Schlagwort: Neurodegenerative Erkrankung

Corona-Paper-Bullshit-Bingo: Sex und COVID sells

Eine US-Wissenschaftsjournalistin und Pulitzer-Preisträgerin mit mehr als 200.000 Followern auf Twitter teasert im Mai 2023 eine Pressemitteilung der East Carolina University (Link) mit einer im Juni 2022 veröffentlichten dänischen retrospektiven Kohortenstudie an, nach der nach COVID-Infektionen ein erhöhtes relatives Risiko für Alzheimer-Erkrankungen und Parkinson-Syndrome besteht. Dabei ist in dem Teaser-Beitrag (Link) die Studie nicht mal verlinkt, sondern wird nur angekündigt. Es handelt sich – nach kurzer Recherche in gängigen Suchmaschinen – aber um diese Studie (Zarifkar P, Peinkhofer C, Benros ME, Kondziella D. Frequency of Neurological Diseases After COVID-19, Influenza A/B and Bacterial Pneumonia. Front Neurol. 2022;13:904796. doi:10.3389/fneur.2022.904796, Link pdf), die seinerzeit medial durchaus Wellen geschlagen hat und vielerorts eingeordnet wurde.

Der Impact in den sozialen Medien ist erwartbar, insbesondere wird der Tweet nun von den üblichen COVID-Doomsday-Propheten geteilt, die Heerscharen von Demenzkranken nach durchgemachter COVID-Infektion befürchten (vielleicht aber auch herbeisehnen). Das Ganze ist ärgerlich, sogar sehr ärgerlich und das auf mehreren Ebenen und darum soll es hier gehen:

Die dänische Kohortenstudie

Zarifkar P, Peinkhofer C, Benros ME, Kondziella D. Frequency of Neurological Diseases After COVID-19, Influenza A/B and Bacterial Pneumonia. Front Neurol. 2022;13:904796. doi:10.3389/fneur.2022.904796

Fangen wir mit der Studie an. Ausgewertet wurden elektronische Patientenakte der dänischen Bevölkerung im Zeitraum Februar 2020 bis November 2021, also aus der Frühphase der Pandemie mit dem Wuhan-Wildtyp der alpha- und der delta-Variante, zudem bis Ende 2020 aus der Prä-Impfstoff-Ära. In diesem Zeitraum wurden 43.375 Däninnen und Dänen positiv auf COVID getestet, von diesen 35.362 Erkrankte ambulant und 8.013 stationär behandelt. Es wurde das Risiko berechnet einen Monat, drei, sechs und 12 Monate nach COVID-Infektion eine neurodegenerative (Alzheimer-Demenz, Parkinson-Erkrankung), eine zerebrovaskuläre (ischämische Schlaganfall, Hirnblutung, Subarachnoidalblutung) oder eine autoimmunvermittelte Erkrankung (Multiple Sklerose, Guillain Barré-Syndrom, Myasthenia Gravis, Narkolepsie) zu erleiden, bzw. dass zu diesen Zeitpunkten eine entsprechende ICD-10-Diagnose dokumentiert wurde. Bei dieser Auswertung war das relative Risiko eine Alzheimer-Demenz sechs und 12 Monate nach durchgemachter COVID-Infektion bei ambulant behandelten Patienten um den Faktor 3,6, bzw. 3,5 erhöht, bei stationär behandelten um den Faktor 3,5 und 3,4. Die Autoren berechneten das Risiko noch mal, nachdem Dänen mit in der Vorgeschichte durchgemachten Delirien ausgeschlossen wurden (da ein Delir eine nachhaltige kognitive Verschlechterung bedingen kann, Link): Es blieb erhöht. Etwas ähnliches ließ sich für Parkinson-Erkrankungen berechnen. Hier was das Risiko um den Faktor 2,4, bzw. 2,7 erhöht. Aber: Im Vergleich zu Patienten, die eine Influenza oder bakterielle Pneumonie durchgemacht hatten und stationär behandelt wurden fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied sowohl hinsichtlich des Alzheimer-, als auch des Parkinson-Risikos.

Finally, there was no excess risk of Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease compared to influenza or bacterial pneumonia inpatients.

Durchgehend erhöht (um den Faktor 2,3 bis 2,7) – kongruent zu anderen Studien – blieb das Schlaganfall-Risiko, besonders kurz nach der COVID-Infektion. Influenza-Patienten hatten dieses erhöhte Schlaganfall-Risiko nicht, wohl aber die Pneumonie-Patienten. Ebenfalls fand sich ein leicht erhöhtes Hirnblutung- (ICB), aber nicht Subarachnoidal-Blutungs-Risiko. Autoimmunerkrankungen traten – anders als zu Anfang der Pandemie vermutet – nicht vermehrt nach durchgemachter COVID-Infektion auf.

Soweit, so normal. Ärgerlich wird aber die Zwei-Sätze-Einleitung der Diskussion, wenn man Titel, Abstract und auch weitergehende Diskussion der Autoren betrachtet:

Key findings from this population-based cohort study covering roughly half of Denmark’s population include an increased frequency of new-onset neurodegenerative and cerebrovascular (but not neuroimmune) disorders in COVID-19 positive compared to COVID-negative individuals. However, when comparing the frequencies of these disorders after COVID-19 with those after influenza and community-acquired pneumonia, we found no significant differences, except for ischemic stroke.

Seriös wäre meines Erachtens gewesen zu schreiben: Nach durchgemachter schwerer Atemwegsinfektion (SARI) ist das Risiko nach 6, bzw. 12 Monaten die Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung zu erhalten erhöht. Nach COVID-Infektion ist zudem das Schlaganfall-Risiko erhöht, vor allem kurz nach der Infektion.

Leider schreiben das die Autoren nicht, leider betonen sie – wo es nur geht – den COVID-Part und erwähnen die anderen Atemwegsinfektionen eher nebenbei.

Kausalität und Korrelation

Was in der öffentlichen Rezeption der Studie – und der Darstellung der Autoren – untergeht: Das Studiendesign erlaubt keine Aussage zu einer etwaigen Kausalität, es kann allenfalls eine Korrelation zeigen (dies tut es, aber so wie oben beschrieben). Was auch untergeht: Die akzeptierte Hypothese der Entstehung neurodegenerativer Erkrankung, das Konzept der Proteinopathien (Link), bei der sich pathogene Eiweiße prionartig von Zelle zu Zelle ausbreiten bedingt einen Jahrzehnte andauernden Krankheitsprozess, bevor überhaupt Symptome auftreten. In keinem Fall ist eine zuvor nicht vorhandene Proteinopathie, die innerhalb von sechs, bzw. 12 Monaten neu auftritt und symptomatisch wird plausibel. Sowenig wie es Turbokrebs nach COVID-Infektion oder -Impfung gibt, gibt es Turbo-Alzheimer.

Es gibt – und darauf zielen die Autoren und auch Frau Garrett ab – Überlegungen aus der Grundlagenforschung, dass COVID-19 neurodegenerative Prozesse beschleunigen/auslösen könnte (SARS-CoV-2 als möglicher Auslöser von Neurodegeneration, SARS-CoV-2 und Neurodegeneration, Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 2, SARS-CoV-2 zerstört Hirn und T-Zellen?!?), doch dazu gleich noch mal mehr.

Mediale Rezeption

Entsprechend der Aufmachung und Vorstellung der Studie war die mediale Rezeption für eine einzelne Studie durchaus beachtlich, viele Medien sahen sich aber zu einer Einordnung genötigt. So zitiert DER SPIEGEL den DGN-Generalsekretär Peter Berlit (Link):

Peter Berlit, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), sagte der dpa: Man könne aus der Studie nicht ableiten, dass ein Mensch nach einer Coronainfektion ein erhöhtes Risiko habe, zu einem späteren Zeitpunkt Alzheimer zu entwickeln. Es sei lediglich gezeigt worden, dass nach einer Infektion häufiger Symptome diagnostiziert würden. Er verweist darauf, dass auch äußere Faktoren – etwa das Verlieren des gewohnten Umfeldes, weil jemand in eine Klinik muss – dazu führen können, dass eine bereits bestehende Alzheimer-Erkrankung symptomatisch wird.

Auch der Beitrag des RedaktionsNetzwerk Deutschland benutzt die selbe Artikel-Grundlage (Link), ebenso die Rheinische Post (Link). Die DW ergänzt noch (Link):

Gerade weil das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson laut der Studie nach einer Coronainfektion nicht höher sei als bei anderen Atemwegserkrankungen, sei es wahrscheinlich eher der Infekt an sich, der das Risiko steigert. „Das ist nicht wirklich neu“, sagt der Neurologe Berlit.

Auch der WDR ordnete die Studie seinerzeit ähnlich ein: Link.

Und so muss man meines Erachtens diese – und andere, ähnliche – Studien einordnen. Ein kausaler Zusammenhang im Sinne eines de novo-Krankheitsprozesses ist nicht plausibel, wohl aber die Demaskierung einer vorbestehenden, bis dahin subklinischen, unter dem Radar verlaufenden, neurodegenerativen Erkrankung. Das ist ein Phänomen, welches man – auch abseits von Infektionserkrankungen – bei vielen älteren Patienten im Krankenhaus beobachten kann und welches regelmäßig Konfliktstoff in der Interaktion mit Angehörigen liefert. Mit Erkrankung, Umgebungswechsel, ggfs. Narkose, Behandlung auf einer Überwachungsstation ohne eindeutigen Tag-Nacht-Rhythmus demaskieren sich vorbestehende Defizite, ohne dass ein (merkbares) Delir vorliegt. Für die Familie der Patienten entsteht oft der Eindruck: „Das“ ist im Krankenhaus gekommen, während die Behandler sich sicher sind: „Das“ war doch vorher schon so.

Der Auslöser von Neurodegeneration

Der zweite Teil des Threads zielt genau wie die Studien-Autoren, die im SPIEGEL/RND/Rheinische Post-Artikel erwähnte Anja Schneider vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) oder Martin Korte vom Helmholtz-Institut für Infektionsforschung in Braunschweig (Link) auf eine grundsätzliche Frage ab: Bei den Proteinopathien ist der Auslöser des Krankheitsprozesses unklar. Eine genetische Komponente wird vermutet, zudem ein oder mehrere Umweltfaktoren, warum Person A nun Alzheimer entwickelt, Person B aber nicht. Als mögliche Auslöser (ggfs. auch ein Auslöser unter vielen) werden seit langem Infektionserkrankungen diskutiert. Dafür gibt es historische Anhaltspunkte (Parkinson-Welle nach der spanischen Grippe), aber auch Hinweise aus der Grundlagenforschung, siehe auch Linksammlung oben. Dabei gibt es immer weniger Hinweise auf ein COVID-exklusives Geschehen, vielmehr scheinen Infektionen durch die Ausschüttung von Entzündungseiweißen, proinflammatorischen Zytokinen, neurotoxisch zu wirken bzw. Neurodegenerations-Kaskaden anzustoßen.

Dies wird in dem Thread von Frau Garrett gar nicht so deutlich, wohl aber in der Pressemitteilung der East Carolina Universität, die sie verlinkt:

It’s going to be five to 10 years before we have any of this epidemiological data to say ‘yes, it does increase risk for neurological disorders or neurodegenerative disorders

Fazit

Foto von a href="https://unsplash.com/@romiyusardi?utm_source=unsplash&utm_medium=referral&utm_content=creditCopyText"Romi Yusardi/a auf a href="https://unsplash.com/de/fotos/iFoo5iFFo6Q?utm_source=unsplash&utm_medium=referral&utm_content=creditCopyText"Unsplash/a

Nach schweren Atemwegsinfektionen (SARI) können sich vorbestehende neurodegenerative Erkrankungen demaskieren, dabei bestand in der hier zitierten retrospektiven Studie kein Unterschied zwischen COVID-, Influenza-Infektion oder bakterieller Pneumonie. Übereinstimmend mit anderen Studien führte COVID-19 in der Akutphase – anders als andere SARI zu mehr Schlaganfällen.

