Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 2

Beim letzten Mal ging es um die Schutzwirkung der COVID-Impfung vor Folgeerkrankungen (Link), dabei blieb aber die Frage nach einem Vergleich mit anderen Erkrankungen offen.

Neurologische und psychiatrische COVID-Erkrankungsfolgen im Vergleich

Darum soll es heute gehen, auch hierzu gibt es zwei aktuelle, interessante Paper, eins aus Dänemark und eins aus Großbritannien, beide im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht. Diese Paper haben wir auf Twitter schon mal ganz kurz diskutiert, es lohnt sich aber meines Erachtens ein genauerer Blick auf die Arbeiten, da es doch einiges daran zu lernen gibt.

Die dänische Studie

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Zu der Studie hatte ich schon mal einen kleinen Thread geschrieben:

Das Studiendesign

Es handelt sich um eine monozentrische prospektive Fall-Kontroll-Studie aus einem Kopenhagener Krankenhaus, in die zwischen Juli 2020 und Juli 2021 85 COVID-Erkrankte eingeschlossen wurden. Dementsprechend beziehen sich die Studiendaten auf Patienten in der auslaufenden ersten bis beginnenden dritten Erkrankungswelle, vor allem mit dem Wuhan-Typ und mit der alpha-Variante. Verglichen wurden die Fälle mit 61 Nicht-COVID-Patienten aus dem selben Krankenhaus, darunter einem großen Anteil von Herzinfarkt-Patienten, da man akut kritisch kranke Patienten miteinander vergleichen wollte. Die Studiengruppen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht und einer vergleichbaren Behandlungsdauer und -intensität auf der Intensivstation gematcht. Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorbestehenden Psychosen, schweren neurologischen Erkrankungen die eine Rehabilitation erforderten, Hirntumoren, Demenzerkrankungen und geistigen Behinderungen. Ausgeschlossen wurden zudem Patienten, die in der Vergangenheit schon mal eine COVID-Infektion und nun eine Reinfektion hatten. Die Nachbeobachtungszeit erstreckte sich über sechs Monate.

Alle Probanden wurden von dem selben Team ärztlich und psychologisch interviewt und untersucht, um eine möglichst geringe untersucherabhängige Verzerrung zu haben. Durchgeführt wurden ein strukturiertes psychiatrisches Interview, psychiatrische Scores und eine Befragung und elektronische Überprüfung auf psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte und Diagnosenstellungen durch andere Behandler als die Studiengruppe (was auf Grund der zentralisierten Gesundheitsdaten in Dänemark lückenlos funktioniert). Die Kognition wurde mit dem Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (Link) untersucht, es wurde der neurologische Status erhoben und die modified Rankin Scale (mRS, ein einfacher Score zur Beurteilung der Selbstständigkeit / Behinderung aus der Schlaganfallmedizin Link) bei Entlassung erhoben. Es wurden – und das ist eine der Stärken der Studie – eine Menge klinischer Zusatz-Parameter dokumentiert: Die Frage, ob ein Delir vorgelegen hat, Bildgebung des Gehirns, EEG- und NLG-Untersuchungen, Laborwerte und ggfs. Liquordiagnostik, sowohl in COVID- als auch Kontrollgruppe.

Die Studienergebnisse

Sechs Monate nach COVID-Infektion lag der MoCA-Wert bei 29% der COVID-Patienten unter dem MoCA cut off-Wert von 26 Punkten und bei 17% der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant. Allerdings ist es so ein „sowohl als auch“-Ergebnis, wenn man das ganze näher betrachtet:

  • Nimmt man nur die Probanden mit „richtig auffälligen“ MoCA-Ergebnissen und Werten unter 24 Punkten, so kam das bei 14% der COVID-Patienten und 2% der Kontrollgruppe vor. Dies bestätigt erst mal den Unterschied zwischen den beiden Gruppen und deutet auf mehr kognitive Defizite nach COVID hin als in der Vergleichsgruppe.
  • Aber: Der Mittelwert der erreichten MoCA-Punkte in der Gesamtpopulation war relativ ähnlich, dieser lag in der COVID-Gruppe bei 26,7 (und damit unter dem cut off) und in der Kontrollgruppe bei 27,5 (knapp über dem cut off).
  • Schaut man sich die MoCA-Ergebnisse genauer an (Supplemental, Tabelle 7, Link) so besteht der einzig signifikante Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Unter-Domäne „Aufmerksamkeit“ im MoCA. Aufmerksamkeitsstörungen bei sonst aber nicht auffälligen Gedächtnisleistungen kommen in erster Linie beim Delir vor. Die hohe Rate von Delirien bei COVID wurde schon recht zu Anfang der Pandemie in Papern berichtet (zum Beispiel hier). Allerdings veränderte die Adjustierung der MoCA-Ergebnisse für stattgehabte Delirien den Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen nicht (Supplemental, Tabelle 8, Link)

15 COVID-Patienten wurden schon bei Krankenhausentlassung neuropsychologisch mittels MoCA getestet und dann nach 6 Monaten noch mal im Rahmen des Studienprotokolls. Diese Gruppe hatte im Durchschnitt bei Entlassung einen MoCA von 19,2 Punkten – also einen hochpathologischen Wert – erholte sich dann aber bis zur „regulären“ Untersuchung nach sechs Monaten auf einen Durchschnittswert von 26,1.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Bei der Anzahl der neu aufgetretenen psychiatrischen Diagnosen gab es zwischen COVID- und Kontrollgruppe keinen signifikanten Unterschied, diese lag in beiden Gruppen um 20%, allerdings entwickelte die Kontrollgruppe mehr Angststörungen, die COVID-Gruppe mehr depressive Störungen.

Bei den selbstberichteten „neuen“ Symptomen (also Symptomen, die vor der zur Krankenhausaufnahme noch nicht vorgelegen hatten) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied, bis auf das – bekannte – Thema Riech- und Geschmacksstörungen, die in der COVID-Gruppe häufiger auftraten. In beiden Gruppen wurde am häufigsten von Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, neuen Schmerzen, emotionaler Labilität, Schlafstörungen, depressiven Symptomen und Angstattacken/Flashbacks berichtet. Addiert man aber die Häufigkeiten der einzelnen selbstgemeldeten Symptome auf und verknüpft sie zu typischen Krankheitsbildern wie depressiven Störungen, Angststörungen, PTBS so war die Häufigkeit abgeleitet aus den selbst berichteten Symptomen deutlich höher als die Häufigkeit, die sich aus den offiziell diagnostizierten psychiatrischen Erkrankungen der selben Kohorte ergab.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

In der neurologischen Untersuchung war nach Adjustierung der Gruppen an die oben genannten Parameter lediglich eine statistisch signifikant häufigere Meralgia paraesthetica (Link) auffällig, welche sich durch die häufigere Bauchlagerung und damit Druckschädigung des N. cutaneus femoris lateralis erklärt.

Lehren aus der Studie

In dieser Studie waren kognitive Defizite nach schwerer Erkrankung in der COVID-Gruppe ausgeprägter als in der Kontrollgruppe, es gab aber in der untersuchten Subgruppe mit MoCA-Testung bei Krankenhausentlassung und nach sechs Monaten im Rahmen des Studienprotokolls eine deutliche Symptomverbesserung über sechs Monate. Auch in anderen Untersuchungen waren in zuvor publizierten – in der Regel retrospektiven Arbeiten – kognitive Defizite nach COVID-Erkrankung beschrieben worden, bekanntestes Beispiel ist die UK Biobank Studie (Link brainpainblog, Link Blog von E. Wyler), bei der allerdings in der öffentlichen Berichterstattung der stark altersabhängige Effekt der kognitiven Defizite in dieser Studie „verloren“ ging. Die Autoren betonen, dass der absolute Unterschied zwischen COVID- und Kontrollgruppe von 0,8 MoCA-Punkten ungefähr den Auswirkungen von 8 Jahre Alterung bei über 60-Jährigen entspricht, was zweifelsohne bevölkerungsweit relevant wäre, bei allerdings in dieser Studie in erster Linie schwer an COVID Erkrankten. Allerdings – und das ist meines Erachtens ziemlich wichtig – zitieren die Autoren drei Studien (siehe unten, leider kein open access), die ähnliche Effekte auch schon Prä-COVID für andere schwere (Atemwegs-)Erkrankungen zeigen konnten.

Einer weiteren – in meinen Augen wichtigen – Erkenntnis widmen die Autoren einen ganzen Abschnitt: Dem Unterschied zwischen selbst berichteten psychiatrischen Symptomen nach schwerer Erkrankung und offiziellen Diagnosen. Die Autoren weisen darauf hin, dass in früheren COVID-Studien diese Unterscheidung oft nicht gemacht wurde und dass sich hierüber die teils stark schwankenden Häufigkeitsangaben zumindest teilweise erklären könnten. Zudem betonen sie die Wichtigkeit einer Kontrollgruppe. So wurden in COVID-Studien PTBS in bis zu 30% der Fälle gefunden, Angststörungen und depressive Störungen ebenfalls in dieser Häufigkeit. In der aktuellen Studien lag dieser Wert um 20%, aber eben sowohl in der COVID-, als auch in der Kontrollgruppe.

Limitationen der Studie

Hauptlimitation ist die relativ kleine Studienpopulation, was allerdings für eine monozentrische, prospektive Studie nicht ungewöhnlich ist. Die Autoren selber reflektieren, dass der MoCA-Test ggfs. nicht sensitiv und spezifisch genug ist, um „kleine“ neuropsychologische Unterschiede zwischen den Gruppen herauszuarbeiten.

Ich selber würde die Studie als „klein aber fein“ einordnen.

Die englische Studie

Eine sehr schöne Ergänzung zu der dänischen Studie ist eine – sehr große – retrospektive Kohortenstudie aus Großbritannien, die ebenfalls im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht wurde.

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Philipp Grätzel von Grätz hatte die hier schon mal kurz vorgestellt:

Studiendesign

Für die Studie wurden die NHS-Krankenunterlagen von mehr als acht Millionen Engländern hinsichtlich von Neudiagnosen von Angststörungen, Psychosen und Demenzen nach einer COVID-Infektion mit Krankenhausbehandlung untersucht und hinsichtlich ihrer Auftretenshäufigkeit innerhalb von 12 Monaten mit der Häufigkeit nach einem anderen schweren Atemwegsinfekt (SARI) verglichen.

SARI: Unter SARI („severe acute respiratory illness“) versteht man lt. WHO-Definition schwer verlaufende Atemwegsinfekte (Link). SARI ist dabei definiert als ein Atemwegsinfekt mit Fieber > 38,0°C, Husten, Entwicklung innerhalb der letzten 10 Tage, bei dem eine stationäre Krankenhausaufnahme notwendig ist. Typische SARI-Erreger bei Erwachsenen sind Influenza-Viren, bei Kindern auch RS-Virus, aber auch Bakterien wie Pneumokokken, Legionellen usw. (Link).

Es wurden Datensätze von Januar 2020 (dem Beginn der Pandemie) bis Juli 2021 ausgewertet. In diesem Zeitraum erlitten knapp 520.000 Engländer eine COVID-Infektion, es wurden 16.679 Personen wegen COVID stationär aufgenommen und auch wieder lebend entlassen, 32.525 wegen eines anderen schweren Atemwegsinfektes. Verglichen wurden diese beiden Gruppen mit den Daten einer historischen Prä-COVID-Kohorte von 12 Millionen Engländern.

Studienergebnisse

Das Studiendesign führt zu der Möglichkeit, einmal einen Vergleich zwischen COVID- und Nicht-COVID-Krankheitsfolgen zu machen, aber auch einen Aussage zur psychiatrischen Erkrankungshäufigkeit im Vergleich zu einer Prä-COVID-Kontrollgruppe zu machen.

Sowohl stationär behandelte COVID-, als auch SARI-Patienten hatten durchweg ein erhöhtes Risiko für psychiatrisch Erkrankungen im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die hazard ratio betrug für Angststörungen 2,36 in der COVID-Gruppe im Vergleich zur Normalbevölkerung, in der SARI-Gruppe 1,86. Demenzerkrankungen waren mit 2,63 in der COVID-Gruppe und 2,55 in der SARI-Gruppe ebenfalls deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung. Eine depressive Episode (definiert als Beginn einer antidepressiven Behandlung) erlitten die Erkrankten sowohl nach COVID (hazard ratio 3,24) als auch nach SARI (2,55) häufiger als die nicht-infizierte Kontrollgruppe.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Im Vergleich mit Patienten mit einem akuten Herzinfarkt war das Erkrankungsrisiko für eine neue Angststörung sogar niedriger (hazard ratio 0,66, bzw. 0,62), anders verhielt es sich mit neu diagnostizierten Demenzerkrankungen. Die waren hier mit einer hazard ratio von 2,24 bei SARI-Patienten und 1,92 bei COVID-Patienten deutlich häufiger, ebenso die Verordnung von Antipsychotika (hazard ratio 2,48, bzw. 2,0). Bei den anderen Erkrankungen (Depressionen, Verordnung von Antidepressiva und Verordnung von Sedativa) war das Bild weniger eindeutig, bzw. bestand kein relevanter Unterschied.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Lehren aus der Studie

Diese relativ große retrospektive Arbeit ergänzt die dänische Studie sehr schön. Auf den ersten Blick widersprechen sich die Daten, die erste Studie findet vermehrte kognitive Defizite nach COVID-Infektion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus ähnlich schwer erkrankten Patienten, die zweite eben nicht, wenn man verschiedene Atemwegsinfekte mit der Notwendigkeit der Krankenhausaufnahme (COVID vs. SARI) miteinander vergleicht. Der Teufel steckt wie immer im Detail. Vergleichbarer mit der dänischen Arbeit ist die Subgruppenanalyse mit dem Vergleich zwischen Herzinfarkt-, COVID- und SARI-Patienten. Hier ist das Ergebnis in beiden Studien sehr ähnlich.

Generell scheinen nach dieser Studie schwer verlaufende Atemwegsinfektionen das Risiko bestimmter neuropsychiatrischer Diagnosen (vor allem Demenzerkrankungen und Angststörungen9 deutlich zu erhöhen, auch noch mal mehr, als andere prinzipiell lebensbedrohliche Erkrankungen wie Herzinfarkte.

Limitationen der Studie

Eine prinzipielle Einschränkung der Studie ist das retrospektive Studiendesign, was sich auf elektronisch dokumentierte Diagnosen stützt. Zudem unterschieden sich die Häufigkeiten von psychiatrischen Erkrankungen aus Krankheitsdaten der Normalbevölkerung vor und während der Pandemie, was dazu führen kann, dass die Häufigkeit von psychiatrischen Erkrankungen in der COVID-Gruppe überschätzt wird.

Ob man diese Ergebnisse auch auf leichte COVID-Verläufe übertragen kann, kann die englische Studie (genau wie die dänische) nicht beantworten.

Ein Fazit: Auf die Kontrollgruppe kommt es an

Betrachtet man beide Studien zusammen, so kann man neben dem schon erwähnten Punkt, dass schwere (und hierauf liegt die Betonung bei beiden Studien, es ging um hospitalisierte und intensivpflichtige Patienten) Atemwegsinfektionen das Auftreten kognitiver Defizite zu begünstigen scheinen vor allem feststellen: Die Auswahl der Kontrollgruppe ist bei dieser Fragestellung extrem wichtig. Erst einmal ist es von Bedeutung, dass es angesichts der Häufigkeit der oft unspezifischen oder multikausal verursachten neurologischen und psychiatrischen Symptome und Diagnosen überhaupt eine Kontrollgruppe gibt. Und dann scheint für eine wirkliche Vergleichbarkeit die Zusammensetzung dieser Kontrollgruppe auch noch mal entscheidend zu sein.

Wo man weiterlesen kann

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Hirnatrophie nach schweren (Atemwegs-)Erkrankungen (leider kein open access)

Hopkins RO, Gale SD, Weaver LK. Brain atrophy and cognitive impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome. Brain Injury. 2006;20(3):263-271. doi:10.1080/02699050500488199

Huang M, Gedansky A, Hassett CE, et al. Pathophysiology of Brain Injury and Neurological Outcome in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Scoping Review of Preclinical to Clinical Studies. Neurocrit Care. 2021;35(2):518-527. doi:10.1007/s12028-021-01309-x

Sprung J, Warner DO, Knopman DS, et al. Brain MRI after critical care admission: A longitudinal imaging study. Journal of Critical Care. 2021;62:117-123. doi:10.1016/j.jcrc.2020.11.024

Neue Studie aus Großbritannien: Fußballspielen kann eine Demenz auslösen

Bei professionellen Fußballspielern erhöht sich das Risiko an einer Demenz zu erkranken auf das bis zu 5-fache. Das ist das Ergebnis einer Untersuchung von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Glasgow. „Die Daten weisen auf eine Assoziation zwischen der Dauer der Fußballkarriere und dem Risiko einer neurodegenerativen Erkrankung hin“ schreiben sie. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „JAMA Neurology“ erschienen.

