Erster epileptischer Anfall

Neuer Anlauf beim Zurück zum Neurologie-Content mit einem Brot-und-Butter-Neurologie-Thema: Der erste epileptische Anfall im Erwachsenenalter. Die dazugehörige DGN-Leitlinie ist abgelaufen und wird derzeit überarbeitet, parallel ist im vergangenen Jahr ist die SANAD II-Studie erschienen, mit der sich relevante Änderungen bei der First-Line-Medikation ergeben haben. Also muss ein Blogbeitrag her.

Epilepsie, unprovozierte und akut-symptomatische Anfälle

Epileptische Anfälle sind überhaupt nicht selten, 5-10% aller Menschen erleiden irgendwann im Leben einen epileptischen Anfall, viele davon einen Fieberkrampf als Kind oder einen nicht bemerkten epileptischen Anfall im Schlaf. Jedes Gehirn ist in der Lage einen epileptischen Anfall zu machen, nur die Schwelle, ab wann das passiert ist interindividuell unterschiedlich. Es gibt verschiedene Provokationsfaktoren wie metabolische Entgleisungen, Entzüge von GABA- und Gycin-erg wirkenden Substanzen wie Alkohol oder Benzodiazepinen, die zu epileptischen Anfällen führen können. Auch der berühmte Schlafmangel, über dessen Bedeutung durchaus kontrovers diskutiert wird, gehört dazu. In einem sehr sehr frühen brainpainblog-Beitrag hatte ich schon mal etwas zu diesen provozierten epileptischen Anfällen geschrieben, die früher auch Gelegenheitsanfälle oder Okkasionsanfälle genannt wurden und die mittlerweile als akut-symptomatische epileptische Anfälle bezeichnet werden.

Nomenklatur

Von einer Epilepsie spricht man, wenn zwei oder mehr nicht provozierte epileptische Anfälle im Abstand von mehr als 24 Stunden aufgetreten sind oder wenn es zu einem epileptischen Anfall „mit dem Wiederholungsrisiko von zwei Anfällen“ gekommen ist. Das klingt kompliziert, ist es aber nicht, dazu gleich mehr.

Mehrere epileptische Anfälle, die innerhalb von 24 Stunden auftreten heißen Serie epileptischer Anfälle, anhaltende epileptische Anfälle oder Serien bei denen der Patient zwischen den Anfällen das Bewusstsein nicht wiedererlangt Status epilepticus. Um den soll es heute aber nicht gehen, das ist ein eigenes Thema.

Epidemiologie

Die Epilepsie selber hat eine Inzidenz von 40-70/100.000 und eine Prävalenz von 500-900/100.000. Damit haben zwischen 0,5 und 0,9 Prozent der Bevölkerung eine Epilepsie. Diese Angaben sind aber nur bedingt hilfreich, da die Epilepsie-Inzidenz zwei sehr deutliche Altersgipfel hat, einmal im Kindes- und Jugendalter (bedingt durch die idiopathischen Epilepsien und den strukturell-läsionellen durch anlagebedingt und erworbene frühkindliche Hirnschäden) und im höheren Erwachsenenalter durch die dann auftretenden „erworbenen“ strukturellen Läsionen z.B. durch stattgehabte Schlaganfälle, Hirnblutungen oder Hirntumoren.

aus: Stephen, L. J. & Brodie, M. J. Epilepsy in elderly people. Lancet 355, 1441–1446 (2000)
aus: Stephen, L. J. & Brodie, M. J. Epilepsy in elderly people. Lancet 355, 1441–1446 (2000)

Risikostratifizierung

Die Epilepsie-Definition mit den „2 oder mehr nicht provozierten epileptischen Anfällen“ kommt immer so unhandlich daher, hat aber folgenden Hintergrund, der aus den Grafiken aus der Arbeit von Specht und Bien sehr eindrücklich hervorgeht.

aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).
aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Fangen wir mit Grafik d rechts unten an. Nach einem unprovozierten epileptischen Anfall liegt das Wiederholungsrisiko bei ca. 20%, steigt im Laufe von 5 Jahren noch auf 30%. Sobald ein zweiter Anfall auftritt landet man bei einem Wiederholungsrisiko von 60%, welches innerhalb der 5 Jahre Nachbeobachtungszeit auf ca. 70% steigt. Ein dritter Anfall ändert daran aber nichts mehr, hier bleibt das Risiko für einen vierten, fünften usw. Anfall dann gleich. Das ist die Rationale für die „2 oder mehr nicht provozierte epileptischen Anfälle“, die eine Epilepsie definieren.

Unter a sieht man das Wiederholungsrisiko nach mehreren unprovozierten epileptischen Anfällen und nach akut-symptomatischen Anfällen. Während es sich bei den unprovozierten epileptischen Anfällen um die 60% einpendelt, bleibt es bei den akut-symptomatischen Anfällen stabil bei 20%.

Grafik b verdeutlicht, dass der Schlafentzug viel weniger relevant ist, als man oft glaubt und das Wiederholungsrisiko nach einem epileptischen Anfall mit Schlafentzug eher beim nicht-provozierten als beim akut-symptomatischen Anfall liegt. Grafik c ist historisch bedeutsam und zeigt verschiedene Studien, die sich in den 1980er und 1990er Jahren an der Risikostratifizierung versucht haben.

Ob nach einem unprovozierten epileptischen Anfall ein weiterer Anfall auftritt und damit dann formal eine Epilepsie vorliegt ist vom Vorliegen verschiedener Risikofaktoren abhängig, die man sehr gut im Rahmen einer Epilepsie-Abklärung stratifizieren kann. Generell kann man sagen, dass kortikale Läsionen in der MRT, epilepsietypische EEG-Veränderungen und das Auftreten von epileptischen Anfällen aus dem Schlaf heraus weitere epileptische Anfälle wahrscheinlicher machen.

