Was man über Neurotropie von SARS-CoV-2 wissen sollte

Mechanismen der Neurotropie von SARS-CoV-2

Wie neurotrop ist SARS-CoV-2 eigentlich?

In der Vergangenheit hatte ich Diskussionen mitbekommen (und mich auch in welche verstrickt), on SARS-CoV-2 nun total, nicht sonderlich oder nur ein bisschen neurotrop sei. Aber eigentlich ist das eine total behämmerte Frage. Wir kennen Viren, die hauptsächlich das Nervensystem infizieren und dort persistieren, wie die Herpes-Viren, wir kennen Viren, die ausschließlich das Nervensystem befallen, wie das JC-Virus und wir kennen die große Gruppe der Viren, die relativ wahllos Atemwegs-Schleimhaut, Lungen, Magen-Darm-Schleimhaut und auch das ZNS infizieren können, wie die meisten Atemwegserkrankungs-Viren und Gastroenteritis-Viren. Und in diese Gruppe gehören auch die Coronaviren und damit auch SARS-CoV-2.

Alle in der Neurologie Tätigen kennen die typischen Fälle (vermeintlich) viraler Meningitiden und Enzephalitiden, bei denen nie ein Erregernachweis gelingt und man immer heilfroh ist, wenn die Patienten dann Kinder im Kita- oder Grundschulalter zu Hause haben, die „auch gerade einen Infekt“ hatten. Und ja, manchmal gelingt uns der Nachweis von Entero- oder Adenoviren (und ganz selten von Coxsackie-Viren) und häufig nicht.

Wie SARS-CoV-2 in das ZNS gelangen kann

Zwei gut lesbare und interessante Arbeiten sind die Revier-Paper von Fotuhi et al. und von Yachou et al., welche aber aus 2020 stammen, was man an manchen Stellen merkt. Die Autoren arbeiten die Wege auf, wie SARS-CoV-2 überhaupt ins ZNS gelangen kann. Eine direkte Infektion des ZNS auf dem Blutweg ist nämlich für die meisten Viren gar nicht so banal möglich, da die Blut-Hirn-Schranke nicht ohne weiteres überwunden werden kann. Ein häufig benutzter Weg ist daher die Infektion der Riechschleimhaut, der Nasen-Rachen-, Darmschleimhaut oder des Plexus choroideus, um in das ZNS zu gelangen. Diese Mechanismen sind für viele Viren beschrieben, auch und insbesondere für andere Atemwegserkrankungserreger wie RSV und Influenza, aber auch für verschiedene Corona-Viren (sowohl tierische, als auch humanpathogene Stämme wie SARS-1, MERS und SARS-CoV-2). Von dort bedienen sich viele Viren des retrograden axonalen Transports, mit dem sie vom Infektionsort Richtung Nervenzelle transportiert werden. Das kennen alle Mediziner von der Tollwut und den Herpesviren, es ist aber ein relativ allgemeiner und häufig benutzter Infektionsmechanismus. Neben dem Riechnervenbündel betrifft das häufig den N. trigeminus und die sensiblen Anteile des N. vagus. Im Nervensystem angekommen (dem Hirnstamm, den hier befinden sich die Hirnnervenkerne), treffen sie auf die verschiedenen Abwehrmechanismen des Körpers. Eine der ersten Strukturen, auf die Viren dann treffen und die aktiviert wird, ist die Mikroglia. Das sind mononukleäre Fresszellen, die Aktivierung von Mikroglia spricht immer für eine Verletzung des ZNS oder einen informatorischen Prozess. Durch die Mikrogliaaktivierung kommt es zur Ausschüttung von Zytokinen und dem Anlocken von weiteren Immunzellen. Ausgeprägte Entzündungsprozesse des ZNS gelten jedoch als Aktivator von neurodegenerativen Prozessen, vermutlich spielt auch hier die Mikroglia eine entscheidende Rolle .