Diese unseriöse Überschrift und Artikeleinleitung wurden inspiriert durch: DER SPIEGEL. Sagen was ist: Link

Die schottische Studie

Okay, also noch mal ernsthaft. Es geht um diese Arbeit aus Schottland:

Russell ER, Mackay DF, Stewart K, MacLean JA, Pell JP, Stewart W. Association of Field Position and Career Length With Risk of Neurodegenerative Disease in Male Former Professional Soccer Players. JAMA Neurol. 2021;78(9):1057. doi:10.1001/jamaneurol.2021.2403

Die nackten Zahlen

Die zitierte Studie ist eine Folgestudie einer Arbeit aus 2019 [1]. In der aktuellen Arbeit [2] wurden retrospektiv die Patientendaten von 7.676 ehemaligen männlichen Fußballprofis mit einer Kontrollgruppe von 23.028 Probanden, welche hinsichtlich Geburtsjahr, Geschlecht und dem sozioökonomischen Status gematcht wurden, verglichen. Die Probanden waren zwischen 1900 und 1977 geboren, Patientendaten aus den Jahren 1981 bis 2016 konnten ausgewertet werden. Neben den Diagnosen auf den Totenscheinen wurden auch Daten zur psychischen Gesundheit, Medikamentenverordnungen und Klinikaufenthalten aus dem schottischen Gesundheitsregister verwendet. Über alle Probanden hinweg ergibt sich eine Nachbeobachtungszeit von 1,8 Millionen Personenjahren. Von den Profifußballern entwickelten 386 (5% der Kohorte) eine neurodegenerative Erkrankung, in der Kontrollgruppe waren 366 Probanden (1,6% der Kohorte) betroffen. Das Risiko einer neurodegenerativen Erkrankung erhöhte sich bei den Profifußballern durchschnittlich um das 3,5-fache. Unterschieden nach den einzelnen Erkrankungsentitäten lag das Risiko für eine Alzheimer-Demenz beim 3,59-fachen, für eine Parkinson-Erkrankung beim 2,1-fachen und für eine Motoneuronerkrankung beim 3,52-fachen.

Interessant ist die Aufschlüsselung nach der Spielposition und der Karrieredauer. So lag das Erkrankungsrisiko bei Torhütern „nur“ beim 1,8-fachen der Normalbevölkerung, bei Verteidigern war es 5-fach erhöht. Eine Profikarriere von mehr als 15 Jahren führte zu einem 5,2-fach erhöhten Erkrankungsrisiko.

Woran kann es liegen?

Die Autoren nehmen – kongruent zu anderen Arbeiten der letzten Jahre – wiederholte leichte Schädel-Hirn-Traumen als Ursache an. Dies würde die Assoziation zur Spielposition erklären, da Verteidiger signifikant häufiger in Zweikämpfe, aber vor allem auch Kopfballduelle verwickelt sind als zum Beispiel Torhüter. Dass die Dauer der Profikarriere einen erheblichen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko hat, spricht für einen kumulativen Prozess. Dieses Phänomen, dass wiederholte Kopftraumen neurodegenerative Prozesse auslösen oder beschleunigen können ist schon länger bekannt und wird in der Regel unter dem Begriff „chronisch traumatische Enzephalopathie“ zusammengefasst (hierzu aber gleich mehr). Was an der aktuellen Studie noch interessant war ist, dass sich das Risiko einer neurodegenerativen Erkrankung über die Jahre nicht wesentlich verändert hat, obwohl die Bälle, mit denen Fußball gespielt wird, deutlich weicher und weniger schwer geworden sind.

Chronisch traumatische Enzephalopathie

Die chronisch traumatische Enzephalopathie (CTE) ist in der breiten Öffentlichkeit vermutlich durch erst durch den Film „Concussion“, auf Deutsch „Erschütternde Wahrheit“ mit Will Smith in den Fokus geraten:

Neben den im Film geschilderten Fällen ist die Erkrankung durch den Suizid von Aaron Hernandez (Link Wikipedia) 2017, der schon mit Mitte 20 rückblickend an einer CTE litt und auf Grund einer Verurteilung wegen Mordes im Gefängnis saß, bekannt geworden.

Pathophysiologie

Die wiederholten Kopftraumen im Profisport (im American Football entsprechend einer Studie (Link) im Schnitt 415 Kopftraumen/Saison) führen zu Verletzungen kleiner Hirngefäße in den Tiefen der Hirnwindungen. Um diese verletzten Gefäße herum bilden sich Tau-Protein-Ablagerungen, ebenso an der Oberfläche des Gehirns. Bestimmte Regionen (Riechirn, frontaler Kortex, Inselrinde und das limbische System) sind besonders häufig von diesen Veränderungen betroffen. Durch die Tau-Ablagerungen kommt es zu einem Nervenzelluntergang und einer deutlichen Abnahme des Hirnvolumens [3].

Klinisches Bild

Die CTE kann verlässlich nur postmortal diagnostiziert werden. Entsprechend breit sind die klinischen Beschwerden, die mit ihr assoziiert werden. Typisch ist die Einteilung in die „klassische“ CTE und in Erkrankungen, die mit einer CTE assoziiert sind und durch diese wahrscheinlicher auftreten (wie in der Studie aus Schottland untersucht).

Klassische CTE

Ausgehend von der „Boxer-Demenz“ wird unter der „klassischen“ CTE ein Symptomkomplex aus einem dyskognitiven Syndrom, extrapyramidal-motorischen Störungen und einem gestörten Sprachfluss verstanden, der oft mit psychiatrischen Symptomen wie einer Impulskontrollstörung, sozialem Rückzug, psychomotorischer Unruhe und einer erhöhten Suizidalität assoziiert ist.

Mit einer CTE assoziierte Erkrankungen

Häufiger als die „klassische“ CTE scheinen „normale“ neurodegenerative Erkrankungen aufzutreten, insbesondere Tauopathien (wie die Alzheimer-Demenz) und TDP-43-Erkrankungen (Motoneuronerkrankungen, frontotemporale Demenzen). Alpha-Synucleinopathien, wie das idiopathische Parkinson-Syndrom (Link) scheinen hingegen seltener aufzutreten. Diese Häufigkeitsverteilung deckt sich ebenfalls mit den schottischen Daten (siehe oben).

Für die Alzheimer-Erkrankungen sind Schädel-Hirn-Traumen als Risikofaktor für eine Krankheitsmanifestation wissenschaftlich akzeptiert, bei den Motoneuronerkrankungen scheinen insbesondere Fußballspieler ein erhöhtes Erkrankungsrisko aufzuweisen.

Therapie und Prävention

Eine kausale Therapie der CTE und auch ihrer assoziierten Erkrankungen existiert nicht. Umso mehr wird über die Krankheitsprävention diskutiert. Dabei ist zu bedenken, dass man CTE und auch ein erhöhtes Risiko von mit ihr assoziierten neurodegenerativen Erkrankungen nur bei Profisportlern nachweisen konnte, nicht bei Freizeit- und Gelegenheitssportlern. Das gerät aber in der öffentlichen Diskussion oft unter die Räder:

In den USA existiert seit einiger Zeit – auf Grund des Phänomens CTE – ein Kopfballverbot für Fußballspieler unter 16 Jahre, in Deutschland nicht, was durchaus heftig kritisiert wird: Link.

Fazit

Ein charmanter Einstieg um sich von dem monothematischen COVID-Drama der letzten Monate zu lösen: Auch beim Thema CTE hilft Vereinfachung und Dramatisierung nicht weiter, für den ganz überwiegenden Teil der Freizeitfußballer wird das Risiko-Nutzen-Verhältnis auch weiterhin stark zu Gunsten des Sports ausfallen. Trotzdem lohnt sich sicherlich der Gedanke hinsichtlich potentieller präventiver Maßnahmen. Auch wenn es vielleicht etwas zu sehr dem Zeitgeist entspricht, muss man sich schon fragen, warum genau beim Kinder- und Jugendfußball Kopfbälle trainieren werden sollen.

Wo man weiterlesen kann
  1. Mackay DF, Russell E, Stewart K et al. Neurogenerative disease mortality among former professional soccer players. NEJM 2019; 381 (19): 1801-1808 doi:10.1056/NEJMoa1908483
  2. Russell ER, Mackay DF, Stewart K, MacLean JA, Pell JP, Stewart W. Association of Field Position and Career Length With Risk of Neurodegenerative Disease in Male Former Professional Soccer Players. JAMA Neurol. 2021;78(9):1057. doi:10.1001/jamaneurol.2021.2403
  3. Gänsslen A, Krutsch W, Schmehl I, Rickels E. Chronisch Traumatische Enzephalopathie: Wie Sportverletzungen das Gehirn schädigen können. Deutsches Ärzteblatt Online. Published online September 16, 2016. doi:10.3238/PersNeuro.2016.09.16.03

Überversorgung in der Medizin

Heute soll es um ein Thema gehen, was mir schon länger im Kopf rumschwirrt, um Überversorgung in der Medizin. Das hat jetzt nur so halb mit Neurologie und auch nur so halb mit COVID-19 zu tun, aber es gibt mehrere Gründe, warum ich mich damit ein wenig beschäftigen möchte. Der Beitrag schließt sich thematisch an den Blogbeitrag zur medizinischen Versorgung am Lebensende an, wenn ihr den noch nicht kennt, lest ihn gerne zuerst.

Was ist eigentlich Überversorgung?

Anlass und Motivation: Das DIVI-Thesenpapier

Im Frühjahr 2021 irgendwo zwischen der zweiten und dritten COVID-19-Krankheitswelle erschien dieses Thesenpapier der DIVI, also der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin:

Michalsen, A., Neitzke, G., Dutzmann, J., Rogge, A., Seidlein, A.-H., Jöbges, S., Burchardi, H., Hartog, C., Nauck, F., Salomon, F., Duttge, G., Michels, G., Knochel, K., Meier, S., Gretenkort, P., & Janssens, U. (2021). Überversorgung in der Intensivmedizin: erkennen, benennen, vermeiden. Medizinische Klinik – Intensivmedizin Und Notfallmedizin, 116(4), 281–294. https://doi.org/10.1007/s00063-021-00794-4

Es ist ein sehr umfassende Paper, open access, was sich mit verschiedenen Aspekten von Überversorgung in der Intensivmedizin beschäftigt. Der Zeitpunkt der Veröffentlichung ist in so fern spannend, weil die DIVI zu diesem Zeitpunkt vor allem mit der Warnung vor mangelnden Intensivkapazitäten in der Öffentlichkeit wahrgenommen wurde und es hier ganz wesentlich darum geht, dass und warum Intensivmedizin aus verschiedenen Gründen zu viel und unnötigerweise in Anspruch genommen wird. Und vielleicht schließt sich hier der Kreis, wenn es aktuell in den Medien (auch von Seiten der DIVI) wieder um das Thema Triage geht.

Ich werde das Paper hier nicht komplett wiedergeben (wie gesagt, es ist absolut lesenswert), aber möchte im Folgenden immer wieder Punkte aus dem Paper aufgreifen, auf die Nicht-Intensivmedizin übertragen und an der ein oder anderen Stelle ergänzen.

Wie ist Überversorgung definiert?

Überversorgung bezeichnet Behandlungsmaßnahmen, die nicht angemessen sind, weil sie zu keiner für die Patienten bedeutsamen Verbesserung der (Über‑)Lebensdauer oder Lebensqualität führen, mehr Schaden als Nutzen verursachen und/oder von Patient:innen nicht gewollt werden.

So schreiben die Autoren des DIVI-Thesenpapiers. Im ersten Teil (Link) der kleinen Blog-Serie ging es ja darum, wann eine medizinische Behandlung zulässig ist. Nämlich dann, wenn sie medizinisch indiziert ist und wenn sie dem Willen des Patienten entspricht. Ist einer der beiden Faktoren nicht erfüllt und führt man trotzdem eine Behandlung durch, begeht man ein Körperverletzungsdelikt. Grob gesagt ist Überversorgung somit die Stufe unter „nicht indiziert“, pauschal gesagt sowas wie „nicht wirklich indiziert“.

Überversorgung ist unglaublich häufig, dem DIVI-Artikel nach geht die OECD davon aus, dass ungefähr 20% der Gesundheitskosten durch Überversorgung entstehen. Es gibt Überversorgung von ganz klein und unspektakulär bis ganz groß und spektakulär. Die kleine, unspektakuläre Überversorgung ist naturgemäß viel häufiger als die spektakuläre große und alle, die ärztlich tätig sind haben schon ganz oft Überversorgung betrieben. Zu konkreten Beispielen komm ich weiter unten.

Überversorgung entsteht ganz grob eingeteilt in den zwei Themenkomplexen, die wir schon kennen: Bei der medizinischen Indikationsstellung und bei der Interpretation, bzw. Ausführung des Patientenwillens. Dazu kommen wir gleich noch einmal genauer. Vorher müssen wir die Frage beantworten, was das Problem an Überversorgung eigentlich ist.

Na und? Warum ist Überversorgung überhaupt schlimm?

Es sind zwei Punkte, die Überversorgung – abseits davon, dass es ja eine nicht angemessene Therapie ist – problematisch machen. Der erste ist das liebe Geld, beim zweiten geht es um die Frage Personalnot im Gesundheitswesen.

Money Money Money

Wie gerade weiter oben schon geschrieben geht die OECD davon aus, dass ungefähr 20% der Gesundheitsausgaben in ihren Mitgliedsländern für Überversorgung aufgewendet werden. In Deutschland betrugen die Gesundheitsausgaben im Prä-Corona-Jahr 2019 411 Milliarden Euro, das sind knapp 12% des Bruttoinlandsproduktes (Link). 20% davon sind 82,2 Milliarden Euro. Davon könnte man viele Corona-Prämien zahlen, Löhne erhöhen, Arbeitsbedingungen verbessern usw. ohne dass durch die medizinische Versorgung der Patienten in irgendeiner Weise schlechter werden würde.

Viel entscheidender ist aber meines Erachtens der zweite Punkt:

Überversorgung verstärkt den Pflexit

Überversorgung kann mit hohen Belastungen und Risiken für die betroffenen Patientinnen, ihre Familien und die Behandlungsteams verbunden sein; sie kann Leiden und Trauer verursachen oder verlängern sowie zu Gewissensnot, „moral distress“, Burn-out und Personalabwanderung beitragen

So lautet ein Absatz im DIVI-Papier. Insbesondere der letzte Punkt ist in meiner Wahrnehmung extrem wichtig und wird immer bedeutsamer. Dabei ist er ganz und gar nicht neu, hat sich aber mit der Corona-Pandemie noch einmal extrem zugespitzt und ist dann mit dem Thema Intensivkapazitäten zur Behandlung von COVID-19-Patienten endlich in die öffentliche Aufmerksamkeit gerückt:

Nur findet der Pflegepersonalmangel aber nicht nur auf den Intensivstationen statt sondern – und zwar ganz besonders – auf den Normalstationen in den Krankenhäusern mit hochaltrigen, multimorbiden und pflegebedürftigen Patienten, insbesondere, wenn ein hoher Belegungsdruck und dadurch Zeitmangel herrscht, also in der Inneren Medizin, der Unfallchirurgie und der Neurologie, auch – wenn ggfs. etwas weniger durch die längeren Liegezeiten – in der Geriatrie. Es gibt Untersuchungen darüber, dass Überversorgung deutlich mehr vom Pflegepersonal als von Ärzten wahrgenommen und als belastend empfunden wird (Hartog et al.), insbesondere auf Grund der oft intensiveren Interaktion mit den Patienten und ihren Angehörigen im Vergleich zu uns Ärzten.

Defizite in der interdisziplinären Zusammenarbeit, eine subjektiv zu hohe Arbeitsintensität sowie eine höhere Anzahl der Wochenendarbeitstage/Monat erhöhen das Risiko für die Wahrnehmung von Übertherapie. Emotionale Erschöpfung wird durch Stresserleben im Kontakt mit Angehörigen und zu hohe Arbeitsintensität verstärkt.

schreiben Hartog et al. Diese emotionale Erschöpfung führt zu Frustration und Überforderungserleben und befeuert neben der monetären Vergütung das Phänomen Plexit. Die mittlere Verweildauer im Beruf beträgt in der Krankenpflege (bei einer 3-jährigen Ausbildung) in Deutschland nur noch gerade mal 7,5 Jahre und in der Altenpflege 8,4 Jahre (Quelle: Link).

Dies zeigt, dass die Vermeidung von Überversorgung nicht nur gesundheitspolitisch mit Blick auf die entstehenden Kosten, sondern insbesondere was das Thema Pflegenotstand betrifft eigentlich extrem wichtig ist.

Wie und wo Überversorgung entsteht

Will man Überversorgung vermeiden muss man sie da verhindern, wo sie entsteht. Ich hatte ja weiter oben schon geschrieben, dass Überversorgung einmal auf der Ebene der medizinischen Indikationsstellung und einmal auf der Ebene der Interpretation und Umsetzung des Patientenwillens generiert werden kann. Und das schauen wir uns jetzt einmal genauer an, insbesondere den Teil mit der Indikationsstellung. Das mit dem Patientenwillen haben wir ja schon im ersten Blogbeitrag beleuchtet.

