Wie das mit festen Gewissheiten so ist

Ich hab ja große Freude daran, wenn sich fest etablierte medizinische Gewissheiten auf einmal relativieren. Ein bisschen doof ist es, wenn es die eigene Überzeugung ist, die auf einmal in Frage steht, aber nun gut, das passiert. Paracetamol hatte ich in die Schublade: „Kann man machen, wenn man sich nicht traut eine wirkliche Risikoabwägung zu treffen einsortiert“, erst recht nach den Metaanalysen zur Wirksamkeit (bzw. nicht vorhandenen) bei Rückenschmerzen. Die Erkenntnis, dass Paracetamol zentral-nervös im wesentlichen als schwacher Agonist an Cannabinoid-Rezeptoren wirkt, hatte meine Meinung zu der doch sehr eingeschränkten analgetischen Wirksamkeit weiter bestärkt. Dennoch kommt Paracetamol in vielen Schmerzschemata vor, auch und gerade als Ergänzung zu Opioiden.

Die bisherige Studienlage war in diesem Punkt aber ehrlich gesagt wenig erhellend. Mehrere Studien konnten keinen klinisch relevanten Vorteil der Kombination aus i.v. Paracetamol und Opioid gegenüber Opioiden allein zeigen. Allerdings litten viele dieser Studien unter methodischen Schwächen: Zu kleine Kohorten, heterogene Schmerzursachen und häufig feste und relativ hoch dosierte Opioid-Gaben. Genug Gründe also, die Frage nochmal sauber anzugehen – was eine französische Arbeitsgruppe nun getan hat.

Die aktuelle Studie

Die in JAMA Network Open veröffentlichte ADAMOPA-Studie ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Nicht-Unterlegenheitsstudie, die in elf französischen Notaufnahmen zwischen Dezember 2019 und Dezember 2024 durchgeführt wurde. Die Fragestellung war: Ist titriertes i.v. Morphin allein (plus Placebo) Morphin plus 1 g i.v. Paracetamol nicht-unterlegen?

Was wurde gemacht?

Eingeschlossen wurden Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit akuten Schmerzen unter 24 Stunden Dauer und einem NRS-Wert ≥ 5 – egal ob die Schmerzgenese traumatisch oder nicht-traumatisch war. Ausgeschlossen waren u.a. Patienten mit instabilen Vitalparametern, Schwangerschaft, Körpergewicht unter 50 kg, Analgetikaeinnahme in den letzten 8 Stunden, chronischen Schmerzerkrankungen, sowie Nieren- oder Leberinsuffizienz. Beide Gruppen erhielten gewichtsadaptiertes titriertes i.v. Morphin (initial 0,10 mg/kg, dann alle 10 Minuten 0,05 mg/kg bis NRS ≤ 3 oder max. 20 mg in 30 Minuten). Die Kontrollgruppe erhielt zusätzlich 1 g i.v. Paracetamol, die Interventionsgruppe ein Placebo (100 ml NaCl 0,9 %).

Primärer Endpunkt war die mittlere NRS-Schmerzreduktion innerhalb von 30 Minuten. Die Nicht-Unterlegenheitsgrenze wurde auf 1 NRS-Punkt festgelegt. Stratifiziert wurde nach Schmerztyp (traumatisch vs. nicht-traumatisch). Insgesamt wurden 430 Patienten randomisiert (Medianalter 42 Jahre, 51 % Männer). 43 % hatten traumatische, 57 % nicht-traumatische Schmerzen.

Was kam raus?

Traumatische Schmerzen: Die mittlere NRS-Reduktion betrug −4,50 Punkte (Opioid + Placebo) vs. −4,83 Punkte (Opioid + Paracetamol). Die Differenz lag bei 0,32 Punkten in der einen statistischen Analyse (PP-Analyse) und damit innerhalb der Nicht-Unterlegenheitsgrenze. In der anderen Analyse (mITT) war die obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls mit 1,01 jedoch knapp außerhalb der Nicht-Unterlegenheit. Da für die Erfüllung des primären Endpunktes beide Analysen Nicht-Unterlegenheit hätten belegen müssen, wurde das Kriterium nicht erfüllt.