Auch hier hat die Arbeit von Specht und Bien eine hilfreiche Grafik.

aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).
aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Links geht es um die (vermeintlich) idiopathischen epileptischen Anfälle, rechts um die strukturell-läsionellen. Man sieht, wie das Wiederholungsrisiko bei beiden Anfallsentitäten mit auffälligem EEG (a = auffällig, n = normal) oder MRT steigt. Das heißt, sind EEG und/oder MRT auffällig ist es relativ wahrscheinlich, dass eine Epilepsie vorliegt und weitere Anfälle zu erwarten sind, was sich mit der folgenden Grafik deckt, in der man sehen kann, dass eine antikonvulsive Therapie sich vor allem dann rentiert, wenn mehrere Anfälle aufgetreten sind oder die Epilepsie-Diagnostik auffällig geblieben ist.

aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).
aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Epilepsie-Diagnostik

Was gilt es nun zu tun, wenn sich ein Patient nach einem epileptischen Anfall ärztlich vorstellt? Eigentlich ist es ganz banal, man macht das, was man immer macht: Anamnese, körperliche Untersuchung, apparative und laborchemische Diagnostik. Bei all diesen Dingen gibt es ein paar Punkte, auf die es zu achten gilt.

Anamnese

Bei einem epileptischen mit Bewusstseinsverlust erwarten wir in der Regel eine ordentliche mnestische Lücke. Das heißt, eine sofortige Reorientierung spricht eher für eine stattgehabte Synkope oder einen psychogenen nicht epileptischen Anfall (PNEA). Typisch sind Eigenanamnesen, in denen die Patienten berichten, plötzlich oder nach einer Aura das Bewusstsein verloren zu haben und erst beim Eintreffen des Rettungsdienstes, im Rettungswagen oder im Krankenhaus sich erst wieder an die Geschehnisse erinnern zu können. Muskelkater wird nach generalisierten epileptischen Anfällen oft erst am Folgetag berichtet.

Viel hilfreicher ist aber oft die Fremdanamnese. Zum Einen ist bei Anfällen mit Bewusstseinsverlust die Frage nach den Augen des Betroffenen hilfreich, wie die Grafik aus der DGN-Leitlinie verdeutlicht:

aus: Elger C. E., Berkenfeld R. (geteilte Erstautorenschaft) et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017.
aus: Elger C. E., Berkenfeld R. (geteilte Erstautorenschaft) et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017.

Die Augenstellungen bei A1 und A2 (der berühmte Herdblick) sprechen für einen epileptischen Anfall, geschlossene Augen (B) eher für einen psychogenen nicht epileptischen Anfall und nach oben verdrehte, leicht geöffnete Augen (oft mit „flatternden“ Augenlidern) für Synkopen.

Auch das Hautkolorit des Patienten ist oft hilfreich: Gerade bei kardinalen Synkopen sind die Patienten oft aschfahl, bei vasovagalen kaltschweißig. Und schlussendlich kann man nach der Dauer des Anfalls fragen, wobei diese oft grandios überschätzt wird und vor allem dann verwertbar ist, wenn jemand auf eine Uhr geschaut hat. Ein typischer generalisierte epileptischer Anfall dauert 90 bis 120 Sekunden, bei Synkopen wird in der Regel innerhalb von 30 Sekunden das Bewusstsein wiedererlangt, Anfälle über 10 Minuten sind – wenn sie kein Status epilepticus sind, was manchmal echt schwierig zu differenzieren ist – hochverdächtig auf psychogene nicht epileptische Anfälle.

Klinische Untersuchung

Relativ typisch für einen generalisierten epileptischen Anfall ist ein lateraler Zungenbiss, während Zungenbissverletzungen an der Zungenspitze durchaus auch bei Synkopen oder psychogenen nicht-epileptischen Anfällen auftreten können. Des Weiteren lohnt es sich gerade bei jüngeren muskulösen Anfallspatienten per Klopfen eine Wirbelsäulenfraktur unwahrscheinlich zu machen, da diese bei generalisierten (tonisch-klonischen) Anfällen recht häufig auftreten.

Bildgebung

Standard-Bildgebung nach einem stattgehabten epileptischen Anfall, bzw. in der Anfallsabklärung ist heutzutage ein MRT, welches bei nicht zwingend mit Kontrastmittel erfolgen muss. Immer wenn es eine Tumoranamnese gibt und nun einen epileptischen Anfall sollten jedoch KM-Sequenzen angefertigt werden, da Mikrometastasen oder eine Meningeosis carcinomatosa durchaus epileptische Anfälle verursachen kann und in den Sequenzen ohne KM nicht zwingend auffällt.

Bei jüngeren Patienten wird nach anlagebedingten Anomalien gesucht, z.B. eine Temporalhorn-Sklerose oder im Marklager versprengten Kortexinseln (Heterotopien), bei älteren Patienten eher nach abgelaufenen Schlaganfällen, Hirnblutungen und ggfs. nach Tumoren.

EEG

Die Chance im interiktualen EEG – also der EEG-Ableitung nach, bzw. zwischen zwei Anfällen – Pathologien abzuleiten ist nicht besonders hoch. Man schätzt, dass man nur in 20 bis 40% der Fälle nach einem Anfall epilepsietypische Potentiale ableiten kann, die Sensitivität ggfs. vorhandene epilepsietypische Potentiale abzuleiten liegt dann nach drei EEG-Ableitung auch gerade mal bei 70%. Findet man sie, ist das (siehe Risikostratifizierung) ein relativ harter Indikator für das Auftreten weiterer epileptischer Anfälle. Nach derzeitigem Wissensstand sind diese dann bei 77% der Menschen mit einem pathologischen EEG nach einem stattgehabten epileptischen Anfall zu erwarten.