Medizinische Indikation und Überversorgung

Therapieeskalation

Ob eine medizinische Behandlung indiziert ist, ist zunächst eine ärztliche Entscheidung. Aber auch diese entsteht interindividuell unterschiedlich vor dem Hintergrund der jeweiligen Sozialisation, ethischen und religiösen Moralvorstellungen und auch der medizinischen „Schule“, durch die man gegangen ist. Daher kommt es durchaus vor, dass ich zum Beispiel eine Behandlung für medizinisch sinnvoll halten könnte, ein anderer Arzt, bzw. eine andere Ärztin aber nicht. Oder umgekehrt. Eine längere Berufserfahrung und eine dadurch kritischere Reflexionsfähigkeit führen dabei statistisch eher zu zurückhaltenderen Therapieentscheidungen, jüngere und unerfahrenere Behandlungsteams neigen dagegen eher zu Therapieeskalationen. Ob das wirklich so ist, da bin ich mir gar nicht so sicher.

rule of rescue, sunk cost effect und omission bias

Bei dem Thema Therapieeskalation spielt die sogenannte rule of rescue eine wichtige Rolle, das Retten um jeden Preis, die sich in der Praxis oft beobachten lässt. Die DIVI-Autoren schreiben:

Es fällt oft leichter, alle zur Verfügung stehenden Mittel unreflektiert anzuwenden, als differenziert und individuell nach Therapiezielen und Erfolgsaussicht zu fragen.

Dies ist umso wahrscheinlicher, je klarer Eskalationsstrategien festgelegt sind, was sie für viele schwere Erkrankungen nun mal sind und was auch eigentlich sehr sinnvoll ist.

Eine weiterer Faktor ist der sogenannte sunk cost effect, bei der eine einmal getroffene Behandlungsentscheidung im Verlauf nicht mehr hinterfragt wird, weil man ja schon „so viel gegeben“ hat und diese „Investition“ nicht umsonst gewesen sein soll. In der Folge wird dann die Therapie immer weiter eskaliert. Der gegenteilige Effekt ist der omission bias, die Wahrnehmung dass ein Versterben von Patienten nach Therapielimitierung oft subjektiv schlimmer wahrgenommen wird, als unter laufender Maximaltherapie, bei der man „ja alles gegeben“ hat.

Die vielen Facetten der Prognosebestimmung

Der dritte Punkt ist folgender:

Die Tabuisierung von Sterben und Tod auch innerhalb der Behandlungsteams und das Erleben von Tod als persönliches Versagen können diesen Effekt verstärken. Eine „schöngeredete“ Einschätzung der Prognose führt in diesen Fällen zu letztlich sinnlosen Therapiebemühungen.

In meiner Wahrnehmung ist die Tabuisierung des Themas Tod und Sterben im medizinischen Setting in den letzten Jahren deutlich rückläufig, aber nicht im gesamtgesellschaftlichen Kontext (wie man aktuell an den Diskussionen um COVID-19 nachvollziehen kann). Der Punkt „schöngeredete“ Prognose bleibt aber. Ich hatte das schon im ersten Teil gegen Ende des Beitrags beschrieben, dass Alter und männliches Geschlecht mit die besten Prädiktoren für ein schlechtes Outcome von frührehabilitativen Behandlungen sind, auch wenn die Abschätzung einer Prognose bei einer schweren Erkrankung immer schwierig ist und wird natürlich von vielen Variablen bestimmt wird.

Exkurs: Was ist denn eine gute Prognose?

Auch das hängt natürlich extrem von der jeweiligen Erkrankung und ihrer Schwere ab, aber auch von den persönlichen Wertvorstellungen des Patienten, ihrer Angehörigen, aber auch des medizinischen Personals ab: Patienten mit einem schweren Schlaganfall oder einer Hirnblutung, welche in der neurologischen Frührehabilitation behandelt werden müssen werden sich in nahezu allen Fällen nicht soweit erholen, dass „wieder alles wie früher“ werden wird. Leider wird das oft nicht kommuniziert, sondern so eine Vorstellung vermittelt, mit genug Therapieeinheiten könne man jedes funktionelle relevante Defizit beheben, was einfach nicht der Realität entspricht. Dabei müsste das Behandlungsziel eigentlich gar nicht zu hoch gesteckt werden:

Aus Studien zur Hemikraniotomie nach schwerem Schlaganfall wissen wir, dass Betroffene ihre Lebensqualität als „gar nicht so schlecht“ wahrnehmen, während medizinisches Personal sich eine Hemikraniotomie für sich selber nicht vorstellen kann (Schwarz 2012), weil eine komplette Abhängigkeit von Pflege uns als sehr schlechte Prognose vorkommt. Anders herum wissen wir, dass ein gewisser Grad an Selbstständigkeit Grundvorraussetzung für die soziale Teilhabe auch in einer Pflegeeinrichtung ist und dass in der neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitation ein Alter > 80 Jahre oder vorbestehende kognitive Defizite wichtige Faktoren sind, die mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einhergehen, dass diese Teilhabefähigkeit eben nicht mehr erreicht werden kann (Seidel 2016).

Diese komplexe Grundgemengelage führt oft zu unkonkreten und euphemistischen Formulierungen der Prognose von schwer betroffenen Patienten gegenüber (vorsorgebevollmächtigten) Angehörigen mit dann oft schmerzhafter Krankheitsverarbeitung im weiteren Behandlungsverlauf, wenn deutlich wird, dass viel zu hoch gesteckten Erwartungen nicht erfüllt werden können.

Unsicherheit im Behandlungsteam

Der vermutlich entscheidendste Punkt außerhalb von ökonomischen Interessen, warum Überversorgung entsteht, ist das Thema Unsicherheit. Hieraus resultiert wohl auch die oben zitierte Feststellung, dass junge und unerfahrenere Behandlungsteams eher zur Überversorgung neigen. Die Unsicherheit entsteht ganz oft an der Frage, ob eine medizinische Behandlung überhaupt indiziert ist, wird aber nur ganz selten auch so benannt. Oft finden sich Euphemismen, wie „aus medikolegalen Erwägungen“ oder „bei unklarem Patientenwillen“ oder in Übergaben „erst mal alles machen“. Dabei spielt die Angst vor rechtlichen Folgen ärztlichen Handelns eine große Rolle, insbesondere wenn man eine ärztliche Entscheidung nicht mehr revidieren kann (z.B. weil der Patient zwischenzeitlich verstorben ist). Dieses Phänomen, welches durchaus dem Zeitgeist der Absicherungsmedizin geschuldet sein dürfte, findet sich übrigens auch in die andere Richtung: Auch „mutige“ Therapieentscheidungen, die zu eher risikobehafteten Handlungen führen, finden sich tendenziell zunehmend seltener.

Was man tun kann

Die Antwort, wie man diese Arten von Überversorgung auf Ebene des Behandlungsteams am Besten minimieren kann, ist in der Theorie relativ einfach:

Es braucht bei jedem Patienten ein realistisches, dem Patienten nutzendes, Therapieziel. Grundvorraussetzung hierfür ist die bestehende medizinische Indikation für die Behandlung und der vorliegende Patientenwille. Dieses Therapieziel muss regelmäßig, bei kritisch kranken Patienten ggfs. sogar mehrfach täglich, hinsichtlich seiner weiter vorhandenen Sinnhaftigkeit und Erreichbarkeit reevaluiert werden.

Es gibt in dem DIVI-Papier dafür sogar einen Merkspruch: Nämlich TRIKK

T: Formuliere das Therapieziel.

R: Reevaluiere das Therapieziel regelmäßig und kritisch.

I: Stelle sicher, dass für jede geplante und laufende Therapie eine Indikation besteht und diese geeignet ist, um das Therapieziel zu erreichen.

K: Stelle sicher, dass jede geplante diagnostische Prozedur eine Konsequenz hat, die den Patienten/die Patientin und das Behandlungsteam dem Therapieziel näher bringt.

K: Stelle sicher, dass weiterhin mutmaßlicher, vorausverfügter oder definitiver Konsens des Patienten/der Patientin für alle laufenden und geplanten diagnostischen und therapeutischen Prozeduren besteht.

In der Praxis ist das viel komplizierter als es zuerst anmutet. Das mit dem Therapieziel braucht nämlich Zeit und die ist oft knapp, insbesondere wenn das Personal knapp ist. Das hatten wir oben schon beim Thema Pflexit. Der zweite Punkt ist, dass Überversorgung am Besten minimiert wird, wenn das Therapieziel und seine Erreichbarkeit mindestens in einem Visitensetting, besser noch interdisziplinär im ganzen Behandlungsteam besprochen und reevaluiert wird. Das gilt natürlich auch für die Angehörigenkommunikation, Dokumentation usw. Schneller und “einfacher“ ist es, Diagnostik und Therapien nach den jeweiligen Standards immer weiter zu eskalieren.

Ein Weg dies zu durchbrechen kann sein, existierende Strukturen, wie Übergaben / Teambesprechungen (in vielen OPS-Codes, siehe unten, vorgeschrieben) hierzu zu nutzen.

Ökonomische Aspekte und Überversorgung

Das Gesundheitssystem – so wie es ist – begünstigt neben den erwähnten medizinischen Aspekten das Auftreten von Überversorgung. Ich kann hier nur für die stationäre Krankenversorgung schreiben, da ich von der Abrechnung der ambulanten Medizin viel zu wenig verstehe, aber da wird es ähnliche Mechanismen geben. Überversorgung wurde auch schon vor der Einführung der DRG 2003 durch das damalige Abrechnungssystem der Tagessätze getriggert, aber anders als jetzt. Damals gab es grob gesagt mehr Geld, je länger die Patienten da waren, also waren sie tendenziell zu lange da.

Crashkurs DRG

Diagnosis Related Groups (DRG) gibt es als Grundlage für Verteilung von Versicherungsleistungen schon ganz lange. In Deutschland wurde 2003 jedoch das damals bestehende System so geändert, dass seither jede stationäre Krankenhausbehandlung (mit Ausnahme der Psychiatrie) mit einer Fallpauschale vergütet wird, deren Höhe sich an der Diagnose und verschiedenen Schweregraden und Begleiterkrankungen bemisst. Grob gesagt kann man sich das wie einen Pauschalurlaub mit all inclusive vorstellen.

Jede Diagnose findet sich in einer Fallpauschale wieder, die in einer bestimmten Systematik durchnummeriert sind. Jeder Fallpauschale ist ein Kostengewicht (andere Begriffe sind Bewertungsrelation und Relativgewicht) zugeordnet, ein Zahlenwert, der den Schweregrad und den Behandlungsaufwand der Fallpauschale darstellen soll.

Bestimmte Prozeduren, also Operationen, aber auch Komplexbehandlungen (also interdisziplinäre Behandlungsmodelle, z.B. bei einem Schlaganfall, in der Frührehabilitation auf der Intensivstation usw. mit definierten ärztlichen, pflegerischen aber auch therapeutischen Leistungen) erhöhen die Bewertungsrelation (und damit den Abrechnungsbetrag).

Zwei Beispiele (Link):

  • Die Behandlung eines Patienten mit einem Schlaganfall ohne eine Komplexbehandlung auf einer Stroke Unit führt zur DRG B70F mit einem Kostengewicht von 0,795
  • Die Behandlung des selben Patienten auf einer Stroke Unit mit einer Dauer der Behandlung von mindestens 72 Stunden führt zur DRG B39C mit einem Kostengewicht von 2,122

Wenn man jetzt wissen will, wie viel Geld das Krankenhaus für den Fall bekommt, so muss man wissen, wieviel so ein Kostengewicht wert ist. 1,0 Kostengewichte sind gleichgesetzt mit dem Landesbasisfallwert. Der betrug z.B. 2021 in Hamburg 3.743,70 EUR (Link). Das bedeutet, dass

  • in Beispiel 1 das Krankenhaus eine Summe von 2.976,24 EUR (0,795 x 3.743,70 EUR) abrechnen kann, zuzüglich der Kosten für das Pflegepersonal (die wurden 2021 aus den DRG „rausgerechnet“ und werden gesondert abgerechnet),
  • in Beispiel 2 das Krankenhaus 7.944,13 EUR (2,122 x 3.743,70 EUR) abrechnen kann, zuzüglich der Kosten für das Pflegepersonal.

Nebendiagnosen, Prozeduren und Überversorgung

Das führt tendenziell dazu, dass Patienten möglichst hochbewertete Prozeduren (OPS-Codes) erhalten und auch bei der Kodierung des Falls versucht wird, möglichst viele die Fallpauschale erhöhende Begleiterkrankungen zu finden. Das wiederum intendiert, dass mittelfristig nach diesen Nebendiagnosen gesucht wird, was durchaus ein Mehraufwand an Diagnostik und ggfs. Therapie bedeutet, durchaus auch ohne Mehrwert für den Patienten (was dann wieder Überversorgung wäre).

Die Komplexbehandlungen (die ja zu den Prozeduren gehören) sind wiederum fast immer in verschiedene Zeiträume unterteilt, in welchen sie erbracht werden und in welchen sie verschieden viel Erlös generieren. Je länger sie erbracht werden, desto höher ist die Vergütung, was ja auch logisch ist. Das bedeutet aber, dass es „Stufen“ in der Erlösstruktur z.B. der Schlaganfallversorgung gibt, nach 24 Stunden auf der Stroke Unit gibt es mehr Geld, nach 72 Stunden noch deutlich mehr usw. Patienten werden dementsprechend eher 24,5 Stunden auf der Stroke Unit behandelt und möglichst nie 23,5 Stunden usw. Und dann „macht man die 24 Stunden noch voll“ (oder die 72 Stunden usw.), auch wenn die Behandlung auf der Stroke Unit vielleicht nicht mehr notwendig wäre, hier kein spezifisches Therapieziel mehr besteht.

Auch das ist Überversorgung.

Etwas offensichtlicher ist es, wenn eine Behandlung offenkundig unnötig ist und dennoch durchgeführt wird. Aber auch hier gibt es Graubereiche, wie diesen:

Versorgungsprobleme

Zum Abschluss noch ein aktuelles (wie immer leicht verfremdetes) Beispiel von Station: Es wird ein 92-jähriger Mann aufgenommen, bei dem Patienten besteht seit längerem eine Demenzerkrankung. Bislang wurde dies von der Ehefrau kompensiert, allerdings ist die Ehefrau vor einem Monat recht plötzlich verstorben. Seither kümmerte sich der ebenfalls hochaltrige Bruder des Patienten, dieser musste aber nun selber auf Grund eines kardiologischen Problems stationär aufgenommen werden. Übrig blieb der alte Herr, der nun nicht mehr versorgt war. Um einen Pflegedienst u.ä. hatte sich die Familie – in erster Linie die berufstätige Tochter und Nichte – bislang noch nicht bemüht. Nun kommt der alte Herr in die Notaufnahme, weil es „zu Hause einfach nicht mehr geht“.

Was machen wir? Nach Hause schicken und sagen: „Liebe Familie, euer Problem, kümmert euch!“? Das wäre die offiziell richtige Lösung, aber fast nie die realistische und auch fast nie die menschlich vertretbare. Also wird der Patient aufgenommen mit folgendem Konzept:

  • Plan A: Wir organisieren einen Pflegedienst, der den Patienten zu Hause betreut.
  • Plan B: Wir organisieren einen Kurzzeitpflegeplatz.

Akut-medizinisch ist eigentlich gar nichts zu tun. Die Demenz ist mindestens mittelgradig, klinisch eher Alzheimer-typisch, bildmorphologisch a.e. eine gemischte Demenz mit erheblicher vaskulärer Komponente. Das ganze ist demnach ein klassisches Versorgungsproblem.

Das dumme an Versorgungsproblemen ist, dass es sie offiziell nicht gibt. Denn für die rein pflegerische Versorgung eines Menschen benötigt es nicht „die besonderen Mittel eines Krankenhauses“. Ergo ist der Aufenthalt nicht indiziert, ergo gibt es kein Geld, ergo zahlen wir Kost und Logis. Tun wir? Nein, die Lösung lautet Überversorgung. Wir machen einfach eine Demenzabklärung. Die bringt dem Patienten zwar nichts, aber wir haben den Aufenthalt gerechtfertigt. Vielleicht nicht alle Tage, die der Patienten schlussendlich da ist, aber zumindest gibt es eine Gegenfinanzierung eines gewissen Teils des Aufenthalts.

Ist das verwerflich? Ich weiß nicht, eher schlecht vom Gesetzgeber her konzipiert. Von der Größenordnung her kann man sich das wie folgt vorstellen: Von den 30 neurologischen Betten bei uns auf Normalstation sind in der Regel immer 2-3 von Patienten mit derartigen Versorgungsproblemen und der dadurch intendierten Überversorgung belegt.

Ein Fazit

Überversorgung ist häufig, wir alle haben schon Überversorgung betrieben und werden es – aus verschiedenen Gründen – auch weiter tun. Überversorgung ist trotzdem ein relevantes Problem, monetär, aber insbesondere da sie zur Personalabwanderung im Gesundheitswesen beiträgt. Wenigstens deshalb sollte es uns ein Anliegen sein Überversorgung zu vermeiden.

