Last year, "Analysis of nearly 1 million Danish health records found patients who tested + for #COVID19 were more likely to be diagnosed with #Alzheimer’s disease, #Parkinson’s disease & stroke." https://t.co/rT73CLfhgh NOW, US researchers say they know how this happens. MORE
Eine US-Wissenschaftsjournalistin und Pulitzer-Preisträgerin mit mehr als 200.000 Followern auf Twitter teasert im Mai 2023 eine Pressemitteilung der East Carolina University (Link) mit einer im Juni 2022 veröffentlichten dänischen retrospektiven Kohortenstudie an, nach der nach COVID-Infektionen ein erhöhtes relatives Risiko für Alzheimer-Erkrankungen und Parkinson-Syndrome besteht. Dabei ist in dem Teaser-Beitrag (Link) die Studie nicht mal verlinkt, sondern wird nur angekündigt. Es handelt sich – nach kurzer Recherche in gängigen Suchmaschinen – aber um diese Studie (Zarifkar P, Peinkhofer C, Benros ME, Kondziella D. Frequency of Neurological Diseases After COVID-19, Influenza A/B and Bacterial Pneumonia. Front Neurol. 2022;13:904796. doi:10.3389/fneur.2022.904796, Link pdf), die seinerzeit medial durchaus Wellen geschlagen hat und vielerorts eingeordnet wurde.
Der Impact in den sozialen Medien ist erwartbar, insbesondere wird der Tweet nun von den üblichen COVID-Doomsday-Propheten geteilt, die Heerscharen von Demenzkranken nach durchgemachter COVID-Infektion befürchten (vielleicht aber auch herbeisehnen). Das Ganze ist ärgerlich, sogar sehr ärgerlich und das auf mehreren Ebenen und darum soll es hier gehen:
Die dänische Kohortenstudie
Zarifkar P, Peinkhofer C, Benros ME, Kondziella D. Frequency of Neurological Diseases After COVID-19, Influenza A/B and Bacterial Pneumonia. Front Neurol. 2022;13:904796. doi:10.3389/fneur.2022.904796
Fangen wir mit der Studie an. Ausgewertet wurden elektronische Patientenakte der dänischen Bevölkerung im Zeitraum Februar 2020 bis November 2021, also aus der Frühphase der Pandemie mit dem Wuhan-Wildtyp der alpha- und der delta-Variante, zudem bis Ende 2020 aus der Prä-Impfstoff-Ära. In diesem Zeitraum wurden 43.375 Däninnen und Dänen positiv auf COVID getestet, von diesen 35.362 Erkrankte ambulant und 8.013 stationär behandelt. Es wurde das Risiko berechnet einen Monat, drei, sechs und 12 Monate nach COVID-Infektion eine neurodegenerative (Alzheimer-Demenz, Parkinson-Erkrankung), eine zerebrovaskuläre (ischämische Schlaganfall, Hirnblutung, Subarachnoidalblutung) oder eine autoimmunvermittelte Erkrankung (Multiple Sklerose, Guillain Barré-Syndrom, Myasthenia Gravis, Narkolepsie) zu erleiden, bzw. dass zu diesen Zeitpunkten eine entsprechende ICD-10-Diagnose dokumentiert wurde. Bei dieser Auswertung war das relative Risiko eine Alzheimer-Demenz sechs und 12 Monate nach durchgemachter COVID-Infektion bei ambulant behandelten Patienten um den Faktor 3,6, bzw. 3,5 erhöht, bei stationär behandelten um den Faktor 3,5 und 3,4. Die Autoren berechneten das Risiko noch mal, nachdem Dänen mit in der Vorgeschichte durchgemachten Delirien ausgeschlossen wurden (da ein Delir eine nachhaltige kognitive Verschlechterung bedingen kann, Link): Es blieb erhöht. Etwas ähnliches ließ sich für Parkinson-Erkrankungen berechnen. Hier was das Risiko um den Faktor 2,4, bzw. 2,7 erhöht. Aber: Im Vergleich zu Patienten, die eine Influenza oder bakterielle Pneumonie durchgemacht hatten und stationär behandelt wurden fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied sowohl hinsichtlich des Alzheimer-, als auch des Parkinson-Risikos.
Finally, there was no excess risk of Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease compared to influenza or bacterial pneumonia inpatients.
