Teil 3 der kleinen Reihe mit schönen, nach meinem Beurteilungsvermögen gut gemachten, Papern zum Thema COIVD-19. Teil 1, in dem es um die Schutzwirkung der Impfung vor COVID-Folgeerkrankungen geht, findet ihr hier, Teil 2 (neuropsychiatrische Folgeerkrankungen von schweren COVID-Verläufen) hier.
Nukular, das Wort heißt nukular
Heute soll es um nuklearmedizinische Bildgebung gehen. Hier haben ja mehrere Paper – teilweise auch als Preprint – hohe Wellen geschlagen. Nun gibt es ein Review-Paper aus der Freiburger Arbeitsgruppe, aus der auch mehrere primäre Arbeiten zu dem Thema veröffentlicht worden sind.
Zunächst ein paar Sätze zu nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren im Allgemeinen, für alle, die hier nicht so sattelfest sind:
Vorab zum Grundverständnis:
Grundidee der Nuklearmedizin ist es mit radioaktiv markierten Substraten Stoffwechselprozesse darzustellen. Es gibt ganz verschiedene nuklearmedizinische Verfahren. Die Skelettszintigraphie kennen viele beim Thema rheumatische Erkrankungen, Osteoporose und Suche nach Knochenmetastasen, die Schilddrüsenszintigraphie ebenfalls viele bei der Frage nach Schilddrüsenerkrankungen (Link Wikipedia). Im Bereich der neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, vor allem der neurodegenerativen Erkrankungen wird meistens das FDG-PET verwendet (Link Übersichtsartikel), bei dem radioaktiv markierte Glukose vom Gehirn verstoffwechselt wird, entweder mehr als in einer Kontrollgruppe (Hypermetabolismus), wie bei Entzündungen, Tumoren oder weniger (Hypometabolismus), wie in Regionen mit einem verstärkten Nervenzelluntergang, wie bei Demenzerkrankungen. Über das Stoffwechsel-Muster kann man verschiedene – auch seltene – neurodegenerative Erkrankungen oft besser und genauer voneinander abgrenzen, als mit der MRT (obwohl diese die „schöneren“, besser aufgelösten Bilder liefert). Um der Nomenklatur gerecht zu werden, die genaue Bezeichnung der FDG-PET lautet übrigens: [18F]-2-Fluor-2-Desoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomographie.
Das Freiburger Review-Paper
Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085
Die Arbeitsgruppe hat für ihr Paper 25 Veröffentlichungen berücksichtigt, die Mehrzahl davon waren Fallberichte, bzw. Fallserien-Sammlungen. Beim ersten Lesen bin ich aber gar nicht an den berichteten Fallserien hängen geblieben, sondern am letzten Teil des Papers, doch dazu später mehr. Eingeschlossen wurden Arbeiten, in welchen Untersuchungen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) durchgeführt wurden. Die Autoren sortieren die Arbeiten fünf verschiedenen Themenkomplexen zu:
- Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
- Bewegungsstörungen nach COVID
- Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
- COVID-Enzephalopathie
- Post-COVID-Syndrome
Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
Autoimmunenzephalitiden mit direkter Assoziation zu einer COVID-Erkrankung sind selten, aber beschrieben. Für drei Patienten liegen – voneinander unabhängige – Fallberichte vor. Auf Grund der extrem geringen Fallzahl sind keine allgemein gültigen Aussagen zu COVID assoziierten Autoimmunenzephalitiden möglich. Einzige Gemeinsamkeit bei den drei Patienten waren ein erhöhten Stoffwechsel in den Stammganglien und der fehlende COVID-RNA-Nachweis im Liquor. Das was man eigentlich erwarten würde, einen Hypometabolismus gab es nur bei zwei Patienten, und da auch noch in verschiedenen Regionen des Gehirns. Bei den drei Patienten kam es durch eine immunsuppressive Behandlung zu einer klinischen Verbesserung, aber auch zu einer Besserung des PET-Befundes, bei einem Patienten zu einer Normalisierung.