Einfach ist es nicht, manchmal auch nicht vermeidbar. Aber ohne Problembewusstsein hierfür wird sich nicht tun.

Wo man weiterlesen kann

Michalsen, A., Neitzke, G., Dutzmann, J., Rogge, A., Seidlein, A.-H., Jöbges, S., Burchardi, H., Hartog, C., Nauck, F., Salomon, F., Duttge, G., Michels, G., Knochel, K., Meier, S., Gretenkort, P., & Janssens, U. (2021). Überversorgung in der Intensivmedizin: erkennen, benennen, vermeiden. Medizinische Klinik – Intensivmedizin Und Notfallmedizin, 116(4), 281–294. https://doi.org/10.1007/s00063-021-00794-4

Neitzke, G., Burchardi, H., Duttge, G., Hartog, C., Erchinger, R., Gretenkort, P., Michalsen, A., Mohr, M., Nauck, F., Salomon, F., Stopfkuchen, H., Weiler, N., & Janssens, U. (2016). Grenzen der Sinnhaftigkeit von Intensivmedizin. Medizinische Klinik – Intensivmedizin Und Notfallmedizin, 111(6), 486–492. https://doi.org/10.1007/s00063-016-0202-8

Literaturangaben (explizit keine Weiterlese-Tips)

Hartog, C. S., Hoffmann, F., Mikolajetz, A., Schröder, S., Michalsen, A., Dey, K., Riessen, R., Jaschinski, U., Weiss, M., Ragaller, M., Bercker, S., Briegel, J., Spies, C., & Schwarzkopf, D. (2018). Übertherapie und emotionale Erschöpfung in der „end-of-life care“. Der Anaesthesist, 67(11), 850–858. https://doi.org/10.1007/s00101-018-0485-7

Schwarz, S., & Kühner, C. (2012). Prognose und Lebensqualität nach Entlastungstrepanation. Der Nervenarzt, 83(6), 731–740. https://doi.org/10.1007/s00115-011-3402-8

Seidel, G., Eggers, L., Kücken, D., Zukunft, E., Töpper, R., Majewski, A., Klose, K., Terborg, C., Klass, I., Wohlmuth, P., & Debacher, U. (2016). Prognosefaktoren in der Frührehabilitation nach schwerem Schlaganfall. Aktuelle Neurologie, 43(09), 541–547. https://doi.org/10.1055/s-0042-118957

Medizinische Versorgung am Lebensende

Vorweg

Schon länger schwebt mir eine kleine Reihe über das Thema Medizin am Lebensende vor und ich hatte schon mal im Sommer angefangen, was zum Thema Überversorgung zu schreiben, dann aber wieder abgebrochen. Durch den Tweet von doc_ecmo

bin ich jetzt aber wieder angefixt. Ich hab mir überlegt, dass ich mit dem Thema end-of-life care anfange und dann was zu Überversorgung schreibe.

Patientenwillen und Multimorbidität

Mit zunehmender Lebenserwartung und damit auch zunehmender Multimorbidität unserer Patienten kommt dem Thema medizinische Entscheidungen am Lebensende immer mehr Bedeutung zu. Das betrifft einmal die unmittelbare Versorgung (ambulant und stationär) im Krankheitsfall, aber auch die Planung und Konzeption der jeweils medizinisch indizierten und gewünschten Behandlung. Das Phänomen der immer älter und kränker werdenden Patienten gibt es in der Medizin schon ganz lange. Fangen wir daher mit einem Klassiker der Ärzte-Literatur an:

Gomer und House of God

House of God (Link Wikipedia) ist 1978 erschienen und hat schon mehrere Ärztegenerationen (vor der meinigen) geprägt. Das liegt unter anderem an der expliziten, aber realistischen Schilderung des Krankenhausalltages in den USA in den späten 1970er Jahren, vor allem aber an den 10 Regeln des House of God und den Begriffen Gomer (für alle, die House of God nicht kennen, das heißt Get Out of My Emergency Room) und turfen (für strategische Verlegung undankbarer Patienten in eine andere Fachabteilung). In der deutschen Übersetzung von House of God werden Gomer wie folgt definiert:

Ein menschliches Wesen, das, oft durch Alter, verloren hat, was einen Menschen ausmacht.

Ja, das ist zynisch. Aber House of God ist vor 43 Jahren erschienen und Überalterung und Multimorbidität der Gesellschaft haben seither massiv zugenommen. 1978 betrug die mittlere Lebenserwartung für Männer 77,5 Jahre und für Frauen 81 Jahre, heute sind es knapp 83 Jahre bei Männern und 86 Jahre bei Frauen (Quelle: Link), das macht ein Plus von 5,5 Jahren bei Männern und 5 Jahren bei Frauen. Die Prävalenz der Alzheimer-Demenz beträgt bei > 80 Jährigen in Europa 12,1% und bei > 85-jährigen 21,8% (Quelle: Link). In selektionierten Bevölkerungsanteilen (wie den stationär behandlungsbedürftigen Patienten) sind sicherlich deutlich höhere Prävalenzen anzunehmen. Und so wundert es dann auch nicht, dass es für Gomer mittlerweile im Krankenhaus-Slang weitere, durchaus bösartigere bis offenkundig menschenverachtende Begriffe gibt, vom harmlosen internistischen Polytrauma, oder kein Hoffnungsträger über Dementor (für die Harry Potter-Generation), Ei und Vollei bis hin zu Trümmer- oderSchrotthaufen. Und es wird vermutlich keinen von uns geben, der nicht schon mal an der einen oder anderen Stelle derartige zynische und sarkastische Bezeichnungen verwendet hat, insbesondere in Phasen von Überforderungserleben und Frustration.

Sterbeort Krankenhaus

Jährlich sterben in Deutschland (die Daten sind aus der Prä-COVID-19-Ära) ungefähr 820.000-920.000 Menschen, das heißt 2.400-2.500 jeden Tag. Gute 45% der Gesamtbevölkerung versterben dabei in Krankenhäusern, von denen wiederum ein Viertel auf der Intensivstation, in absoluten Zahlen macht das ungefähr 400.000 Todesfälle in Krankenhäusern jedes Jahr, davon ca. 100.000 auf Intensivstationen (Fleischmann-Struzek et al.). Wir wissen, dass knapp 3/4 aller Pflegeheimbewohner in ihrem letzten Lebensjahr mindestens einmal in stationärer Behandlung sind, mit einem deutlichen Peak in den letzten Wochen vor Versterben (dort allein 52% im letzten Lebensmonat), 31% aller Hamburger Pflegeheimbewohner versterben im Krankenhaus (Hoffmann und Allers). Diese Rate ist im internationalen Vergleich sehr hoch, auffällig ist zudem, dass es in Deutschland keinen signifikanten Unterschied zwischen Pflegeheimbewohnern mit und ohne Demenzerkrankung gibt. Auch das ist in anderen Ländern anders.

Das Problem mit dem Patientenwillen

Aus Befragungen von „Überlebenden“ nach Intensivstationsbehandlung bei lebensbedrohlichen Erkrankungen weiß man, dass knapp 25% der Betroffenen hinterher sagen, die Behandlung sei nicht in oder sogar gegen ihren Willen erfolgt. Bei den Patienten, den wir in den Fachbereichen Innere Medizin, Neurologie, Unfallchirurgie und Geriatrie sehen ist es häufig so, dass auf Grund von vorbestehenden schweren Demenzerkrankungen (und in der Neurologie besonders auch durch Sprachstörungen nach Schlaganfall) die Patienten nicht mehr hinsichtlich ihrer Behandlungswünsche befragt werden können. Der Anteil dieser Patienten schwankt sehr, so dass über die genaue Rate keine Aussage zu treffen ist. Anekdotische Evidenz ist aber, dass insbesondere nach den großen Feiertagen Weihnachten / Ostern bis zu der Hälfte der Patienten auf einer neurologischen Normalstation nicht anamnestizierbar ist und an keinem Visitengespräch teilnehmen kann.

Ein weiteres Problem ist, dass die Patientenverfügungen, wie man sie als Standard-Vordruck zum Ankreuzen herunterladen kann (z.B. hier) oft Formulierungen stehen wie

Die folgende Verfügung soll gelten für den Fall, dass ich meinen Willen nicht mehr bilden oder verständlich äußern kann und ich infolge einer Gehirnschädigung meine Fähigkeit, Einsichten zu gewinnen, Entscheidungen zu treffen und mit anderen Menschen in Kontakt zu treten, nach Einschätzung zweier erfahrener Ärztinnen oder Ärzte aller Wahrscheinlichkeit nach unwiederbringlich erloschen ist, selbst wenn der Todeszeitpunkt noch nicht absehbar ist. Dies gilt für direkte Gehirnschädigung, z.B. durch Unfall, Schlaganfall oder Entzündungen, ebenso wie für indirekte Gehirnschädigung, z.B. nach Wiederbelebung, Schock oder Lungenversagen. Es ist mir bewusst, dass in solchen Situationen die Fähigkeit zu Empfindungen erhalten sein kann und dass ein Aufwachen aus diesem Zustand nicht ganz sicher auszuschließen, aber unwahrscheinlich ist.

Das trifft natürlich wortwörtlich nur in ganz wenigen Fällen zu, viel öfter handelt es sich – in der Neurologie – um schwere (linkshirnige) Schlaganfälle oder Hirnblutungen, bei denen z.B. von einer anhaltenden hochgradigen Halbseitenlähmung, einer Sprech- und einer anhaltenden Schluckstörung auszugehen ist, manchmal auch von einer fehlenden Mobilisierungsfähigkeit, so dass das Szenario eher wie folgt skizziert werden muss:

  • Vollständige Pflegebedürftigkeit, voraussichtlich in einem Pflegeheim, Ernährung über eine PEG-Sonde, Mobilisation in einen Pflegerollstuhl möglich.
  • Und in Fall zwei: Bettlägerigkeit, vollständige Pflegebedürftigkeit, voraussichtlich in einem Pflegeheim, Ernährung über eine PEG-Sonde

Es stellt sich dann die Frage, ob ein Überleben dieser Situation im Sinne des Patienten ist, oder eben nicht. Und das geht aus vielen Patientenverfügungen nicht dezidiert hervor. Der Textbaustein-Vordruck vom Bundesjustizministerium ist da etwas diffiziler und schließt auch Demenzerkrankungen ein (Link). Behelfen kann man sich oft, wenn man die Patientenverfügung als Orientierung nimmt und wenn die Patientenverfügung in Kombination mit einer Vorsorgevollmacht ausgefüllt wurde (was häufig der Fall ist) und man die vorsorgebevollmächtigten Angehörigen hinsichtlich des Patientenwillens befragen kann.

advanced care planning

Aus der Behandlung chronischer, zum Tod, bzw. zu schwerer Pflegebedürftigkeit bzw. Abhängigkeit von externer Hilfe und damit zum Verlust von medizinischer Entscheidungsfähigkeit führender Erkrankungen wie Tumorleiden oder COPD ist das Konzept des advanced care planning bekannt (Dingfield und Kayser). Dabei geht es darum, frühzeitig im Krankheitsprozess Informationen über Diagnose und Prognose zu kommunizieren, mit den Betroffenen Werte, Ziele und Ängste zu besprechen und auch die Meinung über lebenserhaltende oder -verlängernde Behandlungen und die Pflege am Ende des Lebens zu erfragen. Zudem gehört zum advanced care planning auch die Benennung von Vorsorgebevollmächtigten. In der Neurologie ist mir das seit Anbeginn meiner Tätigkeit von der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS, Link Wikipedia) bekannt, wo das – meiner Erfahrung nach – überall sehr vorbildlich und gründlich besprochen uns geplant wird. Besser sind wir Krankenhausärzte in den letzten Jahren beim Thema Demenzerkrankungen geworden, wobei den Löwenanteil immer noch Institutionen wie die Alzheimer-Gesellschaft übernehmen. Aber natürlich kann man solche Vorkehrungen und Gedanken über „den worst case“, bzw. das Lebensende „einfach so“ (Lum et al.), bzw. aktuell auf Grund der COVID-19-Pandemie treffen und dokumentieren. Darauf zielt auch die Autorengruppe um Priesemann et al. in ihrem aktuellen Strategiepapier in dem kurzen Abschnitt zum Thema advanced care planning ab (Link). Zu Beginn der COVID-Pandemie gab es immer wieder Berichte über eine „stille Triage“, z.B. hier. Mich hat das sehr geärgert, da oft nicht klar war, ob nicht eigentlich was sehr gutes passiert ist, nämlich, dass sich Menschen im Vorhinein Gedanken zu möglichen Verläufen von COVID-19 gemacht haben und sich (oder ihre Vorsorgebevollmächtigten) bewusst gegen Hospitalisierungen entschieden haben, was häufig nicht differenziert dargestellt wurde.

Spannungsfeld medizinische Indikation, Patientenwillen und Wünsche von Angehörigen

Jetzt kommen wir auf den Eingangs zitierten Tweet von doc_ecmo zurück. Eigentlich ist es ganz einfach: Eine medizinische Behandlung ist indiziert,

  • wenn sie medizinisch sinnhaft ist, da sie hilft das jeweilige Therapieziel zu erreichen
  • und sie dem tatsächlichen oder mutmaßlichen Patientenwillen entspricht.

Das A und O ist dabei das Therapieziel. Das braucht es als Grundvorraussetzung. Fehlt einer der Punkte ist die Behandlung nicht indiziert.

Wie so oft, wenn es eigentlich ganz einfach scheint, ist es im wahren Leben dann unendlich komplizierter. Nähren wir uns dem mal an:

„Die Angehörigen wollen aber das alles gemacht wird“

Ein ganz reales Beispiel: Es wird eine 84-jährige Patientin mit einer schweren Hirnblutung links aufgenommen. Die Patientin war bislang selbstversorgend, lag nun hilflos in ihrer Wohnung und wurde durch Feuerwehr und Rettungsdienst geborgen. Klinisch ist die Patientin flach komatös, auf Schmerzreize wehrt sie mit der linken Körperhälfte ungezielt ab. In der CT-Untersuchung sieht man einen Einbruch der Hirnblutung in das Ventrikelsystem und einen beginnenden Liquoraufstau.

CT mit großer ICB linkshemisphäriell mit Einbruch in das Ventrikelsystem

Rasch nach Aufnahme kommt es zu einer weiteren klinischen Verschlechterung, die Patientin beginnt sich zu erbrechen, ist psychomotorisch unruhig, wirkt gequält. Eine erneute CT zeigt eine große Zunahme der Blutung. Es ist klar, die Patientin wird an der Blutung versterben. Die Stationsärztin spricht mit den Angehörigen und kommt aus dem Gespräch mit der Aussage zurück „die Angehörigen wollen aber das alles gemacht wird“. Der Fall hat sich so ähnlich wirklich zugetragen (hab ihn etwas verfremdet) und ich war bei dem Gespräch nicht dabei, aber hier ist offenbar einiges schief gelaufen.

Fangen wir mal vorne an: Wir brauchen immer ein Therapieziel, müssen also die Frage beantworten, was wir mit unseren Maßnahmen bewirken können und wollen. In diesem Fall können wir die Hirndrucksymptomatik und anzunehmenden Kopfschmerzen lindern, die Prognose der Blutung ist infaust, es gibt außer Palliation kein übergeordnetes Therapieziel mehr. Dementsprechend ist auch eine Intubation und Hirndrucktherapie nicht mehr indiziert.

Damit sind die anderen Punkte hinfällig, sowohl die Frage nach dem in diesem Fall nicht mehr zu ermittelnde Willen der Patientin, als auch der Wunsch der Angehörigen nach einer Maximaltherapie. Damit kommen wir zum nächsten Punkt.

Patienten- oder Angehörigenwille?

Besteht eine medizinische Indikation muss die Behandlung zudem dem Patientenwillen entsprechen. Das ist immer dann einfach, wenn Patienten auskunfts- und einwilligungsfähig sind, oder wenn im Rahmen eines advanced care planning Therapieverfahren vorbesprochen sind. Es ist immer dann schwierig, wenn Patienten nicht (mehr) auskunftsfähig sind. Die Aufgabe der Vorsorgebevollmächtigten – und auch von gesetzlichen Betreuern – ist dann, im Sinne des Patienten zu entscheiden. Und das ist ein Thema bei dem es oft viel Fingerspitzengefühl bedarf, vor allem wenn es um Familienangehörige geht, die die Vorsorgevollmacht haben. Hier mischt sich nämlich sehr schnell ein dokumentierter tatsächlicher oder mutmaßlicher Patientenwille mit Trauer und Krankheitsverarbeitung von Angehörigen. Die Aufgabe im Sinne seines Angehörigen und nicht den eigenen Gefühlen nach zu entscheiden – vor allem, wenn sie plötzlich und unerwartet kommt – ist für viele Menschen sehr herausfordernd. Helfen können hier ruhige, auch wiederholte Gespräche, die Herausnahme von Druck („wir müssen das heute nicht entscheiden, aber es wäre gut, wenn Sie im Familienrat sich noch einmal dazu besprechen“) und auch Ethik-Konsile, wie es sie in vielen Krankenhäusern gibt.