Durchgehend erhöht (um den Faktor 2,3 bis 2,7) – kongruent zu anderen Studien – blieb das Schlaganfall-Risiko, besonders kurz nach der COVID-Infektion. Influenza-Patienten hatten dieses erhöhte Schlaganfall-Risiko nicht, wohl aber die Pneumonie-Patienten. Ebenfalls fand sich ein leicht erhöhtes Hirnblutung- (ICB), aber nicht Subarachnoidal-Blutungs-Risiko. Autoimmunerkrankungen traten – anders als zu Anfang der Pandemie vermutet – nicht vermehrt nach durchgemachter COVID-Infektion auf.
Soweit, so normal. Ärgerlich wird aber die Zwei-Sätze-Einleitung der Diskussion, wenn man Titel, Abstract und auch weitergehende Diskussion der Autoren betrachtet:
Key findings from this population-based cohort study covering roughly half of Denmark’s population include an increased frequency of new-onset neurodegenerative and cerebrovascular (but not neuroimmune) disorders in COVID-19 positive compared to COVID-negative individuals. However, when comparing the frequencies of these disorders after COVID-19 with those after influenza and community-acquired pneumonia, we found no significant differences, except for ischemic stroke.
Seriös wäre meines Erachtens gewesen zu schreiben: Nach durchgemachter schwerer Atemwegsinfektion (SARI) ist das Risiko nach 6, bzw. 12 Monaten die Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung zu erhalten erhöht. Nach COVID-Infektion ist zudem das Schlaganfall-Risiko erhöht, vor allem kurz nach der Infektion.
Leider schreiben das die Autoren nicht, leider betonen sie – wo es nur geht – den COVID-Part und erwähnen die anderen Atemwegsinfektionen eher nebenbei.
Kausalität und Korrelation
Was in der öffentlichen Rezeption der Studie – und der Darstellung der Autoren – untergeht: Das Studiendesign erlaubt keine Aussage zu einer etwaigen Kausalität, es kann allenfalls eine Korrelation zeigen (dies tut es, aber so wie oben beschrieben). Was auch untergeht: Die akzeptierte Hypothese der Entstehung neurodegenerativer Erkrankung, das Konzept der Proteinopathien (Link), bei der sich pathogene Eiweiße prionartig von Zelle zu Zelle ausbreiten bedingt einen Jahrzehnte andauernden Krankheitsprozess, bevor überhaupt Symptome auftreten. In keinem Fall ist eine zuvor nicht vorhandene Proteinopathie, die innerhalb von sechs, bzw. 12 Monaten neu auftritt und symptomatisch wird plausibel. Sowenig wie es Turbokrebs nach COVID-Infektion oder -Impfung gibt, gibt es Turbo-Alzheimer.
Entsprechend der Aufmachung und Vorstellung der Studie war die mediale Rezeption für eine einzelne Studie durchaus beachtlich, viele Medien sahen sich aber zu einer Einordnung genötigt. So zitiert DER SPIEGEL den DGN-Generalsekretär Peter Berlit (Link):
Peter Berlit, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), sagte der dpa: Man könne aus der Studie nicht ableiten, dass ein Mensch nach einer Coronainfektion ein erhöhtes Risiko habe, zu einem späteren Zeitpunkt Alzheimer zu entwickeln. Es sei lediglich gezeigt worden, dass nach einer Infektion häufiger Symptome diagnostiziert würden. Er verweist darauf, dass auch äußere Faktoren – etwa das Verlieren des gewohnten Umfeldes, weil jemand in eine Klinik muss – dazu führen können, dass eine bereits bestehende Alzheimer-Erkrankung symptomatisch wird.
Auch der Beitrag des RedaktionsNetzwerk Deutschland benutzt die selbe Artikel-Grundlage (Link), ebenso die Rheinische Post (Link). Die DW ergänzt noch (Link):
Gerade weil das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson laut der Studie nach einer Coronainfektion nicht höher sei als bei anderen Atemwegserkrankungen, sei es wahrscheinlich eher der Infekt an sich, der das Risiko steigert. „Das ist nicht wirklich neu“, sagt der Neurologe Berlit.
Auch der WDR ordnete die Studie seinerzeit ähnlich ein: Link.
