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SARS-CoV-2 als möglicher Auslöser von Neurodegeneration

Führt eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu bleibenden kognitiven Störungen und erhöht sie eine spätere Entwicklung einer neurodegenerativen Erkrankung? Dieses Thema zieht sich seit dem Spätsommer 2020 durch die wissenschaftliche Diskussion, auch und insbesondere bei der Frage, ob man eigentlich mild verlaufende COVID-Infektionen wie bei Kindern und Jugendlichen nicht einfach zulassen sollte oder ob man das unbedingt verhindern muss.

Klar ist, bei einem relativ neuen Virus kann es keine definitiven Aussagen geben. Es ist vielmehr eine Suche nach Indizien, die sich derzeit auftut. Dabei gibt es verschiedene Hauptargumentation-Linien.

Die Indizien

Neuropsychologische Defizite durch eine SARS-CoV-2-Infektion

Ein Ausgangspunkt der Frage von kognitiven Defiziten ist häufig die Arbeit von Hampshire et al., die ich ja auch schon einmal im Long Covid-Artikel vorgestellt hatte. Hier wurde eine IQ-Abnahme um bis zu sieben Punkte durch eine COVID-Infektion postuliert. An der Studie gibt es durchaus ernstzunehmende methodische Kritik (das kann man ebenfalls im verlinkten Blogbeitrag nachlesen), sie ist nach meiner Wahrnehmung in der Folge auch in der wissenschaftlichen Diskussion etwas in der Versenkung verschwunden.

Eigentlich interessanter, wenn auch vom Patientenumfang deutlich kleiner, ist eine Untersuchung aus dem UKE. Hier wurden 18 Probanden, die eine milde bzw. moderate COVID-Infektion durchgemacht hatten im Mittel 85 Tage nach der Infektion neuropsychologisch getestet, zudem sind umfangreiche laborchemische Tests erfolgt. Verglichen wurde die Kohorte mit 10 gesunden Kontrollprobanden. Die COVID-Erkrankten schnitten erheblich schlechter in einem standardisierten Test für leichte kognitive Störungen ab, als die Kontrollgruppe. Es bestand keine Assoziation zu typischen Long Covid-Symptomen, ebenso wenig zu den umfangreichen untersuchten immunologischen Laborparametern, der gemessenen Viruslast bei der Diagnose der COVID-Erkrankung oder zur Schwere des Krankheitsverlaufes und den erhaltenen Medikamenten. Die Autoren ziehen zunächst den Vergleich zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen, z.B. nach EBV-Infektion oder Influenza (siehe auch hier), stellen dann aber fest:

Our data indicate that neurocognitive deficits after recovery from COVID-19 are independent from fatigue and mood alterations and therefore might be different from the classical post-viral syndrome (Perrin et al., 2020) but a specific post-COVID-19 manifestation.

Der erwähnte Artikel von Perrin et al. ist ein letter to the editors, in dem ein Fallbericht eines Long Covid-Syndroms geschildert wird (Link)

Ich bin mir allerdings nach den Recherchen zum Thema Long Covid nicht so sicher, ob man diese Unterscheidung klinisch sauber machen kann. Nahezu alle Studien zu Long Covid haben bei der Symptomabfrage Mehrfachnennungen erlaubt (was ja auch Sinn macht), aber nirgendwo wird ersichtlich, dass es eine Trennung der Angabe von kognitiven Defiziten mit und ohne Assoziation mit chronischer Erschöpfung gegeben hat. Dazu kommt, dass die Autoren ja betonen, dass die Defizite zum großen Teil subklinisch waren und von den Probanden gar nicht unbedingt bemerkt wurden. Bei den Long Covid-Studien (und auch Untersuchungen zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen) geht es aber in der Regel um subjektiv bemerkte Beschwerden.

Wo man weiterlesen kann

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Die PET-Studien

Im Beitrag zur Pathogenese von Long Covid (Link) hatte ich eine der mittlerweile mehreren PET-Studien zum Thema Neuro-COVID schon einmal vorgestellt: Die Arbeit von Hosp et al. und die Anschluss-Studie von Blazhenets et al..

Kurz zusammengefasst wurden 29 schwer betroffene COVID-Patienten im Schnitt einen Monat nach Infektion per FDG-PET untersucht, ebenso eine alterskorrelierte Kontrollgruppe. Herausgefunden wurde ein für neurodegenerative Erkrankungen untypisch verteilter Glukose-Hypometabolismus mit frontaler und parietaler Betonung, einhergehend mit kognitiven – nicht delirtypischen – Defiziten. In einer Folgeuntersuchung nach sechs Monaten waren kognitive Beschwerden und Hypometabolismus teilregredient. Eine kleinere Studie (Morand et al.) mit sieben Kindern, die ein ähnlichen Hypometabolismus zeigten, sorgte für wilde Diskussionen in den sozialen Netzwerken. Größte Schwäche der Kinder-Studie ist die fehlende Kontrollgruppe und die nur bei drei der sieben Kinder bestätigte COVID-Infektion.

Was die Autoren der PET-Studien betonen, ist in der Regel ein COVID-spezifisches Hypometabolismus-Muster und die fehlenden neuropsychologischen Befunde, die auf ein bestehendes Delir hindeuten würden. Dies steht allerdings im diametralen Widerspruch zu einer großen Metaanalyse über COVID-induzierte neuropsychologische und psychiatrische Folgen (Rogers et al.), in der ein Delir bei 27,9% aller COVID-Patienten eines der häufigsten Symptome war.

Wo man weiterlesen kann

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Rogers, J. P., Chesney, E., Oliver, D., Pollak, T. A., McGuire, P., Fusar-Poli, P., Zandi, M. S., Lewis, G., & David, A. S. (2020). Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. The Lancet Psychiatry, 7(7), 611–627. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0

Die MRT-basierte Studie

Eine der faszinierendsten Arbeiten zu dem Thema ist meines Erachtens ein Paper, was bislang nur als Preprint existiert. Das Konzept der Autoren war, sich der UK Biobank (Link englische Wikipedia) und der darin hinterlegten MRT-Aufnahmen zu bedienen, die vor der COVID-Pandemie angefertigt wurden. 401 Biobank-Teilnehmer mit einer zwischenzeitlich erlittenen COVID-19-Infektion und eine Kontrollgruppe von 384 Probanden wurden nach ein zweites Mal per cMRT untersucht, im Schnitt 3 Jahre nach der Erstuntersuchung. Untersuchungs- und Kontrollgruppe wurden für folgende Confunder angeglichen: Die Vorerkrankungen Blutdruck und Diabetes mellitus, den Body-Mass-Index, den sozioökonomischen Status und für den Sucht- und Genussmittelkonsum Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum. Die Studienteilnehmer mussten einen neuropsychologischen Test (trail making test) absolvieren.

