor/ausgangssperren-103.html

Was ist der Hintergrund? Mal wieder ein Preprint, welches man hier findet: Link und in dem verschiedene Regierungsmaßnahmen in der zweiten COVID-Welle (also im Herbst/Winter) und ihre Wirkung auf die Infektionszahlen-Entwicklung untersucht wurden. Und was dann passiert ist so furchtbar pathognomonisch für die derzeitige Situation: Die Ergebnisse werden vom jeweiligen politischen Akteur in ihrem oder seinen Sinne gedeutet und sofort mit Bedeutung aufgeladen und als Forderung für politische Maßnahmen oder als Begründung für deren Umsetzung verwendet:

Das Skurrile ist, dass es von Anfang an Stimmen gegeben hat, die – aus Gründen – davor gewarnt haben, die Studie als 1:1-Rechtfertigung für weitere Beschränkungen zu verwenden, z.B. populärwissenschaftlich und für alle einsehbar hier: Link, aber genau diese Deutung ist dann passiert. Und nun gibt es – und da kommen wir zum Tagesschau-Artikel zurück – eine öffentliche Korrektur der politischen Interpretation der Studienergebnisse durch Autoren der Studie.

Wie kann das passieren?

Zum Einen sicherlich durch die Politisierung von Wissenschaft, die zum Einen aus der Politik kommt, die Wissenschaftler für ihre Zwecke und Meinungen vereinnahmt; zum Anderen von Wissenschaftlern selber, die ihre Forschungsergebnisse mit konkreten politischen Forderungen oder Visionen von Gesellschaftsmodellen verbinden. Ein Beispiel hierfür wäre sicherlich Melanie Brinkmann, die man bei Twitter hier findet: https://twitter.com/BrinkmannLab

Oder – der von mir schon beim Long Covid-Thema zitierte – Dirk Brockmann: https://twitter.com/DirkBrockmann

Am anderen Ende der COVID-Interpretationsskala gilt das aber sicherlich auch für Klaus Stöhr: https://twitter.com/stohr_klaus

Ein zweiter relevanter Punkt ist, dass wissenschaftliche Arbeiten als Quelle und Begründung für politische Forderungen dienen und zitiert werden, beim genaueren Hinsehen man aber den Eindruck haben muss, dass die- oder derjenige die Arbeit entweder gar nicht gelesen, nicht zu Ende gelesen oder nicht verstanden hat. Ein prominentes Beispiel hierzu ist die im Long-Covid-Artikel erwähnte Internetfragebogen-Selbstbeobachtungsstudie, die ja auch mit einer Bedeutung aufgeladen wurde, die sie schlicht und einfach nicht haben kann:

Das dritte Problem ist sicherlich das unglaublich miserable Pandemiemonitoring, wie wir es in Deutschland betreiben, was zu extrem großen Problemen bei der Prognoseabschätzung der Infektionszahlenentwicklung und ihrer Implikation auf das Gesundheitssystem führt, amüsant nachzulesen zum Beispiel hier:

Und hier:

Wie tief dieses Defizit reicht und welche Ausmaße es hat, hat Jan-Martin Wiarda, der u.a. für den Tagesspiegel schreibt, recherchiert und hier aufgeschrieben, die Lektüre lohnt sich allemal:

https://www.jmwiarda.de/2021/04/28/die-datenerhebungskatastrophe/

Aber das soll alles eigentlich gar nicht das Thema sein.

Die Flut der Veröffentlichungen zum Thema COVID19

Sondern es soll um Paper gehen, die – zum Teil sogar den Peer Review-Prozess absolviert haben – und die in unendlich großer Zahl Tag für Tag veröffentlicht werden. Die Zahl ist so groß, dass wenn man bei pubmed einfach nur COVID19 eingibt (Link) über 123.000 Veröffentlichungen findet. Das kann kein Mensch überblicken. Niemals. Deshalb gibt es Dinge wie den Journal Club zum Thema COVID19 meiner Fachgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Den findet man hier: Link. Und auch hier kann man sich aktuell bis zu Seite 50 durchklicken. Wenn man alleine das versucht zu verfolgen, wird einem Angst und Bange. Und zwar nicht auf Grund der ganzen Katastrophennachrichten, die man dort erfahren würde, sondern weil man selbst als mittelmäßig begabter Neurologe durchschauen kann, dass viele Dinge, die dort vorgestellt und besprochen werden (immer im Konjunktiv, was erfreulicherweise die nötige Distanz schafft) so hanebüchen sind, dass man nicht verstehen kann, warum sie überhaupt den Weg an die Öffentlichkeit gefunden haben. Eigentlich fasst dieser Tweet das Ganze schon zusammen

https://twitter.com/PhilWMagness/status/1388869227151560706

aber ich versuche mal ein paar Beispiele zu geben und eine Art Charakterisierung der drei häufigsten Phänomene vorzunehmen:

Zeitliche Korrelation vs. Kausalität: Guillain-Barré-Syndrom und COVID-19

Schon im April 2020 wurden erste Fallberichte veröffentlicht, in denen von Patienten berichtet wurde, welche nicht nach einer COVID19-Infektion ein Guillain-Barré- oder ein Miller-Fisher-Syndrom entwickelt hatten, sondern bei denen das Guillain-Barré-Syndrom zur stationären Aufnahme geführt hatte und bei denen sekundär die Diagnose einer COVID19-Erkrankung gestellt wurde, entweder weil die Patienten dann typische COVID19-Symptome entwickelten oder auch als symptomarmer oder asymptomatischer Verlauf bei Reihentestung der Patienten, sozusagen als parainfektiöses GBS. Die ersten Fallberichte wurden sehr hochrangig veröffentlicht, in Lancet Neurology, Neurology und dem New England Journal of Medicine, vergleiche hier: Link. Alle Erkrankungen in den ersten Fallserien verliefen relativ mild, IVIG halfen in der Regel gut, oft waren keine Gangliosid-Antikörper nachweisbar, in keinem Fall SARS-CoV2-RNA im Liquor.

Aus Deutschland wurde dann im Sommer 2020 ein Fallbericht (Lampe et al.) veröffentlicht, der ebenfalls von einem Patienten berichtete, bei dem sich sehr rasch nach COVID19-Symptombeginn ein ebenfalls mildes Guillain-Barré-Syndrom entwickelte. Der Patient hatte zwar ca. vier Wochen vor GBS-Beginn einen Atemwegsinfekt gehabt, der antibiotisch behandelt worden war, die Autoren gehen dennoch auf Grund der zeitlichen Korrelation zur COVID19-Infektion von einem parainfektiösen GBS aus. Die Option, dass es sich um ein mildes „normales“ GBS nach dem durchgemachten Atemwegsinfekt vier Wochen zuvor handeln könnte, wird in einem Nebensatz abgehandelt. Der Artikel gipfelt in der Feststellung:

Moreover, it substantiates the evidence of a potential association between SARS-CoV-2 and GBS.

Ebenfalls im Sommer 2020 wurde eine Zusammenfassung von 24 derartigen parainfektiösen GBS publiziert (Finsterer et al.), hier wurden auch schwerere Verläufe berichtet. An der direkten parainfektiösen Genese wurde auch hier kein Zweifel geäußert, es wurden Vermutungen über ein direktes molekulares Mimikry zwischen SARS-CoV2 und neuronalen Oberflächenstrukturen als Auslöser vermutet. Auffällig war allerdings eine geringere Häufigkeit des parainfektiösen GBS gegenüber dem „normalen“ GBS. Auch in diesem Paper ist die Zusammenfassung besonders interessant:

It is concluded that SARS‐CoV‐2 can cause GBS. The CSF is free of virus‐RNA in SARS‐CoV‐2‐associated GBS. If SARS‐CoV‐2 is truly the cause of GBS in all cases included in this review, remains speculative since a strong causative relation was not established in each case.

Im Dezember 2020 wurde dann hochrangig publiziert in Brain zurückgerudert (Lunn et al.). Zum Einen konnte eine deutlich geringere GBS-Inzidenz in Großbritannien in der ersten COVID19-Welle gegenüber den Vorjahren nachgewiesen und nachvollziehbar herausgearbeitet werden, dass durch die Lockdown-Maßnahmen die typischen Auslöser des GBS, die Infektionen mit Campylobacter jejuni und CMV, deutlich zurückgegangen waren. Auch konnten die Autoren die Idee des molekularen Mimikry von SARS-CoV2 und peripheren Nervenoberflächen-Proteinen aufwändig widerlegen.

Was ist hier passiert?