Therapielimitierungen

Nehmen wir den Fall von vorhin noch einmal und ändern die Geschichte etwas: Die Patientin ist wach, aber neurologisch weiterhin schwerst betroffen. Es kommt zu keiner Nachblutung, die Blutung bleibt stabil. Es existiert die Standard-Vordruck-Patientenverfügung, die den konkreten Fall nicht hinreichend genau beschreibt. Die vorsorgebevollmächtigten Angehörigen tun sich mit einer Entscheidung, welche Therapien erfolgen sollen, extrem schwer. Sicher ist, dass eine Behandlung auf der Intensivstation, eine Reanimation oder eine Dialyse angesichts der Schwere der Grunderkrankung nicht im Patientensinne seien. Zudem geht aus der Patientenverfügung hervor, dass die Patientin eine dauerhaft künstliche Ernährung in einem Zustand völliger Pflegeabhängigkeit nicht gewünscht hätte. Es wird daher besprochen, dass die Patientin auf der Stroke Unit verbleibt, die Therapielimitierungen (keine Intensivstation, keine Reanimation, keine Dialyse, keine PEG-Sonde) werden besprochen. Es findet die übliche frührehabilitative multimodale Behandlung auf der Stroke Unit statt. Im Verlauf gelingt eine Mobilisation der Patientin in den Pflegerollstuhl, sie kann eine angepasste Dysphagie-Kost zu sich nehmen, nach 10 Tagen erfolgt die Verlegung in eine geriatrische Klinik. Dennoch wird die Patientin auch nach der geriatrischen Behandlung schwer betroffen in eine Pflegeeinrichtung entlassen.

Derartige Therapielimitierungen stellen einen guten Mittelweg – zwischen Maximaltherapie und reiner Palliation – in nicht hochakuten Phasen kritischer Krankheiten dar, gerade wenn der weitere Genesungs- oder Krankheitsweg hochbetagter Patienten noch nicht absehbar sind.

Reevaluation von Therapieentscheidungen

Eine einmal getroffene Therapielimitierung, aber auch die Entscheidung zu einer Maximaltherapie kann man jederzeit revidieren. Dies ist in Gesprächen mit Angehörigen von Patienten ebenfalls wichtig zu vermitteln. Nehmen wir noch mal die Patientin aus dem Fallbeispiel. Im Pflegeheim kommt es nach kurzer Zeit zu einer Verweigerung der Nahrungsaufnahme durch die Patientin, auch lehnt sie die dort angebotenen physiktherapeutischen und logopädischen Therapieeinheiten zunehmend ab, lässt sich kaum noch in den Pflegerollstuhl mobilisieren. In Reevaluation der Gesamtsituation wird entschieden, etwaige Komplikationen im weiteren Krankheitsverlauf nicht mehr zu behandeln. Die Patientin entwickelt eine Lungenentzündung und verstirbt.

Das geht genausogut in die andere Richtung, auch wenn es erfahrungsgemäß bei hochaltrigen Patienten selten vorkommt, dass sich im Verlauf zu einer Ausweitung der therapeutischen Bemühungen entschieden wird.

Gesetzlich betreute Patienten und das BGH-Urteil von 2019

Kommen wir zum worst case Szenario für alle Beteiligten. Gibt es keine Vorsorgevollmacht und ist ein Patient nicht einwilligungsfähig, muss ein gesetzlicher Betreuer bestellt werden. Da Patientenverfügungen und Vorsorgevollmachten sehr oft zusammen ausgestellt werden, gibt es in solchen Fällen meist keinen dokumentierten Patientenwillen.

Das bedeutet aber auch, dass nichts darüber bekannt ist, welche medizinischen Maßnahmen der Patient gewünscht hätte und welche nicht. Formal-juristisch gilt dann – spätestens seit dem schon erwähnten BGH-Urteil – meistens, dass eine Maximaltherapie durchgeführt wird, selbst in relativ aussichtslosen Fällen, nicht aber in absolut aussichtslosen Fällen, doch dazu gleich noch mal.

Kurz zum BGH-Urteil (Link). Dabei ging es um eine Konstellation, in der ein schwerst dementer Mann per PEG-Sonde ernährt wurde, da über seinen Willen nichts bekannt war. Jahre später klagte dann sein Sohn gegen den Hausarzt des Patienten, der die Sondenkost verordnet hatte auf Schmerzensgeld, da seit mehreren Jahren keine Indikation zur PEG-Behandlung bestanden hatte. Die Juristerei dahinter ist komplex, höchstrichterliche Rechtsprechung ist aber nun folgende Formulierung:

Das menschliche Leben ist ein höchstrangiges Rechtsgut und absolut erhaltungswürdig. Das Urteil über seinen Wert steht keinem Dritten zu. Deshalb verbietet es sich, das Leben – auch ein leidensbehaftetes Weiterleben – als Schaden anzusehen (Art. 1 Abs. 1, Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG). Auch wenn ein Patient selbst sein Leben als lebensunwert erachten mag mit der Folge, dass eine lebenserhaltende Maßnahme gegen seinen Willen zu unterbleiben hat, verbietet die Verfassungsordnung aller staatlichen Gewalt einschließlich der Rechtsprechung ein solches Urteil über das Leben des betroffenen Patienten mit der Schlussfolgerung, dieses Leben sei ein Schaden.

Über das Urteil ist viel und kontrovers diskutiert worden. Im klinischen Alltag kommt es vielen entscheidungsvermeidend und mutlos vor und als mehr Leiden als Linderung verschaffend. Ich denke, man muss es auch im Kontext der Historie Deutschlands und die Anmaßung über lebenswertes und unwertes Leben im dritten Reich sehen. Schwierig kommt es mir dennoch oft vor. Aber es beschreibt einen sehr speziellen Fall, bei dem es rückwirkend um Schadensersatzansprüche geht. Parallel existiert ein Urteil des BGH von 2010, wo es um die unmittelbare Fortführung von Therapieverfahren in aussichtslosen Situationen geht. Erbguth und Erbguth fassen es wie folgt zusammen:

Die Beendigung von lebenserhaltenden Therapien wie Beatmung, Ernährung, Dialyse und Kreislaufstützung ist erlaubt, wenn keine Indikation und/oder Einwilligung (mehr) besteht. Ihre Fortführung ohne Indikation oder Einwilligung entspräche sogar dem Tatbestand der Körperverletzung.

Es ist demnach durchaus möglich, auch bei gesetzlich betreuten Patienten Therapiemaßnahmen einzuschränken, wenn keine medizinische Sinnhaftigkeit besteht. Und es ist nicht so, dass das nicht auch passiert. Es ist nur deutlich aufwändiger, bedarf viel Kommunikation mit dem Betreuungsgericht und dem gesetzlichen Betreuer und häufig auch externen ärztlichen Gutachten und damit ist es dann auch langwieriger.

Spezielle Fragestellungen

PEG bei Demenzerkrankungen

Soll Patienten mit einer Demenz und einer Schluckstörung eine PEG-Sonde gelegt werden? Oder ist es der Weg einer Demenzerkrankung, dass die Betroffenen irgendwann das Bedürfnis zu Essen und zu Trinken verlieren? Über diese Frage gibt es im klinischen Alltag immer mal wieder Streit, aber eigentlich ist es ziemlich sinnvoll interdisziplinär vereinbart worden. Die Deutsche Alzheimer Gesellschaft hat hierzu ein überschaubares Merkblatt erstellt (Link), zudem lohnt sich diese ethische Fallbesprechung im Ärzteblatt zu lesen: Link.

Zusammenfassend kann man sagen, besteht eine leicht- oder mittelschwere Demenz und die Schluckstörung resultiert aus einer anderen Ursache, z.B. einem Schlaganfall, wird bei sonst guter Lebensqualität eine PEG-Sonde in der Regel als indiziert angesehen.

Besteht eine fortgeschrittene Demenzerkrankung und die PEG-Sonde ergibt sich ausschließlich aus dieser Indikation (wie bei dem Patienten aus dem BGH-Urteil von 2019), wird von einer PEG-Anlage abgeraten.

Prognose hochaltriger Menschen in der neurologischen Frührehabilitation

Nehmen wir noch einmal die Patientin aus dem Fallbeispiel mit der schweren Hirnblutung. Wenn sie derart schwer betroffen ist, stellt sich bei der Planung der Weiterversorgung die Frage, ob nicht eine Frührehabilitationsbehandlung durchgeführt werden soll. Oft wird das von den Angehörigen gewünscht und von den Kollegen auf der Stroke Unit unterstützt. Was dabei schnell in Vergessenheit gerät ist, dass Alter (OR pro Dekade 1,5) neben männlichem Geschlecht einer der wichtigsten Prädiktoren für ein schlechteres Outcome in der Frührehabilitation sind (Pohl und Bertram, Seidel et al.).

Kurz gesagt, die Chancen der Patientin mit einer Frührehabilitation ein signifikant anderes Funktionsniveau als ohne Frühreha zu erreichen sind relativ schlecht, das Outcome (Versorgung in einer Pflegeeinrichtung, überwiegend vollkompensatorische pflegerische Versorgung) kann auch schon in der akuten Erkrankungsphase sicher vorausgesagt werden. Dies begründet dann die Altersgrenzen, die es in manchen Frührehabilitationseinrichungen gibt (z.B. keine Patienten > 80 Jahre), genau wie es derartige Grenzen auch bei vielen neurochirurgischen Eingriffen aus eben der selben Überlegung und Datenlage gibt.

Wo man weiterlesen kann

Lum, H. D., Sudore, R. L., & Bekelman, D. B. (2015). Advance Care Planning in the Elderly. Medical Clinics of North America, 99(2), 391–403. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2014.11.010

Erbguth, F., & Erbguth, L. (2016). Therapieentscheidungen am Ende des Lebens. DMW – Deutsche Medizinische Wochenschrift, 141(20), 1484–1496. https://doi.org/10.1055/s-0042-114087

Pohl, M., & Bertram, M. (2016). Wirksamkeit der neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitation. Der Nervenarzt, 87(10), 1043–1050. https://doi.org/10.1007/s00115-016-0183-0

Dingfield, L. E., & Kayser, J. B. (2017). Integrating Advance Care Planning Into Practice. Chest, 151(6), 1387–1393. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.02.024

Fleischmann-Struzek, C., Mikolajetz, A., Reinhart, K., Curtis, J. R., Haase, U., Thomas-Rüddel, D., Dennler, U., & Hartog, C. S. (2019). Hospitalization and Intensive Therapy at the End of Life. Deutsches Aerzteblatt Online, 116(39), 653–660. https://doi.org/10.3238/arztebl.2019.0653

Seidel, G., Röttinger, A., Lorenzen, J., Kücken, D., Majewski, A., Klose, K., Terborg, C., Klass, I., Wohlmuth, P., Zukunft, E., & Debacher, U. (2019). Lebensqualität und Behinderung nach schwerem Schlaganfall und neurologischer Frührehabilitation. Der Nervenarzt, 90(10), 1031–1036. https://doi.org/10.1007/s00115-019-0740-4

Hoffmann, F., & Allers, K. (2021). Krankenhausaufenthalte von Pflegeheimbewohnern in der letzten Lebensphase: eine Analyse von Krankenkassenroutinedaten. Zeitschrift Für Gerontologie Und Geriatrie, 54(3), 247–254. https://doi.org/10.1007/s00391-020-01716-3

SARS-CoV-2 als möglicher Auslöser von Neurodegeneration

Führt eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu bleibenden kognitiven Störungen und erhöht sie eine spätere Entwicklung einer neurodegenerativen Erkrankung? Dieses Thema zieht sich seit dem Spätsommer 2020 durch die wissenschaftliche Diskussion, auch und insbesondere bei der Frage, ob man eigentlich mild verlaufende COVID-Infektionen wie bei Kindern und Jugendlichen nicht einfach zulassen sollte oder ob man das unbedingt verhindern muss.

Klar ist, bei einem relativ neuen Virus kann es keine definitiven Aussagen geben. Es ist vielmehr eine Suche nach Indizien, die sich derzeit auftut. Dabei gibt es verschiedene Hauptargumentation-Linien.

Die Indizien

Neuropsychologische Defizite durch eine SARS-CoV-2-Infektion

Ein Ausgangspunkt der Frage von kognitiven Defiziten ist häufig die Arbeit von Hampshire et al., die ich ja auch schon einmal im Long Covid-Artikel vorgestellt hatte. Hier wurde eine IQ-Abnahme um bis zu sieben Punkte durch eine COVID-Infektion postuliert. An der Studie gibt es durchaus ernstzunehmende methodische Kritik (das kann man ebenfalls im verlinkten Blogbeitrag nachlesen), sie ist nach meiner Wahrnehmung in der Folge auch in der wissenschaftlichen Diskussion etwas in der Versenkung verschwunden.

Eigentlich interessanter, wenn auch vom Patientenumfang deutlich kleiner, ist eine Untersuchung aus dem UKE. Hier wurden 18 Probanden, die eine milde bzw. moderate COVID-Infektion durchgemacht hatten im Mittel 85 Tage nach der Infektion neuropsychologisch getestet, zudem sind umfangreiche laborchemische Tests erfolgt. Verglichen wurde die Kohorte mit 10 gesunden Kontrollprobanden. Die COVID-Erkrankten schnitten erheblich schlechter in einem standardisierten Test für leichte kognitive Störungen ab, als die Kontrollgruppe. Es bestand keine Assoziation zu typischen Long Covid-Symptomen, ebenso wenig zu den umfangreichen untersuchten immunologischen Laborparametern, der gemessenen Viruslast bei der Diagnose der COVID-Erkrankung oder zur Schwere des Krankheitsverlaufes und den erhaltenen Medikamenten. Die Autoren ziehen zunächst den Vergleich zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen, z.B. nach EBV-Infektion oder Influenza (siehe auch hier), stellen dann aber fest:

Our data indicate that neurocognitive deficits after recovery from COVID-19 are independent from fatigue and mood alterations and therefore might be different from the classical post-viral syndrome (Perrin et al., 2020) but a specific post-COVID-19 manifestation.

Der erwähnte Artikel von Perrin et al. ist ein letter to the editors, in dem ein Fallbericht eines Long Covid-Syndroms geschildert wird (Link)

Ich bin mir allerdings nach den Recherchen zum Thema Long Covid nicht so sicher, ob man diese Unterscheidung klinisch sauber machen kann. Nahezu alle Studien zu Long Covid haben bei der Symptomabfrage Mehrfachnennungen erlaubt (was ja auch Sinn macht), aber nirgendwo wird ersichtlich, dass es eine Trennung der Angabe von kognitiven Defiziten mit und ohne Assoziation mit chronischer Erschöpfung gegeben hat. Dazu kommt, dass die Autoren ja betonen, dass die Defizite zum großen Teil subklinisch waren und von den Probanden gar nicht unbedingt bemerkt wurden. Bei den Long Covid-Studien (und auch Untersuchungen zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen) geht es aber in der Regel um subjektiv bemerkte Beschwerden.

Wo man weiterlesen kann

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Die PET-Studien

Im Beitrag zur Pathogenese von Long Covid (Link) hatte ich eine der mittlerweile mehreren PET-Studien zum Thema Neuro-COVID schon einmal vorgestellt: Die Arbeit von Hosp et al. und die Anschluss-Studie von Blazhenets et al..

Kurz zusammengefasst wurden 29 schwer betroffene COVID-Patienten im Schnitt einen Monat nach Infektion per FDG-PET untersucht, ebenso eine alterskorrelierte Kontrollgruppe. Herausgefunden wurde ein für neurodegenerative Erkrankungen untypisch verteilter Glukose-Hypometabolismus mit frontaler und parietaler Betonung, einhergehend mit kognitiven – nicht delirtypischen – Defiziten. In einer Folgeuntersuchung nach sechs Monaten waren kognitive Beschwerden und Hypometabolismus teilregredient. Eine kleinere Studie (Morand et al.) mit sieben Kindern, die ein ähnlichen Hypometabolismus zeigten, sorgte für wilde Diskussionen in den sozialen Netzwerken. Größte Schwäche der Kinder-Studie ist die fehlende Kontrollgruppe und die nur bei drei der sieben Kinder bestätigte COVID-Infektion.

Was die Autoren der PET-Studien betonen, ist in der Regel ein COVID-spezifisches Hypometabolismus-Muster und die fehlenden neuropsychologischen Befunde, die auf ein bestehendes Delir hindeuten würden. Dies steht allerdings im diametralen Widerspruch zu einer großen Metaanalyse über COVID-induzierte neuropsychologische und psychiatrische Folgen (Rogers et al.), in der ein Delir bei 27,9% aller COVID-Patienten eines der häufigsten Symptome war.