Die MRT-Aufnahmen vor und nach der COVID-Infektion wurden automatisiert ausgewertet und statistisch aufbereitet. Mit diesen Verfahren (also keiner klassischen Befundung, bei der sich ein Radiologe beide Aufnahmen anschaut und vergleicht) konnten eine Abnahme der Dicke der grauen Substanz im linken orbitofrontalen und beidseitigen parahippocampalen Kortex, sowie im Bereich des Riechhirns bei den SARS-CoV-2 positiven Probanden gezeigt werden. Es schnitten die SARS-CoV-2 positiven Studienteilnehmer deutlich schlechter als die Kontrollgruppe in der neuropsychologischen Testung ab. Je kränker und älter die Probanden waren, desto deutlicher war der Effekt. Eine Erholung im engeren Sinne ließ sich nicht beobachten, eine länger zurückliegende Infektion hatte keinen Einfluss auf die Untersuchungsergebnisse.

Die Autoren durchdenken zwei mögliche Erklärungsmodelle für ihre Beobachtungen: Eine neuronale Degeneration, ausgehend vom Riechhirn (bei dem eine SARS-CoV-2-Infektion auf Grund der häufigen Hyposmie gemeinhin angenommen wird). Durch die verschiedenen Faserverbindungen, die vom Riechhirn ausgehen, müsste nicht mal eine weitergehende ZNS-Infektion stattfinden. Ein ähnliches Degenerationsmuster wurde für Influenza-Viren in der Vergangenheit schon gezeigt. Die zweite Hypothese ist eine ausgeprägte (auto)inflammatorische Reaktion (der berühmte Zytokinsturm).

Wo man weiterlesen kann

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Spike-Protein und ß-Amyloid: Theoretische Betrachtungen

Wie es manchmal so ist, wurde immer wieder eine sehr theoretische und aus der Grundlagenforschung stammende Arbeit zu dem Thema zitiert, die man aber einmal einordnen muss, da sie sonst vor allem Fragen hinterlässt. In der Kurzversion des Blogbeitrages (Link) hatte ich schon mal etwas dazu geschrieben.

Die Arbeit von Idrees und Kumar hat mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können, Link pubmed) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man zu dem Thema neuropathogene Proteine etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer erhöhten Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen nahegelegt habe (Zhou et al., zu der ich weiter unten noch was schreibe) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Wo man weiterlesen kann

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

ACE und Neuro-COVID

Im Long Covid-Blogthema ging es schon einmal um das die Bindung des Spike-Proteins an ACE-Rezeptoren (hier kann man dazu weiterlesen, Link), aber wenn man das Thema Neurodegeneration und Covid verstehen möchte, muss man sich wohl oder übel etwas näher damit beschäftigen. Sehr empfehlenswert sind dazu die Review-Paper von Miners et al. und von Pacheco-Herrero et al.. Beide Autorengruppen geben einen umfassenden Überblick über die angenommenen Mechanismen zur möglichen Neurodegeneration verstärkenden von SARS-CoV-2. Das Thema ist sehr theoretisch und grundlagenforschungslastig, aber ich versuch mal mein bestes:

Der Schlüssel für die Invasion von Körperzellen durch SARS-CoV-2 ist die Bindung des Virus an das Angiotensin-konvertierende Enzym-2 (ACE-2). ACE-2 wird auf vielen Neuronen exprimiert, auch und insbesondere im Riechhirn, im Hippocampus und generell im Temporallappen, zudem auf vielen Gliazellen. Aus Tierexperimenten weiß man zudem, dass das SARS-1-Virus den Nervus vagus infiltrieren und hier retrograd in den Hirnstamm gelangen kann. Dieser retrograde axonale Transport ist ja ein Phänomen, welches sehr viele Viren beherrschen (nicht nur Tollwut-Viren und Viren der Herpesgruppe) und mit dem sich viele Viren durch den Körper „bewegen“. Es ist naheliegend, dass wenn SARS-1-Virus das kann, SARS-CoV-2 derartige Features auch beherrscht, v.a. weil in Autopsie-Studien vereinzelt SARS-CoV-2 im Hirnstamm und häufig (z.B. Matschke et al.) dort eine lymphozytäre Infiltration und Mikrogliaaktivierung nachgewiesen wurde, die ja in der Regel eine Reaktion auf irgendetwas andere ist, z.B. eine massive Immunreaktion.

Einen guten Hinweis in diese Richtung gibt die Arbeit von Heneka et al.. Die Autoren beschreiben die vielen verschiedenen Zytokine, die v.a. bei schweren COVID-19-Verläufen nachgewiesen wurden, namentlich: Interleukin-1β, Interleukin-2, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-4, Interleukin-10, Interleukin-18, Interferon-γ, C-reaktives Protein, Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Interferon-γ, CXCL10, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage inflammatory protein 1-α und Tumornekrosefaktor-α bei parallel aber abfallenden T-Zell-Spiegeln im Blut, welche man aus der häufigen Leukopenie ableiten könne und die Aktivierung von Inflammasomen, (Link Wikipedia), also von Proteinkomplexen, die Entzündungsreaktionen auslösen können. Besonders der Protein-Komplex mit dem klangvollen Namen NLRP3 wurde auch bei anderen schweren Erkrankungen (v.a. bei Sepsis-Patienten, aber auch bei Influenza-Infektionen) als ein wesentlicher Bestandteil in der Pathogenese identifiziert und ist in Laborexperimenten mir einer Induktion von Peptid-Ablagerungen wie Amyloid-ß assoziiert gewesen. Die Autoren leiten daraus eine mögliche Induktion von Demenzerkankungen durch SARS-CoV-2 ab, beziehen sich aber klinisch v.a. auf die Assoziation von NLRP3 bei der Sepsis mit Neurodegeneration.

Mit der Infektion mit SARS-CoV-2 scheint es zu einer Spaltung von ACE-Rezeptoren und einer Internalisierung dieser zu kommen, wodurch dem Körper weniger ACE-Rezeptoren zur Verfügung stehen. Dies führt zu Ungleichgewichten im Renin-Angiotensin-System (Link Wikipedia), welches durch ACE je wesentlich gesteuert wird. Der Theorie nach führt das zu Endothelschäden und einer Dysfunktion der kleinen Gefäße, wenn man so will zu einer Mikroangiopathie. Das ist der Punkt der gemeint ist, wenn gesagt wird: COVID-19 ist eine Erkrankung des Endothels.

