Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: Das Impfrisiko

Was bisher geschah

Kurz zusammengefasst, für die, die den ersten (Link) und zweiten Teil (Link) nicht gelesen haben: Im ersten Teil ging es um das grundsätzliche Phänomen HIT Typ 2-artiger Thrombozytenabfälle in Verbindung mit thrombotischen venösen Komplikationen, in erster Linie Sinus- und Hirnvenentrhombosen. Es wurden beide Krankheitsbilder (HIT und Sinusthrombose) kurz vorgestellt. Im zweiten Teil ging es um die Pathogenese, die Klinik und die vorgeschlagenen Behandlungsoptionen der Impfstoff-bedingten Thrombozytopenien mit Thrombosekomplikationen, die man auch VITT (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) nennt.

Updates (Changelog):

04.07.2021: Ich habe den neuesten Sicherheitsbericht vom Paul-Ehrlich-Institut in den Blogbeitrag mit einbezogen und ein kleines Fazit hinzugefügt.

Wie häufig passiert das überhaupt?

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) veröffentlicht regelmäßig sogenannte Sicherheitsberichte zu den COVID19-Impfstoffen, die man hier abrufen kann. Diese Sicherheitsberichte sind nicht tagesaktuell, sondern werden in Intervallen bereitgestellt und beleuchten dann einen einige Tage zurückliegenden Zeitraum. Der letzte Sicherheitsbericht (Link) stammt vom 10.06.2021 und schließt Impfkomplikationen ein, die bis 31.05.2021 berichtet wurden. Nach diesem Sicherheitsbericht ist es bis zum 31.05.2021 zu 60 Fällen einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose in Verbindung mit einer Thrombozytopenie gekommen (insgesamt 106 Fälle einer VITT), 15 SVT-Fälle (21 von 106 „Gesamt-VITT-Fällen“) verliefen tödlich. 43 der SVT haben Frauen erlitten und 17 wurden bei Männern berichtet. Verimpft wurden bis zu diesem Zeitpunkt in Deutschland 9.230.103 Impfdosen des AstraZeneca-Impfstoffes. Wenn man es sich einfach macht, kann man folgende Rechnung aufmachen:

60 SVT / 9.230.103 Impfdosen = 0,00065% Risiko einer SVT pro Impfung.

Was eine Halbierung des Risikos gegenüber 0,0012% bei dem letzten Update dieses Artikels im Juni bedeuten würde. Doch so einfach ist es nicht. Es gibt – wie die meisten ja wissen – einen geschlechtsspezifischen und einen altersabhängigen Faktor, welcher erheblich ist. Der größte Teil der SVT ist bei Frauen aufgetreten und hiervon wieder der größte Teil bei jüngeren Frauen unter 60 Jahren.

Wenn man jetzt eine spezifischere Risikoberechnung machen will, stößt man auf das Problem, dass es kein umfassendes Impfmonitoring in Deutschland gibt. Wir wissen also nicht bundesweit, wer welchen Impfstoff erhalten hat, wie alt sie oder er war, welches Geschlecht sie oder er hatte usw. Alles was es gibt, ist das Impfdashboard des Gesundheitsministeriums (Link) und diese Übersicht vom Robert-Koch-Institut (Link). An dieser Problematik scheitert übrigens auch der Sicherheitsbericht des Paul-Ehrlich-Instituts. Was kann man also machen?

Option 1: Britische Daten verwenden

Folgende Grafiken von Alexandra Freeman von der Universität von Cambridge vom Winton Centre for Risk and Evidence Communication, die mit ihrer Arbeitsgruppe Nutzen und Risiko der AstraZeneca-Impfung nach Altersgruppen aufgeschlüsselt hat und zwar sowohl bei niedrigen, moderaten und hohen COVID19-Inzidenzen wurden in der letzten Zeit viel zitiert:

Hier zeigt sich nur bei der niedrigen Inzidenz (2/10.000 Einwohner, in „unserer“ Rechnung 20/100.000 Einwohner) für die jüngste Altersgruppe kein Benefit der Impfung mit einem höheren Risiko einer Intensivstationsaufnahme durch die Impfung. In allen anderen Fällen gibt es einen klaren Vorteil der Impfung. Diese Grafiken wurden auch in der Stellungnahme der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Großbritannien (das ist sowas ähnliches wie das Paul-Ehrlich-Institut bei uns) vom 07.04.2021 zum AstraZeneca-Impfstoff verwendet (Link, Link Präsentation). Die MHRA empfiehlt den AstraZeneca-Impfstoff diesen Berechnungen folgend nur für unter 30-Jährige nicht.