Generalisierte epilepsietypische Muster in einer Referenzableitung zu Cz. Eigene Grafik.
Generalisierte epilepsietypische Muster in einer Referenzableitung zu Cz. Eigene Grafik.

Allerdings haben auch zwischen 0,5 und 2% aller Menschen, die nicht an einer Epilepsie leiden zwischendurch epilepsietypische Muster im EEG und bestimmte Medikamente – v.a. Neuroleptika – führen zu derartigen Entladungsmustern im EEG ohne dass die Patienten an einer Epilepsie leiden (wobei Neuroleptika nahezu alle die „Anfallschwelle“ senken).

Labordiagnostik

Laborchemisch ist vor allem die CK interessant, welche bei generalisierten epileptischen, tonisch-klonischen Anfällen mit einer Sensitivität von bis zu 88% und einer Spezifität von 85 bis 100% zwischen bilateral tonisch-klonischen und psychogenen nicht-epileptischen Anfällen unterscheiden kann, wenn man sie mehr als 12 Stunden nach dem Anfall bestimmt. Bei Synkopen ist die CK auch hilfreich, da ist die Sensitivität mit maximal 75% aber schlechter.

Prolaktin, was noch durch viele Köpfe spukt lässt sich nur in Epilepsiezentren mit entsprechender Expertise sinnhaft bestimmen. Zum Einen benötigt man einen Basiswert, der aber interindividuell unterschiedlich ist und den man typischerweise nur dann bestimmt, wenn man Patienten hinsichtlich des Auftretens epileptischer Anfälle über einen gewissen Zeitraum beobachten will, wie es in Epilepsiezentren mit Video-EEG-Überwachung üblich ist. Eine Erhöhung auf mehr als das Dreifache des Basiswertes 15 bis 20 Minuten nach einem bilateral tonisch-klonischen Anfall hat dabei eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität. Allerdings muss Prolaktin gekühlt ins Labor, umgehend bestimmt werden usw. und das klappt nur, wenn man gut geübte entsprechende Abläufe etabliert hat. Für die Wald und Wiesen-Neurologie ist das dementsprechend nichts, da ist die CK-Bestimmung nach 12 Stunden sinnvoller. Manchmal fällt – als Analogie zum Prolaktin – bei Patienten, die nach einem epileptischen Anfall aufgenommen werden und dort eine typische ZNA-Routine-Labordiagnostik abgenommen wird eine isolierte TSH-Erhöhung auf ohne dass eine Schilddrüsenfunktionsstörung vorliegt, die sich dann im Verlauf rasch normalisiert. Evidenzbasierten ist das aber nicht.

Wann braucht es eine Liquordiagnostik? Die (abgelaufene) Leitlinie hatte sich dazu gar nicht positioniert. Generell kann man sagen, immer wenn eine erregerbedingte oder autoimmun vermittelte Enzephalitis im Raum steht. Verkürzt gesagt also bei

  • jungen Patienten mit psychiatrischer und/oder autonomer Dysregulation und epileptischen Anfällen und
  • bei Patienten mit MRT-morphologischen Veränderungen, die an eine limbische Enzephalitis denken lassen unter dem Verdacht einer Autoimmunenzephalitis
  • bei älteren Patienten mit Fieber, einem Anfall, v.a. wenn postiktual eine Aphasie auffällt mit der Frage vor allem nach einer Herpes-Enzephalitis.

Im Artikel von Malter findet sich passend hierzu folgende Aussage:

Es existieren jedoch keine hinreichenden Daten zur Sinnhaftigkeit einer Liquordiagnostik bei wachen, afebrilen Patienten nach erstem Anfall ohne weiteres fokales Defizit, weshalb diese nicht zwingend empfohlen wird.

Allerdings – wenn man die Indikation zur Liquorpunktion so streng auslegt – wird man durchaus vor allem „mildere“ Virusenzephalitiden und so zeigt die Erfahrung auch einige Autoimmunenzephalitiden verpassen. Momentan hilft vor allem etwas klinische Erfahrung bei der Einschätzung, es ist zu hoffen, dass die neue Leitlinie hier einen Algorithmus vorgibt. Wir halten es in der Regel so, dass wir wenn es eine klare strukturell-läsionelle Ursache gibt (wie einen stattgehabten Schlaganfall) oder wir im EEG bei jüngeren Patienten epilepsietypische Muster passend zu einer juvenilen idiopathischen Epilepsie finden keine Liquorpunktion durchführen, bei den ganz klaren Indikationen (siehe oben) diese in jedem Fall durchführen und bei den Fällen dazwischen sie zumindest niedrigschwellig anbieten.

Antikonvulsive Behandlung

Wann und warum behandeln?

Was sind jetzt Gründe für eine antikonvulsive Behandlung, bei der man ja in der Regel zweimal täglich sehr regelmäßig ein Medikament einnehmen muss? Man kann diese wie folgt zusammenfassen:

  • Ein erhöhtes Rezidivrisiko
  • nicht kausal zu behandelnde, bleibende Anfallsursachen (wie eine Schlaganfallnarbe, eine Hippocampussklerose u.ä.)
  • eine gute Prognose für Anfallsfreiheit unter antikonvulsiver Medikation
  • berufliche Risiken oder Wartefristen bei Epilepsie
  • die Notwendigkeit Auto zu fahren
  • Gefährdung durch Stürze durch die Anfälle, z.B. bei Indikation zur Einnahme einer antikonvulsiven Medikation und
  • die persönliche Präferenz

Womit behandeln? Die blaue oder die rote Pille?