Aus der Grundlagenforschung zur Alzheimer-Demenz weiß man wiederum, dass auch hier in der Frühphase der Erkrankung die kleinen Gefäße eine wichtige Rolle zu spielen scheinen und eine Dysfunktion hier zu einer erhöhten Konzentration von neurotoxischen Amyloid-ß-Ansammlungen führt. Dies wiederum bedingt eine Fehlfunktion der Perizyten, also der den Kapillaren anliegenden Bindegewebezellen. Hierdurch wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. Das alles führt zu oxidativem Stress mit vermehrter NO-Ausschüttung, was wiederum Mitochondrien-Schäden verursachen kann und zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Das hier eine Verbindung zwischen Alzheimer-Pathomechanismen und COVID-19 besteht, wird mit Erkenntnissen aus Tiermodellen unterfüttert, bei denen transgene Mäuse nach Atemwegsinfektionen vermehrte T-Zell-Infiltrationen im Gehirn und eine vermehrte Amyloid-ß-Ablagerung bekamen. Mit zunehmendem Alter und männlichem Geschlecht gibt es weniger ACE-Exprimierung, was der Theorie nach die schwereren Krankheitsverläufe bei COVID-19 und das schlechtere Outcome erklären könnte, so die Autoren. Zudem merken sie an, dass die weiteren Risikofaktoren für ein schlechtes COVID-Outcome Bluthochdruck, Diabetes und Adipositas ebenfalls mit einer Fehlregulation des Renin-Angiotensin-Systems einhergehen. Für die Nicht-Neurologen, vor allem die Intensivmediziner sei erwähnt, dass eine Renin-Angiotensin-System-Dysfuntion auch mit einem höheren Risiko eines ARDS (Link Wikipedia) einhergeht.

Wo man weiterlesen kann

Heneka, M. T., Golenbock, D., Latz, E., Morgan, D., & Brown, R. (2020). Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 69. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Miners, S., Kehoe, P. G., & Love, S. (2020). Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 170. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00744-w

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Was bedeutet das nun?

Allgemeines Prinzip oder SARS-CoV-2-Besonderheit?

Der Aspekt, der mich am meisten an dem Thema interessiert ist, ob es sich bei den Erkenntnissen um SARS-CoV-2-spezifische Prozesse handelt oder am Ende um allgemeingültige Pathomechanismen, die wir bei anderen Infektionskrankheiten auch sehen können (vielleicht in der Vergangenheit aber nicht genau genug hingeschaut haben). Dieser Gedanke ist in so fern naheliegend, da zu keinem Zeitpunkt in der Geschichte der medizinischen Forschung mit vergleichbarem personellen und finanziellen Aufwand Forschung zu einem einzigen Krankheitsbild betrieben wurde.

Was beim Lesen der Studien und Review-Paper auffällt, dass nahezu überall andere virale Infektionskrankheiten als Referenz und Vergleich genannt werden, interessanterweise meistens Influenza, RS-Virus und die Viren der Herpesgruppe. Das betrifft die Mechanismen der Neuroinvasion über das Riechhirn, Atrophien von Nervenzellschichten nach Infektion und postinfektiös auftretenden kognitiven Störungen. Dass nach anderen Infektionen Gedächtnisstörungen auftreten, ist kein großes Geheimnis, insbesondere nicht, wenn ein komorbides Delir vorliegt. Nicht ohne Grund werden standardisierte neuropsychologische Testungen mit der Frage nach einer Demenzerkrankung in der Regel frühestens sechs Monate nach einem Delir durchgeführt.

Der Infektionsmechanismus über die ACE-2-Infiltration scheint hingegen ziemlich Corona-Virus-spezifisch zu sein, allerdings nur für SARS-CoV-2 und für das SARS-1-Virus und nicht für MERS und verschiedene Tier-Coronaviren (vgl. Ng Kee Kwong et al.)

Was man zum Zusammenhang von Virusinfektionen und Neurodegeneration weiß

In mehreren Papern wird auf die Arbeit von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen verwiesen. Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung: Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Man muss sogar sagen, dass in den letzten Jahren das Verständnis der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen riesige Fortschritte gemacht hat (insbesondere was die Prion-artige Ausbreitung der pathogenen fehlgefalteten Proteine betrifft), hinsichtlich des Themas einer ggfs. Virus-bedingten Triggerung hingegen so gut wie nichts getan hat.

Wo man weiterlesen kann

Ng Kee Kwong, K. C., Mehta, P. R., Shukla, G., & Mehta, A. R. (2020). COVID-19, SARS and MERS: A neurological perspective. Journal of Clinical Neuroscience, 77(January), 13–16. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.04.124

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Ein Fazit?

Das ziehe ich in Teil 3. Ich möchte das mit Absicht von der Schilderung der wissenschaftlichen Literatur abgrenzen, da ich denke, dass man die Frage, ob SARS-CoV-2 nun neurodegenerative Prozesse wahrscheinlicher machen kann durchaus unterschiedlich interpretieren kann.

Corona und das Paper-Bullshit-Bingo: Warum Wissenschaft gerade ein riesiges Qualitätsproblem hat

Vorneweg

Ja, ich weiß, eigentlich sollte es um critical illness Polyneuropathie gehen, aber ich bin schon wieder innerlich getrieben, was zu COVID zu schreiben. Beim nächsten Mal geht’s dann aber wirklich (ehrlich wahr) um die critical illness Polyneuropathie.

Worum geht es in diesem Beitrag eigentlich nicht?

Unter anderem hierum, obwohl es (zumindest für mich) ein Riesenthema ist:

https://www.tagesschau.de/investigativ/monitor/ausgangssperren-103.html

Was ist der Hintergrund? Mal wieder ein Preprint, welches man hier findet: Link und in dem verschiedene Regierungsmaßnahmen in der zweiten COVID-Welle (also im Herbst/Winter) und ihre Wirkung auf die Infektionszahlen-Entwicklung untersucht wurden. Und was dann passiert ist so furchtbar pathognomonisch für die derzeitige Situation: Die Ergebnisse werden vom jeweiligen politischen Akteur in ihrem oder seinen Sinne gedeutet und sofort mit Bedeutung aufgeladen und als Forderung für politische Maßnahmen oder als Begründung für deren Umsetzung verwendet:

Das Skurrile ist, dass es von Anfang an Stimmen gegeben hat, die – aus Gründen – davor gewarnt haben, die Studie als 1:1-Rechtfertigung für weitere Beschränkungen zu verwenden, z.B. populärwissenschaftlich und für alle einsehbar hier: Link, aber genau diese Deutung ist dann passiert. Und nun gibt es – und da kommen wir zum Tagesschau-Artikel zurück – eine öffentliche Korrektur der politischen Interpretation der Studienergebnisse durch Autoren der Studie.

Wie kann das passieren?