Die Grafiken wurden auch ins Deutsche übersetzt und z.B. von Quarks (der WDR-Wissensendung) verwendet:

Eine Trennung nach Geschlechtern findet hier sowohl in der englischen als auch in der deutschen Version nicht.

Option 2: Selber rechnen:

Hier kommt man schnell an das selbe Problem wie das Paul-Ehrlich-Insitut, das fehlende „richtige“ Impfmonitoring. Dort wird etwas geraten und die Autoren schreiben folgendes:

Unter Berücksichtigung der Vaxzevria-Impfdosen ergibt sich eine Gesamtmelderate von 1,24 Fällen eines TTS auf 100.000 Erstimpfungen mit Vaxzevria. Allerdings stellt diese Melderate vermutlich eine deutliche Unterschätzung des Risikos dar, da nicht alle Fälle eines TTS gemeldet werden (Dunkelzifferrate). Außerdem beträgt die Zeit zwischen Impfung, Auftreten erster Symptome, Krankenhauseinweisung, Meldung und Bewertung der Meldung durch das Paul-Ehrlich-Institut zuweilen mehrere Wochen. Beispielsweise wurden ca. 80 % der TTS Fälle vor dem 11.04.2021 geimpft, also zu einem Zeitpunkt, zu dem die Anzahl verimpfter Dosen noch wesentlich geringer war. Würde als Data-lock-point (DLP) beispielsweise der 11.04.2021 betrachtet, so würde die Melderate 2,1 auf 100.000 Vaxzevria-Impfdosen betragen.

Etwas behelfen kann man sich, wenn man die etwas älteren Daten aus dem Risikobericht des Paul-Ehrlich-Instituts von Anfang April verwendet (Link). So kann man dort recht einfach nachlesen, dass bis zum 02.04.2021 2.945.125 Dosen des AstraZeneca-Impfstoffs verimpft wurden, 86% der Dosen gingen beim AstraZeneca-Impfstoff auf Grund der Zulassungshistorie in Deutschland (erst nur junge Impflinge, dann Impfstop, dann wieder junge Impflinge, jetzt ältere Impflinge) an Impflinge unter 60 Jahren. Das wären nach Adam Riese und Siri 2.532.808 Dosen, die Menschen unter 60 Jahre erhalten haben. Über alle COVID19-Impfstoffe lag der Anteil der weiblichen Impflinge bei 64%. Rechnen wir also:

42 SVT / 2.945.125 Impfdosen = 0,00142608548% Risiko einer SVT pro Impfung

Man kann das auch umrechnen: Dann kommt man auf 1,43 SVT / 100.000 Impfungen über alle Altersgruppen hinweg nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland. Für unter 60-Jährige wären das dann wie folgt:

42 SVT / 2.532.808 Impfdosen = 0,0016582386% Risiko einer SVT pro Impfung

Umgerechnet bedeutet dies 1,66 SVT/100.000 Impfungen bei unter 60-jährigen Impflingen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff in Deutschland. Ist das jetzt viel oder wenig? Gefühlt nicht so wenig, auf Hamburg bezogen wären das (alle, incl. Kinder, durchgeimpft) immerhin 25,74 SVT.

Es gibt aktuelle Arbeiten, die bei ausreichend großer Datenbasis sowohl Angaben zur Mortalität nach Altersgruppen und Geschlecht für den COVID19-Wildtyp und die B.1.1.7-Mutation aufführen. Wenn man das dann tabellarisch aufarbeitet, sieht das Risiko wie folgt aus:

GeschlechtAlterRisiko ImpfungRisiko C19-WildtypVerhältnisRisiko B.1.1.7Verhältnis
weiblich0-340,00166%0,00069%2,4 : 10,0011%1,5 : 1
35-540,00166%0,033%1 : 200,05%1 : 30
55-690,00143%0,18%1 : 1260,28%1 : 196
70 – 840,00143%2,9%1 : 20284,4%1 : 3077
> 850,00143%13%1 : 909119%1 : 13287
männlich0-340,00166%0,0031%1 : 1,90,0047%1 : 2,8
35-540,00166%0,064%1 : 390,099%1 : 60
55-690,00143%0,56%1 : 3910,86%1 : 601
70 – 840,001434,7%1 : 32877,2%1 : 5035
> 850,0014317%1 : 1188825%1 : 17483
Mortalität-Daten COVID19 nach Altersgruppen und Geschlecht nach: Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Demnach sollten sich Frauen unter 34 Jahren auf jeden Fall nicht mit AstraZeneca impfen lassen, bei Männern unter 34 Jahren gibt es einen kleinen Benefit der Impfung, alle anderen Altersgruppen unter 69 Jahren profitieren deutlich. Die darüber erst recht.

Option 3: Die aktuelleren Daten der DGN nehmen:

Das Studiendesign

Eine Studiengruppe der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) hat am 04.05.2021 ein Preprint veröffentlicht Link Pressemitteilung, Link Preprint, in welchem alle neurologischen Kliniken hinsichtlich VITT-Fällen bis zum 11. April 2021 abgefragt wurden. Es wurden 62 überwiegend neurovaskuläre Impfkomplikationen gemeldet, davon 45 Sinus- und Hirnvenenthrombosen, neun ischämische Schlaganfälle und vier Hirnblutungen, sowie vier „sonstige Ereignisse“. 11 der Fälle seien tödlich verlaufen. 37 der Sinus- und Hirnvenenthrombosen seien nach Impfung mit AstraZeneca aufgetreten, acht nach Impfung mit BioNTech. 78% der Komplikationen betrafen Frauen, 22% wurden bei Männern gemeldet. 80% der Komplikationen traten bei Impflingen unter 60 Jahren auf, 20% aber auch bei über 60-Jährigen. Die Autoren der Studie haben sich die Mühe gemacht, die verfügbaren Impfmonitoring-Daten aus neun Bundesländern (Baden-Württemberg, Bremen, Hamburg, Mecklenburg-Vorpommern, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen, Rheinland-Pfalz, Saarland, and Schleswig- Holstein), die umfassender als die bundesweit erhältlichen sind zu benutzen und so eine genauere Aussage über die Inzidenzen in verschiedenen Alters- und Geschlechtsgruppen zu erzielen. Außerdem wurden nur Erstimpfungen berücksichtigt, da es bei AstraZeneca auf Grund des längeren Abstandes zwischen den beiden Impfungen deutlich weniger Zweitimpfungen bislang gibt und so bei der ausschließlichen Betrachtung der Erstimpfungen eine bessere Vergleichbarkeit besteht.

Die DGN-Studie ist zudem insofern interessant, da sie eine Risikostratifizierung vorgenommen hat, indem sie die gemeldeten Nebenwirkungen danach eingeteilt hat, wie wahrscheinlich eine VITT als Ursache der Impfkomplikation ist. Hierzu wurde ein Punktwert aus den vier Kernsymptomen der VITT (Impfkomplikation 1-16 Tage nach Impfung, Thrombozytopenie < 150/nl, positiver anti-PF4-AK-ELISA und positiver VITT-Bestätigungstest) gebildet, der folglich von 0 bis 4 reichen konnte. Ab > 2 Punkten wurde eine VITT als wahrscheinlich erachtet.

Die Ergebnisse nach verschiedenen Impfstoffen aufgeschlüsselt

Bei der Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff kam es bei 1,3 Impfungen/100.000 Personenjahre zu einer Sinusthrombose. Das deckt sich ziemlich genau mit dem statistischen Risiko einer Sinus- und Hirnvenenthrombose in Deutschland, vergleiche auch Teil 1 der Mini-Serie. In keinem der Fälle wurde ein VITT-Risikoscore von 2 oder größer ermittelt. Bei den Impfungen mit Moderna wurde kein einziger Fall einer SVT berichtet, das liegt aber vermutlich an der relativ kleinen Grundgesamtheit der Moderna-Geimpften, die in die Studie eingeflossen sind. Für den Johnson & Johnson-Impfstoff lagen gar keine Daten vor (da er bislang kaum verimpft wurde und im Studienzeitraum gar nicht), eine kurze Anmerkung zu diesem Impfstoff findet sich weiter unten.