Dass Infektionskrankheiten ein möglicher Auslöser/Verstärker für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen sind, wird seit Jahren vermutet, es gibt entsprechende Hinweise aus der Grundlagenforschung – welche durch die SARS-CoV-2-Pandemie einen deutlichen Forschungs- und Erkenntnisschub erfahren hat und derartige Mechanismen aufzeigen konnte – und es wäre extrem unplausibel, wenn das am Ende für COVID nicht gelten würde.

Weiterhin kann man offenbar nicht nur mit Sex, sondern auch mit COVID-Themen im Titel Klick- und Zugriffszahlen erhöhen, auch wenn es eigentlich um grundlegende medizinwissenschaftliche Themen und Zusammenhänge geht. Mich nervt das mittlerweile extrem.

Abbildungen

Die Abbildungen stammen von unsplash. Titelbild: Link, Käfer: Link.

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 2

Beim letzten Mal ging es um die Schutzwirkung der COVID-Impfung vor Folgeerkrankungen (Link), dabei blieb aber die Frage nach einem Vergleich mit anderen Erkrankungen offen.

Neurologische und psychiatrische COVID-Erkrankungsfolgen im Vergleich

Darum soll es heute gehen, auch hierzu gibt es zwei aktuelle, interessante Paper, eins aus Dänemark und eins aus Großbritannien, beide im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht. Diese Paper haben wir auf Twitter schon mal ganz kurz diskutiert, es lohnt sich aber meines Erachtens ein genauerer Blick auf die Arbeiten, da es doch einiges daran zu lernen gibt.

Die dänische Studie

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Zu der Studie hatte ich schon mal einen kleinen Thread geschrieben:

Das Studiendesign

Es handelt sich um eine monozentrische prospektive Fall-Kontroll-Studie aus einem Kopenhagener Krankenhaus, in die zwischen Juli 2020 und Juli 2021 85 COVID-Erkrankte eingeschlossen wurden. Dementsprechend beziehen sich die Studiendaten auf Patienten in der auslaufenden ersten bis beginnenden dritten Erkrankungswelle, vor allem mit dem Wuhan-Typ und mit der alpha-Variante. Verglichen wurden die Fälle mit 61 Nicht-COVID-Patienten aus dem selben Krankenhaus, darunter einem großen Anteil von Herzinfarkt-Patienten, da man akut kritisch kranke Patienten miteinander vergleichen wollte. Die Studiengruppen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht und einer vergleichbaren Behandlungsdauer und -intensität auf der Intensivstation gematcht. Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorbestehenden Psychosen, schweren neurologischen Erkrankungen die eine Rehabilitation erforderten, Hirntumoren, Demenzerkrankungen und geistigen Behinderungen. Ausgeschlossen wurden zudem Patienten, die in der Vergangenheit schon mal eine COVID-Infektion und nun eine Reinfektion hatten. Die Nachbeobachtungszeit erstreckte sich über sechs Monate.

Alle Probanden wurden von dem selben Team ärztlich und psychologisch interviewt und untersucht, um eine möglichst geringe untersucherabhängige Verzerrung zu haben. Durchgeführt wurden ein strukturiertes psychiatrisches Interview, psychiatrische Scores und eine Befragung und elektronische Überprüfung auf psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte und Diagnosenstellungen durch andere Behandler als die Studiengruppe (was auf Grund der zentralisierten Gesundheitsdaten in Dänemark lückenlos funktioniert). Die Kognition wurde mit dem Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (Link) untersucht, es wurde der neurologische Status erhoben und die modified Rankin Scale (mRS, ein einfacher Score zur Beurteilung der Selbstständigkeit / Behinderung aus der Schlaganfallmedizin Link) bei Entlassung erhoben. Es wurden – und das ist eine der Stärken der Studie – eine Menge klinischer Zusatz-Parameter dokumentiert: Die Frage, ob ein Delir vorgelegen hat, Bildgebung des Gehirns, EEG- und NLG-Untersuchungen, Laborwerte und ggfs. Liquordiagnostik, sowohl in COVID- als auch Kontrollgruppe.

Die Studienergebnisse

Sechs Monate nach COVID-Infektion lag der MoCA-Wert bei 29% der COVID-Patienten unter dem MoCA cut off-Wert von 26 Punkten und bei 17% der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant. Allerdings ist es so ein „sowohl als auch“-Ergebnis, wenn man das ganze näher betrachtet:

  • Nimmt man nur die Probanden mit „richtig auffälligen“ MoCA-Ergebnissen und Werten unter 24 Punkten, so kam das bei 14% der COVID-Patienten und 2% der Kontrollgruppe vor. Dies bestätigt erst mal den Unterschied zwischen den beiden Gruppen und deutet auf mehr kognitive Defizite nach COVID hin als in der Vergleichsgruppe.
  • Aber: Der Mittelwert der erreichten MoCA-Punkte in der Gesamtpopulation war relativ ähnlich, dieser lag in der COVID-Gruppe bei 26,7 (und damit unter dem cut off) und in der Kontrollgruppe bei 27,5 (knapp über dem cut off).
  • Schaut man sich die MoCA-Ergebnisse genauer an (Supplemental, Tabelle 7, Link) so besteht der einzig signifikante Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Unter-Domäne „Aufmerksamkeit“ im MoCA. Aufmerksamkeitsstörungen bei sonst aber nicht auffälligen Gedächtnisleistungen kommen in erster Linie beim Delir vor. Die hohe Rate von Delirien bei COVID wurde schon recht zu Anfang der Pandemie in Papern berichtet (zum Beispiel hier). Allerdings veränderte die Adjustierung der MoCA-Ergebnisse für stattgehabte Delirien den Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen nicht (Supplemental, Tabelle 8, Link)

15 COVID-Patienten wurden schon bei Krankenhausentlassung neuropsychologisch mittels MoCA getestet und dann nach 6 Monaten noch mal im Rahmen des Studienprotokolls. Diese Gruppe hatte im Durchschnitt bei Entlassung einen MoCA von 19,2 Punkten – also einen hochpathologischen Wert – erholte sich dann aber bis zur „regulären“ Untersuchung nach sechs Monaten auf einen Durchschnittswert von 26,1.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Bei der Anzahl der neu aufgetretenen psychiatrischen Diagnosen gab es zwischen COVID- und Kontrollgruppe keinen signifikanten Unterschied, diese lag in beiden Gruppen um 20%, allerdings entwickelte die Kontrollgruppe mehr Angststörungen, die COVID-Gruppe mehr depressive Störungen.

Bei den selbstberichteten „neuen“ Symptomen (also Symptomen, die vor der zur Krankenhausaufnahme noch nicht vorgelegen hatten) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied, bis auf das – bekannte – Thema Riech- und Geschmacksstörungen, die in der COVID-Gruppe häufiger auftraten. In beiden Gruppen wurde am häufigsten von Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, neuen Schmerzen, emotionaler Labilität, Schlafstörungen, depressiven Symptomen und Angstattacken/Flashbacks berichtet. Addiert man aber die Häufigkeiten der einzelnen selbstgemeldeten Symptome auf und verknüpft sie zu typischen Krankheitsbildern wie depressiven Störungen, Angststörungen, PTBS so war die Häufigkeit abgeleitet aus den selbst berichteten Symptomen deutlich höher als die Häufigkeit, die sich aus den offiziell diagnostizierten psychiatrischen Erkrankungen der selben Kohorte ergab.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

In der neurologischen Untersuchung war nach Adjustierung der Gruppen an die oben genannten Parameter lediglich eine statistisch signifikant häufigere Meralgia paraesthetica (Link) auffällig, welche sich durch die häufigere Bauchlagerung und damit Druckschädigung des N. cutaneus femoris lateralis erklärt.

Lehren aus der Studie

In dieser Studie waren kognitive Defizite nach schwerer Erkrankung in der COVID-Gruppe ausgeprägter als in der Kontrollgruppe, es gab aber in der untersuchten Subgruppe mit MoCA-Testung bei Krankenhausentlassung und nach sechs Monaten im Rahmen des Studienprotokolls eine deutliche Symptomverbesserung über sechs Monate. Auch in anderen Untersuchungen waren in zuvor publizierten – in der Regel retrospektiven Arbeiten – kognitive Defizite nach COVID-Erkrankung beschrieben worden, bekanntestes Beispiel ist die UK Biobank Studie (Link brainpainblog, Link Blog von E. Wyler), bei der allerdings in der öffentlichen Berichterstattung der stark altersabhängige Effekt der kognitiven Defizite in dieser Studie „verloren“ ging. Die Autoren betonen, dass der absolute Unterschied zwischen COVID- und Kontrollgruppe von 0,8 MoCA-Punkten ungefähr den Auswirkungen von 8 Jahre Alterung bei über 60-Jährigen entspricht, was zweifelsohne bevölkerungsweit relevant wäre, bei allerdings in dieser Studie in erster Linie schwer an COVID Erkrankten. Allerdings – und das ist meines Erachtens ziemlich wichtig – zitieren die Autoren drei Studien (siehe unten, leider kein open access), die ähnliche Effekte auch schon Prä-COVID für andere schwere (Atemwegs-)Erkrankungen zeigen konnten.

Einer weiteren – in meinen Augen wichtigen – Erkenntnis widmen die Autoren einen ganzen Abschnitt: Dem Unterschied zwischen selbst berichteten psychiatrischen Symptomen nach schwerer Erkrankung und offiziellen Diagnosen. Die Autoren weisen darauf hin, dass in früheren COVID-Studien diese Unterscheidung oft nicht gemacht wurde und dass sich hierüber die teils stark schwankenden Häufigkeitsangaben zumindest teilweise erklären könnten. Zudem betonen sie die Wichtigkeit einer Kontrollgruppe. So wurden in COVID-Studien PTBS in bis zu 30% der Fälle gefunden, Angststörungen und depressive Störungen ebenfalls in dieser Häufigkeit. In der aktuellen Studien lag dieser Wert um 20%, aber eben sowohl in der COVID-, als auch in der Kontrollgruppe.

Limitationen der Studie

Hauptlimitation ist die relativ kleine Studienpopulation, was allerdings für eine monozentrische, prospektive Studie nicht ungewöhnlich ist. Die Autoren selber reflektieren, dass der MoCA-Test ggfs. nicht sensitiv und spezifisch genug ist, um „kleine“ neuropsychologische Unterschiede zwischen den Gruppen herauszuarbeiten.

Ich selber würde die Studie als „klein aber fein“ einordnen.

Die englische Studie

Eine sehr schöne Ergänzung zu der dänischen Studie ist eine – sehr große – retrospektive Kohortenstudie aus Großbritannien, die ebenfalls im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht wurde.

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Philipp Grätzel von Grätz hatte die hier schon mal kurz vorgestellt:

Studiendesign

Für die Studie wurden die NHS-Krankenunterlagen von mehr als acht Millionen Engländern hinsichtlich von Neudiagnosen von Angststörungen, Psychosen und Demenzen nach einer COVID-Infektion mit Krankenhausbehandlung untersucht und hinsichtlich ihrer Auftretenshäufigkeit innerhalb von 12 Monaten mit der Häufigkeit nach einem anderen schweren Atemwegsinfekt (SARI) verglichen.

SARI: Unter SARI („severe acute respiratory illness“) versteht man lt. WHO-Definition schwer verlaufende Atemwegsinfekte (Link). SARI ist dabei definiert als ein Atemwegsinfekt mit Fieber > 38,0°C, Husten, Entwicklung innerhalb der letzten 10 Tage, bei dem eine stationäre Krankenhausaufnahme notwendig ist. Typische SARI-Erreger bei Erwachsenen sind Influenza-Viren, bei Kindern auch RS-Virus, aber auch Bakterien wie Pneumokokken, Legionellen usw. (Link).

