Schwere COVID-19-Verläufe bei Kindern

Vorweg: Twitter mal wieder

An folgendem Tweet bin ich bei Twitter hängen geblieben:

Vor allem die Formulierung „brain spongiosis“ machte mich hellhörig, weil das etwas ist, was ich mit Prionen-Erkrankung, wie Creutzfeldt-Jakob (Link Wikipedia) oder BSE (Link Wikipedia) verbinde. In deutschsprachigen Accounts wurde das ganze dann auch wie folgt kommentiert:

oder

Ganz kurzer Exkurs: Bei der in den Drukos von Frau Dr. Werner per Screenshot einer NDR-Seite erwähnten Arbeit aus Lübeck handelt es sich um die hier besprochene: Link.

Auf jeden Fall hat mich das angetriggert. Also habe ich das Paper mal gelesen. Und dann noch gleich ein anderes, welches die Autoren als Quelle angeführt haben und was eigentlich noch interessanter klang. Worum geht es also?

Ein Fallbericht aus Brasilien

Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046

Diese Arbeit ist in einem „Regional-Ableger“ von Lancet erschienen, eingereicht wurde sie im Juni 2021, veröffentlicht im August 2021. Es handelt sich um einen Fallbericht, die Autoren sind alle in Rio de Janeiro tätig, stammen überwiegend aus der Pathologie und Neuropathologie. Das Paper arbeitet den tragischen Verlauf eines 14 Monate alten Mädchens auf, welches in einem brasilianischen Krankenhaus an einer COVID-Infektion verstorben ist.

Der klinische Fall

Das Mädchen habe sich nach der Geburt bis zu einem Alter von 10 Monaten normal entwickelt. Dann sei eine Gedeihstörung aufgetreten, es kam zu Erbrechen, einer (Muskel-)Hypotonie (also keinem niedrigen Blutdruck) und zum Auftreten von epileptischen Anfällen. Eine erste stationäre Behandlung erfolgte unter der Verdachtsdiagnose eine viralen Meningitis, wobei zu diesem Zeitpunkt keine weiterführende diesbezügliche Diagnostik erfolgt sei. In den Monaten darauf, sei es zu drei weiteren stationären Aufnahmen auf Grund sehr ähnlicher Symptome gekommen. Bei der insgesamt vierten stationären Aufnahme fiel ein pathologisch verlangsamtes EEG auf, erst dann wurde eine Liquoruntersuchung durchgeführt, welche aber unauffällig verblieb. Das Mädchen wurde mit einem (aus der Sicht eines westeuropäischen Erwachsenen-Neurologen sehr veraltet anmutenden) Antiepileptikum (Phenobarbital) entlassen. Einen Monat später wurde das Mädchen wieder (nun zum fünften Mal) stationär aufgenommen. Wieder war Erbrechen das Hauptsymptom, zudem wurden unwillkürliche repetitive Bewegungen der linken Körperseite beobachtet, zudem eine Parese der Nacken- und Schultermuskulatur mit der Unfähigkeit den Kopf zu halten, einer ausgeprägten Haltungsinstabilität auf Grund der muskulären Hypotonie und dem klinischen Bild einer Pneumonie mit leicht erniedrigter Sauerstoffsättigung bei aber noch unauffälligen Entzündungsparametern. Acht Tage nach Aufnahme wurde eine Computertomographie durchgeführt, welche abnorm weite Seitenventrikel und einen erweiterten dritten Ventrikel zeigte. Die erste Verdachtsdiagnose war nun Hirndruck bei einer angenommenen Liquorabflussstörung. Zudem fand sich eine kaum abgrenzbare Mark-Rinden-Differenzierung (Link CT-Aufnahmen aus dem Paper), wie man sie bei Hypoxien sieht. Zu diesem Zeitpunkt war das Kind wach und unter Sauerstoffgabe stabil. Zwei Wochen nach stationärer Aufnahme kam es zu einer raschen Verschlechterung des Zustandes, es wurde per PCR eine SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen, nach anfänglich weiter stabilem Verlauf kam es dann zu einer raschen klinischen Verschlechterung mit Multiorganversagen und Sepsis, an welcher das Mädchen schlussendlich verstarb.

Die Autoren führen eine Tabelle an, in denen sie erhobene Laborparameter zu verschiedenen Zeitpunkten darstellen. Eine Synopsis der wichtigsten Parameter habe ich hier noch einmal zusammengestellt:

Normalwerte // Tage nach Aufnahme41014172325
Hb11,1-14,1 g/dl16,612,312,39,910,110,6
Thrombozyten200-550 x 103/µl304343295383393
Leukozyten6-16 x 103/µl15,720,232,717,524,635,8
Kreatinin0,3-08 mg/dl0,40,40,30,30,30,3
Harnstoff 10-50 mg/dl251427221317
CRP0-5 mg/l20,86,126,7108,1
nach: Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046

Betrachtet man die Laborwerte, so scheint die systemische Entzündungsreaktion an Tag 10 nach stationärer Aufnahme begonnen zu haben, eine erste relevante CRP-Erhöhung ist erst eine Woche später messbar. LDH oder Ferritin als typische bei COVID-19 erhöhte Parameter wurden nicht bestimmt oder nicht berichtet.