Bewegungsstörungen nach COVID
Ebenfalls drei Fallberichte berichteten von Parkinson-Syndromen bei vier Patienten, aber auch komplexeren Bewegungsstörungen, welche in engem zeitlichen Zusammenhang mit der COVID-Infektion aufgetreten waren. Während die Autoren der Original-Paper über eine SARS-CoV-2-Infiltration des Mittelhirns spekulierten, waren bei drei Patienten Befunde zu erheben, wie man sie auch bei beginnenden Parkinson-Syndromen sieht: Es fand sich ein nigrostriatales dopaminerges Defizit. Bei einem Fall war eine ergänzende MIBG-Szintigraphie (wird selten zur ergänzenden Symptomatik bei Parkinson-Syndromen durchgeführt (Link Wikipedia, Link) unauffällig, was gegen eine Parkinson-Erkrankung spricht, es kam zu einer spontanen Besserung der Symptome ohne spezifische Behandlung. Bei den anderen drei Patienten kann – so die nachvollziehbare Schlussfolgerung der Review-Artikel-Autoren – auch einfach eine beginnende „normale“ Parkinson-Erkrankung vorgelegen haben, die nuklearmedizinischen Befund erlauben eigentlich keinen Rückschluss auf einen etwaigen Zusammenhang mit der COVID-Erkrankung. Besonders problematisch ist, dass eine mögliche COVID-Assoziation postuliert wurde, es aber keine bislang veröffentlichten Berichte zu einer Nachuntersuchung der Patienten und zum weiteren Verlauf gibt. Ein ähnliches Problem hat ein Einzelfallbericht zu einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), welche bei einem jungen Mann zwei Wochen nach COVID-Infektion diagnostiziert wurde. Nuklearmedizinisch zeigte sich ein Befund, wie man ihn auch bei einer „normalen“ CJK erwartet hätte: Ein Hypometabolismus der gesamten linken Hirnhälfte.
Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
Hier geht es ganz überwiegend um Riechstörungen. Zu dem Thema gibt es im Vergleich zu den ersten beiden fast schon eine „große“ Datenbasis: Zwei prospektive Studien mit einmal 12 und einmal 14 Probanden, zudem mehrere Einzelfallberichte. In der ersten Studie wurde – wenn man einen „üblichen“ p-Wert von 0,05 verwendete kein signifikanter Befund erhoben. Bei der Verwendung eines „liberaleren“ Schwellenwertes (wie es in der Studie heißt), bzw. Subgruppenanalysen (bei 12 Probanden (?!)) konnte man sowohl Hypometabolismen, als auch Hypermetabolismen in mit der Symptomatik gar nicht so unplausibel assoziierten Orten (Riechhirn, Kleinhirn, orbitofrontaler und parietaler Kortex) detektieren. Nach all diesen statistischen Verrenkungen kommen die Autoren des Original-Papers zu dem sportlichen Schluss,
that the main pathophysiological hypotheses of COVID-19-related hyposmia (i.e., olfactory cleft obliteration; neuroinvasion of SARS-CoV-2) do not explain dysosmia in all patients, and that the PET findings probably reflect deafferentiation and functional reorganization.
Muss man sich erst mal trauen, ist aber ein Problem vieler COVID-Paper, doch wie gesagt, dazu weiter unten mehr. Die Ergebnisse standen zudem im Widerspruch von relativ frühen Einzelfallberichten, die einen orbitofrontalen Hypometabolismus gezeigt hatten, welchen man als Folge einer Neuroinvasion von SARS-CoV-2 über das Riechirn interpretiert hatte.
In der zweiten Studie wurden Patienten in der COVID-Erholungsphase (4 bis 12 Wochen nach Diagnosestellung) nuklearmedizinisch untersucht. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich des verwendeten Scanner-Typs, dem Alter und Geschlecht der Probanden korrigiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen. In der Studie fand man Glukose-Hypometabolismen im Parahippocampus und in der linken Inselrinde.