Es wurden Datensätze von Januar 2020 (dem Beginn der Pandemie) bis Juli 2021 ausgewertet. In diesem Zeitraum erlitten knapp 520.000 Engländer eine COVID-Infektion, es wurden 16.679 Personen wegen COVID stationär aufgenommen und auch wieder lebend entlassen, 32.525 wegen eines anderen schweren Atemwegsinfektes. Verglichen wurden diese beiden Gruppen mit den Daten einer historischen Prä-COVID-Kohorte von 12 Millionen Engländern.

Studienergebnisse

Das Studiendesign führt zu der Möglichkeit, einmal einen Vergleich zwischen COVID- und Nicht-COVID-Krankheitsfolgen zu machen, aber auch einen Aussage zur psychiatrischen Erkrankungshäufigkeit im Vergleich zu einer Prä-COVID-Kontrollgruppe zu machen.

Sowohl stationär behandelte COVID-, als auch SARI-Patienten hatten durchweg ein erhöhtes Risiko für psychiatrisch Erkrankungen im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die hazard ratio betrug für Angststörungen 2,36 in der COVID-Gruppe im Vergleich zur Normalbevölkerung, in der SARI-Gruppe 1,86. Demenzerkrankungen waren mit 2,63 in der COVID-Gruppe und 2,55 in der SARI-Gruppe ebenfalls deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung. Eine depressive Episode (definiert als Beginn einer antidepressiven Behandlung) erlitten die Erkrankten sowohl nach COVID (hazard ratio 3,24) als auch nach SARI (2,55) häufiger als die nicht-infizierte Kontrollgruppe.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Im Vergleich mit Patienten mit einem akuten Herzinfarkt war das Erkrankungsrisiko für eine neue Angststörung sogar niedriger (hazard ratio 0,66, bzw. 0,62), anders verhielt es sich mit neu diagnostizierten Demenzerkrankungen. Die waren hier mit einer hazard ratio von 2,24 bei SARI-Patienten und 1,92 bei COVID-Patienten deutlich häufiger, ebenso die Verordnung von Antipsychotika (hazard ratio 2,48, bzw. 2,0). Bei den anderen Erkrankungen (Depressionen, Verordnung von Antidepressiva und Verordnung von Sedativa) war das Bild weniger eindeutig, bzw. bestand kein relevanter Unterschied.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Lehren aus der Studie

Diese relativ große retrospektive Arbeit ergänzt die dänische Studie sehr schön. Auf den ersten Blick widersprechen sich die Daten, die erste Studie findet vermehrte kognitive Defizite nach COVID-Infektion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus ähnlich schwer erkrankten Patienten, die zweite eben nicht, wenn man verschiedene Atemwegsinfekte mit der Notwendigkeit der Krankenhausaufnahme (COVID vs. SARI) miteinander vergleicht. Der Teufel steckt wie immer im Detail. Vergleichbarer mit der dänischen Arbeit ist die Subgruppenanalyse mit dem Vergleich zwischen Herzinfarkt-, COVID- und SARI-Patienten. Hier ist das Ergebnis in beiden Studien sehr ähnlich.

Generell scheinen nach dieser Studie schwer verlaufende Atemwegsinfektionen das Risiko bestimmter neuropsychiatrischer Diagnosen (vor allem Demenzerkrankungen und Angststörungen9 deutlich zu erhöhen, auch noch mal mehr, als andere prinzipiell lebensbedrohliche Erkrankungen wie Herzinfarkte.

Limitationen der Studie

Eine prinzipielle Einschränkung der Studie ist das retrospektive Studiendesign, was sich auf elektronisch dokumentierte Diagnosen stützt. Zudem unterschieden sich die Häufigkeiten von psychiatrischen Erkrankungen aus Krankheitsdaten der Normalbevölkerung vor und während der Pandemie, was dazu führen kann, dass die Häufigkeit von psychiatrischen Erkrankungen in der COVID-Gruppe überschätzt wird.

Ob man diese Ergebnisse auch auf leichte COVID-Verläufe übertragen kann, kann die englische Studie (genau wie die dänische) nicht beantworten.

Ein Fazit: Auf die Kontrollgruppe kommt es an

Betrachtet man beide Studien zusammen, so kann man neben dem schon erwähnten Punkt, dass schwere (und hierauf liegt die Betonung bei beiden Studien, es ging um hospitalisierte und intensivpflichtige Patienten) Atemwegsinfektionen das Auftreten kognitiver Defizite zu begünstigen scheinen vor allem feststellen: Die Auswahl der Kontrollgruppe ist bei dieser Fragestellung extrem wichtig. Erst einmal ist es von Bedeutung, dass es angesichts der Häufigkeit der oft unspezifischen oder multikausal verursachten neurologischen und psychiatrischen Symptome und Diagnosen überhaupt eine Kontrollgruppe gibt. Und dann scheint für eine wirkliche Vergleichbarkeit die Zusammensetzung dieser Kontrollgruppe auch noch mal entscheidend zu sein.

Wo man weiterlesen kann

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Hirnatrophie nach schweren (Atemwegs-)Erkrankungen (leider kein open access)

Hopkins RO, Gale SD, Weaver LK. Brain atrophy and cognitive impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome. Brain Injury. 2006;20(3):263-271. doi:10.1080/02699050500488199

Huang M, Gedansky A, Hassett CE, et al. Pathophysiology of Brain Injury and Neurological Outcome in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Scoping Review of Preclinical to Clinical Studies. Neurocrit Care. 2021;35(2):518-527. doi:10.1007/s12028-021-01309-x

Sprung J, Warner DO, Knopman DS, et al. Brain MRI after critical care admission: A longitudinal imaging study. Journal of Critical Care. 2021;62:117-123. doi:10.1016/j.jcrc.2020.11.024

Zwischenruf: Wenn der Gesundheitsminister (der Herzen) über wissenschaftliche Literatur twittert

Vielleicht ist es auch nur Psychohygiene, weil ich eigentlich diese Faktenchecker, Faktenfüchse, Volksverpetzer usw. ganz furchtbar finde, weil da meistens mehr Agenda als Faktencheck hintersteckt. Aber wenn wer Freude dran hat:

22.03.2021

Blog-Beitrag zu dem Thema (Link), bis zu „Oft zitiert und oft kritisiert: Die Studie mit dem Internetfragebogen“ scrollen.

08.05.2021

Blog-Beitrag zu dem Thema, das Thema VITT bei jungen mit AstraZeneca-Geimpften war da schon längst bekannt: Link.

12.05.2021

30.06.2021

18.07.2021

und ausführlicher hier: Link.

19.07.2021

und das hier:

13.08.2021

14.08.2021

16.08.2021

17.08.2021

20.08.2021

30.08.2021

30.08.2021

07.09.2021

08.09.2021

12.09.2021

26.09.2021

06.10.2021

06.10.2021

07.10.2021

14.10.2021

17.10.2021

19.10.2021

20.10.2021

21.10.2021

22.10.2021

28.10.2021

31.10.2021

03.11.2021

Das Paper hatten wir ähnlich unglücklich kommuniziert weiter oben schon mal:

11.11.2021

29.11.2021

01.12.2021

SARS-CoV-2 und Neurotropie: Mein Fazit

In Teil 1 der Reihe ging es um die Grundlagen zum Thema Neurotropie von SARS-CoV-2 und um die Frage, wie das Virus überhaupt ins ZNS kommen und wie man es dort nachweisen kann. In Teil 2 bin ich dem Thema nachgegangen, ob und wie SARS-CoV-2 vielleicht Trigger von Neurodegeneration sein kann. Ich hatte mich in den ersten beiden Teilen der Reihe mit Wertungen und Einsortierungen von Sachverhalten sehr zurückgehalten. Das will ich jetzt hier tun und wenn Ihr das anders seht, dürft Ihr gern Teil 1 und 2 lesen und Euch Eure eigene Meinung bilden und diese vertreten.

Ich möchte im wesentlichen drei Fragen für mich beantworten, legen wir also los:

Was sind Besonderheiten von SARS-CoV-2 und wo decken wir gerade allgemeingültige Mechanismen auf?

Das ist für mich eine sehr spannende Frage, die ich ja schon mehrfach, u.a. kurz auf der Startseite, skizziert habe. Der Trend in den populärwissenschaftlichen Medien geht sehr zur Attribuierung von vermeintlichen exklusiven Mechanismen von SARS-CoV-2. Drama und Alarm verkaufen sich halt besser. Der Trend in den wissenschaftlichen Papern aber auch, aber das muss man etwas relativieren. Jeder, der regelmäßig Paper liest kennt das Phänomen, dass die Ergebnisse im Abstract und in der Diskussion am Ende des Beitrags in der Regel prägnant bis dramatisierend dargestellt werden. Das ist ja auch kein Wunder, weil wenn man schreiben würde: Ja, unsere Forschungsergebnisse sind nicht so berauschend, die Datenlage dünn und so richtig beweisen können wir unsere Arbeitshypothese auch nicht, würde es schwer mit der Veröffentlichung. Deshalb sind ja oft die Absätze über die Limitationen einer Studie viel interessanter als die (vermeintlich) eindeutigen und überzeugend dargestellten Studienergebnisse. Ein Beispiel hierfür kann die im zweiten Teil erwähnte FDG-PET-Studie bei sieben Kindern sein (Morand et al.), bei der nur bei dreien überhaupt ein positiver COVID-Nachweis vorlag, so dass die durchaus berechtigte Frage gestellt werden kann, was die Arbeit überhaupt aussagen kann.

Wenn ich das richtig sehe, dann gibt es einen Mechanismus, der sehr exklusiv für SARS-CoV-2 (und für SARS-1, nicht aber für andere Corona-Viren und auch nicht für andere Atemwegserkrankungs-Viren) ist und das ist die Bindung an ACE-2 in menschlichen Zellen. Über diesen Mechanismus lassen sich nahezu alle Krankheitsmanifestationen erklären, die wir bei COVID-19 sehen.

Und wenn ich es auch richtig sehe, dann gibt es ganz viele Dinge, die überhaupt nicht exklusiv für SARS-CoV-2 sind, weil es andere Viren und v.a. andere Atemwegserkrankungs-Viren auch genau so machen: Die Infektion des ZNS über die Riechzellen, die Aktivierung von Mikroglia und kognitive Defizite nach der Infektion. Viele Viren stehen seit Jahren, und Influenza seit eigentlich einem Jahrhundert in Verdacht (vgl. hier) neurodegenerative Erkrankungen auslösen oder triggern zu können.

Aktuell werden mit riesigem personellen und finanziellen Aufwand Dinge beleuchtet, die vermutlich eher allgemeingültige Mechanismen darstellen dürften. Und es werden Dinge untersucht, die bislang so noch niemand untersucht hat. Studien wie die aus dem UKE zu kognitiven Defiziten auch nach leichten COVID-Verläufen (Woo et al.) gibt es meines Wissens nicht (bzw. in dieser Qualität nicht) zu anderen häufigen Infektionserkrankungen. Und Studien wie die UK Biobank-Studie (Douaud et al.) erst Recht nicht.

Sollten uns die Erkenntnisse besorgen?

Ich denke nicht. Und zwar aus Gründen. Es werden ja im Endeffekt zwei Hauptsorgen immer wieder thematisiert: Die Triggerung von neurodegenerativen Prozessen und eine Neuroinvasion mit Spätschäden ähnlich Polio oder der SSPE bei Masern.