Zum Einen sicherlich durch die Politisierung von Wissenschaft, die zum Einen aus der Politik kommt, die Wissenschaftler für ihre Zwecke und Meinungen vereinnahmt; zum Anderen von Wissenschaftlern selber, die ihre Forschungsergebnisse mit konkreten politischen Forderungen oder Visionen von Gesellschaftsmodellen verbinden. Ein Beispiel hierfür wäre sicherlich Melanie Brinkmann, die man bei Twitter hier findet: https://twitter.com/BrinkmannLab

Oder – der von mir schon beim Long Covid-Thema zitierte – Dirk Brockmann: https://twitter.com/DirkBrockmann

Am anderen Ende der COVID-Interpretationsskala gilt das aber sicherlich auch für Klaus Stöhr: https://twitter.com/stohr_klaus

Ein zweiter relevanter Punkt ist, dass wissenschaftliche Arbeiten als Quelle und Begründung für politische Forderungen dienen und zitiert werden, beim genaueren Hinsehen man aber den Eindruck haben muss, dass die- oder derjenige die Arbeit entweder gar nicht gelesen, nicht zu Ende gelesen oder nicht verstanden hat. Ein prominentes Beispiel hierzu ist die im Long-Covid-Artikel erwähnte Internetfragebogen-Selbstbeobachtungsstudie, die ja auch mit einer Bedeutung aufgeladen wurde, die sie schlicht und einfach nicht haben kann:

Das dritte Problem ist sicherlich das unglaublich miserable Pandemiemonitoring, wie wir es in Deutschland betreiben, was zu extrem großen Problemen bei der Prognoseabschätzung der Infektionszahlenentwicklung und ihrer Implikation auf das Gesundheitssystem führt, amüsant nachzulesen zum Beispiel hier:

Und hier:

Wie tief dieses Defizit reicht und welche Ausmaße es hat, hat Jan-Martin Wiarda, der u.a. für den Tagesspiegel schreibt, recherchiert und hier aufgeschrieben, die Lektüre lohnt sich allemal:

https://www.jmwiarda.de/2021/04/28/die-datenerhebungskatastrophe/

Aber das soll alles eigentlich gar nicht das Thema sein.

Die Flut der Veröffentlichungen zum Thema COVID19

Sondern es soll um Paper gehen, die – zum Teil sogar den Peer Review-Prozess absolviert haben – und die in unendlich großer Zahl Tag für Tag veröffentlicht werden. Die Zahl ist so groß, dass wenn man bei pubmed einfach nur COVID19 eingibt (Link) über 123.000 Veröffentlichungen findet. Das kann kein Mensch überblicken. Niemals. Deshalb gibt es Dinge wie den Journal Club zum Thema COVID19 meiner Fachgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Den findet man hier: Link. Und auch hier kann man sich aktuell bis zu Seite 50 durchklicken. Wenn man alleine das versucht zu verfolgen, wird einem Angst und Bange. Und zwar nicht auf Grund der ganzen Katastrophennachrichten, die man dort erfahren würde, sondern weil man selbst als mittelmäßig begabter Neurologe durchschauen kann, dass viele Dinge, die dort vorgestellt und besprochen werden (immer im Konjunktiv, was erfreulicherweise die nötige Distanz schafft) so hanebüchen sind, dass man nicht verstehen kann, warum sie überhaupt den Weg an die Öffentlichkeit gefunden haben. Eigentlich fasst dieser Tweet das Ganze schon zusammen

https://twitter.com/PhilWMagness/status/1388869227151560706

aber ich versuche mal ein paar Beispiele zu geben und eine Art Charakterisierung der drei häufigsten Phänomene vorzunehmen:

Zeitliche Korrelation vs. Kausalität: Guillain-Barré-Syndrom und COVID-19

Schon im April 2020 wurden erste Fallberichte veröffentlicht, in denen von Patienten berichtet wurde, welche nicht nach einer COVID19-Infektion ein Guillain-Barré- oder ein Miller-Fisher-Syndrom entwickelt hatten, sondern bei denen das Guillain-Barré-Syndrom zur stationären Aufnahme geführt hatte und bei denen sekundär die Diagnose einer COVID19-Erkrankung gestellt wurde, entweder weil die Patienten dann typische COVID19-Symptome entwickelten oder auch als symptomarmer oder asymptomatischer Verlauf bei Reihentestung der Patienten, sozusagen als parainfektiöses GBS. Die ersten Fallberichte wurden sehr hochrangig veröffentlicht, in Lancet Neurology, Neurology und dem New England Journal of Medicine, vergleiche hier: Link. Alle Erkrankungen in den ersten Fallserien verliefen relativ mild, IVIG halfen in der Regel gut, oft waren keine Gangliosid-Antikörper nachweisbar, in keinem Fall SARS-CoV2-RNA im Liquor.

Aus Deutschland wurde dann im Sommer 2020 ein Fallbericht (Lampe et al.) veröffentlicht, der ebenfalls von einem Patienten berichtete, bei dem sich sehr rasch nach COVID19-Symptombeginn ein ebenfalls mildes Guillain-Barré-Syndrom entwickelte. Der Patient hatte zwar ca. vier Wochen vor GBS-Beginn einen Atemwegsinfekt gehabt, der antibiotisch behandelt worden war, die Autoren gehen dennoch auf Grund der zeitlichen Korrelation zur COVID19-Infektion von einem parainfektiösen GBS aus. Die Option, dass es sich um ein mildes „normales“ GBS nach dem durchgemachten Atemwegsinfekt vier Wochen zuvor handeln könnte, wird in einem Nebensatz abgehandelt. Der Artikel gipfelt in der Feststellung:

Moreover, it substantiates the evidence of a potential association between SARS-CoV-2 and GBS.

Ebenfalls im Sommer 2020 wurde eine Zusammenfassung von 24 derartigen parainfektiösen GBS publiziert (Finsterer et al.), hier wurden auch schwerere Verläufe berichtet. An der direkten parainfektiösen Genese wurde auch hier kein Zweifel geäußert, es wurden Vermutungen über ein direktes molekulares Mimikry zwischen SARS-CoV2 und neuronalen Oberflächenstrukturen als Auslöser vermutet. Auffällig war allerdings eine geringere Häufigkeit des parainfektiösen GBS gegenüber dem „normalen“ GBS. Auch in diesem Paper ist die Zusammenfassung besonders interessant:

It is concluded that SARS‐CoV‐2 can cause GBS. The CSF is free of virus‐RNA in SARS‐CoV‐2‐associated GBS. If SARS‐CoV‐2 is truly the cause of GBS in all cases included in this review, remains speculative since a strong causative relation was not established in each case.

Im Dezember 2020 wurde dann hochrangig publiziert in Brain zurückgerudert (Lunn et al.). Zum Einen konnte eine deutlich geringere GBS-Inzidenz in Großbritannien in der ersten COVID19-Welle gegenüber den Vorjahren nachgewiesen und nachvollziehbar herausgearbeitet werden, dass durch die Lockdown-Maßnahmen die typischen Auslöser des GBS, die Infektionen mit Campylobacter jejuni und CMV, deutlich zurückgegangen waren. Auch konnten die Autoren die Idee des molekularen Mimikry von SARS-CoV2 und peripheren Nervenoberflächen-Proteinen aufwändig widerlegen.

Was ist hier passiert?