Ganz prinzipiell stehen eine ganze Menge Antikonvulsiva zur Verfügung, mit welchen man Epilepsien behandeln kann. Manche sind nur für die Behandlung primär generalisierter Epilepsien zugelassen, manche nur bei strukturell-läsionellen Anfallserkrankungen und gerade neuere Substanzen nur als And On-Therapie. Einen Überblick gibt diese Tabelle aus der 2017er DGN-Leitlinie, in der auch die in der Literatur oft verwendeten Abkürzungen für die einzelnen Antikonvulsiva aufgeführt sind:

Am Ende ist es aber so wie mit den Opioiden. Jede/r braucht ein Medikament, mit dem sie oder er sich sicher und erfahren fühlt. Noch weiter schränkt sich die Auswahl durch die Leitlinienempfehlungen ein, die im Endeffekt wie folgt lauten:

Medikamente der ersten Wahl sind bei

  • primär generalisierte Epilepsien: Valproat, Topiramat oder Lamotrigin
  • fokale Epilepsien: Levetiracetam oder Lamotrigin

Dazu kommt noch die 2021 erschienene SANAD II-Studie, zu welcher es jeweils eine Publikation für generalisierte und eine für fokale Epilepsien gibt. In beiden Publikationen schnitt das in der Leitlinie noch als gleichwertig angesehene – und im klinischen Alltag oft auf Grund der schnellen Eindosierbarkeit und den fehlenden Medikamenteninteraktionen favorisierte – Levetiracetam schlechter ab als Valproat in der einen und Lamotrigin in der anderen Arbeit ab; und zwar sowohl in der Anfallskontrolle, als auch im Nebenwirkungsprofil. Valproat ist bei primär generalisierten Epilepsien schon signifikant besser wirksam als Lamotrigin, so dass es bei Männern und Frauen im nicht gebärfähigen Alter als erste Option erwogen werden sollte. Beachtet man aber den Rote Hand Brief zu Valproat (Link), so ist Lamotrigin für viele Patienten, bei denen Zeit für die notwendige Eindosierung ist, ein gutes Präparat.

Alles hat ein Ende? Die Sache mit dem Absetzen

Gute Empfehlungen zum Absetzen von Antikonvulsiva gibt es eigentlich nicht. Lange Zeit wurde auf eine Arbeit von 1991 verwiesen, nun ist 2021 eine (relativ kleine) Studie mit 133 Epilepsie-Patienten erschienen (Contento et al.), die das Absetzen von Antikonvulsiva untersucht hat. Patienten die mehr als zwei Jahre anfallsfrei waren und gleich auf das erste Antikonvulsivum angesprochen haben, haben die besten Chancen auch nach einem Absetzversuch anfallsfrei zu bleiben. Setzt man Antikonvulsiva ab, so sollte man das sehr langsam über mehrere Monate tun.

Literatur

Bast, T. et al. Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. Aktuelle Neurol. 44, 603–636 (2017).

Brandt, C. Akut-symptomatische epileptische Anfälle: Inzidenz, Prognose und Aspekte der antiepileptischen Behandlung. Aktuelle Neurol. 39, 480–485 (2012).

Contento M, Bertaccini B, Biggi M, et al. Prediction of seizure recurrence risk following discontinuation of antiepileptic drugs. Epilepsia. 2021;62(9):2159-2170. doi:10.1111/epi.16993

Elger C. E., Berkenfeld R. (geteilte Erstautorenschaft) et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017. (abgelaufen): https://dgn.org/leitlinien/030-041-erster-epileptischer-anfall-und-epilepsien-im-erwachsenenalter-2017/

Malter, M. Erster epileptischer Anfall. DGNeurologie 2, 295–302 (2019).

Marson, A. et al: The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly diagnosed focal epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. The Lancet, 397(10282), 1363–1374. (2021) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00247-6

Marson, A., Burnside, G., Appleton, R., Smith, D., Leach, J. P., Sills, G., Tudur-Smith, C., Plumpton, C., Hughes, D. A., Williamson, P., Baker, G. A., Balabanova, S., Taylor, C., Brown, R., Hindley, D., Howell, S., Maguire, M., Mohanraj, R., Smith, P. E., … Jauhari, P. (2021). The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. The Lancet, 397(10282), 1375–1386. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00246-4/

Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Stephen, L. J. & Brodie, M. J. Epilepsy in elderly people. Lancet 355, 1441–1446 (2000)

Vollmar, C. & Noachtar, S. Bildgebende Diagnostik und EEG in der Differenzialdiagnose epileptischer Anfälle. Nervenarzt 88, 1119–1125 (2017).

Corona und das Paper-Bullshit-Bingo: Warum Wissenschaft gerade ein riesiges Qualitätsproblem hat

Vorneweg

Ja, ich weiß, eigentlich sollte es um critical illness Polyneuropathie gehen, aber ich bin schon wieder innerlich getrieben, was zu COVID zu schreiben. Beim nächsten Mal geht’s dann aber wirklich (ehrlich wahr) um die critical illness Polyneuropathie.

Worum geht es in diesem Beitrag eigentlich nicht?

