Tick, Trick und TAK: Trigemino-autonome Kopfschmerzen (feat. by a world of pain & Marky Mark)

Irgendwie ballt sich das Thema trigemino-autonome Kopfschmerzen bei uns in der letzten Zeit. Also höchste Zeit, sich dieser Kopfschmerzentität einmal anzunehmen. Die internationale Kopfschmerzklassifikation listet vier Kopfschmerzerkrankungen auf, die zu den trigemino-autonomen Kopfschmerzen gehören: Cluster-Kopfschmerzen, paroxysmale Hemikranie, SUNCT und die Hemicrania continua, die erst in den letzten Jahren ihren Weg in die Kategorie der trigemino-autonomen Kopfschmerzen gefunden hat.

TAK: Gesichts- und eher keine Kopfschmerzen

Bei den trigemino-autonomen Kopfschmerzen handelt es sich um klinisch und historisch definierte Syndrome (wie eigentlich bei allen anderen Kopfschmerzentitäten auch), d.h. wie es bei vielen anderen Erkrankungen auch gilt, müssen klinischer Eindruck und eigentlich pathogenetischer Mechanismus nicht übereinstimmen. Gemeinsam ist allen ein halbseitiger Gesichts- und weniger ein Kopfschmerz und das Auftreten autonomer Symptome, wie Tränen- oder Nasenlaufen, ein gerötetes Auge, starkes Schwitzen, eine Rötung der Haut, ein Fremdkörpergefühl im Ohr und ggfs. eine Ptose o.ä.

Hauptsächlich unterscheiden tun sich die verschiedenen trigemino-autonomen Kopfschmerzen durch ihr Ansprechen auf unterschiedliche – oft auch als diagnostischer spezifischer Test verwendbare – Therapien und in erster Linie durch die unterschiedliche Attackendauer.

Wenn man das wiederum weiß, wird die Einteilung in der o.g. Reihenfolge in der Kopfschmerzklassifikation ganz schnell verständlich und einfach: Die drei „alten“ trigemino-autonomen Kopfschmerzerkrankungen sind nach der Attackendauer sortiert (Cluster-Attacken dauern am längsten, SUNCT am kürzesten) und hinten steht die sehr seltene Hemicrania continua.

Cluster-Kopfschmerzen: Kommt ein unruhiger und extrem dünnhäutiger junger Mann nachts in die ZNA

Cluster-Kopfschmerzen sind die häufigste Form der trigemino-autonomen Kopfschmerzen, mit einer Prävalenz von 0,1-0,15% der Bevölkerung aber – gerade im Vergleich zur Migräne – insgesamt doch relativ selten. Treffen tut man Patienten mit Cluster-Kopfschmerzen – wie schon angeteasert – nachts in der ZNA. Cluster-Kopfschmerzen treten nämlich zum Einen im Rahmen des namensgebenden Clusters intervallartig (v.a. im Frühling und Herbst) gehäuft auf, zum Anderen dann meist in den Abend- und Nachtstunden (und hier teilweise immer zur selben Uhrzeit). Die Attackendauer liegt definitionsgemäß zwischen 15 und 180 Minuten, der Kopfschmerz betrifft bei knapp 80% der Betroffenen immer die selbe Seite und ja, Männer sind deutlich häufiger betroffen (Verhältnis 4:1) als Frauen, Frauen können aber sehr wohl auch Cluster-Kopfschmerzen bekommen. Cluster-Kopfschmerzen remittieren auch im Alter nicht wirklich (bzw. bei ca. 80% nicht). Man unterscheidet episodische von chronischen Cluster-Kopfschmerzen. Auch hier spielen die überall in der Schmerzmedizin vorkommenden drei Monate ein Rolle. Chronische Cluster-Kopfschmerzen liegen nämlich vor, wenn das beschwerdefreie Intervall zwischen zwei Clustern kürzer als drei Monate ist. Und auch hier kann man sich noch mal 80% merken: 80% der Cluster-Kopfschmerzen verlaufen als episodische Kopfschmerzen.

Die Kopfschmerzintensität wird in der Regel als sehr heftig beschrieben, die Kopfschmerzqualität als bohrend-reißend und eben oft periokulär lokalisiert. Die Betroffen sind sind in der Regel – wie erwähnt – unruhig und angetrieben, tigern durch die Notaufnahme, was man durchaus auch diagnostisch verwerten kann, da Menschen mit Migräne sich eher zurückziehen. Weniger eindeutig wird die klinische Zuordnung, wenn vegetative Symptome und Phono- und Photophobie auftreten oder eine Aura, was in bis zu 25% der Fälle auftreten soll.