Und so muss man meines Erachtens diese – und andere, ähnliche – Studien einordnen. Ein kausaler Zusammenhang im Sinne eines de novo-Krankheitsprozesses ist nicht plausibel, wohl aber die Demaskierung einer vorbestehenden, bis dahin subklinischen, unter dem Radar verlaufenden, neurodegenerativen Erkrankung. Das ist ein Phänomen, welches man – auch abseits von Infektionserkrankungen – bei vielen älteren Patienten im Krankenhaus beobachten kann und welches regelmäßig Konfliktstoff in der Interaktion mit Angehörigen liefert. Mit Erkrankung, Umgebungswechsel, ggfs. Narkose, Behandlung auf einer Überwachungsstation ohne eindeutigen Tag-Nacht-Rhythmus demaskieren sich vorbestehende Defizite, ohne dass ein (merkbares) Delir vorliegt. Für die Familie der Patienten entsteht oft der Eindruck: „Das“ ist im Krankenhaus gekommen, während die Behandler sich sicher sind: „Das“ war doch vorher schon so.
Der Auslöser von Neurodegeneration
Der zweite Teil des Threads zielt genau wie die Studien-Autoren, die im SPIEGEL/RND/Rheinische Post-Artikel erwähnte Anja Schneider vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) oder Martin Korte vom Helmholtz-Institut für Infektionsforschung in Braunschweig (Link) auf eine grundsätzliche Frage ab: Bei den Proteinopathien ist der Auslöser des Krankheitsprozesses unklar. Eine genetische Komponente wird vermutet, zudem ein oder mehrere Umweltfaktoren, warum Person A nun Alzheimer entwickelt, Person B aber nicht. Als mögliche Auslöser (ggfs. auch ein Auslöser unter vielen) werden seit langem Infektionserkrankungen diskutiert. Dafür gibt es historische Anhaltspunkte (Parkinson-Welle nach der spanischen Grippe), aber auch Hinweise aus der Grundlagenforschung, siehe auch Linksammlung oben. Dabei gibt es immer weniger Hinweise auf ein COVID-exklusives Geschehen, vielmehr scheinen Infektionen durch die Ausschüttung von Entzündungseiweißen, proinflammatorischen Zytokinen, neurotoxisch zu wirken bzw. Neurodegenerations-Kaskaden anzustoßen.
Dies wird in dem Thread von Frau Garrett gar nicht so deutlich, wohl aber in der Pressemitteilung der East Carolina Universität, die sie verlinkt:
It’s going to be five to 10 years before we have any of this epidemiological data to say ‘yes, it does increase risk for neurological disorders or neurodegenerative disorders
Fazit
Nach schweren Atemwegsinfektionen (SARI) können sich vorbestehende neurodegenerative Erkrankungen demaskieren, dabei bestand in der hier zitierten retrospektiven Studie kein Unterschied zwischen COVID-, Influenza-Infektion oder bakterieller Pneumonie. Übereinstimmend mit anderen Studien führte COVID-19 in der Akutphase – anders als andere SARI zu mehr Schlaganfällen.
Dass Infektionskrankheiten ein möglicher Auslöser/Verstärker für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen sind, wird seit Jahren vermutet, es gibt entsprechende Hinweise aus der Grundlagenforschung – welche durch die SARS-CoV-2-Pandemie einen deutlichen Forschungs- und Erkenntnisschub erfahren hat und derartige Mechanismen aufzeigen konnte – und es wäre extrem unplausibel, wenn das am Ende für COVID nicht gelten würde.
Weiterhin kann man offenbar nicht nur mit Sex, sondern auch mit COVID-Themen im Titel Klick- und Zugriffszahlen erhöhen, auch wenn es eigentlich um grundlegende medizinwissenschaftliche Themen und Zusammenhänge geht. Mich nervt das mittlerweile extrem.
Abbildungen
Die Abbildungen stammen von unsplash. Titelbild: Link, Käfer: Link.
In dem Blogbeitrag erörtern die Autorinnen Frauke Brosius-Gersdorf und Nicole Friedlein Möglichkeiten, wie man nicht gegen COVID-19 Geimpfte an den Behandlungskosten einer etwaigen medizinischen Behandlung wegen COVID-19 oder COVID-19-Krankheitsfolgen beteiligen könnte.
Was steht drin?
