Zerebrale Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)

Was bisher geschah

Kurz zusammengefasst, für die, die den ersten Teil (Link) nicht gelesen haben: Eine Arbeitsgruppe um Transfusionsmediziner aus der Uniklinik in Greifswald hat sehr schnell nach den ersten Berichten zu Sinus- und Hirnvenenthrombosen (SVT) nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff ein Preprint (Link, Link pdf) und 09.04.2021 das peer reviewd-Paper hierzu im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht (Link). Hier konnte gezeigt werden, dass der Mechanismus der Thrombosekomplikationen mit gleichzeitigem Abfall der Thrombozyten offenbar in vielen Punkten einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 (HIT Typ 2) ähnelt. Was das ist habe ich übrigens im ersten Teil der Reihe erklärt. In der Arbeit aus Greifswald wurde eine Fallserie von 11 Patienten aus Deutschland und Österreich mit schweren Impfkomplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff vorgestellt, wobei davon neun Frauen und zwei Männer waren, das Alter zwischen 22 und 49 Jahren lag. Von diesen 11 Patienten litten 9 an einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, drei an einer Pulmonalarterien-Embolie, drei an einer Thrombose des Pfortaderkreislaufes und fünf an einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung. Die Fälle verliefen schwer, sechs der 11 Patienten sind verstorben. In den zunächst von vier Patienten verfügbaren Blutproben fanden sich in drei Fällen anti-PF4/Heparin-Antikörper (also wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2), ohne dass diese zuvor Heparin erhalten hatten.

Updates (Changelog):

12.05.2021: Die American Heart Association und die American Stroke Association haben eine gemeinsame Stellungnahme mit Handlungsempfehlungen zur Behandlung der VITT veröffentlicht.

Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT), was ist das eigentlich und wie entsteht es?

Nach dem ersten Nachweis von HIT Typ 2-typischen Antikörpern wurden weitere Blutproben (insgesamt 24, also demnach auch noch weitere Blutproben von Patienten, die in der Fallserie nicht auftauchen) untersucht, welche ebenfalls von Patienten mit schweren thrombotischen Komplikationen nach Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff stammten. Von diesen kam es bei 22 Patienten zu einer starken Thrombozytenaktivierung nach Gabe von PF4 und nach Gabe des AstraZeneca-Impfstoffes. Es gab eine Kontrollgruppe mit 20 Patientenseren von mit AstraZeneca-Geimpften, welche keine Komplikationen entwickelt hatten, bei denen diese Thrombozytenaktivierung nicht gezeigt werden konnte.

Bei allen Patienten-Serumproben konnte die Thrombozytenaktivierung durch die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) gehemmt werden und durch einen monoklonalen Antikörper gegen CD32 (Monoklonaler Antikörper IV.3). CD32 (Link englische Wikipedia) als Oberflächenprotein kommt auf einer Menge von Immunzellen vor und bindet u.a. an IgG-Antikörper, insbesondere aber an Immunkomplexe. Im Umkehrschluss heißt das, dass bei den Serumproben die Thrombozytenaktivierung aufhörte, wenn zirkulierende Immunkomplexe aus IgG-Antikörpern gebunden wurden (was wiederum zu dem passt, was bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 passiert).

Die Autoren betonen, dass sowohl das klinische Bild, als auch die serologischen Befunde dem ähneln, was man bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 beobachten kann. Sie erwähnen, dass in den letzten Jahren verschiedene Chemikalien und Medikamente, virale und bakterielle Infekte, aber auch Kniegelenksersatz-Operationen beschrieben wurde, bei denen es zu einem Bild einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 gekommen sei, ohne dass zuvor (so wie bei den mit AstraZeneca-Geimpften) Heparin gegeben worden sei. Hierfür sei der Begriff autoimmun Heparin-induzierte Thrombozytopenie geprägt worden. Im Gegensatz zu Patienten mit klassischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie würden Patienten mit autoimmuner Heparin-induzierter Thrombozytopenie oft eine ungewöhnlich schwere Thrombozytopenie, eine erhöhte Häufigkeit einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung und atypische thrombotische Ereignisse zeigen. Anders als bei der klassischen Heparin-induzierten Thrombozytopenie würde niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin eher protektiv wirken und den Immunprozess nicht noch weiter antreiben. Hinsichtlich der Nomenklatur dieser autoimmunen Heparin-induzierten Thrombozytopenien wurde der Begriff „vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)“ vorgeschlagen. Das Paul-Ehrlich-Institut nennt die VITT in seinen Veröffentlichungen übrigens Thrombosen mit Thrombozytopenie-Syndrom (TTS).