Nicht-traumatische Schmerzen: Hier war das Bild deutlicher: −4,77 NRS-Punkte (Opioid + Placebo) vs. −5,57 Punkte (Opioid + Paracetamol), also eine Differenz von 0,80 Punkte in der PP-Analyse und 0,76 NRS-Punkte in der mITT-Analyse. Auch hier lag die obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls über 1 NRS-Punkt, so dass keine Nicht-Unterlegenheit bestand. In der Placebo-Gruppe wurde bei nicht-traumatischem Schmerzen signifikant häufiger eine Rescue-Analgesie benötigt (13 % vs. 2 %). Kumulierte Morphindosen und Nebenwirkungsraten waren in beiden Gruppen vergleichbar.

Fazit

Morphin plus Placebo ist Morphin plus Paracetamol offenbar nicht nicht-unterlegen (für die Freunde der doppelten Verneinung), sowohl bei traumatischen als auch bei nicht-traumatische Schmerzen. Anders formuliert: Die Studie kann nicht belegen, dass man auf Paracetamol als Add-On verzichten kann, ohne eine schmerzlindernde Wirklung zu verlieren. Vor allem bei nicht-traumatischem Schmerz deutet sich ein echter additiver Effekt des Paracetamols an.

Was kann man aus der Studie lernen?

Die Studie ist methodisch deutlich sorgfältiger konzipiert als Vorgänger-Arbeiten, was ihre Aussagekraft erhöht. Insbesondere die gewichtsadaptierte Morphin-Dosierung (die im klinischen Alltag viel zu wenig stattfindet) und das doppelblinde Studiendesign stechen hier heraus. Methodisch muss man etwas über die Morphintitration nachdenken. Hier besteht die Gefahr, dass ein Effekt des Paracetamols kleiner erscheint, als er eigentlich wäre: Wenn so lange Morphin nachtitriert wird, bis der Schmerz kontrolliert ist, gleichen sich beide Gruppen zwangsläufig an. Eine feste Opioid-Dosierung hätte einen Zusatznutzen des Paracetamols möglicherweise klarer herausgearbeitet. Zudem wurden durch die COVID-Pandemie weniger Patienten rekrutiert, als ursprünglich geplant und die Studie bei 80% der ursprünglich vorgesehenen Rekrutierung beendet. Die Beobachtungszeit von 60 Minuten macht die Auswertung erst einmal übersichtlich, lässt aber offen, was danach passiert: Reduziert die frühe Paracetamol-Gabe den späteren Opioidbedarf? Hat es einen Effekt auf die Hospitalisierungsdauer oder die Patientenzufriedenheit Diese Fragen bleiben unbeantwortet.

Der augenscheinlich größere Paracetamol-Effekt bei nicht-traumatischen Schmerzen (in der Studie überwiegend abdominelle Schmerzen, also Koliken, Appendizitiden, etc.) ist inhaltlich interessant. Bei diesen Schmerzarten spielt das Thema zentrale Sensibilisierung eine größere Rolle als bei traumatischen Schmerzen. Wenn man dann wieder den Bogen zur zentralen Wirkweise von Paracetamol schlägt, könnte man den anzunehmenden Mehrwert der zusätzlichen Paracetamol-Gabe sogar biochemisch erklären.

Ich muss wohl meine Paracetamol-Vorurteile revidieren, zumindest etwas. Und ich habe mir vorgenommen, mehr gewichtsadaptierte Opioid-Gaben zu empfehlen.

Wo man weiterlesen kann

Cattin G, Viglino D, Segard J, et al. Morphine Plus Placebo vs Morphine Plus Acetaminophen for Acute Pain in the Emergency Department: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2026;9(2):e2560250. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.60250

Weitere Literatur

Klinger-Gratz PP, Ralvenius WT, Neumann E, et al. Acetaminophen Relieves Inflammatory Pain through CB₁ Cannabinoid Receptors in the Rostral Ventromedial Medulla. J Neurosci. 2018;38(2):322-334.

Saragiotto BT, Machado GC, Ferreira ML, Pinheiro MB, Abdel Shaheed C, Maher CG. Paracetamol for low back pain. Cochrane Back and Neck Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;2019(1).