Erst einmal, der Beitrag ist in einem juristischen Blog erschienen, es geht hierin um Juristerei und nicht um Medizin oder Medizinethik. Zweitens, bevor man den Beitrag wichtig nimmt, er ist auf gesundheitsrecht.blog erschienen, das ist sicherlich kein Leitmedium (dieser Blog übrigens auch nicht). Drittens, er erstreckt sich über zwei Seiten und ist zwar wegen der juristischen Erläuterungen etwas mühsam zu lesen, aber es ist durchaus machbar. Für die, die die Lektüre nicht übers Herz bringen hier ein kurzer Abriss:
Die Autorinnen erläutern zunächst, dass der Gedanke der Solidargemeinschaft, welche einzelne Mitglieder nicht für Risikoverhalten / -konstellationen sanktioniert bei der gesetzlichen Krankenversicherung prinzipiell deutlich höher gehängt wird, als bei anderen (gesetzlichen) Versicherungen und erst recht als bei privaten. Diese Solidargemeinschaft sei aber durch zunehmend steigende Gesundheitsausgaben immer mehr gefordert, die gesetzlichen Krankenversicherungen zunehmend defizitär, was zu höheren Beitragszahlungen und Steuerzuschüssen führe. Die COVID-Pandemie habe dabei noch einmal besonders zu einem Anstieg der Gesundheitsausgaben geführt, intensivmedizinische Behandlungen auf Grund von COVID-19 seien besonders teuer, dennoch seien 22% der deutschen Bevölkerung nicht gegen COVID geimpft. Da die Impfung gut gegen schwere COVID-Verläufe schütze, seien Ungeimpfte besonders prädestiniert, einen schweren (und teuren) COVID-Verlauf zu entwicklen. Im Sozialgesetzbuch sei explizit eine Kostenbeteiligung an Behandlungskosten vorgesehen, wenn
sich Versicherte eine Krankheit vorsätzlich oder bei einem von ihnen begangenen Verbrechen oder vorsätzlichen Vergehen zugezogen haben.
Die Autorinnen führen aus, dass man ihrer Ansicht nach Vorsatz bei Nichtimpfung und einen Kausalzusammenhang zwischen fehlender Impfung und schwerem Krankheitsverlauf annehmen kann, dass es aber einen Ermessensspielraum der Krankenkassen gebe. Prinzipiell sei die rechtliche Auslegung aber nicht so eindeutig, so dass die Autorinnen eine entsprechende gesetzliche Regelung vorschlagen. Im Folgenden wird das Für und Wider einer gesetzlichen Regelung erörtert, bei dem die Autorinnen recht eindeutig mehr für- als widersprechende Argumente aufführen. Mehr zu diesem Teil des Beitrags jedoch gleich.
Zwei Gedankenstränge
Für mich finden sich in der Argumentation der Autorinnen, vor allem in der Diskussion für eine gesetzliche explizite Regelung zwei Gedankenstränge, die man jeweils gesondert betrachten muss:
ein COVID-spezifischer und
ein genereller zum Thema Eigenbeteiligung an Behandlungskosten in der gesetzlichen Krankenversicherung
Die Tyrannei der Ungeimpften
Der COVID-spezifische Gedankenstrang erscheint mir seltsam aus der Zeit gefallen und eher aus den Unzeiten von 2G+ Ende 2021/Anfang 2022 zu stammen. Vor allem stellt sich hier die Frage nach der Relevanz. Die COVID-Krankheitslast hat seit Anfang 2022 extrem stark abgenommen, in der Bevölkerung existiert eine breite Immunität durch Impfungen und durchgemachte Infektionen und auch bei nicht gegen COVID-19 Geimpften dürfte die Zahl der Immunnaiven mittlerweile durch Vorinfektionen extrem gering sein, was zum allgemein zu beobachtenden Phänomen führt, dass schwere COVID-Verläufe ziemlich selten geworden sind. Der tatsächliche monetäre Wert einer derartigen Regelung für die gesetzlichen Krankenkassen dürfte dementsprechend gering sein.
Dazu kommt, dass der Sachverhalt mittlerweile weniger eindeutig gesehen wird. Zumindest in vielen skandinavischen Ländern wird eine COVID-Impfung für gesunde unter 50-jährige ohne Risikofaktoren und für Kinder und Jugendliche gar nicht mehr empfohlen, in den USA hingegen für alle ab dem Babyalter.