Unter anderem hierum, obwohl es (zumindest für mich) ein Riesenthema ist:

https://www.tagesschau.de/investigativ/monitor/ausgangssperren-103.html

Was ist der Hintergrund? Mal wieder ein Preprint, welches man hier findet: Link und in dem verschiedene Regierungsmaßnahmen in der zweiten COVID-Welle (also im Herbst/Winter) und ihre Wirkung auf die Infektionszahlen-Entwicklung untersucht wurden. Und was dann passiert ist so furchtbar pathognomonisch für die derzeitige Situation: Die Ergebnisse werden vom jeweiligen politischen Akteur in ihrem oder seinen Sinne gedeutet und sofort mit Bedeutung aufgeladen und als Forderung für politische Maßnahmen oder als Begründung für deren Umsetzung verwendet:

Das Skurrile ist, dass es von Anfang an Stimmen gegeben hat, die – aus Gründen – davor gewarnt haben, die Studie als 1:1-Rechtfertigung für weitere Beschränkungen zu verwenden, z.B. populärwissenschaftlich und für alle einsehbar hier: Link, aber genau diese Deutung ist dann passiert. Und nun gibt es – und da kommen wir zum Tagesschau-Artikel zurück – eine öffentliche Korrektur der politischen Interpretation der Studienergebnisse durch Autoren der Studie.

Wie kann das passieren?

Zum Einen sicherlich durch die Politisierung von Wissenschaft, die zum Einen aus der Politik kommt, die Wissenschaftler für ihre Zwecke und Meinungen vereinnahmt; zum Anderen von Wissenschaftlern selber, die ihre Forschungsergebnisse mit konkreten politischen Forderungen oder Visionen von Gesellschaftsmodellen verbinden. Ein Beispiel hierfür wäre sicherlich Melanie Brinkmann, die man bei Twitter hier findet: https://twitter.com/BrinkmannLab

Oder – der von mir schon beim Long Covid-Thema zitierte – Dirk Brockmann: https://twitter.com/DirkBrockmann

Am anderen Ende der COVID-Interpretationsskala gilt das aber sicherlich auch für Klaus Stöhr: https://twitter.com/stohr_klaus

Ein zweiter relevanter Punkt ist, dass wissenschaftliche Arbeiten als Quelle und Begründung für politische Forderungen dienen und zitiert werden, beim genaueren Hinsehen man aber den Eindruck haben muss, dass die- oder derjenige die Arbeit entweder gar nicht gelesen, nicht zu Ende gelesen oder nicht verstanden hat. Ein prominentes Beispiel hierzu ist die im Long-Covid-Artikel erwähnte Internetfragebogen-Selbstbeobachtungsstudie, die ja auch mit einer Bedeutung aufgeladen wurde, die sie schlicht und einfach nicht haben kann:

Das dritte Problem ist sicherlich das unglaublich miserable Pandemiemonitoring, wie wir es in Deutschland betreiben, was zu extrem großen Problemen bei der Prognoseabschätzung der Infektionszahlenentwicklung und ihrer Implikation auf das Gesundheitssystem führt, amüsant nachzulesen zum Beispiel hier:

Und hier:

Wie tief dieses Defizit reicht und welche Ausmaße es hat, hat Jan-Martin Wiarda, der u.a. für den Tagesspiegel schreibt, recherchiert und hier aufgeschrieben, die Lektüre lohnt sich allemal:

https://www.jmwiarda.de/2021/04/28/die-datenerhebungskatastrophe/

Aber das soll alles eigentlich gar nicht das Thema sein.

Die Flut der Veröffentlichungen zum Thema COVID19

Sondern es soll um Paper gehen, die – zum Teil sogar den Peer Review-Prozess absolviert haben – und die in unendlich großer Zahl Tag für Tag veröffentlicht werden. Die Zahl ist so groß, dass wenn man bei pubmed einfach nur COVID19 eingibt (Link) über 123.000 Veröffentlichungen findet. Das kann kein Mensch überblicken. Niemals. Deshalb gibt es Dinge wie den Journal Club zum Thema COVID19 meiner Fachgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Den findet man hier: Link. Und auch hier kann man sich aktuell bis zu Seite 50 durchklicken. Wenn man alleine das versucht zu verfolgen, wird einem Angst und Bange. Und zwar nicht auf Grund der ganzen Katastrophennachrichten, die man dort erfahren würde, sondern weil man selbst als mittelmäßig begabter Neurologe durchschauen kann, dass viele Dinge, die dort vorgestellt und besprochen werden (immer im Konjunktiv, was erfreulicherweise die nötige Distanz schafft) so hanebüchen sind, dass man nicht verstehen kann, warum sie überhaupt den Weg an die Öffentlichkeit gefunden haben. Eigentlich fasst dieser Tweet das Ganze schon zusammen

https://twitter.com/PhilWMagness/status/1388869227151560706

aber ich versuche mal ein paar Beispiele zu geben und eine Art Charakterisierung der drei häufigsten Phänomene vorzunehmen:

Zeitliche Korrelation vs. Kausalität: Guillain-Barré-Syndrom und COVID-19

Schon im April 2020 wurden erste Fallberichte veröffentlicht, in denen von Patienten berichtet wurde, welche nicht nach einer COVID19-Infektion ein Guillain-Barré- oder ein Miller-Fisher-Syndrom entwickelt hatten, sondern bei denen das Guillain-Barré-Syndrom zur stationären Aufnahme geführt hatte und bei denen sekundär die Diagnose einer COVID19-Erkrankung gestellt wurde, entweder weil die Patienten dann typische COVID19-Symptome entwickelten oder auch als symptomarmer oder asymptomatischer Verlauf bei Reihentestung der Patienten, sozusagen als parainfektiöses GBS. Die ersten Fallberichte wurden sehr hochrangig veröffentlicht, in Lancet Neurology, Neurology und dem New England Journal of Medicine, vergleiche hier: Link. Alle Erkrankungen in den ersten Fallserien verliefen relativ mild, IVIG halfen in der Regel gut, oft waren keine Gangliosid-Antikörper nachweisbar, in keinem Fall SARS-CoV2-RNA im Liquor.