Peter Berlit hat das Thema schon in diesem Editorial (Link) aufgegriffen, hier die wichtigsten Punkte:

Zunächst einmal wurde der alte Grundsatz der evidenzbasierten Medizin „Correlation does not imply causation“ (Link Wikipedia, Link Universität Duisburg) nicht beachtet. Peter Berlit schreibt hierzu:

Ein ausschließlich zeitlicher Zusammenhang neurologischer Manifestationen mit neuartigen Erkrankungen (wie COVID-19) rechtfertigt zunächst einmal keine kausale Verknüpfung

Dann wurde eine Erkrankungs-Serie mit sehr kleiner Fallzahl (24 Patienten) mit einer aktuell, sehr, sehr häufigen Erkrankung assoziiert, was statistisch ein relativ problematisches Unterfangen ist, wenn man das gut machen will. Bei der Influenza konnte eine Assoziation zwischen der Impfung gegen den Serotyp H1N1 und einem GBS nach Impfung erst im letzten Jahr in einer großen Metaanalyse (Petráš et al.) widerlegt werden. Mehrere Studien zuvor hatten einen (vermeintlichen) Zusammenhang gezeigt. Und dann wurde zumindest in der Arbeit von Lampe et al. (und die ist mir am vertrautesten) ein möglicher Zusammenhang des GBS mit dem vier Wochen zuvor durchgemachten antibiotisch behandelten Atemwegsinfekt offenbar bewusst kleingeredet, wobei dieser vom zeitlichen Horizont her viel plausibler zu dem beschriebenen GBS passt. Dafür kann man die weiter oben zitierte Zusammenfassung, in der ein Beweis für eine neue COVID19-Krankheitsentität gesehen wird, dann wohl als gepflegte Selbstüberschätzung auffassen.

Gleiches Problem: EEG-Veränderungen bei schweren COVID-Verläufen

Zumindest in der Neurologie wurde das Thema (kurzzeitig) intensiver diskutiert , nachdem in einer ersten Arbeit retrospektiv bei Patienten mit schweren COVID-Verläufen ein erhöhter Anteil von pathologischen EEG-Veränderungen, insbesondere scharfen Wellen und rhythmischen Delta-Wellen-Entladungen, gefunden worden war. Dieses Thema hat sich mit einer größeren Datenbasis und der Berücksichtigung der Schwere der einzelnen zunächst berichteten Krankheitsverläufe komplett egalisiert, vergleiche auch hier und hier.

Wo man weiterlesen kann

Lampe, A., Winschel, A., Lang, C., & Steiner, T. (2020). Guillain-Barré syndrome and SARS-CoV-2. Neurological Research and Practice, 2(1), 19. https://doi.org/10.1186/s42466-020-00066-0

Finsterer, J., Scorza, F. A., & Ghosh, R. (2021). COVID‐19 polyradiculitis in 24 patients without SARS‐CoV‐2 in the cerebro‐spinal fluid. Journal of Medical Virology, 93(1), 66–68. https://doi.org/10.1002/jmv.26121

Petráš, M., Králová Lesná, I., Dáňová, J., & Čelko, A. M. (2020). Is an Increased Risk of Developing Guillain–Barré Syndrome Associated with Seasonal Influenza Vaccination? A Systematic Review and Meta-Analysis. Vaccines, 8(2), 150. https://doi.org/10.3390/vaccines8020150

Keddie, S., Pakpoor, J., Mousele, C., Pipis, M., Machado, P. M., Foster, M., Record, C. J., Keh, R. Y. S., Fehmi, J., Paterson, R. W., Bharambe, V., Clayton, L. M., Allen, C., Price, O., Wall, J., Kiss-Csenki, A., Rathnasabapathi, D. P., Geraldes, R., Yermakova, T., … Lunn, M. P. (2021). Epidemiological and cohort study finds no association between COVID-19 and Guillain-Barré syndrome. Brain, 144(2), 682–693. https://doi.org/10.1093/brain/awaa433

Berlit, P., Lehmann, H.C.) Vorsicht vor kausalen Verknüpfungen. DGNeurologie 4, 149–150 (2021). https://doi.org/10.1007/s42451-021-00340-8

Paper, die allgemeine Weisheiten transportieren: Delir und COVID-19

Ein echtes Ärgernis sind Veröffentlichungen, die so gar nichts neues beitragen können, aber so tun als ob. Und die gibt es reichlich. Ein gutes Beispiel ist die Arbeit von Kennedy et al. zum Thema Delir bei älteren Patienten mit COVID19. Hier wurde gezeigt, dass ein Delir Erstsymptom einer COVID19-Erkrankung sein kann und den respiratorischen Symptomen vorausgehen kann. Knapp 30% der untersuchten älteren Patienten wiesen im Rahmen der COVID-Infektion ein Delir auf. Das Delir trat häufiger auf bei Patienten jenseits des 75. Lebensjahrs, bei Patienten, die in Pflegeeinrichtungen wohnen, die mit psychoaktiven Substanzen oder Neuroleptika vorbehandelt waren, die schlecht Hören oder Sehen konnten, in der Vorgeschichte einen Schlaganfall erlitten hatten oder an Parkinson erkrankt waren. Das Auftreten des Delirs war mit einer höheren Mortalität und schweren Krankheitsverläufen assoziiert. Jetzt gibt es viele gute Arbeiten zum Thema Delir, auch der erste Blogbeitrag ging darum: Link, aber alle Kollegen, mit denen ich über diese Arbeit gesprochen habe, hatten nur ein spöttisches Lachen übrig. Was nicht wundert, da wirklich jeder Ärztin und jedem Arzt die schon einmal in einer Notaufnahme gearbeitet haben oder die allgemeinmedizinisch tätig sind klar ist, dass ein Delir bei multimorbiden älteren Patienten bei jedem Infekt Erstsymptom sein kann und auch häufig Erstsymptom ist. Und zwar egal bei welchem Infekt, viral oder bakteriell, die Atemwege, den Harntrakt oder auch mal den Bauch betreffend. Allen ist klar, dass man bei einem Patienten mit einem Delir einen Infekt ausschließen und wenn dieser vorliegt, den Fokus suchen muss. Und natürlich gilt das auch für COVID19. Und genau, die beschriebenen Risikofaktoren sind die Faktoren, die für ein Delir bei jedem Infekt prädisponieren. Und ja, ein Delir ist immer mit einem schweren und längeren Krankheitsverlauf und mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Aber für diese Erkenntnis braucht es kein neues Paper zum Thema COVID19, da reichen auch die vorhandenen (guten) Arbeiten zum Delir.

Ähnliches gilt auch für die Arbeit zum Thema Delir bei schwer kranken COVID19-Patienten von Bun et al. Auch hier werden am Ende die ganz normalen Fakten zum ganz normalen Delir berichtet. Ungefähr 50% der im Schnitt 64-jährigen Patienten entwickelten ein Delir, maschinelle Beatmung, mechanische Fixierung, Neuroleptika- und Benzodiazepingabe erhöhten das Delirrisiko, Verwandtenbesuche senkten es. Insbesondere Männer im höheren Lebensalter, sowie alkoholkranke Patienten hatten schwerere Delirverläufe.

Warum gibt es derartige Veröffentlichungen?