Wo man weiterlesen kann

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Rogers, J. P., Chesney, E., Oliver, D., Pollak, T. A., McGuire, P., Fusar-Poli, P., Zandi, M. S., Lewis, G., & David, A. S. (2020). Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. The Lancet Psychiatry, 7(7), 611–627. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0

Die MRT-basierte Studie

Eine der faszinierendsten Arbeiten zu dem Thema ist meines Erachtens ein Paper, was bislang nur als Preprint existiert. Das Konzept der Autoren war, sich der UK Biobank (Link englische Wikipedia) und der darin hinterlegten MRT-Aufnahmen zu bedienen, die vor der COVID-Pandemie angefertigt wurden. 401 Biobank-Teilnehmer mit einer zwischenzeitlich erlittenen COVID-19-Infektion und eine Kontrollgruppe von 384 Probanden wurden nach ein zweites Mal per cMRT untersucht, im Schnitt 3 Jahre nach der Erstuntersuchung. Untersuchungs- und Kontrollgruppe wurden für folgende Confunder angeglichen: Die Vorerkrankungen Blutdruck und Diabetes mellitus, den Body-Mass-Index, den sozioökonomischen Status und für den Sucht- und Genussmittelkonsum Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum. Die Studienteilnehmer mussten einen neuropsychologischen Test (trail making test) absolvieren.

Die MRT-Aufnahmen vor und nach der COVID-Infektion wurden automatisiert ausgewertet und statistisch aufbereitet. Mit diesen Verfahren (also keiner klassischen Befundung, bei der sich ein Radiologe beide Aufnahmen anschaut und vergleicht) konnten eine Abnahme der Dicke der grauen Substanz im linken orbitofrontalen und beidseitigen parahippocampalen Kortex, sowie im Bereich des Riechhirns bei den SARS-CoV-2 positiven Probanden gezeigt werden. Es schnitten die SARS-CoV-2 positiven Studienteilnehmer deutlich schlechter als die Kontrollgruppe in der neuropsychologischen Testung ab. Je kränker und älter die Probanden waren, desto deutlicher war der Effekt. Eine Erholung im engeren Sinne ließ sich nicht beobachten, eine länger zurückliegende Infektion hatte keinen Einfluss auf die Untersuchungsergebnisse.

Die Autoren durchdenken zwei mögliche Erklärungsmodelle für ihre Beobachtungen: Eine neuronale Degeneration, ausgehend vom Riechhirn (bei dem eine SARS-CoV-2-Infektion auf Grund der häufigen Hyposmie gemeinhin angenommen wird). Durch die verschiedenen Faserverbindungen, die vom Riechhirn ausgehen, müsste nicht mal eine weitergehende ZNS-Infektion stattfinden. Ein ähnliches Degenerationsmuster wurde für Influenza-Viren in der Vergangenheit schon gezeigt. Die zweite Hypothese ist eine ausgeprägte (auto)inflammatorische Reaktion (der berühmte Zytokinsturm).

Wo man weiterlesen kann

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Spike-Protein und ß-Amyloid: Theoretische Betrachtungen

Wie es manchmal so ist, wurde immer wieder eine sehr theoretische und aus der Grundlagenforschung stammende Arbeit zu dem Thema zitiert, die man aber einmal einordnen muss, da sie sonst vor allem Fragen hinterlässt. In der Kurzversion des Blogbeitrages (Link) hatte ich schon mal etwas dazu geschrieben.

Die Arbeit von Idrees und Kumar hat mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können, Link pubmed) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man zu dem Thema neuropathogene Proteine etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer erhöhten Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen nahegelegt habe (Zhou et al., zu der ich weiter unten noch was schreibe) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Wo man weiterlesen kann

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

ACE und Neuro-COVID

Im Long Covid-Blogthema ging es schon einmal um das die Bindung des Spike-Proteins an ACE-Rezeptoren (hier kann man dazu weiterlesen, Link), aber wenn man das Thema Neurodegeneration und Covid verstehen möchte, muss man sich wohl oder übel etwas näher damit beschäftigen. Sehr empfehlenswert sind dazu die Review-Paper von Miners et al. und von Pacheco-Herrero et al.. Beide Autorengruppen geben einen umfassenden Überblick über die angenommenen Mechanismen zur möglichen Neurodegeneration verstärkenden von SARS-CoV-2. Das Thema ist sehr theoretisch und grundlagenforschungslastig, aber ich versuch mal mein bestes:

Der Schlüssel für die Invasion von Körperzellen durch SARS-CoV-2 ist die Bindung des Virus an das Angiotensin-konvertierende Enzym-2 (ACE-2). ACE-2 wird auf vielen Neuronen exprimiert, auch und insbesondere im Riechhirn, im Hippocampus und generell im Temporallappen, zudem auf vielen Gliazellen. Aus Tierexperimenten weiß man zudem, dass das SARS-1-Virus den Nervus vagus infiltrieren und hier retrograd in den Hirnstamm gelangen kann. Dieser retrograde axonale Transport ist ja ein Phänomen, welches sehr viele Viren beherrschen (nicht nur Tollwut-Viren und Viren der Herpesgruppe) und mit dem sich viele Viren durch den Körper „bewegen“. Es ist naheliegend, dass wenn SARS-1-Virus das kann, SARS-CoV-2 derartige Features auch beherrscht, v.a. weil in Autopsie-Studien vereinzelt SARS-CoV-2 im Hirnstamm und häufig (z.B. Matschke et al.) dort eine lymphozytäre Infiltration und Mikrogliaaktivierung nachgewiesen wurde, die ja in der Regel eine Reaktion auf irgendetwas andere ist, z.B. eine massive Immunreaktion.

Einen guten Hinweis in diese Richtung gibt die Arbeit von Heneka et al.. Die Autoren beschreiben die vielen verschiedenen Zytokine, die v.a. bei schweren COVID-19-Verläufen nachgewiesen wurden, namentlich: Interleukin-1β, Interleukin-2, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-4, Interleukin-10, Interleukin-18, Interferon-γ, C-reaktives Protein, Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Interferon-γ, CXCL10, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage inflammatory protein 1-α und Tumornekrosefaktor-α bei parallel aber abfallenden T-Zell-Spiegeln im Blut, welche man aus der häufigen Leukopenie ableiten könne und die Aktivierung von Inflammasomen, (Link Wikipedia), also von Proteinkomplexen, die Entzündungsreaktionen auslösen können. Besonders der Protein-Komplex mit dem klangvollen Namen NLRP3 wurde auch bei anderen schweren Erkrankungen (v.a. bei Sepsis-Patienten, aber auch bei Influenza-Infektionen) als ein wesentlicher Bestandteil in der Pathogenese identifiziert und ist in Laborexperimenten mir einer Induktion von Peptid-Ablagerungen wie Amyloid-ß assoziiert gewesen. Die Autoren leiten daraus eine mögliche Induktion von Demenzerkankungen durch SARS-CoV-2 ab, beziehen sich aber klinisch v.a. auf die Assoziation von NLRP3 bei der Sepsis mit Neurodegeneration.

Mit der Infektion mit SARS-CoV-2 scheint es zu einer Spaltung von ACE-Rezeptoren und einer Internalisierung dieser zu kommen, wodurch dem Körper weniger ACE-Rezeptoren zur Verfügung stehen. Dies führt zu Ungleichgewichten im Renin-Angiotensin-System (Link Wikipedia), welches durch ACE je wesentlich gesteuert wird. Der Theorie nach führt das zu Endothelschäden und einer Dysfunktion der kleinen Gefäße, wenn man so will zu einer Mikroangiopathie. Das ist der Punkt der gemeint ist, wenn gesagt wird: COVID-19 ist eine Erkrankung des Endothels.

Aus der Grundlagenforschung zur Alzheimer-Demenz weiß man wiederum, dass auch hier in der Frühphase der Erkrankung die kleinen Gefäße eine wichtige Rolle zu spielen scheinen und eine Dysfunktion hier zu einer erhöhten Konzentration von neurotoxischen Amyloid-ß-Ansammlungen führt. Dies wiederum bedingt eine Fehlfunktion der Perizyten, also der den Kapillaren anliegenden Bindegewebezellen. Hierdurch wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. Das alles führt zu oxidativem Stress mit vermehrter NO-Ausschüttung, was wiederum Mitochondrien-Schäden verursachen kann und zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Das hier eine Verbindung zwischen Alzheimer-Pathomechanismen und COVID-19 besteht, wird mit Erkenntnissen aus Tiermodellen unterfüttert, bei denen transgene Mäuse nach Atemwegsinfektionen vermehrte T-Zell-Infiltrationen im Gehirn und eine vermehrte Amyloid-ß-Ablagerung bekamen. Mit zunehmendem Alter und männlichem Geschlecht gibt es weniger ACE-Exprimierung, was der Theorie nach die schwereren Krankheitsverläufe bei COVID-19 und das schlechtere Outcome erklären könnte, so die Autoren. Zudem merken sie an, dass die weiteren Risikofaktoren für ein schlechtes COVID-Outcome Bluthochdruck, Diabetes und Adipositas ebenfalls mit einer Fehlregulation des Renin-Angiotensin-Systems einhergehen. Für die Nicht-Neurologen, vor allem die Intensivmediziner sei erwähnt, dass eine Renin-Angiotensin-System-Dysfuntion auch mit einem höheren Risiko eines ARDS (Link Wikipedia) einhergeht.

Wo man weiterlesen kann

Heneka, M. T., Golenbock, D., Latz, E., Morgan, D., & Brown, R. (2020). Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 69. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Miners, S., Kehoe, P. G., & Love, S. (2020). Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 170. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00744-w

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Was bedeutet das nun?

Allgemeines Prinzip oder SARS-CoV-2-Besonderheit?

Der Aspekt, der mich am meisten an dem Thema interessiert ist, ob es sich bei den Erkenntnissen um SARS-CoV-2-spezifische Prozesse handelt oder am Ende um allgemeingültige Pathomechanismen, die wir bei anderen Infektionskrankheiten auch sehen können (vielleicht in der Vergangenheit aber nicht genau genug hingeschaut haben). Dieser Gedanke ist in so fern naheliegend, da zu keinem Zeitpunkt in der Geschichte der medizinischen Forschung mit vergleichbarem personellen und finanziellen Aufwand Forschung zu einem einzigen Krankheitsbild betrieben wurde.

Was beim Lesen der Studien und Review-Paper auffällt, dass nahezu überall andere virale Infektionskrankheiten als Referenz und Vergleich genannt werden, interessanterweise meistens Influenza, RS-Virus und die Viren der Herpesgruppe. Das betrifft die Mechanismen der Neuroinvasion über das Riechhirn, Atrophien von Nervenzellschichten nach Infektion und postinfektiös auftretenden kognitiven Störungen. Dass nach anderen Infektionen Gedächtnisstörungen auftreten, ist kein großes Geheimnis, insbesondere nicht, wenn ein komorbides Delir vorliegt. Nicht ohne Grund werden standardisierte neuropsychologische Testungen mit der Frage nach einer Demenzerkrankung in der Regel frühestens sechs Monate nach einem Delir durchgeführt.

Der Infektionsmechanismus über die ACE-2-Infiltration scheint hingegen ziemlich Corona-Virus-spezifisch zu sein, allerdings nur für SARS-CoV-2 und für das SARS-1-Virus und nicht für MERS und verschiedene Tier-Coronaviren (vgl. Ng Kee Kwong et al.)

Was man zum Zusammenhang von Virusinfektionen und Neurodegeneration weiß

In mehreren Papern wird auf die Arbeit von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen verwiesen. Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung: Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Man muss sogar sagen, dass in den letzten Jahren das Verständnis der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen riesige Fortschritte gemacht hat (insbesondere was die Prion-artige Ausbreitung der pathogenen fehlgefalteten Proteine betrifft), hinsichtlich des Themas einer ggfs. Virus-bedingten Triggerung hingegen so gut wie nichts getan hat.

Wo man weiterlesen kann

Ng Kee Kwong, K. C., Mehta, P. R., Shukla, G., & Mehta, A. R. (2020). COVID-19, SARS and MERS: A neurological perspective. Journal of Clinical Neuroscience, 77(January), 13–16. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.04.124

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Ein Fazit?

Das ziehe ich in Teil 3. Ich möchte das mit Absicht von der Schilderung der wissenschaftlichen Literatur abgrenzen, da ich denke, dass man die Frage, ob SARS-CoV-2 nun neurodegenerative Prozesse wahrscheinlicher machen kann durchaus unterschiedlich interpretieren kann.

SARS-CoV-2 und Neurodegeneration

Heute soll es relativ kurz und außer der Reihe um das Thema Führt eine COVID-19-Erkrankung zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer späteren neurodegenerativen Erkrankung? gehen. Anlass war diese Replik hier:

Das darin verlinkte Paper von Idrees und Kumar kannte ich bislang noch nicht, wohl aber ein ähnlich thematisch positioniertes von Pacheco-Herrero et al. (okay, zugegebenermaßen weil es im DGN-Covid-Paper-Journal-Club besprochen wurde (Link).

Kurze Zusammenfassung

SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration

Diese Arbeit ist eine Arbeit aus der Grundlagenforschung. Es wurden mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man dazu etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer gewissen Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen gezeigt habe (Zhou et al.) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection

In dieser Arbeit – welche auch im Mai 2021 erschien – ging es primär um verschiedene Infektionswege von SARS-CoV-2 und eine etwaige Neurotropie. Es ist ein sehr aufwändig gestaltetes Review-Paper, ebenfalls aus der Grundlagenforschung. Die Autoren fassen verschiedene molekularbiologische Aspekte einer SARS-CoV-2-Infektion über ACE-Rezeptoren zusammen (hier kann man dazu weiterlesen Link). Durch die ACE-Aktivierung wird NO ausgeschüttet, welches v.a. Mitochondrien-Schäden verursachen kann, zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Auch die Autoren verweisen auf andere Arbeiten, welche eine Assoziation zwischen Virusinfektionen und neurodegenerativen Erkrankungen zeigten.

Wie will man diese Erkenntnisse deuten?

Das ist die große Frage. Verwiesen wird in beiden Arbeiten auf andere Studien, zum Beispiel die von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen.

Noch ein Paper: Viruses and neurodegeneration

Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung. Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkrankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Beunruhigen mich die Paper?

Eher nicht. Und zwar in erster Linie deshalb, weil diese Frage nach der Rolle von Viren in der Genese sowohl von autoimmun-entzündlichen Erkrankungen als auch bei der Entstehung von neurodegenerativen Syndromen seit Jahren (im Endeffekt seit ich Neurologie mache) in ihrer Beantwortung stagniert und man sagen kann: Ja, es ist möglich, aber nicht unbedingt wahrscheinlich.

Wo man weiterlesen kann

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Drei alte Nazis, Kalk-und Eisenbirnen

Ich habe letztens die erste Folge von Das Hausboot geschaut und irgendwie kam mir da schon der Gedanke, dass ich mal was zu Eisen- und Kalkablagerungen im Gehirn schreiben könnte. Weiß nicht, ob das jetzt mehr wegen Gunter Gabriel oder dem Hausboot an und für sich war. Und dann hatten wir prompt einen Patienten mit einem Morbus Fahr auf Station und deswegen geht jetzt um diese beiden Phänomene.

Aber auch nur so halb, denn was eigentlich viel interessanter ist, ist die Frage, welche Rolle Eisen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie dem idiopathischen Parkinson-Syndrom oder der Alzheimer-Demenz spielt. Darum soll es auf jeden Fall auch gehen. Und damit fangen wir auch an. Die Literatur dazu ist allesamt so gute 5 Jahre alt, teilweise noch älter und ein wenig drängt sich der Eindruck auf, das ganze ist etwas aus dem Fokus geraten bei allen Versuchen Antikörper gegen Tau- oder ß-Amyloid- oder alpha-Synuclein-Ablagerungen zu finden.

Eisen und Neurodegeneration

Eisen-Physiologie im Gehirn im Laufe des Lebens

Der zerebrale Eisenstoffwechsel ist eine erstaunlich komplexe Kiste. Das Problem an Eisen ist, dass es für das Gehirn ziemlich unentbehrlich ist, da es sowohl in zwei- als auch dreiwertiger Form Elektronen abgeben kann und das in verschiedenen Stoffwechselvorgängen (z.B. der Atmungskette) gebraucht wird. Dieser Vorteil ist aber gleichzeitig auch das Hauptproblem, da Eisen über diese Elektronenabgabe freie Radikale bilden kann. Im Blut gelöstes Eisen kann selber nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden und benötigt daher ein spezielles Transportprotein namens transferrin receptor 1 (TfR1), welches von Neuronen gebildet wird. Es gibt Regulator-Proteine mit dem einfallsreichen Namen iron regulatory protein 1 und iron regulatory protein 2, sowie weitere Steuerungsproteine wie hypoxia inducible factor. Diese Steuerproteine sind wichtig, um den Eisenstoffwechsel in exakter Balance zu halten und eben nicht zu viel Radikalbildung zuzulassen.

Mit zunehmendem Lebensalter lässt sich (teilweise auch nur mikroskopisch) bei fast allen Individuen eine progrediente Eisenablagerung in den Stammganglien und der Substantia nigra beobachten. Der Grund hierfür ist unklar, ein Zusammenhang mit der im Alter ja zunehmend durchlässigen Blut-Hirn-Schranke wird aber diskutiert. Das ist in sofern ein Problem, da bei den jetzt folgenden Punkten eine große Schwierigkeit besteht, die Rolle der Eisenablagerungen richtig einzuschätzen, in wiefern sie einen normalen Alterungsprozess oder eine Pathologie darstellen.