Der unbedingte Wunsch (der in dem Beitrag ja recht unverhohlen formuliert wird) nicht Geimpfte an „ihren“ Behandlungskosten zu beteiligen hat viel von „zur Rechenschaft ziehen“ von Personen mit nonkonformen Verhalten, ist am Ende nur die Fortsetzung der Montgomery’schen „Tyrannei der Ungeimpften“. Manche Menschen brauchen aber offenbar einen Sündenbock. Und was für die einen dann eine kinderbluttrinkende (mehr oder weniger antisemitisch konnotierte) globale Elite ist, sind für die anderen halt „die Ungeimpften“ und für die Dritten reichen schon „die Ausländer, die uns Frauen und Arbeit wegnehmen“. Wer sowas für sich braucht, sei’s drum. Dann wäre es einfach ein sinnloser Artikel, der viel über die Kleingeistigkeit der Autorinnen aussagt, aber mehr auch nicht. Es gibt aber gute Gründe anzunehmen, dass das nicht so ist:
Der generelle Ansatz
Der Grund warum ich überhaupt hier was schreibe und ich den Blogbeitrag für diskussionswürdig halte, ist aber ein anderer: Ich denke, das ganze ist mehr oder weniger ein trojanisches Pferd für die Aufweichung des Solidarprinzips der gesetzlichen Krankenversicherung, bzw. ein „Testballon“, um zu schauen, wie weit man gehen kann und um eine (vermeintlich) eindeutige Stimmungslage (zumindest bei den gängigen dafür empfindsamen Politiker:innen, Parteien und Medien) auszunutzen. Fangen wir mal mit dem Fazit des Artikels an:
Die engen Anwendungsvoraussetzungen des § 52 I Alt. 1 SGB V stellen Hürden für eine Beteiligung nichtgeimpfter Versicherter an den Kosten ihrer Covid-19-Behandlung dar. Im Hinblick auf die zurückhaltende Anwendungspraxis der Krankenkassen ist kaum zu erwarten, dass Nichtgeimpfte auf der Grundlage dieser Vorschrift tatsächlich an ihren Behandlungskosten beteiligt werden.
Die aktuelle Gesetzeslage reicht also nicht für das Ansinnen der Autorinnen.
Die Einführung einer zumutbar und gleichheitskonform gestalteten neuen Vorschrift zur Beteiligung von Versicherten an den Kosten ihrer coronabedingten Krankenbehandlung bei Nichtimpfung gegen Covid-19 ist verfassungsrechtlich machbar. Sie würde sowohl dem Bedürfnis nach einer eigenverantwortlichen Impfentscheidung gerecht als auch schützte sie die Beitrags- und Steuerzahlergemeinschaft vor den teilweise beträchtlichen Ausgaben für die Behandlung von Covid-19-Krankheiten nichtgeimpfter Versicherter.
Der Grundsatz der Eigenverantwortung ist ein elementarer Baustein des verfassungsrechtlichen Solidarprinzips, das es rechtfertigt, Versicherte bei eigenverantwortlicher Krankheitsverursachung an den Kosten ihrer Krankenbehandlung in angemessener Höhe zu beteiligen.
Insbesondere der letzte Satz erscheint mir dabei entscheidend. Und im Abschnitt 3. Neuer Verschuldensmaßstabim Kapitel III. Allgemeiner Gleichheitssatz (Art. 3 I GG) direkt darüber heißt es:
Eine Abkehr vom Merkmal des Vorsatzes in § 52 I SGB V hätte den Vorteil, dass eine Kostenbeteiligung bei gesundheitsgefährdendem Verhalten von Versicherten in der GKV einheitlich neu geregelt würde.
Prinzipiell fällt eine relativ schemenhafte und austauschbare Argumentation in den Begründungen für eine gesetzliche Regelung auf, mit denen man Ungeimpfte an Behandlungskosten beteiligen könnte. Die einzige Abgrenzung, die die Autorinnen gegenüber anderem „gesundheitsgefährdendem Verhalten von Versicherten“ machen findet sich im Kapitel III. Allgemeiner Gleichheitssatz (Art. 3 I GG) im Abschnitt 2. Kostenbeteiligung auch bei anderen Verhaltensweisen. Die Autorinnen schreiben auch eingangs:
Der Gesetzgeber muss zudem sorgfältig prüfen, ob und inwieweit sich eine Nichtimpfung gegen Covid-19 von anderen gesundheitsschädlichen Verhaltensweisen, für die keine Kostenbeteiligungsregelung gilt, unterscheidet. Liegen keine Unterschiede von solcher Art und solchem Gewicht vor, dass sie eine Differenzierung rechtfertigen, müsste eine Kostenbeteiligung auch für anderes gesundheitsschädliches Verhalten eingeführt werden.