Einzelfallberichte gibt es noch bei einer Fazialisparese unter COVID-Infektion, bei der man fraglich einen Hypometabolismus im Fazialis-Kerngebiet detektiert hat, einen Normalbefund bei einem Patienten mit COVID-assoziierten akut-symptomatischen epileptischen Anfällen und einen anderen Fallbericht, in dem bei einem ähnlichen Patienten ein Hypometabolismus in der Vierhügelplatte festgestellt wurde.
Um es kurz zu machen: Die Ergebnisse sind widersprüchlich, nicht konsistent, die Studien/Fallberichte haben teils erhebliche methodische, bzw. statistische Schwächen und erlauben teilweise eigentlich gar keine Interpretation.
COVID-Enzephalopathie
Hier sehen die Review-Paper-Autoren die beste Datenlage, haben hierzu aber auch selber publiziert (und verwenden diese Arbeiten auch in dem Review). Mit dem Begriff COVID-Enzephalopathie meint man delirartige Symptome (teilweise mit zusätzlicher Fokalneurologie), die vor allem bei schweren COVID-Verläufen beschrieben worden und durchaus über die akute COVID-Erkrankungsphase anhalten können, in der Regel sehr rasch mit Erkrankungsbeginn einsetzen. Durch diese Rahmenbedingungen gehen die Autoren des Papers im Vergleich zu den anderen Krankheitsbildern von einer relativ homogenen Patientengruppe aus, womit sie die im Vergleich zu den anderen Themen deutlich überzeugendere Ergebnisse erklären. Daten gibt es in einer kleinen Arbeit für sieben Patienten, in der Arbeit von Hosp et al. für 29 Patienten, von denen acht in der Veröffentlichung von Blazhenets et al. nachuntersucht wurden. Bei diesen Patienten wurde ein ausgeprägter Hypometabolismus frontoparietal gefunden, welcher im zeitlichen Verlauf – genau wie die Klinik – deutlich regredient war. Innerhalb von sechs Monaten waren aber nicht alle Patienten wieder beschwerdefrei und es fanden sich auch bei einigen zwar rückläufige, aber immer noch nachweisbare Stoffwechselauffälligkeiten im Frontalhirn.
Post-COVID-Syndrome
Beim Post-COVID-Syndrom zeigt sich das gegenteilige Phänomen, die Kohorte ist in erster Linie durch den zeitlichen Parameter „anhaltende COVID-assoziierte Beschwerden“ definiert und damit was Krankheitsschwere usw. betrifft sehr inhomogen, es resultieren dann auch widersprüchliche nuklearmedizinische Befunde. Eine Studie mit 35 Erwachsenen und eine mit sieben Kindern mit selbst berichteten Post COVID-Symptomen zeigte sehr ausgeprägte PET-Hypometabolismen (bei Kindern war der Befund aber statistisch nicht signifikant, wenn man „reguläre“ Maßstäbe anlegte). Ein ähnliches Ergebnis fand eine Arbeit mit 13 COVID-Infizierten. Verglichen wurden die Studienteilnehmer mit einer Kontrollgruppe v.a. von Hautkrebs-Patienten, bei dem aus einem Ganzkörper-PET die Gehirnregion „herausgeschnitten“ wurde. In einer Studie mit 31 Probanden aus der Freiburger Arbeitsgruppe (Dressing et al.), von denen 14 eine nuklearmedizinische Untersuchung mittels FDG-PET erhielten, konnten diese Befunde nicht reproduziert werden. Neuropsychologisch fanden sich bei dieser Kohorte auf Gruppenebene keine objektivierbaren Defizite, wohl aber auf Einzelpatienten-Ebene im Bereich des visuellen Gedächtnisses bei sieben Patienten. Neun der 31 Patienten erreichten im MoCA (Link) einen pathologischen Wert von unter 26 Punkten. Das FDG-PET konnte bei keinem Patienten einen signifikante Auffälligkeit im Glukosestoffwechsel zeigen.