Eisen bei neurodegenerativen Erkrankungen

Beim idiopathischen Parkinson-Syndrom scheint dreiwertiges Eisen die Akkumulation von alpha-Synuclein in den Lewy-Körperchen zu beschleunigen. Die alpha-Synuclein-Aggregate sind selber neuropathogen, da sie AMPA-Rezeptoren im großen Stil aktivieren und diese über den damit verbundenen Kalium-Einstrom auch neurotoxisch wirken, aber auch selbst als Aggregat neurotoxisch sind. Injiziert man Ratten Eisen in die Substantia nigra, entwickeln sie einen Ratten-Parkinson. In kleinen Fallserien wurden Eisenchelatbildner in der Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ausprobiert und haben neben einer Eisenabnahme auch zu einer Vermessung im UPDRS Teil III geführt.

Auch bei der Alzheimer-Demenz findet sich ein vermehrter Eisengehalt in den pathogenen Protein-Ablagerungen, v.a. in den ß-Amyloid-Plaques. Durch den Mangel an Tau-Protein scheint es einen Einfluss auf eine verminderte Aktivität auf die Eisen-Regulations-Proteine zu geben, mit der Folge, dass immer mehr Eisen akkumuliert. Bei Patienten mit einer leichten kognitiven Störung konnte gezeigt werden, dass ein erhöhter Liquor-Ferritin-Spiegel mit einer gute 9-Monate schnelleren Konversion zu einer Alzheimer-Demenz einherging und diese Patienten auch eine ausgeprägtere Hippocampus-Atrophie zeigten.

Ziemlich sicher ist eine aus der Grundlagenforschung abgeleitete Korrelation zwischen zunehmenden Eisenablagerungen und nachlassenden kognitiver Leistungsfähigkeit, sowie zwischen Eisenablagerungen und einer zunehmenden Feinmotorikstörung der Hände belegt.

Morbus Fahr und Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn

Neben diesen allgemeinen Beobachtungen bei neurodegenerativen Erkrankungen existieren zwei weitere Krankheitsbilder, um die es hier gehen soll. Der Morbus Fahr, bei dem es zu Kalziumablagerungen im Gehirn kommt und die Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (nun ja, hier ist der Name Programm). Beides sind – in der symptomatischen Form – seltene bis sehr seltene Krankheitsbilder.

Morbus Fahr: Der erste Nazi und Kalziumablagerungen im (alternden) Gehirn

Häufiger als zu Eisen-, kommt es zu Kalziumablagerungen v.a. im Bereich der Stammganglien und des Kleinhirns. Es sind aber auch andere Manifestationsorte beschrieben, z.B. der Thalamus, das Marklager oder auch der Kortex. Diese Ablagerungen sind – in wenig bis mäßig ausgeprägtem Ausmaß – gar nicht selten (2-10% der Fälle in bildgebenden Reihenuntersuchungen) und häufig asymptomatisch. Symptomatische Formen sollen mit einer Häufigkeit von etwas über 1:1.000.000 auftreten. Theodor Fahr hat diese Krankheit 1930 erstmal beschrieben. Theodor Fahr ist von den drei deutschen Pathologen, um die es heute gehen soll und die alle in die Kategorie alte Nazis fallen, vermutlich noch der unproblematischste. Das ist wohl auch der Grund warum – anders als bei der Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn – noch der Eigenname für die Krankheit verwendet wird. Synonyme, die man aber auch ab und zu findet sind: Idiopathische Stammgabglienkalzifikation, striopallidodentale Kalzifikation.

Pathophysiologie

Aufgrund eines fehlerhaften Eisentransports und der Produktion freier Radikale (siehe oben, kennen wir ja schon) kommt es zu Gewebeschäden, die dann in einem zweiten Schritt zu den Kalzifikationen führen. Die Verkalkungen entwickeln sich zunächst innerhalb der Gefäßwand und in den perivaskulären Räumen und erstrecken sich später bis zu den Neuronen. Eine fortschreitende Mineralisierung der Basalganglien neigt dazu, das Gefäßlumen zu komprimieren, wodurch ein Teufelskreis aus gestörter Durchblutung, Verletzung des Nervengewebes und Mineralablagerung ausgelöst wird.

Den Morbus Fahr gibt es in verschiedenen Varianten:

  • als autosomal-dominante Erkrankung
  • als autosomal-rezessive Erkrankung

Dann gibt es noch ein sekundäres Fahr-Syndrom bei folgenden – in erster Linie endokrinologischen – Erkrankungen:

Bei der tuberösen Sklerose finden sich gehäuft Stammganglienverkalkungen, auch bei der Brucellose als Infektionskrankheit.

Klinik des Morbus Fahr

Die Klinik des Morbus Fahr richtet sich in erster Linie nach der Lokalisation der Verkalkungen und ihrem Ausmaß. So sind hypokinetisch-rigide, choreatiforme oder dystone Symptome durch die nahezu immer vorhandene Beteiligung der Stammganglien als häufigste klinische Manifestation beschrieben, aber auch Myoklonien oder spastische Paresen bei Einbeziehung der Pyramidenbahn.

Gehäuft kommt es zu einer symptomatischen Epilepsie und zu kognitiven Störungen. Nach einer Übersichtsarbeit (siehe unten) sind die Häufigkeiten von Bewegungsstörung bei einem Morbus Fahr in etwa wie folgt beschrieben: Bei 57% Parkinson-Syndrom, bei 19% Chorea, bei 8% Tremor, bei 8% Dystonie, bei 8% Atheose 5% und bei 3% der Patienten liegt eine orofaziale Dyskinesie vor.

Diagnosekriterien

Zur Abgrenzung von symptomatischen Formen hat man erstmals in den 1970er Jahren (mit Revisionen 1989 und 2005) Diagnosekriterien geschaffen, die wie folgt lauten:

  • Bilaterale Verkalkung der Basalganglien in der Bildgebung. Andere Gehirnregionen können ebenfalls betroffen sein.
  • Progressive neurologische Dysfunktionen, die im Allgemeinen eine Bewegungsstörung und / oder neuropsychiatrische Manifestationen umfassen. Das Erkrankungsalter liegt normalerweise im vierten oder fünften Jahrzehnt, obwohl die Symptome auch in der Kindheit auftreten können
  • Fehlen biochemischer Anomalien und somatischer Merkmale, die auf eine mitochondriale oder metabolische Erkrankung oder eine andere systemische Störung hinweisen.
  • Fehlen einer infektiösen, toxischen oder traumatischen Ursache.
  • Familienanamnese im Einklang mit einer autosomal-dominanten Vererbung.
Diagnostik

Einfach ist der Morbus Fahr in der CT zu diagnostizieren, aber auch in der MRT kann man die Stammganglienkalzifizierungen mit einer Signalabsenkung in der T2 und hypo- aber auch hyperintensen T1-Veränderungen recht einfach feststellen.

Laborchemisch macht es Sinn eine Störung des Kalziumstoffwechsels zu überprüfen (Serum-Kalzium, Phosphat, Magnesium, Alkalische Phosphate, Calcitonin, PTH), ggfs. auch eine Schwermetallintoxikation zu erwägen. Zudem sollte eine diagnostische Liquorpunktion erfolgen, da es Kalzifikationen im Gehirn auch postinfektiös gibt.

Es gibt verschiedene Genloki, auf denen Mutationen vorkommen, die zu einem Morbus Fahr führen.

Behandlung

Eine kausale Therapie existiert nicht. Wenn eine endokrinologische Störung vorliegt, kann man wohl zumindest eine Progredienz durch die Behandlung der endokrinologischen Behandlung verhindern.

Die anderen beiden Nazis: Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA)

NBIA ist der Oberbegriff für verschiedene genetische Erkrankungen, die zu einer vermehrten Eisenakkumulation in den Stammganglien führen und darüber zu extrapyramidal-motorischen Symptomen. Teilweise finden sich auch noch andere Symptome, insbesondere zerebelläre Atrophien und früh einsetzende demenzielle Symptome. Teilweise sind schon Kinder- und Jungendliche betroffen. Auf Wikipedia findet sich eine recht umfangreiche Auflistung der gängigsten NBIA, die alle extrem selten sind, selbst in der Summe aller NBIA. Bei den allermeisten NBIA handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen.

Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration

Die Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration ist noch die häufigste NBIA mit einer Prävalenz von 1-3/1.000.000 Einwohner. Und hier kommen die anderen beiden alten Nazis ins Spiel und zwar zwei wirklich schlimme: Julius Hallervorden und Hugo Spatz, beide waren unmittelbar an der Aktion T4 und auch der Kindereuthanasie beteiligt und haben im großen Stil Gehirne ermordeter Menschen mit Behinderung präpariert und untersucht. Die Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration war lange nach diesen beiden als Hallervorden-Spatz-Syndrom bekannt und diese Bezeichnung hält sich immer noch im Sprachgebrauch einzelner Neurologen und Radiologen.

Wo man weiterlesen kann:

Bei Orpha-Net: Morbus Fahr & NBIA

Saleem, S., Aslam, H., Anwar, M., Anwar, S., Saleem, M., Saleem, A., & Rehmani, M. A. (2013). Fahr’s syndrome: literature review of current evidence. Orphanet Journal of Rare Diseases, 8(1), 156. https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-156

Schneider, S. A. (2016). Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation. Current Neurology and Neuroscience Reports, 16(1), 9. https://doi.org/10.1007/s11910-015-0608-3

Küpper, C., Levin, J., & Klopstock, T. (2016). Eisen im alternden Gehirn. Aktuelle Neurologie, 43(01), 32–40. https://doi.org/10.1055/s-0035-1565121

Neurodegenerative Krankheiten: WYSIWYG oder nicht? Die Sache mit den Tauopathien und den Synukleinopathien.

Windows 95 und neurodegenerative Erkrankungen

Den WYSIWYG-Vergleich wollte ich schon ganz lange machen. Gehen soll es heute um neurodegenerative Erkrankungen und die Frage, ob es auch wirklich Parkinson ist, wenn es wie Parkinson ausschaut. WYSIWYG ist ja so ein Begriff, der ungefähr aus der Ära von Karl Klammer und Windows 95 kommt. Ganz kurz gesagt: Word ist WYSIWYG. Da sieht man beim Erstellen das Dokument, so wie es später – aus dem Drucker – herauskommt. Markdown-Editoren (mit so einem schreibe ich das hier) sind eher das Gegenteil.

Die einzelnen neurodegenerativen Erkrankungen sind in der Regel historisch bedingte Syndrome, von deren Pathogenese man bei der Erstbeschreibung und Krankheitsdefinition noch gar keine Idee hatte. Dies war insbesondere bei den atypischen Parkinson-Syndromen so, für die es relativ strenge und dogmatische Diagnosekriterien gab. Da war es dann ein Ding der Unmöglichkeit, dass eine Erkrankung z.B. eine Multisystematrophie sein konnte, da der Patient ja auch eine Demenz hatte und das bei der Multisystematrophie aber definitionsgemäß nicht vorkommt. Exemplarisch findet man das z.B. bei Gilman et al. (s.u.), wo eine Demenz-Symptomatik als explizites Ausschlusskriterium einer MSA aufgeführt wird.

Aber das war ganz lange so, es gab klinische Diagnosekriterien – typischerweise mit der Unterteilung mögliche, wahrscheinliche und gesicherte MSA/PSP/Alzheimer-Demenz/Lewy-Körperchen-Demenz/idiopathisches Parkinson-Syndrom – wobei die gesicherte Variante stets eine post mortem-Autopsiediagnose war. Ganz übersichtlich finden sich diese Diagnosekriterien für die atypischen Parkinson-Syndrome z.B. bei Fuchs et al.:

Wo man weiterlesen kann
  1. Gilman, S. et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. J. Neurol. Sci. 163, 94–98 (1999).
  2. Fuchs, P. & Wenning, G. Atypische Parkinsonsyndrome – Neues aus Diagnostik und Therapie. Aktuelle Neurol. 39, 534–545 (2013).

Zusätzlich zu den klinischen Diagnosekriterien bestand meist seit der Erstbeschreibung eine histopathologische Beschreibung der Erkrankung, eben die gesicherte Version. So wurden für einzelne neurodegenerative Erkrankungen morphologische Beschreibungen von Einschlusskörperchen (z.B. Lewy-Körperchen, gliale zytoplasmatische Einschlusskörperchen bei der MSA, senile Plaques, neurofibrilläre Bündel usw.) veröffentlicht, teilweise gelang es auch die jeweiligen Proteine zu identifizieren, über die jeweilige Binnenstruktur in den Proteinablagerungen konnte man jedoch in der Regel nichts sagen.

Synukleinopathien, Tauopathien und ß-Amyloid-Erkrankungen

Aus dieser Zeit stammt die Einteilung der neurodegenerativen Erkrankungen in die Gruppe der Synukleinopathien, Tauopathien und ß-Amyloid-Erkrankungen, wobei die Alzheimer-Demenz interessanterweise relativ lange irgendwie parallel lief und es keine systematische Verknüpfung zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen (v.a. denen mit Bewegungsstörungen) gab.

Zu den ⍺-Synukleinopathien in diesem klassischen Sinn gehören das idiopathische Parkinson-Syndrom, die Lewy-Körperchen-Demenz und die verschiedenen Multisystematrophie-Formen, zu den Tauopathien die PSP und die CBD. Die Alzheimer-Demenz war demnach eine ß-Amyloid-Erkrankung. Dem geneigten Leser im Jahr 2021 fällt auch hier recht mühelos die Schwierigkeit dieser – wieder sehr schematischen – Einteilung auf, da natürlich bei der Alzheimer-Erkrankung sowohl Tau-Protein als auch ß-Amyloid-Ablagerung vorkommen, bei der Lewy-Körperchen-Demenz ⍺-Synuclein und ß-Amyloid usw.

Das Problem mit der kortikobasalen Degeneration (CBD)

Bei der CBD kam man in diesem Krankheitskonzept schnell an die Grenzen, da man zwar sehr schön ein kortikobasales Syndrom (CBS) bestehend aus alien limb Phänomen, lateralisierten Apraxien, Neglect-artigen Wahrnehmungsstörungen, stimulus-sensitiven Myoklonien und fokale Dystonien definieren kann, dieses sich aber sehr oft in eine andere neurodegenerative Erkrankung weiterentwickelt, häufig eine PSP oder eine FTD-Variante (v.a. die Varianten mit Aphasie, wie primär progressive Aphasie und semantische Demenz). Insbesondere die fronttemporale Demenzen hatten zu diesem Zeitpunkt noch gar keine richtige Verbindung zu den atypischen Parkinson-Syndromen.

Neuropathologie mit Elektronenmikroskop und Immunhistochemie

Zunehmend war es dann möglich die Binnenstrukturen der für die einzelnen neurodegenerativen Erkrankungen typischen Protein-Ablagerungen aufzudecken und darüber dann die jeweiligen Erkrankungen zu definieren. Wenn man das post mortem macht, kann es aber vorkommen (und das gar nicht so selten), dass ein Patient klinisch z.B. ein idiopathisches Parkinson-Syndrom hatte oder eine reine Demenzerkrankung, neuropathologisch aber eine PSP. Dies führte bei der PSP zur Differenzierung der Erkrankung in verschiedene Subtypen, der schon geschilderten Erkenntnis, dass ein kortikobasales Syndrom nicht unbedingt eine kortikobasale Degeneration sein muss und dem Standardsatz in vielen Publikationen, dass die PSP vermutlich unterdiagnostiziert sei. Durch diesen Schritt gelang es aber erstmals die historisch gewachsene Unterteilung in Bewegungsstörungen und Demenzen zu brechen.

Die Prion-Hypothese

Richtig in Fahrt kam das neue (jetzt auch schon so gut 15 Jahre alte) Verständnis der neurodegenerativen Erkrankungen dann durch die Erkenntnis, dass die Protein-Ablagerungen in der Regel selber pathogen sind und nicht nur die Folge von Neurodegeneration und dass sie sich von Zelle zu Zelle prion-artig ausbreiten. Besonders bekannt ist das durch die Braak-Stadien beim idiopathischen Parkinson-Syndrom geworden, man kann das aber im Endeffekt für alle neurodegenerativen Erkrankungen und die unterschiedlichen Eiweiße zeigen:

Wo man weiterlesen kann
  1. Braak, H. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging 24, 197–211 (2003).
  2. Braak, H., Rub, U., Jansen Steur, E. N. H., Del Tredici, K. & de Vos, R. A. I. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease. Neurology 64, 1404–1410 (2005).
  3. Braak, H., Ghebremedhin, E., Rüb, U., Bratzke, H. & Del Tredici, K. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res. 318, 121–134 (2004).
  4. Braak, H., Feldengut, S. & Del Tredici, K. Pathogenese und Prävention des M. Alzheimer. Nervenarzt 84, 477–482 (2013).
  5. Braak, H., Neumann, M., Ludolph, A. & Del Tredici, K. Breitet sich die sporadisch auftretende amyotrophe Lateralsklerose über axonale Verbindungen aus? Aktuelle Neurol. 44, 409–414 (2017).