Ich weiß es nicht, der Mehrwert dieser Arbeiten beträgt exakt 0%. Vielleicht ist es der in uns allen wohnende Geltungsdrang (ohne diesen gäbe es allerdings auch diesen Blog nicht), vielleicht ist es nur gut gemeint und der Versuch auch (vermeintliche) Selbstverständlichkeiten mit Daten zu unterfüttern.

Wo man weiterlesen kann

Kennedy, M., Helfand, B. K. I., Gou, R. Y., Gartaganis, S. L., Webb, M., Moccia, J. M., Bruursema, S. N., Dokic, B., McCulloch, B., Ring, H., Margolin, J. D., Zhang, E., Anderson, R., Babine, R. L., Hshieh, T., Wong, A. H., Taylor, R. A., Davenport, K., Teresi, B., … Inouye, S. K. (2020). Delirium in Older Patients With COVID-19 Presenting to the Emergency Department. JAMA Network Open, 3(11), e2029540. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.29540

Pun, B. T., Badenes, R., Heras La Calle, G., Orun, O. M., Chen, W., Raman, R., Simpson, B.-G. K., Wilson-Linville, S., Hinojal Olmedillo, B., Vallejo de la Cueva, A., van der Jagt, M., Navarro Casado, R., Leal Sanz, P., Orhun, G., Ferrer Gómez, C., Núñez Vázquez, K., Piñeiro Otero, P., Taccone, F. S., Gallego Curto, E., … Sarwal, A. (2021). Prevalence and risk factors for delirium in critically ill patients with COVID-19 (COVID-D): a multicentre cohort study. The Lancet Respiratory Medicine, 9(3), 239–250. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30552-X

Paper, mit steilen Thesen

Im Rahmen der ganzen Fallberichte und kleinen Fallserien finden sich erstaunlich viele Arbeiten mit – sagen wir mal – gewagten Hypothesen. Diese besagen meistens, dass die gerade beschriebene Erkrankung mit einer COVID19-Infektion zusammenhängen muss. Das Problem mit der zeitlichen Korrelation und der Kausalität haben wir dabei ja weiter oben schon thematisiert.

Zum Beispiel diese Arbeit aus Italien (Karvigh et al.), in der von einem 73-jährigen Patienten berichtet wird, der 2017 einen linkshirnigen Schlaganfall erlitten hatte. Im Rahmen einer COVID19-Infektion mit relativ leichten Symptomen kam es nun zu einem linkshirnig generierten epileptischen Anfall, im Verlauf auch zu einem fokalen Anfallsstatus. Im Liquor dieses Patienten ließ sich tatsächlich SARS-CoV2-RNA nachweisen (was ja in den allermeisten anderen Untersuchungen nicht gelang), daher schließen die Autoren auf eine direkte Genese des epileptischen Anfalls durch die COVID-Infektion mit Gehirnbeteiligung. Ketzerisch würde ich mal einwenden, dass ein epileptischer Anfall bei einer vorbestehenden kortikalen Narbe im Rahmen eines systemischen Infektes nichts außergewöhnliches ist.

Oder die Arbeit von Kim et al. Hier wird ein Patient mit einer drei Monate zuvor durchgemachten COVID19-Infektion und einer Hinterstrangschädigung sowie einer höhergradigen zervikalen spinalen Enge allerdings ohne Myelopathiesignal berichtet, bei dem eine Dekompressions-Operation zunächst keinen Erfolg brachte. Der Patient entwickelte postoperativ ein langstreckiges T2-hyperintenses Signal im zervikalen Myelon im Bereich der Hinterstränge. Nach intensiver Rehabilitation besserten sich die Beschwerden des Patienten. Eine umfangreiche serologische Diagnostik incl. AQP4-AK und MOG-AK blieb nicht wegweisend. Die Autoren postulieren einen Zusammenhang mit der COVID-Infektion und nennen das Krankheitsbild Post-COVID-19 Enzephalomyelitis, wobei mir die Gehirnbeteiligung nicht ganz klar ist. Auch hier gilt das Problem mit der zeitlichen Assoziation und der Kausalität, zudem gibt es mit der spinalen Enge eine mindestens genauso plausible andere Ursache mit zeitlicher Korrelation.

Wo man weiterlesen kann

Karvigh, S. A., Vahabizad, F., Mirhadi, M. S., Banihashemi, G., & Montazeri, M. (2021). COVID-19-related refractory status epilepticus with the presence of SARS-CoV-2 (RNA) in the CSF: a case report. Neurological Sciences, 2, 0–3. https://doi.org/10.1007/s10072-021-05239-6

Kim, J., Abdullayev, N., Neuneier, J., Fink, G. R., & Lehmann, H. C. (2021). Post-COVID-19 encephalomyelitis. Neurological Research and Practice, 3(1), 18. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00113-4

Hier braucht es ein Fazit

So können wir nicht weitermachen. Und zwar auf allen Ebenen nicht. Nicht beim ersten Thema, dem mindestens fahrlässigen Gebrauch von Papern, um einen eigenen Standpunkt zu verdeutlichen, egal ob die zitierte Quelle das hergibt oder nicht. Nicht beim Thema Politisierung von Wissenschaft, vor allem was das Thema confirmation bias und zu COVID-forschende Wissenschaftler, die aus persönlicher Überzeugung politisch aktiv sind, betrifft. Sonst sind uns potentielle Interessenkonflikte immer wichtig, das muss dann gerade bei so einem aufgeladenen Thema wie COVID19 auch gelten. Nicht was die Diskussionskultur betrifft, in der man nur noch Querdenker oder No Covid-Jünger sein kann. Und ganz sicher nicht, was das Thema Paper betrifft. Hier braucht es ganz dringend eine geringere Schlagzahl, dafür hochwertigere und aussagekräftigere Arbeiten, die vielmehr ihre eigenen Grenzen erkennen. Es ist nicht schlimm, wenn man eine gerade politisch diskutierte Frage nicht mit der passenden wissenschaftlichen Arbeit unterfüttern kann. Es ist gar nicht verkehrt zu sagen: Hierzu können wir gerade keine belastbare Aussage treffen (nicht wahr, liebe STIKO bezüglich des Themas Zweitimpfung mit einem mRNA-Impstoff nach Erstimpfung mit AstraZeneca). In einem anderen Editorial (Link) im Dezember 2020 haben Peter Berlit und Hans-Christoph Diener (als graue Eminenzen der Neurologie in Deutschland) geschrieben, dass der Wissenschaft deutlich mehr gedient gewesen wäre, wenn es nur ein Viertel der bisherigen Veröffentlichungen zu COVID19 gegeben hätte, diese aber von besserer Qualität gewesen wären. Dem ist nichts hinzuzufügen.

Wo man weiterlesen kann

Diener, HC., Berlit, P. COVID-19: Risiko für gute Wissenschaft. InFo Neurologie 22, 3 (2020). https://doi.org/10.1007/s15005-020-1567-z

Delir

Was ist das eigentlich und woher kommt das?