Und weiter:
Relevant ist dies insbesondere für das Unterlassen medizinischer Behandlungs- und Vorsorgemaßnahmen, die das Risiko für die Entstehung von Krankheiten mit entsprechenden (hohen) Behandlungskosten nachweislich senken. In Sonderheit bei einer Nichtimpfung gegen andere Viren wäre daher zu erwägen, im Krankheitsfall ebenfalls eine Kostenbeteiligung vorzusehen. Im Bereich der Zahnbehandlung existiert beispielsweise bereits ein finanzielles (Bonus-)Anreizsystem. Die Krankenkasse zahlt Versicherten einen erhöhten Festzuschuss zum Zahnersatz, wenn sie ihre Zähne zahnärztlich untersuchen lassen (vgl. § 55 I 3, 4, 5 SGB V).
Hier wird schon mal eine Kostenbeteiligung auch bei anderen Viruserkrankungen gefordert. Die Abgrenzung von den „üblichen Verdächtigen“ Alkohol- und Nikotinkonsum, Übergewicht und Risikosportarten, die man auch noch sanktionieren könnte beschränkt sich auf folgende Sätze:
Gegenüber gesundheitsschädlichen Verhaltensweisen aus dem Bereich der allgemeinen persönlichen Lebensführung wie einer ungesunden Ernährungsweise, einer hohen UV-Exposition, Bewegungsmangel oder dem Konsum von Alkohol und Nikotin lassen sich dagegen deutliche Unterschiede ausmachen. Sie führen zu Erkrankungen in der Regel erst ab einer gewissen Dauer und Intensität des Verhaltens. Solche Verhaltensweisen pauschal durch Kostenbeteiligungen zu sanktionieren, erscheint daher nicht verhältnismäßig. Zudem sind eine ungesunde Lebensweise und die damit im Zusammenhang stehenden Krankheiten oftmals multifaktoriell bedingt. Sie können dem Einzelnen folglich weniger eindeutig als Folge „eigenverantwortlichen Verhaltens“ zugerechnet werden als die Konsequenzen einer punktuellen Entscheidung über die Inanspruchnahme einer bestimmten medizinischen Behandlung.
Verwirklicht sich ein durch Sport erhöhtes Krankheitsrisiko, lässt sich der Krankheitseintritt zwar objektiv-kausal auf den Sport zurückführen. Allerdings fördern selbst besonders risikoreiche Extremsportarten die allgemeine körperliche Fitness, sodass der gemeinschaftsschädliche Effekt durch eine insgesamt gesundheitsfördernde Wirkung kompensiert wird.
Problematisch erscheint mir, dass man all die Punkte der Autorinnen, mit denen sie für einen Ausnahmetatbestand Nichtimpfung gegen COVID-19 zuvor argumentiert haben, auch hier anbringen könnte. Eine Aufklärung / Ermahnung / Behandungsangebot hat stattgefunden, ab nun gilt die Selbstbeteiligung („Konsequenzen einer punktuellen Entscheidung über die Inanspruchnahme einer bestimmten medizinischen Behandlung“):
Sie haben eine COPD und Rauchen weiter? Dann müssen Sie die Behandlungskosten jetzt selber tragen. Schließlich haben wir Sie bei der Diagnosestellung der COPD auf die Entstehungsmechanismen und die zu Grunde liegenden länderbaren Lebensstilfaktoren aufmerksam gemacht.
Sie haben nach ihrem ersten Herzinfarkt nicht abgenommen? Gehen nicht mehr zum Kardiosport?
Sie haben die empfohlene Vorsorgeuntersuchung nicht wahrgenommen Ja, dann müssen Sie sich wohl an den Kosten Ihrer Brust-/Ovarial-/Dickdarm-/Prostatakrebsbehandlung selber beteiligen.
Sie trinken wieder Alkohol? Gehen nicht mehr regelmäßig zur Selbsthilfegruppe? Dann fällt unser Zuschuss zur nächsten Entgiftungsbehandlung leider geringer aus.