Am 20. April 2021 wurde von der selben Arbeitsgruppe, erweitert um Forscher u.a. aus dem UKE, ein Preprint (also entsprechend müssen die Aussagen noch unter Vorbehalt verstanden werden) veröffentlicht (Link), welches sich genauer mit den Mechanismen der Entstehung der VITT beschäftigt. Hier wurde in einem recht aufwändigen experimentellen Setting ein mehrstufiger Prozess beschrieben, der direkt nach der Injektion des Impfstoffes beginnt und durch die Art des Impfstoffes, seine Zusatzstoffe und die starke Entzündungsreaktion, die er auslöst, bedingt ist.

Nach der Injektion kommen Impfstoffbestandteile und Thrombozyten unweigerlich in Kontakt, was zu einer Aktivierung der Thrombozyten führt. Im Rahmen der Aktivierung exprimieren die Thrombozyten Plättchenfaktor 4 (PF4). PF4 wiederum bindet an verschiedene Impfstoffbestandteile, u.a. das als Vektor verwendete Adenovirus, aber auch an menschliche Proteine, die im Impfstoff enthalten sind und die offenbar bei der Impfstoffherstellung verwendet wurden. So entstehen erste Komplexe aus Thrombozyten und Impfstoffbestandteilen. Dadurch, dass im Impfstoff geringe Mengen EDTA (Link Wikipedia) enthalten sind, welches zu einer vermehrten Durchlässigkeit insbesondere der Kapillaren führt, kommen zum Einen der Impfstoff und seine Bestandteile, zum Anderen aber auch die PF4-Impstoff-Komplexe in den Blutkreislauf. An diese binden natürlich vorkommende IgG-Antikörper, so dass „klassische“ Immunkomplexe entstehen, die jetzt eine immunologische Reaktion auslösen: Die Aktivierung des Komplementsystems (Link Wikipedia) und eine B-Zell-vermittelte Immunantwort. Spätestens das führt mit zu der systematischen Entzündungsreaktion, die ja insbesondere jüngere Menschen 8 bis 24 Stunden nach der Injektion erleiden.

Und: Wie wir bei dem HIT-Exkurs in Teil 1 gelernt haben, begünstigen systemische Entzündungsreaktionen und Gewebetraumen (die Muskulatur an der Injektionsstelle) die Entstehung einer HIT. Warum das so ist scheint ein unglaublich komplexer Prozess zu sein, den ich nur so halb verstehe, deshalb kürze ich ihn ab. Am Ende kommt es hier zu noch mehr Thrombozytenaktivierung und PF4-Freisetzung und zu einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten, Monozyten und Endothelzellen mit der Entstehung von Thrombosen. In dieser Konstellation bilden sich dann Antikörper gegen PF4, was wiederum zu einer weiteren Immunreaktion führt, der HIT-ähnlichen VITT.

Klinische Merkmale der Patienten mit VITT

Im Paper wird eine Tabelle mit den 11 beschriebenen Fällen aufgeführt, in der auf verschiedene Laborparameter, aber auch auf die Erkrankungsart und das Outcome eingegangen wird. Ich habe hier mal die wichtigsten Parameter aufgeführt:

Fall	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
Thrombozyten min. (/nl)	13	107	60	9	23	75	29	16	13	8	??
D-Dimer max. (mg/ml)	142	1,8	13	??	??	2,6	33	??	21	35	??
Ort der Thrombose	Pfortader, Aorta, LAE, SVT	LAE	SVT	SVT	SVT, Pfortader, LAE, VCI, RV	SVT	SVT	SVT, disseminiert im ganzen Körper	SVT, multiple Organe	SVT, Pfortader	SVT, ICB
Symptombeginn nach Impfung	5	6	9	7	13	7	8	8	16	11	12
Gerinnungsstörung	nein	nein	nein	nein	ja	nein	nein	nein	nein	nein	nein
Outcome	letal	Besserung	unklar	letal	Besserung	Besserung	Besserung	letal	letal	letal	letal

Auffällig ist, dass die Patienten, die an den Komplikationen nach der Impfung verstorben sind, alle extrem niedrige Thrombozytenwerte (um 20/nl) hatten und die mit gutem Outcome deutlich höhere. Auffällig ist auch, dass das Auftreten der schweren Impfreaktionen mindestens fünf Tage gedauert hat, was nahelegt, dass die thrombotischen Komplikationen nicht direkt durch den Impfstoff, sondern durch die immunologische Reaktion auf die Impfung ausgelöst werden.

Empfehlung für das Management von Impfreaktionen

Die Autoren des Papers führen an, dass die Kombination aus einer Thrombozytopenie und thrombotischen Komplikationen nach einer Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff unbedingt an eine vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) denken lassen sollte. Sie betonen, dass der Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern in vielen Krankenhäusern geführt werden kann, da es überall Konzepte und Abläufe zur Detektion von Heparin-induzierten Thrombozytopenien gibt, weisen aber auch darauf hin, dass eben nicht alle der Patienten mit schlechtem Outcome anti-PF4/Heparin-Antikörper hatten. In diesen Fällen sollten auch andere immunvermittelte Ursachen einer Thrombozytopenie wie ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, Link Wikipedia) (das war das von EHEC, Link Wikipedia) oder ein Antiphospholipid-Syndrom (Link Wikipedia) bedacht werden. Zudem kann in der Universitätsklinik Greifswald ein spezieller Thrombozytenaktivierungs-Test mit „PF4-Verstärkung“ angefordert werden.