Beim AstraZeneca-Impfstoff kam es bei 17,9 Impfungen zu einer SVT, der Risiko-Score war in 62% der Fälle positiv.

Die Ergebnisse nach Alter und Geschlecht aufgeschlüsselt

Das wird als Tabelle übersichtlicher:

Frauen Männer
BioNTech
alle Altersgruppenkeine Angabekeine Angabe
unter 60 Jahren3,63,5
über 60 Jahren0,760
AstraZeneca
alle Altersgruppen23,56,2
unter 60 Jahren24,248,86
über 60 Jahren20,520
Alle Angaben beziehen sich auf SVT / 100.000 Personenjahre. Nach: Schulz, J. B., Berlit, P., Diener, H.-C., Gerloff, C., Greinacher, A., Klein, C., Petzold, G., Poli, S., Piccininni, M., Kurth, T., Roehrig, R., Steinmetz, H., & Thiele, T. (2021). COVID-19 vaccine-associated cerebral venous thrombosis in Germany: a descriptive study. MedRxiv, 2021.04.30.21256383. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256383

Das bedeutet, dass Frauen ein 9,68-fach erhöhtes Risiko einer SVT nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff gegenüber einer Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff haben, ein 3,14-fach erhöhtes Risiko gegenüber Männern, die mit AstraZeneca geimpft wurden und ein 2,14-fach erhöhtes Risiko für unter 60-jährige Frauen gegenüber über 60-jährigen Frauen.

Die Sache mit Johnson & Johnson

Beim Impfstoff von Johnson & Johnson, der ja auch ein Vektorimpfstoff (Link Wikipedia) ist (er benutzt ein Adenovirus statt des Schimpansen-Virus von AstraZeneca als Vektor) hat die EMA am 09.04.2021 bekannt gegeben, dass sie den Impfstoff auf Grund von fünf Fällen von schweren Thrombosen in Verbindung mit einer Thrombozytopenie, welche nach Impfungen in den USA aufgetreten seien, genauer untersuchen werde (Link). Die FDA in den USA berichtete am 13.04.2021 von sechs Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach Verimpfung von 6,8 Millionen Dosen Johnson und Johnson-Impfstoff (Link). Ähnliche, insgesamt sehr niedrige, Fallzahlen einer VITT wurden auch offenbar in zwei nicht frei erhältlichen Studien publiziert: Link DGN JournalClub.

Kleines Fazit

Insgesamt scheint es beim Thema VITT nach Impfung mit einem Vektor-Impfstoff – und dabei v.a. dem von AstraZeneca – eine gewisse Stabilität und Konstanz in den Daten zum jeweiligen Erkrankungsrisiko zu geben. Ich glaube, man lehnt sich nicht zu weit aus dem Fenster, wenn man feststellt, dass junge Frauen in keinem Fall und Frauen unter 60-Jahren ziemlich sicher nicht mit dem AstraZeneca-Impfstoff geimpft werden sollten, analog zur derzeitigen STIKO-Empfehlung. Nicht ganz verkehrt wäre m.E. sogar die Maßgabe, Frauen überhaupt nicht mit dem AstraZeneca-Impfstoff zu impfen und bei Männern unter 60 Jahren vorsichtig und bei über 60 Jahren großzügig mit dem Impfstoff zu sein.

Wo man weiterlesen kann

Davies, N. G., Jarvis, C. I., Edmunds, W. J., Jewell, N. P., Diaz-Ordaz, K., & Keogh, R. H. (2021). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Schulz, J. B., Berlit, P., Diener, H.-C., Gerloff, C., Greinacher, A., Klein, C., Petzold, G., Poli, S., Piccininni, M., Kurth, T., Roehrig, R., Steinmetz, H., & Thiele, T. (2021). COVID-19 vaccine-associated cerebral venous thrombosis in Germany: a descriptive study. MedRxiv, 2021.04.30.21256383. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256383

Stellungnahme der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH): Link Originalversion und Link aktualisierte Version

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