Cluster-Attacken lassen sich häufig triggern, etwa durch Alkoholkonsum, durch eine Histamin-Ausschüttung oder durch die Einnahme vasodilatativer Substanzen wie Nitroglycerin oder Sildenafil.

Triptane oder Sauerstoff? Was geben?

… helfen beide. Allerdings gibt es keine andere primäre Kopfschmerzerkrankung, welche durch Sauerstoffinhalation recht schnell besser wird, so dass man das Ansprechen auf Sauerstoff durchaus als Diagnostikum verwenden kann. Die Devise hier ist aber: Viel hilft viel. Also keine Sauerstoffbrille verwenden und mit 2l/min fröhlich blubbern lassen, sondern mit Maske applizieren und den Hahn aufdreht, dass es pfeift (12-15l/min). Und jetzt kommt noch mal 80% vor: In 80% der Fälle sistiert dann die Attacke innerhalb von 15 min. Bei den Triptanen gilt ebenso viel hilft viel und s.c. hilft besser als p.o. Um das Cluster zu unterbrechen, ist es seit vielen Jahren gängig, Prednisolon (60-80 mg, je nach Quelle auch 1 mg/kg KG) in absteigender Dosis einzusetzen. Seit diesem Jahr gibt es nun endlich auch eine statistisch signifikante Evidenz, dass dies eine sinnvolle Therapieoption ist. Der Klassiker, der durch viele Köpfe spukt, Verapamil, ist eher bei chronischen Cluster-Kopfschmerzen als Prophylaxe interessant. Mit einer Tagesdosis von 160-240 mg (maximal 480 mg) kommt man aber schon in einen kardiovaskulär relevanten Bereich, so dass man eine Auf- und Eindosierung nur unter regelmäßigen EKG-Kontrollen (AV-Block?) bewerkstelligen kann. Eine Alternative ist Lithium mit einem Ziel-Plasmaspiegel von 0,8-1,2 mmol/l mit allen Nachteilen, die Lithium so hat.

Paroxysmale Hemikranie: Die Sache mit dem Indometacin – Teil 1

Das übersichtliche an der paroxysmalen Hemikranie ist, dass all das, was für Cluster-Kopfschmerzen gilt, auch für die paroxysmale Hemikranie gilt. Mit drei Ausnahmen: 1. Die Attacken sind kürzer, dauern zwischen 2 und 30 Minuten. 2. Frauen sind häufiger als Männer betroffen. 3. Indometacin hilft und das ist auch ein diagnostisches Kriterium. Die paroxysmale Hemikranie soll 3-6% aller TAK ausmachen und ist mit einer Prävalenz von 0,1 Promille noch mal 10 mal seltener als Cluster-Kopfschmerzen.

Da die Attacken ja recht kurz sind bietet es sich an, Indometacin nicht bedarfsweise, sondern in so einem Cluster von Hemikranie-Attacken zu festen Zeitpunkten einzunehmen mit einer Tagesdosis von 150-250 mg. Bei Indometacin ist die zusätzliche Gabe eines Protonenpumpenhemmers extrem wichtig, da es als vollkommen unselektiver COX-Hemmer häufig zu GI-Beschwerden insbesondere Ulzera führt. Wenn Indometacin eingenommen wird und auch gut wirkt, sollte innerhalb von 1-2 Wochen die niedrigsten wirksame Dosis titriert werden und auch hier nach einiger Zeit ein Auslassversuch erfolgen.

Auch bei der paroxysmalen Hemikranie gibt es neben einer episodischen eine chronische Verlaufsform, die exakt gleich wie bei den Cluster-Kopfschmerzen definiert ist.

SUNCT und SUNA: Die schönen Akronyme

Trigemino-autonome Kopfschmerzen mit sehr, sehr kurzen Attacken (meist wenige Sekunden Dauer) und dafür sehr sehr hoher Attackenfrequenz (bis 200 mal täglich) werden traditionell als SUNCT bezeichnet, wobei das für short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing steht. Da sich in den letzten Jahren die klinisch schon lange bestehende Erkenntnis, dass es kurze TAK auch mit anderen autonomen Symptomen gibt, mittlerweile auch bis in die Diagnosekriterien durchsetzen konnte, gibt es seit auch noch den Begriff SUNA ( short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms). Vermutlich ist SUNA also die eigentliche Krankheitskategorie und SUNCT dann eine spezielle klinische Manifestationsart, aber so ganz genau weiß das bislang keiner.