Anleitung zur Methodenkritik
Und das ist der Abschnitt, der mich schon beim ersten Lesen begeistert hat und warum ich das Paper unbedingt vorstellen wollte. Die Autoren geben nicht nur einen Überblick über die aktuelle Studienlage zum Thema nuklearmedizinische Bildgebung bei COVID-Folgeerkrankungen, sondern stellen detailliert auf mehreren Seiten Kriterien und Maßstäbe für gute (nuklearmedizinische) Paper vor und besprechen ausführlich typische Confounder. Super Sache!
Über den Einstieg der viel erwähnten und auch häufig kritisierten Flut der COVID-Paper in pubmed in den letzten beiden Jahren (und da sind die ganzen Preprints ja noch nicht mal berücksichtigt) kommen die Autoren zum wichtigen Aspekt der häufig unterdurchschnittlichen und unter präpandemischen Maßstäben teilweise auch indiskutablen Qualität der oft hochrangig veröffentlichten Arbeiten und stellen die Frage nach Gültigkeit, Verallgemeinerbarkeit und Reproduzierbarkeit der Studienergebnisse. Schritt für Schritt stellen sie noch mal Anforderungen an gute Paper vor, nicht nur für gute nuklearmedizinische.
Los geht es mit dem Thema Studiendesign und Studienpopulation. Die Autoren betonen, dass es gerade bei einer so häufigen Krankheit wie COVID-19 keinen Grund für weitere retrospektive Arbeiten, Einzelfallberichte oder Fallserien gibt:
Given the still high incidence of COVID-19, there is no necessity to rely on retrospective analysis of convenient samples. They pose an inherent risk of bias and, due to the lack or inconsistency of data, do not allow for in-depth analyses of clinicoimaging correlations (see below). Likewise, case reports or series are hardly justified except for very rare conditions, for which they may constitute an interesting starting point (see above). In addition, it is evident, that currently available longitudinal studies provided the deepest insight into underlying mechanisms and their course.
Sie betonen gerade bei Erkrankungen wie dem Post-COVID-Syndrom, bei dem der Faktor Zeit entscheidend ist, Zeitfenster und Zeitpunkte für den Patienteneinschluss klar zu definieren und besser die verschiedenen Erkrankungsschweren bei COVID zu trennen, da es gerade bei den schweren Verläufen klar umrissene und auch verstandene COVID-Folgeerkrankungen gibt, u.a. die oben erwähnte COVID-Enzephalopathie.
Besonders interessant fand ich die Ausführungen zum Thema Kontrollgruppe. Nuklearmedizinische Untersuchungen sind relativ aufwändig, langsam und teuer. Daher haben nuklearmedizinische Studien in der Regel auch eine kleinere Fallzahl, als wir sie von anderen Studien kennen. Umso wichtiger ist die Auswahl der Kontrollgruppe, an der die Frage Hyper- oder Hypometabolismus bemessen wird. Hier weisen die Autoren darauf hin, dass es oft schlicht nicht möglich ist, aus der Studie und auch den Ergänzungsmaterialen Rückschlüsse auf die Vergleichbarkeit von Studien-Population und Kontrollgruppe zu ziehen. Beim Thema Nuklearmedizin ist z.B. auch ein identischer Scanner mit gleichen Aufnahmeparametern wichtig, da sonst kaum vergleichbare Ergebnisse entstehen, insbesondere wenn die erwarteten Veränderungen eher diffizil sind. Das dürfte beim Thema Post COVID-Syndrom eines der entscheidenden Probleme sein, so schreiben die Autoren. Sie führen auch Beispiele auf, bei denen die Wahl der Kontrollgruppe auf so eklatante Weise das Ergebnis verfälscht, dass eine sinnvolle Studienaussage nahezu ausgeschlossen scheint: Die erwähnte Kontrollgruppe der einen Post COVID-Studie, bei der Hautkrebs-Patienten als Kontrollgruppe gewählt wurden, bei denen man die Gehirn-Scans aus dem Gesamtdatensatz einfach „ausgeschnitten“ hat. Dazu muss man wissen, dass die Aufnahmemodalitäten bei onkologischen Ganzkörper-PET ganz andere sind, als bei reinen Gehirn-PET. So dürfen die onkologischen Patienten während der Aufnahme Lesen, Sprechen oder ihr Smartphone benutzen (weil man Metastasen sucht und der Gehirnstoffwechsel in bestimmten Gehirnregionen schlicht uninteressant ist), während Gehirn-PET unter Ruhebedingungen aufgenommen werden.