Bei dem Thema neurodegenerative Erkrankungen nach Infektion muss man den Satz von gerade noch mal betonen: Bei der Influenza vermuten wir seit der spanischen Grippe, dass Influenza Parkinson-Erkrankungen auslösen kann. Gestört hat es uns nur nie. Und ganz viele, die das Thema Neurodegeneration durch SARS-CoV-2 jetzt immer und immer wieder laut wiederholen haben sich bis vor zwei Jahren nie gegen Grippe impfen lassen, „weil das ja nur der Pharma-Industrie nützt“. Dazu kommt, dass sich hier seit Jahren bis Jahrzehnten wissenschaftlich nichts tut. Gerade bei Parkinson mit dem Beginn der Neurodegeneration im Riechhirn und im Darm-Nerven-System ist ein auslösender Umweltfaktor, den wir einatmen oder runterschlucken extrem wahrscheinlich, viel wahrscheinlicher als bei der Ausbreitungsmorphologie von Tau und ß-Amyloid bei der Alzheimer-Demenz. Nur, wir finden diesen Umweltfaktor bislang nicht (vermutlich sind es aber auch mehrere). Auch die Viren der Herpes-Gruppe stehen seit Jahrzehnten in Verdacht an Neurodegeneration beteiligt zu sein. Und die sind wirklich neurotrop, neuroinvasiv und neuropathogen und dazu noch DNA-Viren, die sogar unser Erbgut verändern. Aber bei EBV haben wir eine Durchsuchung (in diesem Kontext wäre der Begriff richtig benutzt) von 80-95% bei jungen Erwachsenen, bei VZV von 95%, bei HSV von 90%. Das macht die kausale Zuordnung zu den ebenfalls häufigen, aber nicht derart häufigen neurodegenerativen Erkrankungen schwer. Wenn uns das alles gar nicht stört bislang – und ich kann den Gedanken nachvollziehen, da wir uns eh alle mit diesen Viren infizieren – warum sollten wir dann bei COVID-19 anders reagieren?

Interessant ist auch die Sorge vor COVID-Spätschäden analog zu Polio oder der SSPE nach Maserninfektion. Im Gegensatz zu diesen Erkrankungen gelingt bei COVID-19 der PCR-Nachweis im Liquor nur in ca. 6% und ein spezifischer intrathekaler Antikörper-Nachweis bei 23% der Infizierten. Und in erster Linie kann dann Antikörper oder Virus-RNA nachgewiesen werden, wenn die Patienten einen schweren Krankheitsverlauf mit ernsthaften neurologischen Komplikationen erleiden. Bei einer mild verlaufenden COVID-19-Infektion ohne neurologische Komplikationen gibt es so gut wie keinen reproduzierbaren COVID-Nachweis im Liquor. Dass ein nicht mehr nachweisbares Virus dann spezifische Spätschäden machen soll, auch nach leichten Krankheitsverläufen, ist nicht plausibel und es ist bei den zitierten anderen Krankheiten eben auch nicht so.

Was erhoffe ich mir von der COVID-Forschung?

Ich persönlich sehe die Chance durch den unglaublichen Fokus auf COVID-19 und seine Folgen bislang un- oder nur bruchstückhaft verstandene allgemeingültige Krankheitsmechanismen von Infektionskrankheiten entschlüsseln zu können, beim Thema Neurodegeneration ihren Einfluss auf die Kognition und vielleicht ja wirklich auch mal auf das Thema Triggerung neurodegenerativer Prozesse. Und beim Long Covid-Syndrom Licht in das Thema chronisches Erschöpfungssyndrom zu bekommen, denn da sind der aktuelle Wissenstand und die verhärteten Fronten zwischen CSF-Befürwortern und -Skeptikern eine Katastrophe. Gelänge das, wären das extrem große Errungenschaften.

Literaturangaben

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Parkinson für Dummies 05: Schmerz und Parkinson

Nach langer Zeit geht es mit der Parkinson-Mini-Serie weiter. Dazu verwurste ich mal einen Artikel, den ich schon vor einiger Zeit mal als Paper konzipiert hatte, den aber bis auf so eine extrem abgespeckte Version im Hamburger Ärzteblatt (Link) niemand je so richtig haben wollte.

Epidemiologie von Schmerzen bei Parkinson

Schmerzen beim idiopathischen Parkinson-Syndrom werden zu den nicht-motorischen Symptomen gezählt, so wie die Obstipationsneigung, die Riech- und REM-Schlaf-Verhaltensstörung und die häufige orthostatische Dysregulation. Die nicht-motorischen Symptome standen lange Jahre sehr im Hintergrund und wurden erst in der letzten Zeit wieder zunehmend mehr beachtet. Und wie in allen Parkinson-Artikeln kann man auch in diesem Artikel an dieser Stelle dann was mit James Parkinson schreiben. Ich versuche das mal standesgemäß:

Dies ist in so fern erstaunlich, da die nicht motorischen Symptome schon in der Erstbeschreibung der Erkrankung durch James Parkinson 1817 einen gewichtigen Stellenwert eingenommen haben, selbst Schmerzen bei Parkinson als „schmerzhafte rheumatoide Beschwerden“ zumindest in einem Halbsatz erwähnt wurden.

Je nach Studie leiden dabei bis zu 85% aller Parkinson-Patienten an chronischen Schmerzen, im Gegenzug zu durchschnittlich 19% der Menschen in der europäischen Gesamtbevölkerung (was mir extrem viel vorkommt by the way). Für 25% der Parkinson-Erkrankten sind Schmerzen bei Parkinson eines der drei am relevantesten Beschwerden, für knapp 10% sogar die relevanteste Einschränkung, noch vor den motorischen Symptomen. Das Vorhandensein chronischer Schmerzen geht wiederum stark mit einer Einschränkung der Lebensqualität einher. Weibliches Geschlecht, eine komorbide depressive Störung, motorische Wirkfluktuationen und bestimmte genetische Konstellationen scheinen das Auftreten von Schmerzen bei Parkinson zu begünstigen.

Viele Parkinson-Erkrankte leiden an mehreren Schmerzqualitäten. Insgesamt werden die Häufigkeiten der einzelnen Schmerzen, welche in den verfügbaren Studien erheblich variieren (meist bei Möglichkeit von Mehrfachnennungen) in etwas wie folgt angegeben: Muskuloskelettale Schmerzen treten am häufigsten auf und werden in 41-70 % der Fälle berichtet, Schmerzen im Rahmen von motorischen Wirkfluktuationen in 17-40 %, radikuläre Schmerzen in 27-35% und Schmerzen, welche als zentrale Schmerzen klassifiziert werden (siehe unten), machen 10-20 % aus.

Pathophysiologie von Schmerzen bei Parkinson

Schmerzen bei Parkinson-Syndromen entstehen durch mehrere Mechanismen. Zum einen scheint es es durch Fehl- und Schonhaltungen häufiger als in der Normalbevölkerung muskuloskelettale und radikuläre Schmerzen zu geben, zum anderen verursacht die Parkinson-Erkrankung selbst offenbar häufig Schmerzen, was sich mit den in den letzten 10 Jahren gewonnenen Erkenntnissen über die pathophysiologischen Mechanismen neurodegenerativen Erkrankungen plausibel erklären lässt (also die Prion-artige Ausbreitung pathogener Eiweiße im ZNS). Wer hier noch wenig bewandert ist, kann dazu etwas im Blogeintrag zu Braak & Co nachlesen). Sehr früh, noch vor dem Beginn erster motorischer Kernsymptome lassen sich Lewy-Körperchen (also pathogenes alpha-Synuclein) im Riechhirn und im enterischen Nervensystem nachweisen, dann aszendierend über den Nervus vagus im Hirnstamm in den Kerngebieten des Nervus vagus und von dort sich über Hirnstamm, Mittel- und Zwischenhirn zum Großhirn ausbreitend. Zurück zum Schmerz: Das schmerzverarbeitenden afferenten Faserverbindungen werden in zwei Bahnsysteme unterteilt: Das mediale und das laterale System (das hatte ich hier auch schon mal erklärt). Das mediale System ist in die kognitive und affektive Schmerzverarbeitung, das Schmerzgedächtnis und in autonome Antworten auf Schmerzreize eingebunden. Im lateralen System werden insbesondere Informationen zum Schmerzort und zur Dauer des Schmerzreizes verarbeitet. Die absteigenden, schmerzhemmenden, Fasern als dritter Teil des schmerzverarbeitenden Systems verlaufen wiederum vom periaquäduktalen Grau, über den Locus caeruleus zum Rückenmark.

Bringt man diese Beobachtungen der Grundlagenforschung zusammen, wird deutlich, dass bei der Parkinson-Krankheit im Rahmen der sich ausbreitenden alpha-Synuklein-Pathologie schon sehr früh im Krankheitsverlauf schmerzverarbeitende Systeme von Neurodegeneration betroffen sind und sich hierüber – neben mechanischen Krankheitskonzepten insbesondere bei muskuloskelettalen Schmerzen – das häufige Auftreten von durch die Grunderkrankung bedingter Schmerzen erklären.

King’s Parkinson’s Disease Pain Scale

Zur Erfassung von Schmerzen bei Parkinson existierte lange Zeit kein validiertes Scoring-Instrument. In der Non-motor Symptoms Questionnaire und Scale als gängigster Score zur Erfassung nicht motorischer Symptome werden Schmerzen lediglich im Selbstauskunftsbogen in einer Frage thematisiert, ansonsten wird auf das Phänomen Schmerz bei Parkinson nicht weiter eingegangen.

Für den englischen Sprachraum wurde am King’s College in London eine semiquantitative Skala entwickelt, die seit kurzem auch in einer konsentierten Übersetzung vorliegt. In sieben Domänen werden 14 Items zu den Themen muskuloskelettale Schmerzen, chronische Schmerzen, Schmerzen im Rahmen von Wirkfluktuationen, nächtliche Schmerzen, orofaziale und abdominelle Schmerzen, Schmerzen durch Ödeme und radikuläre Schmerzen. Für alle 14 Items können der Schweregrad in den Stufen 0-3 (keine Beschwerden, leicht Beschwerden, mäßige Beschwerden, schwere Beschwerden) und die Häufigkeit in den Stufen 0-4 (nie Schmerzen, seltener als 1 x wöchentlich, 1 x wöchentlich, mehrere Male wöchentlich, täglich) angegeben werden. Beide Punktwerte werden miteinander multipliziert. Am Ende wird aus allen 14 Punktwerten die Gesamtsumme gebildet.

Schmerzarten bei Parkinson und ihre Therapie

Muskuloskelettale Rückenschmerzen

Muskuloskelettale Schmerzen machen – wie erwähnt – den größten Teil der Schmerzen bei Parkinson-Erkrankungen aus, am häufigsten ist der untere Rücken betroffen, aber auch die Schulter-Nacken-Region, Hüfte und Knie werden häufig als Schmerzorte angegeben. Typisch für muskuloskelettale Schmerzen bei Parkinson sind eine Zunahme der Beschwerden in Off-Phasen und ein relativ gutes Ansprechen auf eine dopaminerge Medikation. Neben dieser offenbar kausalen Verbindung zwischen muskuloskelettalen Schmerzen und der Parkinson-Erkrankung, entstehen derartige Beschwerden bei Parkinson-Patienten auch sekundär über ganz gewöhnliche Mechanismen – wie weiter oben schon erwähnt – welche sich auch bei nicht an Parkinson erkrankten Rückenschmerz-Patienten beobachten lassen: Zum Beispiel durch Fehl- und Schonhaltungen, Immobilität und Gangstörungen, welche zu einer Fehlbelastung der Rücken- und Extremitätenmuskulatur führen.

Ein weiteres häufiges Symptom sind Schulterschmerzen, insbesondere das Syndrom der frozen shoulder. Auch hier wird oft eine Beschwerdezunahme im Off und eine Besserung unter dopaminergen Substanzen berichtet. Bei 2-8% aller Parkinson-Patienten sind Schulterschmerzen sogar das erste Symptom der Erkrankung.