Anderthalb Tage nach dem Versterben erfolgte eine Autopsie. Die Ergebnisse der Autopsie machen den Hauptteil des Papers aus.

Die Autopsie-Ergebnisse

Hier fasse ich die wesentlichen Ergebnisse möglichst kurz zusammen. An dem verstorbenen Kleinkind wurde eine komplette Autopsie inclusive neuropathologischer Untersuchung durchgeführt. In den Lungen zeigte sich das Vollbild einer COVID-Pneumonie mit interstitiellen Infiltraten, aber auch kleinen Lungenembolien und Einblutungen in das Lungengewebe. Es fanden sich eine Speiseröhren- und Magenschleimhautentzündung, eine Fettleber (mit 14 Monaten !?) und hier auch Lymphozyteninfiltraten, eine schwere Nekrose der gesamten Bauchspeicheldrüse und eine diffuse Nierenschädigung (auch hier mit kleinen Thromben). Das Gehirn war um ein Drittel leichter als das Normgewicht in dem Alter, die Erweiterung der Liquorräume – welche in der CT aufgefallen war- stellte sich als e vacuo-Erweiterung (also durch eine Hirnatrophie und nicht durch einen Hydrozephalus) heraus. Es fiel eine kortikale Atrophie auf, zudem ausgedehnte Nekrosen in den Temporallappen, bei denen das Hirngewebe als „extremely soft“ beschrieben wurde. Während das Kleinhirn normal erschien, imponierte die Pons atrophiert. Riechhirn und Riechnerven konnten auf Grund der Nekrosen nicht entnommen werden.

Mikroskopisch fiel neuropathologisch in vielen Regionen der Großhirnrinde eine laminare kortikale Nekrose (Link Radiopedia) auf, wie sie bei Hypoxien gesehen wird, allerdings auch ein diffuses Hirnödem und ubiquitäre Einsprossungen kleinster Gefäße mit perivaskulären Lymphozytenansammlungen. Nekrosen von Nervenzellen wurden auch in den Stammganglien und dem Thalamus beobachtet, dort teilweise schon mit einer reaktiven Gliose und mit der Eingangs erwähnten „spongiosis“, auf die aber nicht weiter eingegangen wird. Darüber hinaus fanden sich eine Entzündung der weichen Hirnhäute und eine diffuse Mikroglia-Aktivierung.

SARS-CoV-2-RNA konnte erwartungsgemäß in der Lunge nachgewiesen werden, im Gehirn im Epithel des Plexus choroideus (Link Wikipedia) und weniger in den Ventrikeln. Spike-Protein ließ sich in einzelnen Kortexzellen nachweisen, darüber hinaus aber nicht, was sich – ebenso wie die neuropathologischen Befunde der Mikrogliaaktivierung und die der lymphozytären Infiltrationen – mit den Ergebnissen anderer neuropathologischer Arbeiten, wie der aus Hamburg deckt (ich hatte das mal in dem Blogbeitrag zur Frage der Neurotropie von SARS-CoV-2 erläutert, Link). Generell ließen sich bei der Autopsie in anderen Organen deutlich weniger Viruskopien nachweisen, als in Lunge und Großhirn, dort allerdings vor allem in den Gefäßwänden des Plexus choroideus und mittleren bis kleinen Arterien:

We found that SARS-CoV-2 infection was restricted at the lumina of ChP capillaries and medium-sized blood vessels.

Die Zusammenfassung

Und hier wird es meines Erachtens wichtig für die Einordnung. Die Autoren schreiben nämlich:

The child’s brain presented severe cortical neuronal loss, macrophage activation, and reactive gliosis, which are expected in encephalopathies. The encephalopathy reported here might have been related to hypoxia, secondary to both prolonged seizures and severe pneumonitis. A putative pre-existing condition (not diagnosed in life) contributing to this clinical status cannot be ruled out. Although we cannot determine the relative contribution of SARS-CoV-2 infection to our patient’s encephalopathy, a recent study reported similar neurological complications of COVID-19 in previously healthy children, with or without co-infections.