Aus Deutschland wurde dann im Sommer 2020 ein Fallbericht (Lampe et al.) veröffentlicht, der ebenfalls von einem Patienten berichtete, bei dem sich sehr rasch nach COVID19-Symptombeginn ein ebenfalls mildes Guillain-Barré-Syndrom entwickelte. Der Patient hatte zwar ca. vier Wochen vor GBS-Beginn einen Atemwegsinfekt gehabt, der antibiotisch behandelt worden war, die Autoren gehen dennoch auf Grund der zeitlichen Korrelation zur COVID19-Infektion von einem parainfektiösen GBS aus. Die Option, dass es sich um ein mildes „normales“ GBS nach dem durchgemachten Atemwegsinfekt vier Wochen zuvor handeln könnte, wird in einem Nebensatz abgehandelt. Der Artikel gipfelt in der Feststellung:

Moreover, it substantiates the evidence of a potential association between SARS-CoV-2 and GBS.

Ebenfalls im Sommer 2020 wurde eine Zusammenfassung von 24 derartigen parainfektiösen GBS publiziert (Finsterer et al.), hier wurden auch schwerere Verläufe berichtet. An der direkten parainfektiösen Genese wurde auch hier kein Zweifel geäußert, es wurden Vermutungen über ein direktes molekulares Mimikry zwischen SARS-CoV2 und neuronalen Oberflächenstrukturen als Auslöser vermutet. Auffällig war allerdings eine geringere Häufigkeit des parainfektiösen GBS gegenüber dem „normalen“ GBS. Auch in diesem Paper ist die Zusammenfassung besonders interessant:

It is concluded that SARS‐CoV‐2 can cause GBS. The CSF is free of virus‐RNA in SARS‐CoV‐2‐associated GBS. If SARS‐CoV‐2 is truly the cause of GBS in all cases included in this review, remains speculative since a strong causative relation was not established in each case.

Im Dezember 2020 wurde dann hochrangig publiziert in Brain zurückgerudert (Lunn et al.). Zum Einen konnte eine deutlich geringere GBS-Inzidenz in Großbritannien in der ersten COVID19-Welle gegenüber den Vorjahren nachgewiesen und nachvollziehbar herausgearbeitet werden, dass durch die Lockdown-Maßnahmen die typischen Auslöser des GBS, die Infektionen mit Campylobacter jejuni und CMV, deutlich zurückgegangen waren. Auch konnten die Autoren die Idee des molekularen Mimikry von SARS-CoV2 und peripheren Nervenoberflächen-Proteinen aufwändig widerlegen.

Was ist hier passiert?

Peter Berlit hat das Thema schon in diesem Editorial (Link) aufgegriffen, hier die wichtigsten Punkte:

Zunächst einmal wurde der alte Grundsatz der evidenzbasierten Medizin „Correlation does not imply causation“ (Link Wikipedia, Link Universität Duisburg) nicht beachtet. Peter Berlit schreibt hierzu:

Ein ausschließlich zeitlicher Zusammenhang neurologischer Manifestationen mit neuartigen Erkrankungen (wie COVID-19) rechtfertigt zunächst einmal keine kausale Verknüpfung

Dann wurde eine Erkrankungs-Serie mit sehr kleiner Fallzahl (24 Patienten) mit einer aktuell, sehr, sehr häufigen Erkrankung assoziiert, was statistisch ein relativ problematisches Unterfangen ist, wenn man das gut machen will. Bei der Influenza konnte eine Assoziation zwischen der Impfung gegen den Serotyp H1N1 und einem GBS nach Impfung erst im letzten Jahr in einer großen Metaanalyse (Petráš et al.) widerlegt werden. Mehrere Studien zuvor hatten einen (vermeintlichen) Zusammenhang gezeigt. Und dann wurde zumindest in der Arbeit von Lampe et al. (und die ist mir am vertrautesten) ein möglicher Zusammenhang des GBS mit dem vier Wochen zuvor durchgemachten antibiotisch behandelten Atemwegsinfekt offenbar bewusst kleingeredet, wobei dieser vom zeitlichen Horizont her viel plausibler zu dem beschriebenen GBS passt. Dafür kann man die weiter oben zitierte Zusammenfassung, in der ein Beweis für eine neue COVID19-Krankheitsentität gesehen wird, dann wohl als gepflegte Selbstüberschätzung auffassen.

Gleiches Problem: EEG-Veränderungen bei schweren COVID-Verläufen

Zumindest in der Neurologie wurde das Thema (kurzzeitig) intensiver diskutiert , nachdem in einer ersten Arbeit retrospektiv bei Patienten mit schweren COVID-Verläufen ein erhöhter Anteil von pathologischen EEG-Veränderungen, insbesondere scharfen Wellen und rhythmischen Delta-Wellen-Entladungen, gefunden worden war. Dieses Thema hat sich mit einer größeren Datenbasis und der Berücksichtigung der Schwere der einzelnen zunächst berichteten Krankheitsverläufe komplett egalisiert, vergleiche auch hier und hier.