Muskuloskelettale Schmerzen bei Parkinson-Syndromen werden prinzipiell genauso wie bei nicht an Parkinson Erkrankten behandelt: Medikamentös mit NSAR, Metamizol, Opioiden (wo indiziert), bei chronischen Schmerzen mit Koanalgesie durch SSNRI oder Trizyklika (diese werden trotz anticholinerger Wirkung in der Regel gut vertragen) und insbesondere mit nicht-medikamentösen Therapiemaßnahmen, wie detonierenden Übungen, Muskelentspannungstechniken, manueller Therapie, Wärmeapplikation und – wenn zur Symptomkontrolle als hilfreich empfunden – auch mittels transkutaner elektrischen Nervenstimulation (TENS). Therapeutisch sollte zudem immer ein Ansprechen der Schmerzen auf eine dopaminerge Medikation überprüft werden.

Kamptokormie

Die Kamptokormie, also die ausgeprägte nach vorn übergebeugte Fehlhaltung des Rumpfes, tritt zwar am häufigsten bei Parkinson-Syndromen auf, ist für diese jedoch nicht spezifisch und kann auch bei anderen – in erster Linie neurodegenerativen – Erkrankungen beobachtet werden, wie bei Muskeldystrophien und Myositiden. Eine Kamptokormie bei Parkinson tritt in der Regel 4-14 Jahre nach den ersten motorischen Symptomen auf und spricht meis schlecht auf eine dopaminerge Medikation an. Andererseits wurde beobachtet, dass sich bei der tiefen Hirnstimulation, insbesondere des Globus pallidus internus Kamptokormien rasch und deutlich bessern können, so dass als Ursache des Phänomens Kamptokormie bei Parkinson mittlerweile a.e. eine nichtdopaminergen neuronalen Funktionsstörung in den Basalganglien angenommen wird.

Die Therapie der Kamptokormie, welche häufig auf Grund der ausgeprägten Fehlhaltung mit muskuloskelettalen Rückenschmerzen aber auch Radikulopathien assoziiert ist, ist medikamentös – wie erwähnt – schwierig. Neben dem schlechten Ansprechen auf L-Dopa, waren auch Therapiestudien mit der lokalen Injektion von Botulinumtoxin unter der Vorstellung einer fokalen Dystonie, als auch mit Steroiden unter der Auffassung einer Myopathie oder Myositis negativ. Für nicht-medikamentöse Therapieverfahren existieren einzelne, teils widersprüchliche, Fallberichte.

Viszerale, nozizeptive Schmerzen

Bei einem Großteil aller Parkinson-Patienten besteht eine gestörte Darmmotilität, was sich über die frühe Neurodegeneration des enterischen Nervensystems durch pathologische alpha-Synuklein-Ablagerungen erklärt. Das häufigste, in diesem Zusammenhang geäußerte Symptom ist eine Obstipationsneigung. Aber auch viszerale, eher dumpf-drückende Schmerzen werden bei Parkinsonerkrankten beschrieben. Diese Schmerzen können im gesamten Gastrointestinaltrakt von oral bis zum Analsphinkter beobachtet werden und treten oft wellen- und kolikartig im Rahmen der Peristaltik auf. Neben dem Einsatz von Prokinetika, einer vermehrten flüssigkeits- und ballaststoffreichen Ernährung und der Gabe von Laxanzien wie Macrogol, wird zudem die Durchführung einer Ernährungsberatung empfohlen. Die Gabe von Anticholinergika ist hingegen oft kontraproduktiv und führt eher zu einer Beschwerdezunahme.

Dystonie-bedingte Schmerzen

Unter dem Begriff Dystonie-bedingte Schmerzen – im englischen Sprachraum treffender als pain linked to motor symptoms bezeichnet – fasst man die typischen, häufig schmerzhaften, Wirkfluktuationen fortgeschrittener Parkinson-Syndrome zusammen, also beginning-of-dose-, end-of-dose- bzw. wearing-off-Phänomene, aber auch die teils schmerzhaften Überdosierungen oder Schmerzen in der Anflutungsphase des L-Dopa nach Medikamenteneinnahme. Das Erkennen und die Behandlung dieser Symptome ist in der Behandlung von Parkinson-Syndromen in der Regel gut etabliert, so dass Dystonie-bedingte Schmerzen relativ zuverlässig detektiert, durch Anpassung der dopaminergen Medikation behandelt werden und somit als weniger unterdiagnostiziert und -therapiert gelten, als die übrigen hier geschilderten Symptomkomplexe. Schmerzhafte Dystonien treten insbesondere bei jung erkrankten Parkinson-Patienten und bei bestimmten genetisch determinierten Parkinson-Formen, wie bei Parkin- oder PINK1-Mutationen auf.

Am häufigsten lassen sich frühmorgendlich auftretende schmerzhafte Dystonien beobachten, entweder vor der ersten morgendlichen Einnahme des L-Dopa oder während des langsamen Anfluten des ersten eingenommenen L-Dopa, welche typischerweise die unteren Extremitäten betreffen und mit muskelkrampfartiger Plantarflexion, Fußinversion und einer Streckung der Knie einhergehen.

Neuropathische Schmerzen

Bei den neuropathischen Schmerzen kann zwischen radikulären und zentralen Schmerzen unterschieden werden.

Radikuläre Schmerzen

Während – je nach epidemiologischer Studie – in der Allgemeinbevölkerung eine Prävalenz von Radikulopathien von ca. 10% beschrieben wird, leiden 14-35% der Parkinson-Erkrankten an radikulären Schmerzen. Dies wird in erster Linie mit der vermehrten mechanischen Schädigung der Wirbelsäule durch chronische Fehlhaltungen, wie durch die Kamptokormie und Dystonien erklärt.

Therapeutisch werden in der Regel – wie bei nicht an Parkinson Erkrankten – Koanalgetika aus der Gruppe der Antikonvulsiva eingesetzt, insbesondere Gabapentin und Pregabalin. Für Gabapentin, welches auch bei Parkinson überwiegend gut vertragen wird, existiert eine deutlich bessere Studienlage zum Einsatz bei neuropathischen Schmerzen im Rahmen einer Parkinson-Erkrankung als für Pregabalin. Auch die koanalgetische Aktivierung der absteigenden Schmerzhemmung mittels Gabe von Trizyklika und SSNRI unterscheidet sich nicht von der Behandlung von radikulären Syndromen ohne begleitende Parkinson-Erkrankung.

Zentrale Schmerzen

Ungefähr 10% der Schmerzen bei Parkinson-Syndromen machen zentrale Schmerzen aus. Diese werden oft an für Dyskinesien/Dystonien oder muskuloskelettale Schmerzen ungewöhnlichen Lokalisationen (Gesicht, Nase-/Rachen-Raum, Mund, Abdomen, Genitale) beschrieben, erscheinen teils bizarr, für Außenstehende wenig nachvollziehbar, werden meist als brennend und/oder verkrampfend beschrieben und zeigen oft eine Seitenbetonung, kongruent zu der von der Parkinson-Erkrankung schwerer betroffenen Körperseite. Vermehrt treten zentrale Schmerzen in Off-Phasen auf. Erklärt werden diese Schmerzen durch pathologische Alpha-Synuclein-Ablagerungen im Tractus spinoreticularis und Tractus spinothalamicus, die dort zur Neurodegeneration führen. Zentrale Schmerzen werden oft als derart beeinträchtigend empfunden, dass sie die übrige Parkinson-Symptomatik deutlich in den Hintergrund rücken lassen. Oft führt dies zu einer umfangreichen Abklärung des Schmerzes, ohne dass sich ein wegweisendes pathologisches Korrelat ergibt. Häufig besteht ein gutes Ansprechen der Schmerzen auf eine dopaminerge Medikation. Bei Therapieversagen können klassische Analgetika incl. Opioide, aber auch Trizyklika und atypische Neuroleptika versucht werden. Positive Fallberichte bestehen bei ansonsten therapierefraktären Schmerzen auch für eine tiefe Hirnstimulation des Ncl. subthalamicus beidseits.

Eine konsensuelle Definition und Abgrenzung zentraler Schmerzen von anderen Schmerzqualitäten bei der Parkinson-Erkrankung existiert nicht, üblicherweise werden Schmerzen, die nicht in eine der anderen genannten Kategorien fallen und für welche es keine plausiblere Erklärung als die Parkinson-Erkrankung selbst, als zentrale Schmerzen eingeordnet.

Schmerz und Parkinson: Wo und wie behandeln?

Ich glaube, das A&O ist das dran denken und das nachfragen, wenn Patienten von alleine nicht von Schmerzen berichten. Zudem muss man im Hinterkopf haben, dass es sich bei Schmerzen beim Parkinson-Syndrom oft um Mischbilder verschiedener Schmerzqualitäten handelt, welche zudem chronifiziert sind und im Rahmen einer progredienten, neurodegenerativen Erkrankung auftreten. Das kann dazu führen, dass die klassische unimodale Schmerztherapie rasch an ihre Grenzen gerät und eine Behandlung im Setting einer multimodalen Schmerztherapie mit einem interdisziplinären Behandlungsteam vorteilhafter sein kann.

Wo man weiterlesen kann:

Beiske AG, Loge JH, Rønningen A, Svensson E. Pain in Parkinson’s disease: Prevalence and characteristics. Pain. 2009;141:173–177.

Ford B. Pain in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010;25 Suppl 1:S98–S103.

Truini A, Frontoni M, Cruccu G. Parkinson’s disease related pain: a review of recent findings. J Neurol. 2013;260:330–334.

Valkovic P, Minar M, Singliarova H, et al. Pain in Parkinson’s Disease: A Cross-Sectional Study of Its Prevalence, Types, and Relationship to Depression and Quality of Life. PLoS ONE. 2015;10:e0136541.

Drei alte Nazis, Kalk-und Eisenbirnen

Ich habe letztens die erste Folge von Das Hausboot geschaut und irgendwie kam mir da schon der Gedanke, dass ich mal was zu Eisen- und Kalkablagerungen im Gehirn schreiben könnte. Weiß nicht, ob das jetzt mehr wegen Gunter Gabriel oder dem Hausboot an und für sich war. Und dann hatten wir prompt einen Patienten mit einem Morbus Fahr auf Station und deswegen geht jetzt um diese beiden Phänomene.

Aber auch nur so halb, denn was eigentlich viel interessanter ist, ist die Frage, welche Rolle Eisen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie dem idiopathischen Parkinson-Syndrom oder der Alzheimer-Demenz spielt. Darum soll es auf jeden Fall auch gehen. Und damit fangen wir auch an. Die Literatur dazu ist allesamt so gute 5 Jahre alt, teilweise noch älter und ein wenig drängt sich der Eindruck auf, das ganze ist etwas aus dem Fokus geraten bei allen Versuchen Antikörper gegen Tau- oder ß-Amyloid- oder alpha-Synuclein-Ablagerungen zu finden.

Eisen und Neurodegeneration

Eisen-Physiologie im Gehirn im Laufe des Lebens

Der zerebrale Eisenstoffwechsel ist eine erstaunlich komplexe Kiste. Das Problem an Eisen ist, dass es für das Gehirn ziemlich unentbehrlich ist, da es sowohl in zwei- als auch dreiwertiger Form Elektronen abgeben kann und das in verschiedenen Stoffwechselvorgängen (z.B. der Atmungskette) gebraucht wird. Dieser Vorteil ist aber gleichzeitig auch das Hauptproblem, da Eisen über diese Elektronenabgabe freie Radikale bilden kann. Im Blut gelöstes Eisen kann selber nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden und benötigt daher ein spezielles Transportprotein namens transferrin receptor 1 (TfR1), welches von Neuronen gebildet wird. Es gibt Regulator-Proteine mit dem einfallsreichen Namen iron regulatory protein 1 und iron regulatory protein 2, sowie weitere Steuerungsproteine wie hypoxia inducible factor. Diese Steuerproteine sind wichtig, um den Eisenstoffwechsel in exakter Balance zu halten und eben nicht zu viel Radikalbildung zuzulassen.