Peter Berlit hat das Thema schon in diesem Editorial (Link) aufgegriffen, hier die wichtigsten Punkte:

Zunächst einmal wurde der alte Grundsatz der evidenzbasierten Medizin „Correlation does not imply causation“ (Link Wikipedia, Link Universität Duisburg) nicht beachtet. Peter Berlit schreibt hierzu:

Ein ausschließlich zeitlicher Zusammenhang neurologischer Manifestationen mit neuartigen Erkrankungen (wie COVID-19) rechtfertigt zunächst einmal keine kausale Verknüpfung

Dann wurde eine Erkrankungs-Serie mit sehr kleiner Fallzahl (24 Patienten) mit einer aktuell, sehr, sehr häufigen Erkrankung assoziiert, was statistisch ein relativ problematisches Unterfangen ist, wenn man das gut machen will. Bei der Influenza konnte eine Assoziation zwischen der Impfung gegen den Serotyp H1N1 und einem GBS nach Impfung erst im letzten Jahr in einer großen Metaanalyse (Petráš et al.) widerlegt werden. Mehrere Studien zuvor hatten einen (vermeintlichen) Zusammenhang gezeigt. Und dann wurde zumindest in der Arbeit von Lampe et al. (und die ist mir am vertrautesten) ein möglicher Zusammenhang des GBS mit dem vier Wochen zuvor durchgemachten antibiotisch behandelten Atemwegsinfekt offenbar bewusst kleingeredet, wobei dieser vom zeitlichen Horizont her viel plausibler zu dem beschriebenen GBS passt. Dafür kann man die weiter oben zitierte Zusammenfassung, in der ein Beweis für eine neue COVID19-Krankheitsentität gesehen wird, dann wohl als gepflegte Selbstüberschätzung auffassen.

Gleiches Problem: EEG-Veränderungen bei schweren COVID-Verläufen

Zumindest in der Neurologie wurde das Thema (kurzzeitig) intensiver diskutiert , nachdem in einer ersten Arbeit retrospektiv bei Patienten mit schweren COVID-Verläufen ein erhöhter Anteil von pathologischen EEG-Veränderungen, insbesondere scharfen Wellen und rhythmischen Delta-Wellen-Entladungen, gefunden worden war. Dieses Thema hat sich mit einer größeren Datenbasis und der Berücksichtigung der Schwere der einzelnen zunächst berichteten Krankheitsverläufe komplett egalisiert, vergleiche auch hier und hier.

Wo man weiterlesen kann

Lampe, A., Winschel, A., Lang, C., & Steiner, T. (2020). Guillain-Barré syndrome and SARS-CoV-2. Neurological Research and Practice, 2(1), 19. https://doi.org/10.1186/s42466-020-00066-0

Finsterer, J., Scorza, F. A., & Ghosh, R. (2021). COVID‐19 polyradiculitis in 24 patients without SARS‐CoV‐2 in the cerebro‐spinal fluid. Journal of Medical Virology, 93(1), 66–68. https://doi.org/10.1002/jmv.26121

Petráš, M., Králová Lesná, I., Dáňová, J., & Čelko, A. M. (2020). Is an Increased Risk of Developing Guillain–Barré Syndrome Associated with Seasonal Influenza Vaccination? A Systematic Review and Meta-Analysis. Vaccines, 8(2), 150. https://doi.org/10.3390/vaccines8020150

Keddie, S., Pakpoor, J., Mousele, C., Pipis, M., Machado, P. M., Foster, M., Record, C. J., Keh, R. Y. S., Fehmi, J., Paterson, R. W., Bharambe, V., Clayton, L. M., Allen, C., Price, O., Wall, J., Kiss-Csenki, A., Rathnasabapathi, D. P., Geraldes, R., Yermakova, T., … Lunn, M. P. (2021). Epidemiological and cohort study finds no association between COVID-19 and Guillain-Barré syndrome. Brain, 144(2), 682–693. https://doi.org/10.1093/brain/awaa433

Berlit, P., Lehmann, H.C.) Vorsicht vor kausalen Verknüpfungen. DGNeurologie 4, 149–150 (2021). https://doi.org/10.1007/s42451-021-00340-8