Wo man weiterlesen kann

Lampe, A., Winschel, A., Lang, C., & Steiner, T. (2020). Guillain-Barré syndrome and SARS-CoV-2. Neurological Research and Practice, 2(1), 19. https://doi.org/10.1186/s42466-020-00066-0

Finsterer, J., Scorza, F. A., & Ghosh, R. (2021). COVID‐19 polyradiculitis in 24 patients without SARS‐CoV‐2 in the cerebro‐spinal fluid. Journal of Medical Virology, 93(1), 66–68. https://doi.org/10.1002/jmv.26121

Petráš, M., Králová Lesná, I., Dáňová, J., & Čelko, A. M. (2020). Is an Increased Risk of Developing Guillain–Barré Syndrome Associated with Seasonal Influenza Vaccination? A Systematic Review and Meta-Analysis. Vaccines, 8(2), 150. https://doi.org/10.3390/vaccines8020150

Keddie, S., Pakpoor, J., Mousele, C., Pipis, M., Machado, P. M., Foster, M., Record, C. J., Keh, R. Y. S., Fehmi, J., Paterson, R. W., Bharambe, V., Clayton, L. M., Allen, C., Price, O., Wall, J., Kiss-Csenki, A., Rathnasabapathi, D. P., Geraldes, R., Yermakova, T., … Lunn, M. P. (2021). Epidemiological and cohort study finds no association between COVID-19 and Guillain-Barré syndrome. Brain, 144(2), 682–693. https://doi.org/10.1093/brain/awaa433

Berlit, P., Lehmann, H.C.) Vorsicht vor kausalen Verknüpfungen. DGNeurologie 4, 149–150 (2021). https://doi.org/10.1007/s42451-021-00340-8

Paper, die allgemeine Weisheiten transportieren: Delir und COVID-19

Ein echtes Ärgernis sind Veröffentlichungen, die so gar nichts neues beitragen können, aber so tun als ob. Und die gibt es reichlich. Ein gutes Beispiel ist die Arbeit von Kennedy et al. zum Thema Delir bei älteren Patienten mit COVID19. Hier wurde gezeigt, dass ein Delir Erstsymptom einer COVID19-Erkrankung sein kann und den respiratorischen Symptomen vorausgehen kann. Knapp 30% der untersuchten älteren Patienten wiesen im Rahmen der COVID-Infektion ein Delir auf. Das Delir trat häufiger auf bei Patienten jenseits des 75. Lebensjahrs, bei Patienten, die in Pflegeeinrichtungen wohnen, die mit psychoaktiven Substanzen oder Neuroleptika vorbehandelt waren, die schlecht Hören oder Sehen konnten, in der Vorgeschichte einen Schlaganfall erlitten hatten oder an Parkinson erkrankt waren. Das Auftreten des Delirs war mit einer höheren Mortalität und schweren Krankheitsverläufen assoziiert. Jetzt gibt es viele gute Arbeiten zum Thema Delir, auch der erste Blogbeitrag ging darum: Link, aber alle Kollegen, mit denen ich über diese Arbeit gesprochen habe, hatten nur ein spöttisches Lachen übrig. Was nicht wundert, da wirklich jeder Ärztin und jedem Arzt die schon einmal in einer Notaufnahme gearbeitet haben oder die allgemeinmedizinisch tätig sind klar ist, dass ein Delir bei multimorbiden älteren Patienten bei jedem Infekt Erstsymptom sein kann und auch häufig Erstsymptom ist. Und zwar egal bei welchem Infekt, viral oder bakteriell, die Atemwege, den Harntrakt oder auch mal den Bauch betreffend. Allen ist klar, dass man bei einem Patienten mit einem Delir einen Infekt ausschließen und wenn dieser vorliegt, den Fokus suchen muss. Und natürlich gilt das auch für COVID19. Und genau, die beschriebenen Risikofaktoren sind die Faktoren, die für ein Delir bei jedem Infekt prädisponieren. Und ja, ein Delir ist immer mit einem schweren und längeren Krankheitsverlauf und mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Aber für diese Erkenntnis braucht es kein neues Paper zum Thema COVID19, da reichen auch die vorhandenen (guten) Arbeiten zum Delir.

Ähnliches gilt auch für die Arbeit zum Thema Delir bei schwer kranken COVID19-Patienten von Bun et al. Auch hier werden am Ende die ganz normalen Fakten zum ganz normalen Delir berichtet. Ungefähr 50% der im Schnitt 64-jährigen Patienten entwickelten ein Delir, maschinelle Beatmung, mechanische Fixierung, Neuroleptika- und Benzodiazepingabe erhöhten das Delirrisiko, Verwandtenbesuche senkten es. Insbesondere Männer im höheren Lebensalter, sowie alkoholkranke Patienten hatten schwerere Delirverläufe.

Warum gibt es derartige Veröffentlichungen?

Ich weiß es nicht, der Mehrwert dieser Arbeiten beträgt exakt 0%. Vielleicht ist es der in uns allen wohnende Geltungsdrang (ohne diesen gäbe es allerdings auch diesen Blog nicht), vielleicht ist es nur gut gemeint und der Versuch auch (vermeintliche) Selbstverständlichkeiten mit Daten zu unterfüttern.

Wo man weiterlesen kann

Kennedy, M., Helfand, B. K. I., Gou, R. Y., Gartaganis, S. L., Webb, M., Moccia, J. M., Bruursema, S. N., Dokic, B., McCulloch, B., Ring, H., Margolin, J. D., Zhang, E., Anderson, R., Babine, R. L., Hshieh, T., Wong, A. H., Taylor, R. A., Davenport, K., Teresi, B., … Inouye, S. K. (2020). Delirium in Older Patients With COVID-19 Presenting to the Emergency Department. JAMA Network Open, 3(11), e2029540. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.29540

Pun, B. T., Badenes, R., Heras La Calle, G., Orun, O. M., Chen, W., Raman, R., Simpson, B.-G. K., Wilson-Linville, S., Hinojal Olmedillo, B., Vallejo de la Cueva, A., van der Jagt, M., Navarro Casado, R., Leal Sanz, P., Orhun, G., Ferrer Gómez, C., Núñez Vázquez, K., Piñeiro Otero, P., Taccone, F. S., Gallego Curto, E., … Sarwal, A. (2021). Prevalence and risk factors for delirium in critically ill patients with COVID-19 (COVID-D): a multicentre cohort study. The Lancet Respiratory Medicine, 9(3), 239–250. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30552-X

Paper, mit steilen Thesen

Im Rahmen der ganzen Fallberichte und kleinen Fallserien finden sich erstaunlich viele Arbeiten mit – sagen wir mal – gewagten Hypothesen. Diese besagen meistens, dass die gerade beschriebene Erkrankung mit einer COVID19-Infektion zusammenhängen muss. Das Problem mit der zeitlichen Korrelation und der Kausalität haben wir dabei ja weiter oben schon thematisiert.