Mit zunehmendem Lebensalter lässt sich (teilweise auch nur mikroskopisch) bei fast allen Individuen eine progrediente Eisenablagerung in den Stammganglien und der Substantia nigra beobachten. Der Grund hierfür ist unklar, ein Zusammenhang mit der im Alter ja zunehmend durchlässigen Blut-Hirn-Schranke wird aber diskutiert. Das ist in sofern ein Problem, da bei den jetzt folgenden Punkten eine große Schwierigkeit besteht, die Rolle der Eisenablagerungen richtig einzuschätzen, in wiefern sie einen normalen Alterungsprozess oder eine Pathologie darstellen.

Eisen bei neurodegenerativen Erkrankungen

Beim idiopathischen Parkinson-Syndrom scheint dreiwertiges Eisen die Akkumulation von alpha-Synuclein in den Lewy-Körperchen zu beschleunigen. Die alpha-Synuclein-Aggregate sind selber neuropathogen, da sie AMPA-Rezeptoren im großen Stil aktivieren und diese über den damit verbundenen Kalium-Einstrom auch neurotoxisch wirken, aber auch selbst als Aggregat neurotoxisch sind. Injiziert man Ratten Eisen in die Substantia nigra, entwickeln sie einen Ratten-Parkinson. In kleinen Fallserien wurden Eisenchelatbildner in der Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ausprobiert und haben neben einer Eisenabnahme auch zu einer Vermessung im UPDRS Teil III geführt.

Auch bei der Alzheimer-Demenz findet sich ein vermehrter Eisengehalt in den pathogenen Protein-Ablagerungen, v.a. in den ß-Amyloid-Plaques. Durch den Mangel an Tau-Protein scheint es einen Einfluss auf eine verminderte Aktivität auf die Eisen-Regulations-Proteine zu geben, mit der Folge, dass immer mehr Eisen akkumuliert. Bei Patienten mit einer leichten kognitiven Störung konnte gezeigt werden, dass ein erhöhter Liquor-Ferritin-Spiegel mit einer gute 9-Monate schnelleren Konversion zu einer Alzheimer-Demenz einherging und diese Patienten auch eine ausgeprägtere Hippocampus-Atrophie zeigten.

Ziemlich sicher ist eine aus der Grundlagenforschung abgeleitete Korrelation zwischen zunehmenden Eisenablagerungen und nachlassenden kognitiver Leistungsfähigkeit, sowie zwischen Eisenablagerungen und einer zunehmenden Feinmotorikstörung der Hände belegt.

Morbus Fahr und Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn

Neben diesen allgemeinen Beobachtungen bei neurodegenerativen Erkrankungen existieren zwei weitere Krankheitsbilder, um die es hier gehen soll. Der Morbus Fahr, bei dem es zu Kalziumablagerungen im Gehirn kommt und die Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (nun ja, hier ist der Name Programm). Beides sind – in der symptomatischen Form – seltene bis sehr seltene Krankheitsbilder.

Morbus Fahr: Der erste Nazi und Kalziumablagerungen im (alternden) Gehirn

Häufiger als zu Eisen-, kommt es zu Kalziumablagerungen v.a. im Bereich der Stammganglien und des Kleinhirns. Es sind aber auch andere Manifestationsorte beschrieben, z.B. der Thalamus, das Marklager oder auch der Kortex. Diese Ablagerungen sind – in wenig bis mäßig ausgeprägtem Ausmaß – gar nicht selten (2-10% der Fälle in bildgebenden Reihenuntersuchungen) und häufig asymptomatisch. Symptomatische Formen sollen mit einer Häufigkeit von etwas über 1:1.000.000 auftreten. Theodor Fahr hat diese Krankheit 1930 erstmal beschrieben. Theodor Fahr ist von den drei deutschen Pathologen, um die es heute gehen soll und die alle in die Kategorie alte Nazis fallen, vermutlich noch der unproblematischste. Das ist wohl auch der Grund warum – anders als bei der Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn – noch der Eigenname für die Krankheit verwendet wird. Synonyme, die man aber auch ab und zu findet sind: Idiopathische Stammgabglienkalzifikation, striopallidodentale Kalzifikation.

Pathophysiologie

Aufgrund eines fehlerhaften Eisentransports und der Produktion freier Radikale (siehe oben, kennen wir ja schon) kommt es zu Gewebeschäden, die dann in einem zweiten Schritt zu den Kalzifikationen führen. Die Verkalkungen entwickeln sich zunächst innerhalb der Gefäßwand und in den perivaskulären Räumen und erstrecken sich später bis zu den Neuronen. Eine fortschreitende Mineralisierung der Basalganglien neigt dazu, das Gefäßlumen zu komprimieren, wodurch ein Teufelskreis aus gestörter Durchblutung, Verletzung des Nervengewebes und Mineralablagerung ausgelöst wird.

Den Morbus Fahr gibt es in verschiedenen Varianten:

  • als autosomal-dominante Erkrankung
  • als autosomal-rezessive Erkrankung

Dann gibt es noch ein sekundäres Fahr-Syndrom bei folgenden – in erster Linie endokrinologischen – Erkrankungen:

Bei der tuberösen Sklerose finden sich gehäuft Stammganglienverkalkungen, auch bei der Brucellose als Infektionskrankheit.

Klinik des Morbus Fahr

Die Klinik des Morbus Fahr richtet sich in erster Linie nach der Lokalisation der Verkalkungen und ihrem Ausmaß. So sind hypokinetisch-rigide, choreatiforme oder dystone Symptome durch die nahezu immer vorhandene Beteiligung der Stammganglien als häufigste klinische Manifestation beschrieben, aber auch Myoklonien oder spastische Paresen bei Einbeziehung der Pyramidenbahn.

Gehäuft kommt es zu einer symptomatischen Epilepsie und zu kognitiven Störungen. Nach einer Übersichtsarbeit (siehe unten) sind die Häufigkeiten von Bewegungsstörung bei einem Morbus Fahr in etwa wie folgt beschrieben: Bei 57% Parkinson-Syndrom, bei 19% Chorea, bei 8% Tremor, bei 8% Dystonie, bei 8% Atheose 5% und bei 3% der Patienten liegt eine orofaziale Dyskinesie vor.

Diagnosekriterien

Zur Abgrenzung von symptomatischen Formen hat man erstmals in den 1970er Jahren (mit Revisionen 1989 und 2005) Diagnosekriterien geschaffen, die wie folgt lauten:

  • Bilaterale Verkalkung der Basalganglien in der Bildgebung. Andere Gehirnregionen können ebenfalls betroffen sein.
  • Progressive neurologische Dysfunktionen, die im Allgemeinen eine Bewegungsstörung und / oder neuropsychiatrische Manifestationen umfassen. Das Erkrankungsalter liegt normalerweise im vierten oder fünften Jahrzehnt, obwohl die Symptome auch in der Kindheit auftreten können
  • Fehlen biochemischer Anomalien und somatischer Merkmale, die auf eine mitochondriale oder metabolische Erkrankung oder eine andere systemische Störung hinweisen.
  • Fehlen einer infektiösen, toxischen oder traumatischen Ursache.
  • Familienanamnese im Einklang mit einer autosomal-dominanten Vererbung.
Diagnostik

Einfach ist der Morbus Fahr in der CT zu diagnostizieren, aber auch in der MRT kann man die Stammganglienkalzifizierungen mit einer Signalabsenkung in der T2 und hypo- aber auch hyperintensen T1-Veränderungen recht einfach feststellen.

CT eines Patienten mit Morbus Fahr. Links Verkalkungen in den Stammganglien, rechts im Kleinhirn.

Laborchemisch macht es Sinn eine Störung des Kalziumstoffwechsels zu überprüfen (Serum-Kalzium, Phosphat, Magnesium, Alkalische Phosphate, Calcitonin, PTH), ggfs. auch eine Schwermetallintoxikation zu erwägen. Zudem sollte eine diagnostische Liquorpunktion erfolgen, da es Kalzifikationen im Gehirn auch postinfektiös gibt.

Es gibt verschiedene Genloki, auf denen Mutationen vorkommen, die zu einem Morbus Fahr führen.

Behandlung

Eine kausale Therapie existiert nicht. Wenn eine endokrinologische Störung vorliegt, kann man wohl zumindest eine Progredienz durch die Behandlung der endokrinologischen Behandlung verhindern.

Die anderen beiden Nazis: Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA)

NBIA ist der Oberbegriff für verschiedene genetische Erkrankungen, die zu einer vermehrten Eisenakkumulation in den Stammganglien führen und darüber zu extrapyramidal-motorischen Symptomen. Teilweise finden sich auch noch andere Symptome, insbesondere zerebelläre Atrophien und früh einsetzende demenzielle Symptome. Teilweise sind schon Kinder- und Jungendliche betroffen. Auf Wikipedia findet sich eine recht umfangreiche Auflistung der gängigsten NBIA, die alle extrem selten sind, selbst in der Summe aller NBIA. Bei den allermeisten NBIA handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen.

Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration

Die Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration ist noch die häufigste NBIA mit einer Prävalenz von 1-3/1.000.000 Einwohner. Und hier kommen die anderen beiden alten Nazis ins Spiel und zwar zwei wirklich schlimme: Julius Hallervorden und Hugo Spatz, beide waren unmittelbar an der Aktion T4 und auch der Kindereuthanasie beteiligt und haben im großen Stil Gehirne ermordeter Menschen mit Behinderung präpariert und untersucht. Die Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration war lange nach diesen beiden als Hallervorden-Spatz-Syndrom bekannt und diese Bezeichnung hält sich immer noch im Sprachgebrauch einzelner Neurologen und Radiologen.

Wo man weiterlesen kann:

Bei Orpha-Net: Morbus Fahr & NBIA

Saleem, S., Aslam, H., Anwar, M., Anwar, S., Saleem, M., Saleem, A., & Rehmani, M. A. (2013). Fahr’s syndrome: literature review of current evidence. Orphanet Journal of Rare Diseases, 8(1), 156. https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-156

Schneider, S. A. (2016). Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation. Current Neurology and Neuroscience Reports, 16(1), 9. https://doi.org/10.1007/s11910-015-0608-3

Küpper, C., Levin, J., & Klopstock, T. (2016). Eisen im alternden Gehirn. Aktuelle Neurologie, 43(01), 32–40. https://doi.org/10.1055/s-0035-1565121

Neurodegenerative Krankheiten: WYSIWYG oder nicht? Die Sache mit den Tauopathien und den Synukleinopathien.

Windows 95 und neurodegenerative Erkrankungen

Den WYSIWYG-Vergleich wollte ich schon ganz lange machen. Gehen soll es heute um neurodegenerative Erkrankungen und die Frage, ob es auch wirklich Parkinson ist, wenn es wie Parkinson ausschaut. WYSIWYG ist ja so ein Begriff, der ungefähr aus der Ära von Karl Klammer und Windows 95 kommt. Ganz kurz gesagt: Word ist WYSIWYG. Da sieht man beim Erstellen das Dokument, so wie es später – aus dem Drucker – herauskommt. Markdown-Editoren (mit so einem schreibe ich das hier) sind eher das Gegenteil.