Sie haben Ihre regelmäßige Diabetesschulung nicht wahrgenommen? …
Und so weiter und so fort. Und das führt zum letzten Teil:
Ohne Medizinethik geht es nicht
Frei nach Friedrich Dürrenmatt und „Was einmal gedacht wurde, kann nicht mehr zurückgenommen werden“, die Umsetzung der Vorschläge der Autorinnen hätte nicht unerhebliche Konsequenzen:
Gehen wir einmal davon aus, dass ich falsch liege und doch eine relevante Anzahl an COVID-Erkrankten ihre Behandlung selbst zahlen, bzw. sich in relevantem Umfang beteiligen müssten: Wäre das wirklich eine „Impfmotivation“, wie von den Autorinnen angenommen oder führte das nicht dazu, dass sich nicht Geimpfte seltener oder später bei einer COVID-Infektion in ärztliche Behandlung begeben würden? Vor allem, wenn man die typischen Risikogruppen für einen fehlenden oder unvollständigen Impfschutz betrachtet: Menschen mit Migrationshintergrund, psychisch Kranke und generell Menschen mit niedrigem sozioökonomischen Status.
Für die nicht-COVID-Variante würde das umso mehr gelten. Am Ende ist der Vorschlag der Autorinnen in erster Linie ein Versuch, die zunehmenden Kosten des Gesundheitswesens auf Grund einer alternden, zunehmend multimorbiden Gesellschaft auf die jeweiligen „Schuldigen“ abzuwälzen, bzw. das Solidarprinzip nur noch anzuwenden, wenn man analog zum Zahnarzt-Bonus-Heft auch das erwünschte Verhalten nachweisen kann.
Es gibt einen guten Grund, warum in der gesetzlichen Krankenversicherung derartige Ansinnen bislang keine Chancen auf eine Realisation hatten. Man nennt ihn Solidarität.
Ich habe die heutige Pressekonferenz zum Beginn der „Ich schütze mich“-Kampagne erst mit Absicht nicht und dann doch komplett auf YouTube geschaut
und hier gibt es in den Aussagen von Karl Lauterbach sehr viele Dinge, die man so meines Erachtens nicht stehen lassen kann, so dass hier einige Anmerkungen kommen.
Vorweg
Den Auftritt von Margarete Stokowski möchte ich hier nicht kommentieren. Der wird in den sozialen Medien gerade v.a. von der Impfgegner-Szene missbraucht. Ich halte Margarete Stokowski generell nicht für eine gute „Markenbotschafterin“ für Post COVID vom CFS-Typ, weil sie mit ihren öffentlichen Statements vor allem in den sozialen Medien teilweise die Klischees von Post COVID und CFS arg strapaziert und meines Erachtens dadurch bei vielen Menschen Vorurteile eher bestärken als widerlegen wird, aber das kann man vermutlich auch anders sehen und führt auch vom Thema weg.
Hier soll es um die Aussagen von Karl Lauterbach gehen.
Risikoreduktion durch vierte Impfung und durch Einnahme von Paxlovid
02:45 min: Karl Lauterbach fasst hier die Wirksamkeit einer vierten COVID-Impfung und der Einnahme von Paxlovid bei symptomatischer Infektion wie folgt zusammen:
Sterberisikoreduktion durch vierte Impfung gegenüber „nur drei“ Impfungen von 90%
weitere Sterberisikoreduktion durch Einnahme von Paxlovid bei schwerer Infektion von 80-90%
Er endet mit dem potentiellen Fettnäpfchen-Satz
… dann bleibt nur noch ein ganz kleines Restrisiko über, bei welcher anderen Erkrankung haben wir das?
Die Antwort darauf lautet: Bei anderen Infektionserkrankungen haben wir das auch, vor allem bei welchen, die auch schwer verlaufen können, bei Zoster-Infektionen zum Beispiel oder bei Hepatitis B.
Karl Lauterbach benutzt konkrete Prozentangaben. Das machen andere Politiker in derartigen Settings nicht sondern verwenden allgemeinere Aussagen wie „sehr wirksam“ oder „sehr effektiv„, welche im Zweifelsfall weniger gut widerlegbar sind. Mir kamen diese Prozentangaben arg hoch vor und haben meine Skepsis geweckt. Ich musste allerdings recht lange suchen bis ich Studien gefunden habe, die in etwa das widerspiegeln, was Karl Lauterbach in der Pressekonferenz vorgestellt hat (und eine habe ich nicht gefunden, auf diese wurde ich hingewiesen). Beim Thema Paxlovid kommt noch ein weiterer Punkt hinzu, doch dazu weiter unten mehr.