Zum Beispiel diese Arbeit aus Italien (Karvigh et al.), in der von einem 73-jährigen Patienten berichtet wird, der 2017 einen linkshirnigen Schlaganfall erlitten hatte. Im Rahmen einer COVID19-Infektion mit relativ leichten Symptomen kam es nun zu einem linkshirnig generierten epileptischen Anfall, im Verlauf auch zu einem fokalen Anfallsstatus. Im Liquor dieses Patienten ließ sich tatsächlich SARS-CoV2-RNA nachweisen (was ja in den allermeisten anderen Untersuchungen nicht gelang), daher schließen die Autoren auf eine direkte Genese des epileptischen Anfalls durch die COVID-Infektion mit Gehirnbeteiligung. Ketzerisch würde ich mal einwenden, dass ein epileptischer Anfall bei einer vorbestehenden kortikalen Narbe im Rahmen eines systemischen Infektes nichts außergewöhnliches ist.

Oder die Arbeit von Kim et al. Hier wird ein Patient mit einer drei Monate zuvor durchgemachten COVID19-Infektion und einer Hinterstrangschädigung sowie einer höhergradigen zervikalen spinalen Enge allerdings ohne Myelopathiesignal berichtet, bei dem eine Dekompressions-Operation zunächst keinen Erfolg brachte. Der Patient entwickelte postoperativ ein langstreckiges T2-hyperintenses Signal im zervikalen Myelon im Bereich der Hinterstränge. Nach intensiver Rehabilitation besserten sich die Beschwerden des Patienten. Eine umfangreiche serologische Diagnostik incl. AQP4-AK und MOG-AK blieb nicht wegweisend. Die Autoren postulieren einen Zusammenhang mit der COVID-Infektion und nennen das Krankheitsbild Post-COVID-19 Enzephalomyelitis, wobei mir die Gehirnbeteiligung nicht ganz klar ist. Auch hier gilt das Problem mit der zeitlichen Assoziation und der Kausalität, zudem gibt es mit der spinalen Enge eine mindestens genauso plausible andere Ursache mit zeitlicher Korrelation.

Wo man weiterlesen kann

Karvigh, S. A., Vahabizad, F., Mirhadi, M. S., Banihashemi, G., & Montazeri, M. (2021). COVID-19-related refractory status epilepticus with the presence of SARS-CoV-2 (RNA) in the CSF: a case report. Neurological Sciences, 2, 0–3. https://doi.org/10.1007/s10072-021-05239-6

Kim, J., Abdullayev, N., Neuneier, J., Fink, G. R., & Lehmann, H. C. (2021). Post-COVID-19 encephalomyelitis. Neurological Research and Practice, 3(1), 18. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00113-4

Hier braucht es ein Fazit

So können wir nicht weitermachen. Und zwar auf allen Ebenen nicht. Nicht beim ersten Thema, dem mindestens fahrlässigen Gebrauch von Papern, um einen eigenen Standpunkt zu verdeutlichen, egal ob die zitierte Quelle das hergibt oder nicht. Nicht beim Thema Politisierung von Wissenschaft, vor allem was das Thema confirmation bias und zu COVID-forschende Wissenschaftler, die aus persönlicher Überzeugung politisch aktiv sind, betrifft. Sonst sind uns potentielle Interessenkonflikte immer wichtig, das muss dann gerade bei so einem aufgeladenen Thema wie COVID19 auch gelten. Nicht was die Diskussionskultur betrifft, in der man nur noch Querdenker oder No Covid-Jünger sein kann. Und ganz sicher nicht, was das Thema Paper betrifft. Hier braucht es ganz dringend eine geringere Schlagzahl, dafür hochwertigere und aussagekräftigere Arbeiten, die vielmehr ihre eigenen Grenzen erkennen. Es ist nicht schlimm, wenn man eine gerade politisch diskutierte Frage nicht mit der passenden wissenschaftlichen Arbeit unterfüttern kann. Es ist gar nicht verkehrt zu sagen: Hierzu können wir gerade keine belastbare Aussage treffen (nicht wahr, liebe STIKO bezüglich des Themas Zweitimpfung mit einem mRNA-Impstoff nach Erstimpfung mit AstraZeneca). In einem anderen Editorial (Link) im Dezember 2020 haben Peter Berlit und Hans-Christoph Diener (als graue Eminenzen der Neurologie in Deutschland) geschrieben, dass der Wissenschaft deutlich mehr gedient gewesen wäre, wenn es nur ein Viertel der bisherigen Veröffentlichungen zu COVID19 gegeben hätte, diese aber von besserer Qualität gewesen wären. Dem ist nichts hinzuzufügen.

Wo man weiterlesen kann

Diener, HC., Berlit, P. COVID-19: Risiko für gute Wissenschaft. InFo Neurologie 22, 3 (2020). https://doi.org/10.1007/s15005-020-1567-z