Die einzelnen neurodegenerativen Erkrankungen sind in der Regel historisch bedingte Syndrome, von deren Pathogenese man bei der Erstbeschreibung und Krankheitsdefinition noch gar keine Idee hatte. Dies war insbesondere bei den atypischen Parkinson-Syndromen so, für die es relativ strenge und dogmatische Diagnosekriterien gab. Da war es dann ein Ding der Unmöglichkeit, dass eine Erkrankung z.B. eine Multisystematrophie sein konnte, da der Patient ja auch eine Demenz hatte und das bei der Multisystematrophie aber definitionsgemäß nicht vorkommt. Exemplarisch findet man das z.B. bei Gilman et al. (s.u.), wo eine Demenz-Symptomatik als explizites Ausschlusskriterium einer MSA aufgeführt wird.

Aber das war ganz lange so, es gab klinische Diagnosekriterien – typischerweise mit der Unterteilung mögliche, wahrscheinliche und gesicherte MSA/PSP/Alzheimer-Demenz/Lewy-Körperchen-Demenz/idiopathisches Parkinson-Syndrom – wobei die gesicherte Variante stets eine post mortem-Autopsiediagnose war. Ganz übersichtlich finden sich diese Diagnosekriterien für die atypischen Parkinson-Syndrome z.B. bei Fuchs et al.:

Wo man weiterlesen kann
  1. Gilman, S. et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. J. Neurol. Sci. 163, 94–98 (1999).
  2. Fuchs, P. & Wenning, G. Atypische Parkinsonsyndrome – Neues aus Diagnostik und Therapie. Aktuelle Neurol. 39, 534–545 (2013).

Zusätzlich zu den klinischen Diagnosekriterien bestand meist seit der Erstbeschreibung eine histopathologische Beschreibung der Erkrankung, eben die gesicherte Version. So wurden für einzelne neurodegenerative Erkrankungen morphologische Beschreibungen von Einschlusskörperchen (z.B. Lewy-Körperchen, gliale zytoplasmatische Einschlusskörperchen bei der MSA, senile Plaques, neurofibrilläre Bündel usw.) veröffentlicht, teilweise gelang es auch die jeweiligen Proteine zu identifizieren, über die jeweilige Binnenstruktur in den Proteinablagerungen konnte man jedoch in der Regel nichts sagen.

Synukleinopathien, Tauopathien und ß-Amyloid-Erkrankungen

Aus dieser Zeit stammt die Einteilung der neurodegenerativen Erkrankungen in die Gruppe der Synukleinopathien, Tauopathien und ß-Amyloid-Erkrankungen, wobei die Alzheimer-Demenz interessanterweise relativ lange irgendwie parallel lief und es keine systematische Verknüpfung zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen (v.a. denen mit Bewegungsstörungen) gab.

Zu den ⍺-Synukleinopathien in diesem klassischen Sinn gehören das idiopathische Parkinson-Syndrom, die Lewy-Körperchen-Demenz und die verschiedenen Multisystematrophie-Formen, zu den Tauopathien die PSP und die CBD. Die Alzheimer-Demenz war demnach eine ß-Amyloid-Erkrankung. Dem geneigten Leser im Jahr 2021 fällt auch hier recht mühelos die Schwierigkeit dieser – wieder sehr schematischen – Einteilung auf, da natürlich bei der Alzheimer-Erkrankung sowohl Tau-Protein als auch ß-Amyloid-Ablagerung vorkommen, bei der Lewy-Körperchen-Demenz ⍺-Synuclein und ß-Amyloid usw.

Das Problem mit der kortikobasalen Degeneration (CBD)

Bei der CBD kam man in diesem Krankheitskonzept schnell an die Grenzen, da man zwar sehr schön ein kortikobasales Syndrom (CBS) bestehend aus alien limb Phänomen, lateralisierten Apraxien, Neglect-artigen Wahrnehmungsstörungen, stimulus-sensitiven Myoklonien und fokale Dystonien definieren kann, dieses sich aber sehr oft in eine andere neurodegenerative Erkrankung weiterentwickelt, häufig eine PSP oder eine FTD-Variante (v.a. die Varianten mit Aphasie, wie primär progressive Aphasie und semantische Demenz). Insbesondere die fronttemporale Demenzen hatten zu diesem Zeitpunkt noch gar keine richtige Verbindung zu den atypischen Parkinson-Syndromen.

Neuropathologie mit Elektronenmikroskop und Immunhistochemie

Zunehmend war es dann möglich die Binnenstrukturen der für die einzelnen neurodegenerativen Erkrankungen typischen Protein-Ablagerungen aufzudecken und darüber dann die jeweiligen Erkrankungen zu definieren. Wenn man das post mortem macht, kann es aber vorkommen (und das gar nicht so selten), dass ein Patient klinisch z.B. ein idiopathisches Parkinson-Syndrom hatte oder eine reine Demenzerkrankung, neuropathologisch aber eine PSP. Dies führte bei der PSP zur Differenzierung der Erkrankung in verschiedene Subtypen, der schon geschilderten Erkenntnis, dass ein kortikobasales Syndrom nicht unbedingt eine kortikobasale Degeneration sein muss und dem Standardsatz in vielen Publikationen, dass die PSP vermutlich unterdiagnostiziert sei. Durch diesen Schritt gelang es aber erstmals die historisch gewachsene Unterteilung in Bewegungsstörungen und Demenzen zu brechen.

Die Prion-Hypothese

Richtig in Fahrt kam das neue (jetzt auch schon so gut 15 Jahre alte) Verständnis der neurodegenerativen Erkrankungen dann durch die Erkenntnis, dass die Protein-Ablagerungen in der Regel selber pathogen sind und nicht nur die Folge von Neurodegeneration und dass sie sich von Zelle zu Zelle prion-artig ausbreiten. Besonders bekannt ist das durch die Braak-Stadien beim idiopathischen Parkinson-Syndrom geworden, man kann das aber im Endeffekt für alle neurodegenerativen Erkrankungen und die unterschiedlichen Eiweiße zeigen:

Wo man weiterlesen kann
  1. Braak, H. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging 24, 197–211 (2003).
  2. Braak, H., Rub, U., Jansen Steur, E. N. H., Del Tredici, K. & de Vos, R. A. I. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease. Neurology 64, 1404–1410 (2005).
  3. Braak, H., Ghebremedhin, E., Rüb, U., Bratzke, H. & Del Tredici, K. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res. 318, 121–134 (2004).
  4. Braak, H., Feldengut, S. & Del Tredici, K. Pathogenese und Prävention des M. Alzheimer. Nervenarzt 84, 477–482 (2013).
  5. Braak, H., Neumann, M., Ludolph, A. & Del Tredici, K. Breitet sich die sporadisch auftretende amyotrophe Lateralsklerose über axonale Verbindungen aus? Aktuelle Neurol. 44, 409–414 (2017).

Und was heißt das jetzt?

Zusammengefasst kann man folgende grundlegende Eigenschaften neurodegenerativer Erkrankungen definieren:

  • Neurodegenerative Erkrankungen werden in der Regel von sich prion-artig ausbreitenden pathogenen Protein-Konfigurationen von physiologisch vorkommenden neuronalen Proteinen verursacht.
  • Eine spezifische Protein-Pathologie kann zu verschiedenen klinischen Phänotypen führen.
  • Von einem klinischen Syndrom kann man nicht zwanglos auf die zu Grunde liegende Protein-Pathologie schließen.
  • Overlap-Syndrome, welche Symptome verschiedener klassischer neurodegenerativer Erkrankungen aufweisen sind häufig.

Bei mir führt das Einreißen von vorher dogmatisch und stur vorgetragenen Gewissheiten in der Medizin immer zu einer tiefen Befriedigung. Darüber hinaus kann das natürlich zu einer gewissen Beliebigkeit in der Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen führen, da man sich ja gar nicht mehr festlegen muss (und/oder kann). Am Ende wird man das jeweilige Syndrom zunächst einmal deskriptiv beschreiben müssen und darf sich nicht wundern, wenn man eine Diagnose im weiteren Verlauf auch mal revidieren muss. Für die Patienten ist zunächst einmal wichtig, gibt es eine dopamin-sensitive Bewegungsstörung und ist eine kognitive Störung dabei, ggfs. liquordiagnostisch eine, die man zu einer Alzheimer-Demenz zählen kann und welche man zumindest symptomatisch antidementiv behandeln könnte?

Wo man weiterlesen kann
  1. Klucken, J. et al. Parkinson-Syndrom(e) – Neue Konzepte für eine sich ausbreitende Erkrankung? Aktuelle Neurol. 40, 327–332 (2013).
  2. Pan-Montojo, F. & Reichmann, H. Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurol. 41, 573–578 (2015).
  3. Schäffer, E. & Berg, D. Neudefinition der Parkinson-Erkrankung. Aktuelle Neurol. 44, 260–266 (2017).
  4. Becktepe, J., Gövert, F. & Deuschl, G. Übergreifende Konzepte der Neurodegeneration. Aktuelle Neurol. 44, 19–26 (2017).

Senile Chorea und Huntington

Meine spät entdeckte Liebe für die Huntington-Erkrankung

Das mit der Huntington-Erkrankung und mir war eine schwere Geburt. Selbst im Neuro eBook kann man eine gewisse Frustration über CAG-Repeats und die Namensgebung Huntingtin nur schwerlich überlesen und ganz lange habe ich die Huntington-Erkrankung für ein elendiges Thema für Staatsexamen-Prüfungsfragen gehalten. Erst in den letzten Jahren konnte ich für mich unter der Überschrift unterdiagnostizierte neurodegenerative Erkrankung mit Bewegungsstörung ein gewisses Interesse für die Erkrankung entwickeln.

In der letzten Info Neurologie + Psychiatrie bin ich dann zufällig über ein Interview mit Herwig Lange gestolpert, der relativ viel Ahnung von der Huntington-Erkrankung hat. Meistens lese ich diese Interviews nicht, aber das fand ich dann doch interessant. Da ging es dann um verschiedene Antisense-Oligonucleotide (um so was geht’s in diesen Interviews oft, deshalb interessieren sie mich auch nur selten), aber in einer kurzen Frage auch um Spätmanifestationen der Huntington-Erkrankung. Und da sagte dann der Herr Lange, dass man durchaus einige der senilen Choreas doch einer spät und mild verlaufenden Huntington-Erkrankung zuschreiben kann. Und da ich diesen Gedanken interessant finde und den ein oder anderen Blick in verschiedene Paper wert, wollte ich hier mal was dazu schreiben.

Was man über die Huntington-Krankheit wissen könnte

Das, was alle wissen (und nach dem Staatsexamen sofort wieder verdrängen)
Berühmter Huntington-Patient und Linken-Vorzeige-Ikone: Woody Guthrie
Berühmter Huntington-Patient und Linken-Vorzeige-Ikone: Woody Guthrie, Link.

Die Huntington-Erkrankung ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, bei der es zu einer übermäßigen Ansammlung von CAG-Repeats auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 kommt. Dadurch wird das Protein Huntingtin in seiner Funktion erheblich gestört. Es gibt das Phänomen der Antizipation, d.h. das von Generation zu Generation immer mehr CAG-Repeats hinzukommen und sich damit die Erkrankung immer früher manifestiert, ganz nach dem Motto je mehr Repeats, desto früher und schwerer die Erkrankung. Und es gibt de-novo Mutationen, bei denen Menschen eine Huntington-Erkrankung bekommen, ohne dass in der Familie andere Mitglieder auch betroffen sind. Was man irgendwann auch mal auswendig gelernt hatte ist, dass sich die Huntington-Erkrankung typischerweise ab mehr als 60 CAG-Repeats manifestiert, physiologisch bis zu 35 Repeats sind. Was man sich meist länger merkt ist, dass die Huntington-Erkrankung meistens eine rasch progrediente Demenz und eine Bewegungsstörung beinhaltet und dass es sich dabei oft um eine Chorea handelt und dass es keine kausale Therapie gibt.