SUNA und SUNCT sind so selten, dass es keine validen Angaben zur Prävalenz gibt, vermutlich sind Männer häufiger als Frauen betroffen. Da die Attacken wirklich furchtbar kurz sind, ist eine Attackenbehandlung kaum möglich. Vielmehr muss man versuchen, das SUNCT- oder SUNA-Cluster zu durchbrechen. Hier gibt es etwas klinische Erfahrung mit Lamotrigin, welches ganz gut zu funktionieren scheint, was allerdings in seiner Aufdosierung natürlich sehr sehr langsam ist.

Wichtigste Differentialdiagnose ist die Trigeminusneuralgie, die ja ebenfalls sehr kurze hochfrequente Schmerzattacken macht.

Auch hier – man glaubt es kaum – gibt es wieder die schon bekannte Unterscheidung in eine episodische und chronische Verlaufsform wieder mit der Frage, ob das attackenfreie Intervall kürzer oder länger als 3 Monate ist.

Die Sache mit dem Indometacin Teil 2: Hemicrania continua

Die Hemicrania continua ist vermutlich unterdiagnostiziert und darüber hinaus schlecht verstanden. Früher galt sie als absolute Rarität, mittlerweile ist man sich sicher, dass sie doch häufiger sein dürfte. Man kann sich die Hemicrania continua als Dauer-TAK mit wellenförmigen Exazerbationen vorstellen. Die Diagnosekriterien fordern tatsächlich eine Kopfschmerzdauer von mindestens 3 Monaten. Zudem spricht auch die Hemicrania continua in der Regel sehr sehr gut auf Indometacin an, so dass man auch hier das als Diagnostikum benutzen kann. Eine übliche Startdosis ist 3 x 25 mg, was auf 3. x 50 mg gesteigert werden kann. Es scheint die Hemicrania continua mit Kopfschmerzpausen von mehr als 24 Stunden zu geben und ohne Kopfschmerzpausen.

Cluster-KopfschmerzenParoxysmale HemikranieSUNCT / SUNAHemicrania continua
Verhältnis F : M1 : 42 : 11 : 1,52 : 1
Schmerz
QualitätScharf, stechend, pochendScharf, stechend, pochendScharf, stechend, pochendDrückend, mit stechend-scharfen Exazerbationen
IntensitätSehr starkSehr starkStarkDauerschmerz: Mäßig Exazerbationen: Stark
Attacken
Frequenz/Tag1 – 85 – 501 – 200Dauerschmerzen
Dauer (min)15 – 1802 – 300,01 – 10Exazerbationen: Ca. 30 min
Episodisch vs. chronisch90 : 1035 : 6510 : 9015 : 85
Assoziierte Symptome
Unruhe90%80%65%70%
Zirkadiane Rhythmik80%SeltenSeltenSelten
Triggerfaktoren
AlkoholJaJaNeinJa
NitroglycerinJaJaNeinSelten
HalsbewegungenNeinJaJaNein
Ansprechen auf Behandlung
Sauerstoff80%NeinNeinNein
Sumatriptan 6 mg s.c.90%20%Kaum EffekteKein Effekt
IndometacinKaum Effekte100%Kein Effekt100%
Tabelle nach: Burish, M. (2018). Cluster Headache and Other Trigeminal Autonomic Cephalalgias. CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology, 24(4), 1137–1156. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000625

Wie entstehen trigemino-autonome Kopfschmerzen?

Angesichts der Seltenheit von paroxysmaler Hemikranie, SUNCT/SUNA und Hemicrania continua gibt es die beste Evidenz für die Pathophysiologie des Cluster-Kopfschmerzes. Allerdings ist es wohl nicht unwahrscheinlich, dass hier relevante Gemeinsamkeiten zwischen den verschiedenen TAK-Entitäten bestehen.

Dreh- und Angelpunkt: Der Hypothalamus

Bei den TAK scheint der Hypothalamus eine ganz wesentliche Rolle zu spielen. Einmal als Ort von Schmerzgenerierung selber, aber auch als Struktur, in die Afferenzen hineinprojizieren, die bei den TAK involviert sind. In fMRT-Studien konnte für mehrere TAK-Entitäten eine Überaktivität des Hypothalamus gezeigt werden und in einzelnen Studien auch eine neuronale Hyperplasie im Sinne einer pathologisch abgelaufenen Neuroplastizität. Und er ist bei TAK-Attacken in fMRT-Studien auch der erste Ort, der im schmerzverarbeitenden System übermäßig aktiviert wird.