Paper, die allgemeine Weisheiten transportieren: Delir und COVID-19

Ein echtes Ärgernis sind Veröffentlichungen, die so gar nichts neues beitragen können, aber so tun als ob. Und die gibt es reichlich. Ein gutes Beispiel ist die Arbeit von Kennedy et al. zum Thema Delir bei älteren Patienten mit COVID19. Hier wurde gezeigt, dass ein Delir Erstsymptom einer COVID19-Erkrankung sein kann und den respiratorischen Symptomen vorausgehen kann. Knapp 30% der untersuchten älteren Patienten wiesen im Rahmen der COVID-Infektion ein Delir auf. Das Delir trat häufiger auf bei Patienten jenseits des 75. Lebensjahrs, bei Patienten, die in Pflegeeinrichtungen wohnen, die mit psychoaktiven Substanzen oder Neuroleptika vorbehandelt waren, die schlecht Hören oder Sehen konnten, in der Vorgeschichte einen Schlaganfall erlitten hatten oder an Parkinson erkrankt waren. Das Auftreten des Delirs war mit einer höheren Mortalität und schweren Krankheitsverläufen assoziiert. Jetzt gibt es viele gute Arbeiten zum Thema Delir, auch der erste Blogbeitrag ging darum: Link, aber alle Kollegen, mit denen ich über diese Arbeit gesprochen habe, hatten nur ein spöttisches Lachen übrig. Was nicht wundert, da wirklich jeder Ärztin und jedem Arzt die schon einmal in einer Notaufnahme gearbeitet haben oder die allgemeinmedizinisch tätig sind klar ist, dass ein Delir bei multimorbiden älteren Patienten bei jedem Infekt Erstsymptom sein kann und auch häufig Erstsymptom ist. Und zwar egal bei welchem Infekt, viral oder bakteriell, die Atemwege, den Harntrakt oder auch mal den Bauch betreffend. Allen ist klar, dass man bei einem Patienten mit einem Delir einen Infekt ausschließen und wenn dieser vorliegt, den Fokus suchen muss. Und natürlich gilt das auch für COVID19. Und genau, die beschriebenen Risikofaktoren sind die Faktoren, die für ein Delir bei jedem Infekt prädisponieren. Und ja, ein Delir ist immer mit einem schweren und längeren Krankheitsverlauf und mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Aber für diese Erkenntnis braucht es kein neues Paper zum Thema COVID19, da reichen auch die vorhandenen (guten) Arbeiten zum Delir.

Ähnliches gilt auch für die Arbeit zum Thema Delir bei schwer kranken COVID19-Patienten von Bun et al. Auch hier werden am Ende die ganz normalen Fakten zum ganz normalen Delir berichtet. Ungefähr 50% der im Schnitt 64-jährigen Patienten entwickelten ein Delir, maschinelle Beatmung, mechanische Fixierung, Neuroleptika- und Benzodiazepingabe erhöhten das Delirrisiko, Verwandtenbesuche senkten es. Insbesondere Männer im höheren Lebensalter, sowie alkoholkranke Patienten hatten schwerere Delirverläufe.

Warum gibt es derartige Veröffentlichungen?

Ich weiß es nicht, der Mehrwert dieser Arbeiten beträgt exakt 0%. Vielleicht ist es der in uns allen wohnende Geltungsdrang (ohne diesen gäbe es allerdings auch diesen Blog nicht), vielleicht ist es nur gut gemeint und der Versuch auch (vermeintliche) Selbstverständlichkeiten mit Daten zu unterfüttern.

Wo man weiterlesen kann

Kennedy, M., Helfand, B. K. I., Gou, R. Y., Gartaganis, S. L., Webb, M., Moccia, J. M., Bruursema, S. N., Dokic, B., McCulloch, B., Ring, H., Margolin, J. D., Zhang, E., Anderson, R., Babine, R. L., Hshieh, T., Wong, A. H., Taylor, R. A., Davenport, K., Teresi, B., … Inouye, S. K. (2020). Delirium in Older Patients With COVID-19 Presenting to the Emergency Department. JAMA Network Open, 3(11), e2029540. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.29540

Pun, B. T., Badenes, R., Heras La Calle, G., Orun, O. M., Chen, W., Raman, R., Simpson, B.-G. K., Wilson-Linville, S., Hinojal Olmedillo, B., Vallejo de la Cueva, A., van der Jagt, M., Navarro Casado, R., Leal Sanz, P., Orhun, G., Ferrer Gómez, C., Núñez Vázquez, K., Piñeiro Otero, P., Taccone, F. S., Gallego Curto, E., … Sarwal, A. (2021). Prevalence and risk factors for delirium in critically ill patients with COVID-19 (COVID-D): a multicentre cohort study. The Lancet Respiratory Medicine, 9(3), 239–250. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30552-X

Paper, mit steilen Thesen

Im Rahmen der ganzen Fallberichte und kleinen Fallserien finden sich erstaunlich viele Arbeiten mit – sagen wir mal – gewagten Hypothesen. Diese besagen meistens, dass die gerade beschriebene Erkrankung mit einer COVID19-Infektion zusammenhängen muss. Das Problem mit der zeitlichen Korrelation und der Kausalität haben wir dabei ja weiter oben schon thematisiert.