Wo man weiterlesen kann

Fotuhi, M., Mian, A., Meysami, S., & Raji, C. A. (2020). Neurobiology of COVID-19. Journal of Alzheimer’s Disease, 76(1), 3–19. https://doi.org/10.3233/JAD-200581

Yachou, Y., El Idrissi, A., Belapasov, V., & Ait Benali, S. (2020). Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients. Neurological Sciences, 41(10), 2657–2669. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04575-3

Wie kann man Neurotropie und Neuroinvasion messen?

Kurzer Ausflug in die Grundlagen der Liquordiagnostik

In der Neurologie sind heutzutage zwei Nachweis-Wege einer Infektion des ZNS üblich, wobei der Nachweis in der Regel aus dem Liquor per Liquorpunktion geführt wird: Der direkte Erregernachweis per PCR und der Nachweis spezifischer Antikörper gegen den Erreger, welche im ZNS in höherer Konzentration vorliegen als im Blut. Finden sich Antikörper gegen einen Erreger im Liquor stellt sich die Frage, ob diese wirklich im ZNS produziert wurden, oder aus dem Blut in den Liquor hinübergeschwappt sind. Ob und in welchem Maß das passiert, hängt mit der Dichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke zusammen. Diese ist bei jungen und gesunden Menschen sehr dicht, im Alter zunehmend undichter und bei entzündlichen Prozessen oft sehr durchlässig. Je durchlässiger die Blut-Hirn-Schranke aber ist, desto mehr Antikörper aus dem Blut werden sich im Liquor finden. Mit dem Reiber-Schema wird versucht, diesen Sachverhalt zu berücksichtigen. Die Idee ist, ein nur in der Leber synthetisiertes möglichst kleines Protein, nämlich Albumin zu nehmen. Mit dem kann dann das Maß der Dichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke bestimmt werden, da alles Albumin, was sich im Liquor findet unweigerlich aus dem Blut, bzw. aus der Leber stammen muss. Viel Albumin im Liquor bedeutet dann eine undichte Blut-Hirn-Schranke, wenig eine sehr dichte. Setzt man nun die verschiedenen Antikörper in das Verhältnis des Albumins im Serum zum Liquor, so kann man ableiten, wie viel Antikörper intrathekal, also im Liquor produziert wurden und wie viel rübergeschwappt sind. Dieses Verhältnis der Antikörper von Liquor zu Serum nennt man Antikörper-Spezifitäts-Index (ASI). Für die meisten Erkrankungen wird ein ASI von > 1,5 (also 1,5 mal so viele Antikörper im Liquor wie im Serum) gefordert, um eine sichere intrathekale Antikörperproduktion anzunehmen zu können.

Ich werde das Thema Reiber-Schema auch noch mal im Blog aufarbeiten, fürs Erste verweise ich aber mal auf die Webseite von Herrn Reiber himself: Link.

Erreger, die man nicht im Liquor per PCR und/oder Antikörper-Wert messen kann, obwohl sie da und auch weiterhin infektiös sind, kommen wirklich selten vor. Manchmal ist das beim JC-Virus so, wenn nur niedrige Viruslasten vorliegen. Dann kann man den Nachweis nur über eine Hirnbiopsie führen.

Nachweis von SARS-CoV-2 im ZNS

Diesen Grundgedanken nach stellt sich die Frage, kann man eine ZNS-Infektion von SARS-CoV-2 per PCR oder erhöhtem Antikörper-Spezifitätsindex nachweisen? In der Anfangsphase der Pandemie fanden sich in vielen Papern Hinweise auf häufige Nachweise von SARS-CoV-2-RNA im Liquor, so zum Beispiel auch in den oben zitierten von Fotuhi et al. und Yachou et al..