Vom Hypothalamus aus wird die Schmerzmatrix angesteuert, die wir ja schon kennen. Der Hypothalamus ist ganz entscheidend in die zirkadiane Rhythmik involviert, ebenso in aggressive Verhaltensweisen, was beides zu Phänomenen passt, die wir bei TAK sehen, wie die tageszeitliche Regelmäßigkeit der Schmerzen und die Ruhe- und Rastlosigkeit der Betroffenen.

Das trigeminovaskuläre Netzwerk

Dieser überaktive Hypothalamus scheint ganz besonders von trigeminalen Afferenzen getriggert zu werden. Insbesondere V1 ist hieran beteiligt. Hier enden (erwartungsgemäß) Afferenzen von Schmerzfasern aus dem Stirn- und periorbitalen Bereich, aber auch aus der Dura mater und von den Dehnungsrezeptoren der größeren Gefäße. Hier findet bei Aktivierung auch die Ausschüttung von CGRP statt, vermutlich der entscheidende Faktor, warum Triptane und CGRP-Antikörper (zumindest beim Cluster-Kopfschmerz) (vgl. Goadsby, P. J., Dodick, D. W., Leone, M., Bardos, J. N., Oakes, T. M., Millen, B. A., Zhou, C., Dowsett, S. A., Aurora, S. K., Ahn, A. H., Yang, J.-Y., Conley, R. R., & Martinez, J. M. (2019). Trial of Galcanezumab in Prevention of Episodic Cluster Headache. New England Journal of Medicine, 381(2), 132–141. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813440) wirksam sind. Anders aber als bei der Migräne, ist CGRP aber offenbar nicht ganz so zentral bedeutsam, sondern ein Baustein von mehreren für die Entstehung von TAK.

Autonomes Nervensystem

Das autonome Nervensystem ist bei TAK insbesondere über den Nucleus salivatorius superior in die Kopfschmerzsymptomaik involviert, der wiederum in das Ganglion sphenopalatinum projiziert. Hier werden all die Dinge gesteuert, die bei TAK als autonome Symptome auftreten können. Und andersherum lindert eine elektrische Stimulation des Ganglion sphenopalatinum Cluster-Attacken. Auch die Sauerstoffgabe scheint über das autonome Nervensystem vermittelt zu wirken. In Grundlagenforschung-Arbeiten konnte gezeigt werden, dass hochdosierter Sauerstoff zu einer Abnahme der Entladungsfrequenz von Zellen im trigeminalen autonomen Reflexbogen führt.

Trigeminovaskuläres Netzwerk und trigeminaler autonomer Reflexbogen landen wiederum im Hypothalamus…

Wo man weiterlesen kann

S1-Leitlinie Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen https://dgn.org/leitlinien/ll-54-ll-clusterkopfschmerz-und-trigeminoautonome-kopfschmerzen/

Barloese, M. C. J. (2018). The pathophysiology of the trigeminal autonomic cephalalgias, with clinical implications. Clinical Autonomic Research, 28(3), 315–324. https://doi.org/10.1007/s10286-017-0468-9

Burish, M. (2018). Cluster Headache and Other Trigeminal Autonomic Cephalalgias. CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology, 24(4), 1137–1156. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000625

Hoffmann, J., & May, A. (2018). Diagnosis, pathophysiology, and management of cluster headache. The Lancet Neurology, 17(1), 75–83. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30405-2

May, A., Schwedt, T. J., Magis, D., Pozo-Rosich, P., Evers, S., & Wang, S.-J. (2018). Cluster headache. Nature Reviews Disease Primers, 4(1), 18006. https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.6

Obermann, M., Nägel, S., Ose, C., Sonuc, N., Scherag, A., Storch, P., Gaul, C., Böger, A., Kraya, T., Jansen, J.-P., Straube, A., Freilinger, T., Kaube, H., Jürgens, T. P., Diener, H.-C., Katsarava, Z., Kleinschnitz, C., & Holle, D. (2021). Safety and efficacy of prednisone versus placebo in short-term prevention of episodic cluster headache: a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. The Lancet Neurology, 20(1), 29–37. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30363-X

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