Das Phänomen Delir ist seit Hippocrates, also seit über 2500 Jahren, bekannt. Gemeint ist dabei eine sich über wenige Stunden bis einige Tage entwickelnde Bewusstseins-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörung, welche typischerweise bei einer schweren Erkrankung, nach einem operativen Eingriff oder bei älteren und dementen Patienten nach einem Umgebungswechsel auftritt. Schwankungen der Klinik im Tagesverlauf sind eher die Regel als die Ausnahme, oft mit einer Zunahme in den Abend- und Nachtstunden. Dadurch bedingt kommt es häufig zu einer Umkehr des Tag-Nacht-Rhythmus. Definitionsgemäß liegt eine systemische oder hirnorganische Erkrankung zu Grunde, Hauptunterscheidungsmerkmale zur Demenz sind die rasche Entwicklung der Symptomatik und die Schwankungen der Schwere der Symptome. Zudem kommt es in schweren Verlaufsformen zu vegetativen Entgleisungen, die eine IMC- oder Intensivpflichtigkeit bedingen können. Visuelle szenische Halluzinationen sind häufig, aber anders als die Bewusstseins- und Aufmerksamkeitsstörung kein obligates Syndrom. Die meisten Delirien erstrecken sich über wenige Tage, ein Delir kann aber auch prolongiert über Wochen, teils auch über Monate anhalten. Für postoperative Delirien gibt es überzeugende Studiendaten, die kognitive Defizite nach einem durchgemachten Delir noch nach 12 Monaten nachweisen konnten. Während nahezu jedem klinisch tätigen Menschen hyperaktive oder produktive Delirien in guter Erinnerung sind, wird häufig übersehen, dass mindestens die Hälfte der Delirien als hypoaktives Delir oder gemischtes Delir verläuft. Gerade das hypoaktive Delir gilt als massiv unterdiagnostiziert und wird häufig nur zufällig, z.B. im Rahmen einer verzögerten Aufwachreaktion im Weaning richtig gedeutet.

Noch vor knapp 10 Jahren war der Begriff Delir für Delirien im Alkohol- oder Benzodiazepinentzug reserviert. Diese stoffgebundenen Delirien unterscheiden sich in ihrer Pathogenese erheblich von den „anderen“, nicht stoffgebundenen Delirien. Diese hießen früher oft hirnorganisches Psychosyndrom (HOPS), akuter Verwirrtheitszustand oder insbesondere im operativen Bereich Durchgangssyndrom.

Grundlage des stoffgebundenen Delirs ist, dass Alkohol, aber auch Benzodiazepine zum Einen GABA-erg wirken zum Anderen die Wirkung von NMDA-Rezeptoren hemmen. Dies führt kompensatorisch zu einer verminderten Synthese von GABA im Gehirn und einer Up-Regulation von NMDA-Rezeptoren. Beim raschen und plötzlichen Absetzen von Alkohol oder Benzodiazepinen resultiert dann ein relativer Mangel von GABA als Neurotransmitter im Gehirn, während den in vermehrter Anzahl vorhandenen NMDA-Rezeptoren recht plötzlich die Inhibition fehlt. Die Therapie der Wahl beim stoffgebundenen Delir ist dann auch die Substitution (eben mit Benzodiazepinen) und schrittweise Reduktion, um dem plötzlichen Absetzeffekt entgegen zu wirken und dem Gehirn zu ermöglichen, die hemmenden Neurotransmitter in entsprechender Menge wieder selbst zu synthetisieren.

Komplexer ist die Situation beim nicht-stoffgebundenen Delir, also dem Delir welches wir am häufigsten und insbesondere bei älteren Patienten sehen. In den meisten Publikationen zum Delir beschränkt sich die Erklärung zur Genese auf „ein Delir entsteht, wenn eine Noxe auf ein vorgeschädigtes Gehirn trifft“, was sicherlich prinzipiell stimmt, das Ganze aber schwammig und wenig greifbar macht. Vermutlich ist es so, dass es nicht den einen Weg ins Delir gibt, was ja auch mit der klinischen Beobachtung ganz unterschiedlicher „Noxen“ (Infekte, Medikamente, Operationen, Veränderung von Umgebung, Tag-Nacht-Rhythmus, soziale, optische und akustische Deprivation), die auf unsere Patienten einwirken und die ja oft erst in der Summe zu einem Delir führen, konform geht. Und natürlich ist die Art der Vorschädigung auch von Person zu Person verschieden, mal ist es eine Demenz, mal eine bleibende strukturelle Läsion wie ein Schlaganfall oder eine transiente wie ein epileptischer Anfall. In der Summe resultieren aber offenbar auf verschiedenen Wegen ein cholinerges Defizit und ein Überwiegen dopaminerger Neurone. Die Bedeutung der anderen, ansonsten im Gehirn bedeutsamen Neurotransmitter wie Serotonin, GABA oder Glutamat ist hingegen hier weiterhin unklar. Diese Erklärung ist zum Einen charmant, weil sie ganz gut mit der Beobachtung von potentiell delirogen wirkenden Medikamenten, aber auch der medikamentösen Delirbehandlung vereinbar scheint, zum Anderen aber auch recht plausibel die verschiedenen „Noxen“ erklärbar macht. Direkte prodelirogene Effekte werden durch anticholinerg und dopaminerg wirkende Substanzen erklärt. Metabolische Störungen wie (lokale) Hypoxien oder Hypoglykämien (z.B. im Rahmen einer Minderversorgung bei einem Schlaganfall oder einem Mehrverbrauch bei einem epileptischen Anfall) führen zu einer direkten neuronalen Funktionsstörung mit gestörter Synthese, bzw. vermehrter oder verminderter Freisetzung von Neurotransmittern. Infekte, Verletzungen oder Operationen betreffen meist nicht primär das ZNS führen aber zu einer systemischen und dann oft auch sekundär neurogenen Entzündung, was wiederum zum Einen neurotoxisch wirkt, zum Anderen die Neurotransmitter-Freisetzung verändert. Vermehrte Freisetzung von Stresshormonen wie Noradrenalin oder Steroide bewirkt eine Aktivierung von Gliazellen und hierüber eine neuronale Schädigung.

Wie erkennt man ein Delir?

Kurz gesagt über die beschriebene Klinik mit ihrer typischerweise ausgeprägten Fluktuation, der immer vorliegenden Bewusstseins- und Aufmerksamkeitsstörung (mindestens als Orientierungsstörung) und über die Triggerfaktoren. Hilfreich können gerade auf Intensivstationen und in neurologisch oder psychiatrisch nicht allzu bewanderten Stationen und Fachabteilungen auch Screenings-Tests wie der CAM oder der CAM-ICU sein, welcher zusammen mit der RASS oft auf Intensivstationen routinemäßig eingesetzt wird (z.B. https://www.divi.de/empfehlungen/publikationen/bewusstseinsstoerungen-und-koma/967-cam-icu-ras-und-bps-a4/file).

Haldol tut wohl und fertig?