Das, was nur wenige wissen, was aber eigentlich interessant ist: Thema Genetik

So banal 35 CAG-Repeats sind normal und bei 60 bekommt man Huntington, ist es dann doch nicht (aber das war ja auch eigentlich klar). Also, eine vollständige Penetranz (also jede Generation bekommt die Huntington-Erkrankung) findet man wohl schon ab 39 CAG-Repeats, zwischen 36 und 39 Repeats ist die Penetranz unvollständig und zwischen 27 und 35 Repeats besteht ein erhöhtes Erkrankungsrisiko ohne sichere Vorhersagbarkeit, CAG-Repeats unter 27 sind normal. Werden die CAG-Repeats von CAA-Tripletts unterbrochen, so kann man eine insgesamt höhere Anzahl an Repeats haben, ohne zu erkranken.

Evolutionär höher entwickelte Lebewesen haben eine höhere Anzahl an CAG-Repeats als evolutionstechnisch gesehen ältere Arten. Vermutlich korreliert die CAG-Repeat-Anzahl mit der Hirnmasse (in Relation zum Körpergewicht), in einigen Huntington-Studien sind für Kinder und junge Erwachsene mit 40 CAG-Repeats sehr hohe IQ-Werte beschrieben worden. Diese Zahl 40 ist auch deshalb interessant, weil das auch die Größenordnung von CAG-Repeats ist, bei der Spätmanifestationen in Studien beschrieben wurden (was im Englischen dann oft Late Onset Huntington Disease (LoHD) heißt. Die normalen Erkrankungsverläufe scheinen sich eher bei 44 und mehr Repeats zu manifestieren. Die Spätmanifestationen machen in Huntington-Studien oft zwischen 4 und 11% der eingeschlossenen Erkrankungen aus, man nimmt aber eine deutliche Unterdiagnostik in der Bevölkerung an.

Das, was nur wenige wissen, was aber eigentlich interessant ist: Huntingtin

Mit zunehmender Repeat-Anzahl verklumpt das Huntingtin in den Zellen immer mehr, dadurch nimmt die Lebensdauer der Zellen stark ab, weil sich rascher eine Apoptose entwickelt. In Körperzellen, welche eh einer kürzere Lebensdauer haben und dann ersetzt werden, ist das gar nicht so relevant, im zentralen Nervensystem umso mehr. Huntingtin scheint physiologischerweise beim Transport von Vesikeln, aber auch bei Zellreparatur-Vorgängen eine wichtige Rolle zu spielen, vermutlich entscheidender ist aber die toxische Wirkung des kranken Huntingtin mit zu vielen Repeats, welches direkt zytotoxische Effekte zu haben scheint.

Das, was nur wenige wissen, was aber eigentlich interessant ist: Es muss nicht immer Chorea sein

Die Huntington-Erkrankung ist auch vermutlich deshalb unterdiagnostiziert, weil immer alle auf die Chorea warten. Die manifestiert sich aber teilweise gar nicht oder nur sehr diskret. Generell ist eine zweiphasige Bewegungsstörung beschrieben, mit zuerst hyperkinetischen Bewegungen, welche klassischerweise distal beginnen und sich dann nach proximal ausbreiten und dann einer Phase mit einer hypokinetisch, teils rigiden Bewegungsstörung und einer Gangstörung inklusive Störung der posturalen Stabilität. In diesem ersten Teil, der hyperkinetischen – sich von distal nach proximal – ausbreitenden Bewegungsstörung ist auch die ehemals namensgebenden Chorea verortet. Aber es muss nicht immer eine Chorea sein, auch Dystonien, Myoklonien, Tremores sind beschrieben, ebenso aber auch ein vollständiges Ausbleiben der hyperkinetischen Bewegungsstörung. Das bedeutet aber auch, dass eine Huntington-Erkrankung durchaus als atypisch anmutendes Parkinson-Syndrom daherkommen kann oder als eins der schlecht klinisch einzuordnenden neurodegenerativen Erkrankungen mit einer komplexen Bewegungsstörung und einer (schnell fortschreitenden) Demenz, über die man im klinischen Alltag immer mal wieder stolpert.

Ein gewisses Problem: Die Diagnosestellung

Ja klar, man kann eine genetische Untersuchung vornehmen und die CAG-Repeats zählen und dann ist die Diagnose gestellt. Aber so läuft es in der Regel ja nicht. Gerade wenn wir über Spätmanifestationen der Huntington-Erkrankung reden, muss man davon ausgehen, dass eben nicht ein junger Mensch mit einer positiven Familienanamnese mit einer Bewegungsstörung mit zunächst hyperkinetischer Komponente und einer fortschreitenden psychiatrischen Symptomatik incl. Demenz sich vorstellt, sondern eher die schon skizzierten Patienten mit der (vermeintlich) senilen Chorea oder mit den erwähnten unklaren Syndromen mit Bewegungsstörung und Demenz. Und abseits der Genetik wird es dann schnell dünn. Was sind also Punkte, die die Differentialdiagnose Huntington zumindest in den Raum stellen sollten?

Klinik

Das hab ich jetzt schon erwähnt, eigentlich jede progrediente unklare Bewegungsstörung mit Demenzsymptomatik und psychiatrischen Symptomen. Spätestens hier lohnt sich eine Fremd- und Familienanamnese. Fremdanamnestisch wird nämlich wohl häufig berichtet, dass sich Huntington-Patienten ihrer Bewegungsstörung (und ihrer neuropsychiatrischen Symptomatik) oft gar nicht bewusst sind. Und die Familienanamnese lohnt sich, weil es ja eben dann doch eine autosomal-dominante Erkrankung ist. Eine klinische Stratifizierung des Ausmaßes der Symptomatik kann man mit der UHDRS erreichen, was so ziemlich genau das Gegenstück zur UPDRS beim Parkinson ist.

Bildgebung

Das ist ein etwas frustrierendes Thema. Da kann man Artikel wie solche lesen: Wilson, H., Dervenoulas, G. & Politis, M. Structural Magnetic Resonance Imaging in Huntington’s Disease. in International Review of Neurobiology vol. 142 335–380 (Elsevier Inc., 2018) oder Johnson, E. B. & Gregory, S. Huntington’s disease: Brain imaging in Huntington’s disease. in Progress in Molecular Biology and Translational Science vol. 165 321–369 (Elsevier Inc., 2019) und ist hinterher fast genau so schlau wie vorher. Im normalen MRT werden eine einseitig betonte Atrophie von Ncl. caudatus und Striatum als häufiger Befund beschrieben, zudem Eisenablagerungen in den Stammganglien (das ist aber ein Phänomen bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen und eigentlich einen Blogbeitrag wert) und das war’s auch schon. Spezifische Stigmata, wie bei der CJK oder der MSA und PSP gibt es nicht. Dann kann man im diffusion tensor imaging (und wie die eher forschungsbasierten Verfahren so heißen) verminderte Faserdichten feststellen und in der Voxelmetrie eine sowohl die graue, als auch weiße Substanz einschließende generelle Hirnatrophie, aber das ist natürlich auch überhaupt nicht spezifisch. Ebenso ist auch ein verminderter Stoffwechsel im präfrontalen und parietalen Kortex, wie er in der fMRT wohl beobachtet werden kann, spezifisch für eine Huntington-Erkrankung.

Liquor

Im Liquor finden sich wohl häufig recht hohe tau-Protein-Konzentrationen, welche aber auch nur einen generellen Neuronenuntergang anzeigen. Dann taucht auch bei der Huntington-Erkrankung eine Erhöhung von NFL (neurofilament light chain) in diversen Papern auf. Das Charmante hieran ist, dass NFL-Werte im Serum mit denen im Liquor recht gut zu korrelieren scheinen und dementsprechend eine Liquorpunktion überflüssig machen könnten (aber auch hier ist ein eigener Blogbeitrag fällig), das Dumme, dass das auch nicht viel spezifischer als eine tau-Erhöhung zu sein scheint.

Ein großes Problem: Die Behandlung

Auch ein etwas dürftiges Kapitel: Etabliert ist die symptomatische Behandlung der verschiedenen Beschwerden bei der Huntington-Erkrankung. D.h. Tiaprid und Tetrabenazin werden bei Chorea eingesetzt, atypische Neuroleptika bei psychotischer Symptomatik und es gibt gewisse Hinweise, dass Amantadin bei parkinsonoiden Symptomen helfen kann. Und wie immer bei verzweifelten Fällen taucht auch Riluzol auf, für dessen Wirksamkeit es aber keine Evidenz gibt. Pridopidin als Regulator der Dopamin-Freisetzung wurde in einer ersten Studie als nicht wirksam getestet, da es aber große inhaltlich-pathophysiologische Hoffnungen in den Wirkstoff gibt, wurde eine erneute Studie aufgesetzt.

Große Hoffnung legt man in die Antisense-Oligonukleotide, welche nach dem großen Erfolg von Nusinersen bei der spinalen Muskelatrophie jetzt für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen erprobt werden. Hier laufen gerade Phase III-Studien, man wird also bald mehr wissen.

Jetzt aber: Senile Chorea und Huntington

Eine neu aufgetretene Chorea im Alter ist ein selteneres Symptom, aber auch nicht so furchtbar selten. Verschiedene Untersuchungen taxieren die Häufigkeit um die 0,2-0,25% aller neurologischen Vorstellungen (was mir subjektiv aber eher zu häufig erscheint, weil dann jeder 400. bis 500. Patient so etwas haben müsste). Der Großteil (ca. 2/3) dieser sich spätmanifestierenden Choreas – v.a. wenn sie einseitig sind – beruht auf Stammganglieninfarkten, ein weiterer relevanter Anteil – dann häufig, aber nicht immer, beidseitig symptomatisch – auf metabolischen Entgleisungen (v.a. Elektrolyte, Niereninsuffizienz, Diabetes). Vaskulitische, toxische (durch Drogenkonsum) und HIV-assoziierte Gründe für choreatiforme Bewegungsstörungen betreffen eher jüngere Patienten, können natürlich aber dennoch auch im Alter auftreten. Übrig bleiben knapp 10% der Patienten, bei denen die Ursache unklar bleibt. Und hierauf bezog sich das Eingangs erwähnte Interview, in einer Untersuchung fanden sich bei der Hälfte dieser unklaren Chorea-Erkrankungen dann vermehrte CAG-Repeats, eben um die 40, in der durchgeführten genetischen Testung, weshalb man diese Fälle dann als Spätmanifestation einer Huntington-Erkrankung eingeordnet hat. Und da schließt sich der Kreis, wenn die schweren Fälle mit einer Prävalenz von 1:10.000 auftreten, müssten die leichteren und späteren Manifestationen noch häufiger sein. Und dann lohnt es sich doch, sich ein bisschen mehr mit der Erkrankung zu beschäftigen …

Wo man weiterlesen kann

S2k-Leitlinie Chorea/Morbus Huntington https://dgn.org/leitlinien/2017-chorea-morbus-huntington/

  1. Ha, A. D. & Fung, V. S. C. Huntingtonʼs disease. Curr. Opin. Neurol. 25, 491–498 (2012).
  2. Lorincz, M. T. Geriatric Chorea. Clin. Geriatr. Med. 22, 879–897 (2006).
  3. Chaganti, S. S., McCusker, E. A. & Loy, C. T. What do we know about Late Onset Huntington’s Disease? J. Huntingtons. Dis. 6, 95–103 (2017).
  4. McColgan, P. & Tabrizi, S. J. Huntington’s disease: a clinical review. Eur. J. Neurol. 25, 24–34 (2018).
  5. Oosterloo, M., Bijlsma, E. K., van Kuijk, S. M., Minkels, F. & de Die-Smulders, C. E. Clinical and genetic characteristics of late-onset Huntington’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 61, 101–105 (2019).