Zum Beispiel diese Arbeit aus Italien (Karvigh et al.), in der von einem 73-jährigen Patienten berichtet wird, der 2017 einen linkshirnigen Schlaganfall erlitten hatte. Im Rahmen einer COVID19-Infektion mit relativ leichten Symptomen kam es nun zu einem linkshirnig generierten epileptischen Anfall, im Verlauf auch zu einem fokalen Anfallsstatus. Im Liquor dieses Patienten ließ sich tatsächlich SARS-CoV2-RNA nachweisen (was ja in den allermeisten anderen Untersuchungen nicht gelang), daher schließen die Autoren auf eine direkte Genese des epileptischen Anfalls durch die COVID-Infektion mit Gehirnbeteiligung. Ketzerisch würde ich mal einwenden, dass ein epileptischer Anfall bei einer vorbestehenden kortikalen Narbe im Rahmen eines systemischen Infektes nichts außergewöhnliches ist.

Oder die Arbeit von Kim et al. Hier wird ein Patient mit einer drei Monate zuvor durchgemachten COVID19-Infektion und einer Hinterstrangschädigung sowie einer höhergradigen zervikalen spinalen Enge allerdings ohne Myelopathiesignal berichtet, bei dem eine Dekompressions-Operation zunächst keinen Erfolg brachte. Der Patient entwickelte postoperativ ein langstreckiges T2-hyperintenses Signal im zervikalen Myelon im Bereich der Hinterstränge. Nach intensiver Rehabilitation besserten sich die Beschwerden des Patienten. Eine umfangreiche serologische Diagnostik incl. AQP4-AK und MOG-AK blieb nicht wegweisend. Die Autoren postulieren einen Zusammenhang mit der COVID-Infektion und nennen das Krankheitsbild Post-COVID-19 Enzephalomyelitis, wobei mir die Gehirnbeteiligung nicht ganz klar ist. Auch hier gilt das Problem mit der zeitlichen Assoziation und der Kausalität, zudem gibt es mit der spinalen Enge eine mindestens genauso plausible andere Ursache mit zeitlicher Korrelation.

Wo man weiterlesen kann

Karvigh, S. A., Vahabizad, F., Mirhadi, M. S., Banihashemi, G., & Montazeri, M. (2021). COVID-19-related refractory status epilepticus with the presence of SARS-CoV-2 (RNA) in the CSF: a case report. Neurological Sciences, 2, 0–3. https://doi.org/10.1007/s10072-021-05239-6

Kim, J., Abdullayev, N., Neuneier, J., Fink, G. R., & Lehmann, H. C. (2021). Post-COVID-19 encephalomyelitis. Neurological Research and Practice, 3(1), 18. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00113-4

Hier braucht es ein Fazit

So können wir nicht weitermachen. Und zwar auf allen Ebenen nicht. Nicht beim ersten Thema, dem mindestens fahrlässigen Gebrauch von Papern, um einen eigenen Standpunkt zu verdeutlichen, egal ob die zitierte Quelle das hergibt oder nicht. Nicht beim Thema Politisierung von Wissenschaft, vor allem was das Thema confirmation bias und zu COVID-forschende Wissenschaftler, die aus persönlicher Überzeugung politisch aktiv sind, betrifft. Sonst sind uns potentielle Interessenkonflikte immer wichtig, das muss dann gerade bei so einem aufgeladenen Thema wie COVID19 auch gelten. Nicht was die Diskussionskultur betrifft, in der man nur noch Querdenker oder No Covid-Jünger sein kann. Und ganz sicher nicht, was das Thema Paper betrifft. Hier braucht es ganz dringend eine geringere Schlagzahl, dafür hochwertigere und aussagekräftigere Arbeiten, die vielmehr ihre eigenen Grenzen erkennen. Es ist nicht schlimm, wenn man eine gerade politisch diskutierte Frage nicht mit der passenden wissenschaftlichen Arbeit unterfüttern kann. Es ist gar nicht verkehrt zu sagen: Hierzu können wir gerade keine belastbare Aussage treffen (nicht wahr, liebe STIKO bezüglich des Themas Zweitimpfung mit einem mRNA-Impstoff nach Erstimpfung mit AstraZeneca). In einem anderen Editorial (Link) im Dezember 2020 haben Peter Berlit und Hans-Christoph Diener (als graue Eminenzen der Neurologie in Deutschland) geschrieben, dass der Wissenschaft deutlich mehr gedient gewesen wäre, wenn es nur ein Viertel der bisherigen Veröffentlichungen zu COVID19 gegeben hätte, diese aber von besserer Qualität gewesen wären. Dem ist nichts hinzuzufügen.

Wo man weiterlesen kann

Diener, HC., Berlit, P. COVID-19: Risiko für gute Wissenschaft. InFo Neurologie 22, 3 (2020). https://doi.org/10.1007/s15005-020-1567-z