Schlussendlich scheint die Freiburger Post COVID-Arbeit von Dressing et al. eine der ganz wenigen Arbeiten zu sein, bei denen eine Kontrollgruppe gesunder Probanden verwendet wurde (was bei einem nuklearmedizinischen Verfahren auch eine intensive Diskussion mit der Ethikommission und dem Bundesamt für Strahlenschutz erfordert hatte) und keine Gruppe mit „anderen“ nicht verstandenen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die deshalb ein PET bekommen hatten.
Dann gibt es viele methodenspezifische Fallstricke bei der Auswertung von PET-Rohdaten, die die Autoren ausführlich darstellen, die ich hier aber überspringen würde.
Ein wieder allgemeingültigerer Punkt ist die Notwendigkeit, bildgebende Auffälligkeiten auch mit klinischen Befunden zu korrelieren und umgekehrt. Für die COVID-Enzephalopathie ist dies recht gut gelungen, für das Post COVID-Syndrom so gar nicht. So wurden in einzelnen Arbeiten Stoffwechselauffälligkeiten in großen Teilen des limbischen Systems berichtet. bei denen deutliche kognitive Störungen zu erwarten wären. Es wurden aber keine kognitiven Testungen durchgeführt, aber über Folgen für die Kognition in der Zusammenfassung spekuliert.
Im letzten Abschnitt berichten die Autoren von der Notwendigkeit des Abgleiches von Studienergebnissen mit denen aus „Nachbardisziplinen“ und sehen hier großen Verbesserungsbedarf. So wurde intensiv über die Neuropathogenität und Neuroinvasion des ZNS durch SARS-CoV-2 in Studien spekuliert, auch als schon klar war, dass man SARS-CoV-2 maximal in bis zu 50% der Fälle im Gehirn überhaupt nachweisen kann, und wenn vor allem im Hirnstamm und den Hirnnerven. Auch wurden die neuropathologischen Erkenntnisse über die Mikroglia-Aktivierung als Ausdruck von Neuroinflammation – und wo sie vor allem stattfindet (Hirnstamm und Kleinhirn und Marklager) – wiederholt nicht beachtet. Die Autoren rekapitulieren auch noch mal die Schwierigkeit beim Post COVID-Syndrom auf Grund der hohen Prävalenz von Beschwerden wie Fatigue zu eindeutigen, greifbaren Ergebnissen zu gelangen. Sie schreiben:
As far as permissible and based on the rather disappointing experience with 18F-FDG PET in psychiatric and somatoform disorders, one may expect that the contribution of 18F-FDG PET to understand and diagnose a Post-COVID-19 syndrome dominated by fatigue is actually limited.
Der letzte Satz des Papers fasst die skizzierten Einschränkungen und die Aussagekraft des FDG-PET bei Post-COVID-Symptomen wie folgt zusammen:
A diagnostic benefit from 18F-FDG PET may only be expected if a cognitive impairment is verified and persisting (>3-6 months) or progressive.
Diese Empfehlung ist aus zwei Gründen total sinnvoll: Erstens gilt die 6-Monats-Regel auch beim „klassischen“ Delir, wenn es um die Abgrenzung zu einer Demenz geht. Dort strebt man eine neuropsychologische Testung erst dann an, weil man weiß, das delirbedingte kognitive Defizite bis 6 Monate (in manchen Untersuchungen auch 12 Monate) anhalten können (Link). Zweitens liegt die Stärke der FDG-PET in der Differentialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen (und damit auch von Demenzen) und kann helfen eine COVID-Folgeerkrankung von einer sich z.B. koinzidentiell entwickelnden Alzheimer-Demenz abzugrenzen.