Auf das erwähnte Paper geh ich gleich noch ein, das ist nämlich sehr interessant. Weiter schreiben die Autoren:

Therefore, it is possible that our patient’s SARS-CoV-2 infection substantially exacerbated a previously undiagnosed encephalopathy caused by a pre-existing condition

In den „Conclusions“ heißt es dann noch einmal:

The severe encephalopathy reported here could have resulted from recurrent seizures due to an undiagnosed aetiology. Despite the putative prior encephalopathy, we cannot ignore its possible exacerbation due to SARS-CoV-2 infection.

Zusammenfassend handelt es sich um einen tragischen Fall eines – so verstehe ich die klinische Schilderung zumindest – schwer kranken Kindes, welches an einer zu Lebzeiten nicht diagnostizierten Enzephalopathie unklarer Genese gelitten hat. Diese scheint sich mit dem 10. Lebensmonat manifestiert zu haben und zu den epileptischen Anfällen, der Hirnatrophie und der Bewegungsstörung beim fünften stationären Aufenthalt geführt zu haben. Dieses sehr kranke Kind ist dann an einer fulminant verlaufenden COVID-19-Erkrankung verstorben. So ist das in den Tweets und den Drukos darunter aber nicht kommuniziert worden.

Eine Kinder-Bildgebungs-Studie

Lindan, C. E., Mankad, K., Ram, D., Kociolek, L. K., Silvera, V. M., Boddaert, N., Stivaros, S. M., Palasis, S., Akhtar, S., Alden, D., Amonkar, S., Aouad, P., Aubart, M., Bacalla, J. A., Barbosa, A. A., Basmaci, R., Berteloot, L., Blauwblomme, T., Brun, G., … Vézina, G. (2021). Neuroimaging manifestations in children with SARS-CoV-2 infection: a multinational, multicentre collaborative study. The Lancet Child & Adolescent Health, 5(3), 167–177. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30362-X

Auf diesen Artikel verweisen die Autoren des Fallberichts mehrfach und ich fand ihn ernsthaft interessant und vorstellenswert.

Die Eckdaten

In dieser kleinen Studie wurden neuroradiologische Bilddaten von insgesamt 38 Kindern mit COVID-19-Erkrankungen und neurologischen Komplikationen systematisch ausgewertet. Die Autoren konnten mehrere Erkrankung-Kategorien herausarbeiten. So beschreiben sie

  • ADEM-ähnliche Erkrankungen in 16 Fällen
  • eine Myelitis in 8 Fällen
  • eine Radikulitis oder Hirnnervenneuritis bei 13 Patienten
  • Balkenläsionen in 7 Fällen, vor allem im Splenium (dem hinteren Anteil des Balkens, Link Wikipedia)
  • und Myositiden bei 4 Kindern
  • 34 Fälle hatten ein gutes Outcome, 4 Kinder sind jedoch an den ZNS-Komplikationen, bzw. Infektionen des ZNS verstorben

Klinische Verläufe

ADEM-ähnliche Verläufe

Das Thema ADEM (akute demyelinisierende Enzephalomyelitis) hatten wir zuletzt mehrfach, einmal als Folge der Masern-Infektion (Link) und einmal als „klassische“ Impfnebenwirkung (Link). Die in dieser Studie betrachteten ADEM-ähnlichen Erkrankungsbilder waren oft bilateral und reichten von sehr ausgedehnt bis sehr klein und dezent. Die umfangreiche Antikörpertestung im Liquor der Kinder mit ADEM-artigen Veränderungen im Gehirn blieb bei 10 Kindern unauffällig, ein Kind hatte Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren und ein Kind Antikörper gegen MOG. Schwer verlief der Fall des Kindes mit der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zusätzlich zur COVID-Erkrankung. Von anderen Virusinfektionen ist die Triggerung von Autoimmunenzephalitiden bekannt, der Klassiker in der Neurologie ist die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis nach einer Herpes-Enzephalitis (siehe z.B. Hacohen et al.).

Myelitiden

Aufmerksamen Bloglesern wird auffallen, dass die Myelitiden als zweite häufige „klassische“ Impfkomplikation gelten, nun aber auch hier als häufige Komplikation auftauchen. Die Myelitiden verliefen – wie die ADEM-Fälle – ebenfalls durchaus unterschiedlich. In einem Fall wurde eine langstreckige, schwere Myelitis berichtet, die mich eher an eine spinale Ischämie (Link Wikipedia) oder eine NMO-Spektrumerkrankung (Link Wikipedia) erinnert und die – passend zu einer spinalen Ischämie – defekthaft mit schwerem Querschnittssyndom und deutlicher Rückenmarks-Atrophie im weiteren Verlauf ablief. Ein Kind mit einer tödlich verlaufenden TBC a.e. als Sekundärinfektion (siehe unten) entwickelte eine schwere Myelitis. In den anderen Fällen handelte es sich eher um „typische“ para- und postinfektiöse Myelitiden mit eher gutartigem Verlauf.