Die Autoren empfehlen zum Einen den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) (1 g/kg Körpergewicht) zum Stoppen der Immunreaktion, sowie eine Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien wie Rivaroxaban oder Apixaban (also Faktor Xa-Antagonisten) oder Argatroban oder Fondaparinux, deren Einsatz auch bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie empfohlen wird.

Ende April 2021 erschien in Stroke ein Konsensuspaper von der American Heart Association und der American Stroke Association, in dem die Behandlungsempfehlungen der VITT noch einmal zusammengefasst wurden. Einzig relevante Ergänzung zu der Greifswalder Arbeit ist die Empfehlung der IVIG-Gabe über zwei Tage. Die restlichen Handlungsempfehlungen sind im wesentlichen deckungsgleich.

In einer am 28.04.2021 veröffentlichten Arbeit in Blood (Link) aus Hannover mit einer Fallserie mit fünf Patienten mit einer VITT nach AstraZeneca-Impfung werden einige ergänzende – fundierte – Anmerkungen zum Thema VITT-Management gemacht. So weisen die Autoren dieser Arbeit darauf hin, dass niedermolekulare, aber auch umfraktionierte, Heparine bei den von ihnen berichteten fünf Patienten keine negative Wirkung gehabt hätten, vermutlich weil der Trigger einer VITT anders sei, als der einer HIT. Allerdings sei der Effekt der Gabe von IVIG „uncertain“, also ungewiss. Die Empfehlung für IVIG sei von der HIT Typ 2 abgeleitet worden, es gebe aber keine Evidenz, dass die IVIG-Gabe auch bei der VITT helfe. In ihrer Fallserie hätten zwei von drei mit IVIG behandelten Patienten zwar eine Zunahme der Thrombozytenzahl gehabt, allerdings auch neue thrombembolische Ereignisse entwickelt. Die Autoren dieser Arbeit weisen auch darauf hin, dass die VITT-assoziierten anti-PF4-Antikörper nicht mit jedem HIT-Panel detektiert werden könnten, so z.B. nicht mit dem „HIT IgG CLIA“, wohl aber mit einem anti-PF4-Antikörper-ELISA.

Durchgemachte Thrombose, Thrombophilie und AstraZeneca-Impfung:

Eine durchgemachte Thrombose sollte eigentlich kein Problem darstellen, da der Mechanismus der Entstehung „normaler“ Thrombosen und auch „normaler“ SVT ein ganz anderer ist als bei der überschießenden Impfreaktion. Eine andere Frage ist, ob eine durchgemachte Heparin-induzierte Thrombozytopenie nicht eine absolute Kontraindikation für die Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff darstellt. Hier gibt es ja zwei Möglichkeiten: Entweder bestehen schon präformierte anti-PF4/Heparin-Antikörper und es kommt sehr rasch zu einer schweren Immunreaktion oder es passiert gar nichts, weil der Weg der Induktion der Heparin-induzierten Thrombozytopenie ein ganz anderer ist (einmal Heparin, einmal Impfstoff). Die Aussagen der Arbeit von Tiede et al. Deuten ja eher in Richtung Version 2.

Menschen, die auf Grund einer Thrombophilie schon eine orale Antikoagulation einnehmen, nehmen ja sozusagen schon die Therapie der möglichen Impfnebenwirkung ein.

Wo man weiterlesen kann

Greinacher, A., Thiele, T., Warkentin, T. E., Weisser, K., Kyrle, P. A., & Eichinger, S. (2021). Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. New England Journal of Medicine, NEJMoa2104840. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840

Greinacher, A., Selleng, K., Wesche, J., Handtke, S., Palankar, R., Aurich, K., Lalk, M., Methling, K., Völker, U., Hentschker, C., Michalik, S., Steil, L., Schönborn, L., Beer, M., Franzke, K., Rangaswamy, C., Mailer, R. K., Thiele, T., Kochanek, S., … Renné, T. (2021). Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1

American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. (2021). Diagnosis and Management of Cerebral Venous Sinus Thrombosis with Vaccine-Induced Thrombotic Thrombocytopenia. Stroke, STROKEAHA.121.035564. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.035564

Tiede, A., Sachs, U. J., Czwalinna, A., Werwitzke, S., Bikker, R., Krauss, J. K., Donnerstag, F. G., Weißenborn, K., Höglinger, G. U., Maasoumy, B., Wedemeyer, H., & Ganser, A. (2021). Prothrombotic immune thrombocytopenia after COVID-19 vaccine. Blood. https://doi.org/10.1182/blood.2021011958