Nachtrag: Das 2 Patienten-Preprint
Irgendwie (oder auch nicht) zum Thema passend hat Karl Lauterbach heute folgendes zu diesem Preprint (Link) gepostet:
Zu dem Preprint muss man ein paar Dinge anmerken: Zu allererst: Es ist ein Preprint. Die Autoren verwenden in ihrer Arbeit nicht das – gut etablierte – FDG-PET (wo es ja um Glukose-Stoffwechsel geht), sondern eine neue Methode, das [18F] DPA-714-PET. Dabei wird nicht Glukose radioaktiv markiert, sondern ein Protein aus der Mitochondrienmembran namens TSPO (Link Wikipedia). TSPO wird mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht, so dass es mehrere experimentielle Ansätze gibt, damit funktionelle Neuroinflammations-Bildgebung zu machen, wie hier beim Thema Schlaganfall: Link. Die Review-Paper-Autoren schreiben interessanterweise:
In addition, PET imaging of activated microglia might represent a promising imaging technique in COVID-19, but to the best of our knowledge has not been explored yet.
Dann ist nach meinem Verständnis – und unter oben angeführten Qualitätskriterien – die Auswahl der einen Patientin schwierig, da sie komorbide an einem Fibromyalgie-Syndrom leidet (Link). Bei der Fibromyalgie handelt es sich um eine nicht verstandene Krankheit, bei der immer wieder psychosomatische und psychiatrische Kofaktoren diskutiert werden, genau wie beim Post COVID-Syndrom. Der zweite Patient war relativ schwer betroffen, über 60 Jahre alt und hatte neuropsychologisch eine im Vordergrund stehende Aufmerksamkeitsstörung und alltagsrelevante visio-konstruktive Defizite, so dass sich hier die Frage nach einer COVID-Enzephalopathie als Differentialdiagnose stellt. Die historische Kontrollgruppe ist kaum größer (3 Patienten mit einer chronisch-progredienten Multiplen Sklerose) und stammt aus dieser Arbeit der selben Arbeitsgruppe: Link. Auch hier stellt sich ganz stark die Frage nach Vergleichbarkeit: Eine Gruppe mit einer chronischen ZNS-Entzündung im Stadium einer im Vordergrund stehenden Neurodegeneration mit einer Gruppe mit fraglicher ZNS-Entzündung zu vergleichen ist schon schwierig, selbst wenn die technische Vergleichbarkeit bei der selben Arbeitsgruppe hoffentlich gegeben sein sollte. Insbesondere, da die Kontrollgruppe immer wieder als „healthy control subjects“ bezeichnet wird.
Die Ergebnisse sind so „eindeutig“ und so sehr das ganze Gehirn betreffend, dass man hier unbedingt den Review-Prozess abwarten muss. Bei beiden Patienten war die gesamte graue Substanz (CAVE histopathologisch Neuroinflammation in allen Studien nur oder vorwiegend in der weißen Substanz) betroffen. Die Diskussion ist im Ausmaß des sich in jeder Studie findenden cherry picking sagen wir mal „interessant“. Hauptbestätigung der eigenen Ergebnisse ist die UK Biobank Studie, bei der aber die Hauptlimitation, der altersabhängige Effekt der Abnahme der Dicke der grauen Substanz nicht erwähnt wird. Die Autoren schreiben, dass sie eine Studie mit Long Covid-Patienten durchführen und auf Grund der spektakulären Ergebnisse die Daten der ersten beiden Probanden mit der Veröffentlichung vorab berichten. Hier wird die „richtige“ Studie sicherlich interessant und (hoffentlich) in ihrer Patientenselektion weniger problematisch.
Wo man weiterlesen kann
Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128
Dressing A, Bormann T, Blazhenets G, et al. Neuropsychological profiles and cerebral glucose metabolism in neurocognitive Long COVID-syndrome. J Nucl Med. Published online October 14, 2021:jnumed.121.262677. doi:10.2967/jnumed.121.262677
Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009
Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085
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Ein Gedanke zu “Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 3”