Radikulitiden und Hirnnervenneuritiden

Und das ist dann die dritte „typische“ Impfnebenwirkung (zur Einordnung, warum das so ist, kommen wir gleich). Die Entzündung der Nervenwurzeln und der Hrinnerven verliefen mild.

Balkenläsionen

Die Balkenläsionen im Splenium scheinen von der MR-Morphologie zum Teil entzündlich vermittelt und zum Teil ischämischer Genese zu sein. Die Prognose war ingesamt günstig, die Kinder, die sich nicht komplett erholten, hatten melde Restsymptome.

Die tödlich verlaufenden Fälle

Zwei zuvor gesunde Kinder sind an einer ZNS-Tuberkulose verstorben. Dies ist sehr ungewöhnlich, die Autoren spekulieren daher darüber, dass die Infektion von Plexus choroideus und Gefäßen, die zu den Ventrikeln ziehen, eine sekundäre Einwanderung von Tuberkulose-Bakterien in das ZNS ermöglicht haben. Bei den anderen beiden Kindern führte einmal eine Varizella-Zoster-Infektion mit Enzephalopathie zur stationären Aufnahme, die Diagnose einer SARS-CoV2-Infektion wurde erst im Verlauf gestellt, es kam zu einer zusätzlichen MRSA-Sepsis (Link Wikipedia). Bei dem vierten Kind kam es zu einer bakteriellen Meningitis mit Begleitvaskulitis.

Was haben ADEM, Myelitis und Radikulitis hier zu suchen?

Es scheint, dass diese Erkrankungen besonders typische neurologische Manifestationsorte einer überschießenden Autoimmunreaktion sind. Daher sieht man sie sowohl post- und paarinfektiös, als auch nach Impfungen und daher bei Kindern mehr als bei Erwachsenen mit dem „trägeren“ und „langsameren“ Immunsystem.

Ein Fazit, bzw. drei

Die erste Botschaft muss (mal wieder) lauten: Vereinfachen und verkürzen, auch diese Artikel taugen hierfür nicht. Es ist und bleibt ein typisches Twitter-Problem, dass sowohl Zeichenbegrenzung als auch Lager-, bzw. Bubble-Bildung das Vereinfachen begünstigen.

Das zweite Fazit lautet: Artikel lesen (und nicht nur die Überschrift oder das Abstract) lohnt sich. Hier kann ich allen vor allem den zweiten Artikel empfehlen, der auch sehr schöne, einprägsame radiologische Aufnahmen enthält. Und es ist – wie eigentlich alle COIVD-Paper – ein open access-Artikel.

Und zu guter letzt: Ja, gemessen an der Zahl der vielen, vielen Infektionen verläuft COVID-19 bei vielen, vielen Kindern recht mild und harmlos (soweit wir wissen). Aber eben nicht bei allen und alleine in diesen beiden Artikeln werden Fälle von fünf Kindern geschildert, die an COVID-19, bzw. Komplikationen der COVID-Erkrankung verstorben sind. Und es wurden 34 weitere Fälle geschildert, bei denen ernsthafte – wenn auch oft gut ausheilende – neurologische Komplikationen aufgetreten sind. Das führt zu Hospitalisierung, Angst und Anspannung sowohl bei den Kindern als auch bei ihren Eltern. Berücksichtigt das bei eurer Impfentscheidung. Auch hier gilt m.E. Wut und Bockigkeit sind am Ende schlechte Ratgeber.

PS: Was es nun mit der brain spongiosis auf sich hatte, bleibt weiterhin unklar.

Wo man weiterlesen kann

Hacohen, Y., Deiva, K., Pettingill, P., Waters, P., Siddiqui, A., Chretien, P., Menson, E., Lin, J.-P., Tardieu, M., Vincent, A., & Lim, M. J. (2014). N -methyl- D -aspartate receptor antibodies in post-herpes simplex virus encephalitis neurological relapse. Movement Disorders, 29(1), 90–96. https://doi.org/10.1002/mds.25626

Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046

Lindan, C. E., Mankad, K., Ram, D., Kociolek, L. K., Silvera, V. M., Boddaert, N., Stivaros, S. M., Palasis, S., Akhtar, S., Alden, D., Amonkar, S., Aouad, P., Aubart, M., Bacalla, J. A., Barbosa, A. A., Basmaci, R., Berteloot, L., Blauwblomme, T., Brun, G., … Vézina, G. (2021). Neuroimaging manifestations in children with SARS-CoV-2 infection: a multinational, multicentre collaborative study. The Lancet Child & Adolescent Health, 5(3), 167–177. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30362-X

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