Die Behandlung des nicht-stoffgebundenen Delirs setzt sich zusammen aus den (vermutlich weitaus wichtigeren) nicht-medikamentösen Maßnahmen und ggfs. einer Medikamentengabe. Die nicht-medikamentösen Maßnahmen zielen allesamt auf eine Re-Strukturierung des Alltages mit physiologischem Tag-Nacht-Rhythmus, Verhinderung von Deprivation durch Einsetzen von Hörgeräten, Tragen von Brillen, Anbringen von Uhren/Kalendern in Sichtweite und – und das geschieht regelhaft auf Intensiv- und Überwachungsstationen nicht – Ermöglichen einer entsprechenden Tagesstruktur, in denen die Patienten eben nicht um 4 Uhr morgens gewaschen werden, um 5 Uhr das Blut abgenommen wird und immer wieder nachts bei Kontrollgängen die Neonbeleuchtung im Raum eingeschaltet wird. Die zweite Säule der Delirbehandlung ist die Behandlung der Grunderkrankung, also z.B. des das Delir triggernden Infektes. Drittens gibt es (eine bescheidene) Evidenz für die Behandlung des hyperaktiven (und nicht des hypoaktiven) Delirs mit Dopaminantagonisten, also Neuroleptika bezüglich der Schwere und der Dauer des Delirs. Ein besseres Outcome, eine niedrigere Mortalität usw. lässt sich hingegen beim Einsatz von Neuroleptika nicht belegen. Im Gegenteil erhöhen gerade die typischen Neuroleptika ganz erheblich das kardiovaskuläre Risiko, insbesondere wenn sie (wie es im Alltag häufig geschieht) über einen längeren Zeitraum gegeben werden. In Studien wurde am häufigsten Haloperidol (1-5 mg/Tag) untersucht, weshalb es hierfür auch die beste Datenlage gibt. Allerdings ist Haloperidol hinsichtlich der Nebenwirkungen nun ganz und gar nicht unproblematisch, die i.v.-Gabe nur unter Monitorüberwachung auf Grund der Gefahr des Auftretens relevanter Herzrhythmusstörung, insbesondere ventrikulärer Tachykardien und eines LongQT-Syndroms zugelassen, die i.m.-Gabe insbesondere bei antikoagulierten Patienten nicht ohne weiteres möglich. Zudem wird das Risiko relevanter extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen auch nach kurzfristiger Haloperidol-Einnahme eher unterschätzt.

Risperidon löst Haloperidol gerade in der Neurologie zunehmend ab und wird typischerweise in Dosen zwischen 0,5 und 3 mg/Tag gegeben. Ob Quetiapin in der Behandlung des Delirs außerhalb der Behandlung von Parkinson-Patienten überhaupt einen Stellenwert hat oder nur ein besonders teures Schlafmittel ist, ist umstritten. Wenn es nur um die schlafanstoßende Wirkung geht, eignet sich ein niedrig potentes Neuroleptikum wie Melperon (auf die lange Wirklatenz achten, 3-6 Stunden vor der erwünschten Wirkung geben) in der Regel genauso gut. Wilde Mischintoxikationen insbesondere mit zusätzlich gegebenen Benzodiazepinen sollte man – wenn möglich – so gut es geht vermeiden. Zur Behandlung vegetativer Entgleisung eignen sich Alpha 2-Adrenorezeptor-Agonisten wie Clonidin oder intensivmedizinischen Setting Dexmedetomidin, welche als Nebeneffekt auch sedierend wirken.

Wenn das alles so kompliziert ist, warum geb ich dann nicht einfach Benzos?

Weil Benzodiazepine – wie erwähnt – GABA-erg wirken und damit einfach gar nichts an der Pathopyhsiologie des Delirs ändern, wenn es ein nicht-stoffgebundenes ist. Das heißt, der Patient ist nur sediert, das Delir aber weiter unbehandelt und wird spätestens beim Abklingen der Benzodiazepinwirkung wieder symptomatisch. Zudem können Benzodiazepine paradox und damit sogar prodelirogen wirken.

Delir behandelt, Patient trotzdem tot?

Delirien sind häufig und treten (je nach Untersuchung etwas schwankend) bei ca. einem Drittel aller auf peripheren Bettenstationen liegender Patienten und bei bis zu 80% aller Patienten auf Intensivstationen auf. Es besteht eine starke Korrelation der Auftretenshäufigkeit zum Alter des Patienten und zu einer komorbid vorhandenen Demenz. Das Vorhandensein eines Delirs ist per se ein schlechter prognostischer Faktor und mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Diese ist mit 10% relativ erhöhter Mortalität pro Delirtag erschreckend hoch und hat vermutlich verschiedene, krankheitsbedingte, aber auch iatrogene – durch die Delirbehandlung bedingte – Gründe. Auch das Outcome bei Überleben des Delirs ist signifikant schlechter, so sind 40% aller Patienten mit einem Delir nicht in die Häuslichkeit entlassbar und benötigen eine Unterbringung in einem Pflegeheim, Delirien verschlechtern regelhaft das Outcome rehabilitative Behandlungen. Der Einsatz von typischen Neuroleptika erhöht die kardiovaskuläre Sterblichkeit innerhalb von 12 Monaten um den Faktor 1,5 gegenüber einer Behandlung mit Atypika. Diese wiederum sind mit einer bis zu 2,5 fach erhöhten Sterblichkeit gegenüber einem Nichtgebrauch assoziiert. Alle in der Delirbehandlung eingesetzten Medikamente wirken sedierend, hierüber kommt es zu vermehrten Stürzen mit Traumafolgen und zu einer vermehrten Immobilität mit entsprechend höherem Risiko von Pneumonien. Interessanterweise wurde im letzten Jahr eine Metaanalyse veröffentlicht, die auf den ersten Blick praktisch das Gegenteil zu zeigen scheint (Wu et al.), wobei die Nachbeobachtungszeit der eingeschlossenen Studien unklar bleibt.

Wo man weiterlesen kann
  1. Weintraub, D. et al. Association of Antipsychotic Use With Mortality Risk in Patients With Parkinson Disease. JAMA Neurol. 73, 535 (2016).
  2. Hüfner, K. & Sperner-Unterweger, B. Delir in der Neurologie. Nervenarzt 85, 427–436 (2014).
  3. Hübscher, A. & Isenmann, S. Delir: Konzepte, Ätiologie und klinisches Management. Aktuelle Neurol. 43, 452–463 (2016).
  4. Müllges, W. Ätiologie und Therapie des Delirs. Aktuelle Neurol. 41, 586–596 (2015).
  5. Mann, K. Das Delir — Klinik, Pathogenese, Therapie und Prävention. InFo Neurol. Psychiatr. 20, 38–46 (2018).
  6. Wu, Y.-C. et al. Association of Delirium Response and Safety of Pharmacological Interventions for the Management and Prevention of Delirium. JAMA Psychiatry 76, 526 (2019).