In den Arbeiten von Matschke et al. und Ermis et al. gelang der Nachweis von SARS-CoV-2 per PCR oder Antikörper-Spezifitätsindex maximal in 50% der Fälle, bei Helms et al. hingegen gar nicht. Eine Metaanalyse von Li et al. zeigt wiederum ein etwas anderes Bild. Da es eine Metaanalyse ist und auch noch aus diesem Jahr werde ich die Ergebnisse der Arbeit im Folgenden etwas genauer vorstellen:

Die Autoren fassten die Ergebnisse von 97 Studien mit insgesamt 468 COVID-19-Patienten, die eine Liquoruntersuchung erhalten hatten zusammen. In 25 Studien und bei insgesamt 30 Probanden wurde ein positiver PCR-Nachweis gefunden. Das sind nur 6,4% der Gesamtpopulation. Bei knapp 32% wurde ein entzündliches Liquorsyndrom mit erhöhter Leukozytenzahl im Liquor gefunden, bei knapp 43% eine Erhöhung der Gesamt-IgG im Liquor. Ein Antikörper-Spezifitätsindex wurde bei keinem der PCR-positiven Patienten erhoben.

Bei den 438 Probanden mit negativem PCR-Test im Liquor fand sich in 30% ein entzündliches Liquorsyndrom, bei 46,6% eine Erhöhung des Liquor Gesamt-IgG, bei 46% ein Nachweis von SARS-CoV-2-Antikörpern im Liquor, aber nur bei 23% eine intrathekale Immunglobulinsynthese, das heißt bei 23% stammten die COVID-19-Antikörper aus dem Blut.

Die Prätest-Wahrscheinlichkeit für einen positiven Liquorbefund (PCR oder ASI) scheint extrem von der Klinik der Patienten abzuhängen, die höchsten Nachweis-Wahrscheinlichkeiten bestanden bei Enzephalitiden, schweren Enzephalopathien und Guillain-Barré-Syndromen. Bei fehlender oder unspezifischer neurologischer Symptomatik gelang in der Regel kein SARS-CoV-2-Nachweis im Liquor.

Die Studie untersuchte auch 28 Autopsie-Studien mit insgesamt 202 Patienten, die mit oder an COVID-19 verstorben waren. Hier wurde bei 108 Probanden nach SARS-CoV-2-RNA gesucht und bei 52% gefunden und bei 85 Probanden nach viralen Proteinen (in der Regel Spike-Protein) und bei knapp 30% gefunden. Die meisten Nachweise gelangen aus der Riechschleimhaut (58%) (nun ja, ist mal nicht so ganz das ZNS), dem Riechhirn (26%), dem Großhirn (34%) und dem Hirnstamm (32%). Hier war es so, dass ein positiver Nachweis vor allem dann gelang, wenn „strukturelle Auffälligkeiten“ vorhanden waren, also eine Mikrogliaaktivierung oder Lymphozyteninfiltrate.

Zusammenfassend kann man also sagen, dass in ca. 6% aller untersuchten Fälle ein positiver Liquor-PCR-Test gelang und in 23% aller Fälle ein Nachweis einer intrathekalen spezifischen Immunglobulinsynthese gegen SARS-CoV-2. Das ist nicht nichts, aber im Vergleich zu anderen Erkrankungen des Nervensystems eher auffallend wenig. Für viele Erkrankungen (VZV-Infektionen, Neuroborreliose, usw.) wird ein positiver Liquorbefund als diagnostisches Kriterium gefordert.

Wo man weiterlesen kann

Helms, J., Kremer, S., Merdji, H., Clere-Jehl, R., Schenck, M., Kummerlen, C., Collange, O., Boulay, C., Fafi-Kremer, S., Ohana, M., Anheim, M., & Meziani, F. (2020). Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. New England Journal of Medicine, 382(23), 2268–2270. https://doi.org/10.1056/nejmc2008597

Li, Y., Zhang, Y., & Tan, B. (2021). What can cerebrospinal fluid testing and brain autopsies tell us about viral neuroinvasion of SARS‐CoV‐2. Journal of Medical Virology, 93(7), 4247–4257. https://doi.org/10.1002/jmv.26943

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Ermis, U., Rust, M. I., Bungenberg, J., Costa, A., Dreher, M., Balfanz, P., Marx, G., Wiesmann, M., Reetz, K., Tauber, S. C., & Schulz, J. B. (2021). Neurological symptoms in COVID-19: a cross-sectional monocentric study of hospitalized patients. Neurological Research and Practice, 3(1), 17. https://doi.org/10.1186/s42466-021-00116-1