Und was heißt das jetzt?

Zusammengefasst kann man folgende grundlegende Eigenschaften neurodegenerativer Erkrankungen definieren:

  • Neurodegenerative Erkrankungen werden in der Regel von sich prion-artig ausbreitenden pathogenen Protein-Konfigurationen von physiologisch vorkommenden neuronalen Proteinen verursacht.
  • Eine spezifische Protein-Pathologie kann zu verschiedenen klinischen Phänotypen führen.
  • Von einem klinischen Syndrom kann man nicht zwanglos auf die zu Grunde liegende Protein-Pathologie schließen.
  • Overlap-Syndrome, welche Symptome verschiedener klassischer neurodegenerativer Erkrankungen aufweisen sind häufig.

Bei mir führt das Einreißen von vorher dogmatisch und stur vorgetragenen Gewissheiten in der Medizin immer zu einer tiefen Befriedigung. Darüber hinaus kann das natürlich zu einer gewissen Beliebigkeit in der Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen führen, da man sich ja gar nicht mehr festlegen muss (und/oder kann). Am Ende wird man das jeweilige Syndrom zunächst einmal deskriptiv beschreiben müssen und darf sich nicht wundern, wenn man eine Diagnose im weiteren Verlauf auch mal revidieren muss. Für die Patienten ist zunächst einmal wichtig, gibt es eine dopamin-sensitive Bewegungsstörung und ist eine kognitive Störung dabei, ggfs. liquordiagnostisch eine, die man zu einer Alzheimer-Demenz zählen kann und welche man zumindest symptomatisch antidementiv behandeln könnte?

Wo man weiterlesen kann
  1. Klucken, J. et al. Parkinson-Syndrom(e) – Neue Konzepte für eine sich ausbreitende Erkrankung? Aktuelle Neurol. 40, 327–332 (2013).
  2. Pan-Montojo, F. & Reichmann, H. Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurol. 41, 573–578 (2015).
  3. Schäffer, E. & Berg, D. Neudefinition der Parkinson-Erkrankung. Aktuelle Neurol. 44, 260–266 (2017).
  4. Becktepe, J., Gövert, F. & Deuschl, G. Übergreifende Konzepte der Neurodegeneration. Aktuelle Neurol. 44, 19–26 (2017).

Senile Chorea und Huntington

Meine spät entdeckte Liebe für die Huntington-Erkrankung

Das mit der Huntington-Erkrankung und mir war eine schwere Geburt. Selbst im Neuro eBook kann man eine gewisse Frustration über CAG-Repeats und die Namensgebung Huntingtin nur schwerlich überlesen und ganz lange habe ich die Huntington-Erkrankung für ein elendiges Thema für Staatsexamen-Prüfungsfragen gehalten. Erst in den letzten Jahren konnte ich für mich unter der Überschrift unterdiagnostizierte neurodegenerative Erkrankung mit Bewegungsstörung ein gewisses Interesse für die Erkrankung entwickeln.

In der letzten Info Neurologie + Psychiatrie bin ich dann zufällig über ein Interview mit Herwig Lange gestolpert, der relativ viel Ahnung von der Huntington-Erkrankung hat. Meistens lese ich diese Interviews nicht, aber das fand ich dann doch interessant. Da ging es dann um verschiedene Antisense-Oligonucleotide (um so was geht’s in diesen Interviews oft, deshalb interessieren sie mich auch nur selten), aber in einer kurzen Frage auch um Spätmanifestationen der Huntington-Erkrankung. Und da sagte dann der Herr Lange, dass man durchaus einige der senilen Choreas doch einer spät und mild verlaufenden Huntington-Erkrankung zuschreiben kann. Und da ich diesen Gedanken interessant finde und den ein oder anderen Blick in verschiedene Paper wert, wollte ich hier mal was dazu schreiben.

Was man über die Huntington-Krankheit wissen könnte

Das, was alle wissen (und nach dem Staatsexamen sofort wieder verdrängen)
Berühmter Huntington-Patient und Linken-Vorzeige-Ikone: Woody Guthrie
Berühmter Huntington-Patient und Linken-Vorzeige-Ikone: Woody Guthrie, Link.

Die Huntington-Erkrankung ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, bei der es zu einer übermäßigen Ansammlung von CAG-Repeats auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 kommt. Dadurch wird das Protein Huntingtin in seiner Funktion erheblich gestört. Es gibt das Phänomen der Antizipation, d.h. das von Generation zu Generation immer mehr CAG-Repeats hinzukommen und sich damit die Erkrankung immer früher manifestiert, ganz nach dem Motto je mehr Repeats, desto früher und schwerer die Erkrankung. Und es gibt de-novo Mutationen, bei denen Menschen eine Huntington-Erkrankung bekommen, ohne dass in der Familie andere Mitglieder auch betroffen sind. Was man irgendwann auch mal auswendig gelernt hatte ist, dass sich die Huntington-Erkrankung typischerweise ab mehr als 60 CAG-Repeats manifestiert, physiologisch bis zu 35 Repeats sind. Was man sich meist länger merkt ist, dass die Huntington-Erkrankung meistens eine rasch progrediente Demenz und eine Bewegungsstörung beinhaltet und dass es sich dabei oft um eine Chorea handelt und dass es keine kausale Therapie gibt.

Das, was nur wenige wissen, was aber eigentlich interessant ist: Thema Genetik

So banal 35 CAG-Repeats sind normal und bei 60 bekommt man Huntington, ist es dann doch nicht (aber das war ja auch eigentlich klar). Also, eine vollständige Penetranz (also jede Generation bekommt die Huntington-Erkrankung) findet man wohl schon ab 39 CAG-Repeats, zwischen 36 und 39 Repeats ist die Penetranz unvollständig und zwischen 27 und 35 Repeats besteht ein erhöhtes Erkrankungsrisiko ohne sichere Vorhersagbarkeit, CAG-Repeats unter 27 sind normal. Werden die CAG-Repeats von CAA-Tripletts unterbrochen, so kann man eine insgesamt höhere Anzahl an Repeats haben, ohne zu erkranken.

Evolutionär höher entwickelte Lebewesen haben eine höhere Anzahl an CAG-Repeats als evolutionstechnisch gesehen ältere Arten. Vermutlich korreliert die CAG-Repeat-Anzahl mit der Hirnmasse (in Relation zum Körpergewicht), in einigen Huntington-Studien sind für Kinder und junge Erwachsene mit 40 CAG-Repeats sehr hohe IQ-Werte beschrieben worden. Diese Zahl 40 ist auch deshalb interessant, weil das auch die Größenordnung von CAG-Repeats ist, bei der Spätmanifestationen in Studien beschrieben wurden (was im Englischen dann oft Late Onset Huntington Disease (LoHD) heißt. Die normalen Erkrankungsverläufe scheinen sich eher bei 44 und mehr Repeats zu manifestieren. Die Spätmanifestationen machen in Huntington-Studien oft zwischen 4 und 11% der eingeschlossenen Erkrankungen aus, man nimmt aber eine deutliche Unterdiagnostik in der Bevölkerung an.

Das, was nur wenige wissen, was aber eigentlich interessant ist: Huntingtin

Mit zunehmender Repeat-Anzahl verklumpt das Huntingtin in den Zellen immer mehr, dadurch nimmt die Lebensdauer der Zellen stark ab, weil sich rascher eine Apoptose entwickelt. In Körperzellen, welche eh einer kürzere Lebensdauer haben und dann ersetzt werden, ist das gar nicht so relevant, im zentralen Nervensystem umso mehr. Huntingtin scheint physiologischerweise beim Transport von Vesikeln, aber auch bei Zellreparatur-Vorgängen eine wichtige Rolle zu spielen, vermutlich entscheidender ist aber die toxische Wirkung des kranken Huntingtin mit zu vielen Repeats, welches direkt zytotoxische Effekte zu haben scheint.

Das, was nur wenige wissen, was aber eigentlich interessant ist: Es muss nicht immer Chorea sein

Die Huntington-Erkrankung ist auch vermutlich deshalb unterdiagnostiziert, weil immer alle auf die Chorea warten. Die manifestiert sich aber teilweise gar nicht oder nur sehr diskret. Generell ist eine zweiphasige Bewegungsstörung beschrieben, mit zuerst hyperkinetischen Bewegungen, welche klassischerweise distal beginnen und sich dann nach proximal ausbreiten und dann einer Phase mit einer hypokinetisch, teils rigiden Bewegungsstörung und einer Gangstörung inklusive Störung der posturalen Stabilität. In diesem ersten Teil, der hyperkinetischen – sich von distal nach proximal – ausbreitenden Bewegungsstörung ist auch die ehemals namensgebenden Chorea verortet. Aber es muss nicht immer eine Chorea sein, auch Dystonien, Myoklonien, Tremores sind beschrieben, ebenso aber auch ein vollständiges Ausbleiben der hyperkinetischen Bewegungsstörung. Das bedeutet aber auch, dass eine Huntington-Erkrankung durchaus als atypisch anmutendes Parkinson-Syndrom daherkommen kann oder als eins der schlecht klinisch einzuordnenden neurodegenerativen Erkrankungen mit einer komplexen Bewegungsstörung und einer (schnell fortschreitenden) Demenz, über die man im klinischen Alltag immer mal wieder stolpert.

Ein gewisses Problem: Die Diagnosestellung

Ja klar, man kann eine genetische Untersuchung vornehmen und die CAG-Repeats zählen und dann ist die Diagnose gestellt. Aber so läuft es in der Regel ja nicht. Gerade wenn wir über Spätmanifestationen der Huntington-Erkrankung reden, muss man davon ausgehen, dass eben nicht ein junger Mensch mit einer positiven Familienanamnese mit einer Bewegungsstörung mit zunächst hyperkinetischer Komponente und einer fortschreitenden psychiatrischen Symptomatik incl. Demenz sich vorstellt, sondern eher die schon skizzierten Patienten mit der (vermeintlich) senilen Chorea oder mit den erwähnten unklaren Syndromen mit Bewegungsstörung und Demenz. Und abseits der Genetik wird es dann schnell dünn. Was sind also Punkte, die die Differentialdiagnose Huntington zumindest in den Raum stellen sollten?

Klinik

Das hab ich jetzt schon erwähnt, eigentlich jede progrediente unklare Bewegungsstörung mit Demenzsymptomatik und psychiatrischen Symptomen. Spätestens hier lohnt sich eine Fremd- und Familienanamnese. Fremdanamnestisch wird nämlich wohl häufig berichtet, dass sich Huntington-Patienten ihrer Bewegungsstörung (und ihrer neuropsychiatrischen Symptomatik) oft gar nicht bewusst sind. Und die Familienanamnese lohnt sich, weil es ja eben dann doch eine autosomal-dominante Erkrankung ist. Eine klinische Stratifizierung des Ausmaßes der Symptomatik kann man mit der UHDRS erreichen, was so ziemlich genau das Gegenstück zur UPDRS beim Parkinson ist.

Bildgebung

Das ist ein etwas frustrierendes Thema. Da kann man Artikel wie solche lesen: Wilson, H., Dervenoulas, G. & Politis, M. Structural Magnetic Resonance Imaging in Huntington’s Disease. in International Review of Neurobiology vol. 142 335–380 (Elsevier Inc., 2018) oder Johnson, E. B. & Gregory, S. Huntington’s disease: Brain imaging in Huntington’s disease. in Progress in Molecular Biology and Translational Science vol. 165 321–369 (Elsevier Inc., 2019) und ist hinterher fast genau so schlau wie vorher. Im normalen MRT werden eine einseitig betonte Atrophie von Ncl. caudatus und Striatum als häufiger Befund beschrieben, zudem Eisenablagerungen in den Stammganglien (das ist aber ein Phänomen bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen und eigentlich einen Blogbeitrag wert) und das war’s auch schon. Spezifische Stigmata, wie bei der CJK oder der MSA und PSP gibt es nicht. Dann kann man im diffusion tensor imaging (und wie die eher forschungsbasierten Verfahren so heißen) verminderte Faserdichten feststellen und in der Voxelmetrie eine sowohl die graue, als auch weiße Substanz einschließende generelle Hirnatrophie, aber das ist natürlich auch überhaupt nicht spezifisch. Ebenso ist auch ein verminderter Stoffwechsel im präfrontalen und parietalen Kortex, wie er in der fMRT wohl beobachtet werden kann, spezifisch für eine Huntington-Erkrankung.

Liquor

Im Liquor finden sich wohl häufig recht hohe tau-Protein-Konzentrationen, welche aber auch nur einen generellen Neuronenuntergang anzeigen. Dann taucht auch bei der Huntington-Erkrankung eine Erhöhung von NFL (neurofilament light chain) in diversen Papern auf. Das Charmante hieran ist, dass NFL-Werte im Serum mit denen im Liquor recht gut zu korrelieren scheinen und dementsprechend eine Liquorpunktion überflüssig machen könnten (aber auch hier ist ein eigener Blogbeitrag fällig), das Dumme, dass das auch nicht viel spezifischer als eine tau-Erhöhung zu sein scheint.

Ein großes Problem: Die Behandlung

Auch ein etwas dürftiges Kapitel: Etabliert ist die symptomatische Behandlung der verschiedenen Beschwerden bei der Huntington-Erkrankung. D.h. Tiaprid und Tetrabenazin werden bei Chorea eingesetzt, atypische Neuroleptika bei psychotischer Symptomatik und es gibt gewisse Hinweise, dass Amantadin bei parkinsonoiden Symptomen helfen kann. Und wie immer bei verzweifelten Fällen taucht auch Riluzol auf, für dessen Wirksamkeit es aber keine Evidenz gibt. Pridopidin als Regulator der Dopamin-Freisetzung wurde in einer ersten Studie als nicht wirksam getestet, da es aber große inhaltlich-pathophysiologische Hoffnungen in den Wirkstoff gibt, wurde eine erneute Studie aufgesetzt.

Große Hoffnung legt man in die Antisense-Oligonukleotide, welche nach dem großen Erfolg von Nusinersen bei der spinalen Muskelatrophie jetzt für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen erprobt werden. Hier laufen gerade Phase III-Studien, man wird also bald mehr wissen.

Jetzt aber: Senile Chorea und Huntington

Eine neu aufgetretene Chorea im Alter ist ein selteneres Symptom, aber auch nicht so furchtbar selten. Verschiedene Untersuchungen taxieren die Häufigkeit um die 0,2-0,25% aller neurologischen Vorstellungen (was mir subjektiv aber eher zu häufig erscheint, weil dann jeder 400. bis 500. Patient so etwas haben müsste). Der Großteil (ca. 2/3) dieser sich spätmanifestierenden Choreas – v.a. wenn sie einseitig sind – beruht auf Stammganglieninfarkten, ein weiterer relevanter Anteil – dann häufig, aber nicht immer, beidseitig symptomatisch – auf metabolischen Entgleisungen (v.a. Elektrolyte, Niereninsuffizienz, Diabetes). Vaskulitische, toxische (durch Drogenkonsum) und HIV-assoziierte Gründe für choreatiforme Bewegungsstörungen betreffen eher jüngere Patienten, können natürlich aber dennoch auch im Alter auftreten. Übrig bleiben knapp 10% der Patienten, bei denen die Ursache unklar bleibt. Und hierauf bezog sich das Eingangs erwähnte Interview, in einer Untersuchung fanden sich bei der Hälfte dieser unklaren Chorea-Erkrankungen dann vermehrte CAG-Repeats, eben um die 40, in der durchgeführten genetischen Testung, weshalb man diese Fälle dann als Spätmanifestation einer Huntington-Erkrankung eingeordnet hat. Und da schließt sich der Kreis, wenn die schweren Fälle mit einer Prävalenz von 1:10.000 auftreten, müssten die leichteren und späteren Manifestationen noch häufiger sein. Und dann lohnt es sich doch, sich ein bisschen mehr mit der Erkrankung zu beschäftigen …

Wo man weiterlesen kann

S2k-Leitlinie Chorea/Morbus Huntington https://dgn.org/leitlinien/2017-chorea-morbus-huntington/

  1. Ha, A. D. & Fung, V. S. C. Huntingtonʼs disease. Curr. Opin. Neurol. 25, 491–498 (2012).
  2. Lorincz, M. T. Geriatric Chorea. Clin. Geriatr. Med. 22, 879–897 (2006).
  3. Chaganti, S. S., McCusker, E. A. & Loy, C. T. What do we know about Late Onset Huntington’s Disease? J. Huntingtons. Dis. 6, 95–103 (2017).
  4. McColgan, P. & Tabrizi, S. J. Huntington’s disease: a clinical review. Eur. J. Neurol. 25, 24–34 (2018).
  5. Oosterloo, M., Bijlsma, E. K., van Kuijk, S. M., Minkels, F. & de Die-Smulders, C. E. Clinical and genetic characteristics of late-onset Huntington’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 61, 101–105 (2019).