Alle von Karl Lauterbach verwendeten Prozentangaben sind relative Risikoreduktionen. Das nur diese angegeben werden kommt in Studien durchaus so vor, wird aber immer wieder kritisiert (Link), weil die alleinige Darstellung relativer Risiken keinen guten Überblick über die Effektstärke einer Maßnahme / eines Medikamentes geben. Gewöhnlich wird gefordert, dass zusätzlich die absoluten Risiken (Link) oder – oft besser greifbar – eine number needed to treat(NNT) (wieviele Menschen muss ich behandeln, damit einer einen Effekt durch die Behandlung hat) oder bei Impfstoffen die number needed to vaccinate (NNV) angegeben werden.
Die 90% Sterberisikoreduktion durch eine vierte Impfung stammt vermutlich aus den regelmäßig veröffentlichten israelischen Surveillance Daten, hier zum Beispiel zur vierten Impfung (allerdings mit dem Wildtyp-Impfstoff): Link. Allerdings betrug die relative Risikoreduktion in dieser Studie 78% und damit eher knapp 80% statt 90%. Die israelischen Daten sind im Rahmen einer retrospektiven Kohortenstudie erhoben worden, nicht in einer prospektiven kontrollierten klinischen Studie. Eine gewisse mögliche Verzerrung hierdurch sollte nicht außer acht gelassen werden. Wie immer wenn nur relative Risiken kommuniziert werden lohnt ein Blick auf die absoluten Risiken: In der israelischen Studie sind 92 der insgesamt 328.597 vier mal geimpfte Probanden innerhalb der 40-tägigen Beobachtung an COVID verstorben. Das sind 0,028%. Und es sind 232 der insgesamt 234.868 drei mal geimpften Probanden an COVID innerhalb von 40 Tagen verstorben, was 0,099% ausmacht. Die absolute Risikoreduktion beträgt also 0,071%. Bei Betrachtungen ganzer Populationen (nicht nur der Älteren) sind die Ergebnisse naturgemäß weniger eindrücklich, da bei jüngeren Menschen die Erkrankungsrisiken generell niedriger sind. Für die israelitische Kohorte kann man das zum Beispiel hier mal vergleichen: Link. Nur der Vollständigkeit halber: Andere Studien aus anderen Ländern kommen auf niedrigere Risikoreduktionen, zum Beispiel diese hier aus Schweden (ebenfalls eine retrospektive Kohortenstudie, Link), wo die relative Risikoreduktion bei hochaltrigen Probanden beim Sterberisiko maximal 71% betrug. Auch hier sind die absoluten Risiken relativ klein: 0,017% gegen 0,045%.
Aber – und das muss man sich vor Augen halten – wir reden hier nicht über seltene Erkrankungen, sondern über eine Infektionskrankheit, an der ein Großteil der Bevölkerung erkranken wird, viele auch mehrfach und da sind absolute Risikoreduktionen im Promillebereich dann doch auf Grund der großen Grundgesamtheit auf einmal bedeutsam. Was man sich aber auch vor Augen halten muss ist, dass das alles Daten zu den „alten“ Impfstoffen sind. Zu den neuen, bivalenten Omikron-Impfstoffen gibt es diese Daten schlicht nicht. Zur rationalen Betrachtung einer vierten COVID-Impfung hilft übrigens auch die wissenschaftliche Begründung der STIKO weiter (Link) und auch die zur Impfempfehlung mit den angepassten Impfstoffen (Link).
Beim Paxlovid wird es kompliziert. Karl Lauterbach sagt:
Sollte er trotzdem schwer erkranken, kann er durch die Paxlovid Gabe das Risiko erneut um 80-90 Prozent senken.
Nirmatrelvir/Ritonavir (das sind die beiden Wirkstoffe) wird bei Risikopatienten zur Verhinderung schwerer COVID-Verläufe möglichst rasch nach bestätigter Infektion eingesetzt (Link), wobei die Definition, wer zur Gruppe mit Paxlovid-Indikation gehört derzeit zunehmend weiter gefasst wird. Das Medikament muss vor einer etwaigen Sauerstoffpflichtigkeit eingenommen werden, denn diese soll es ja verhindern. Die Aussage von Karl Lauterbach stimmt so also nicht, Paxlovid hilft nicht, wenn schon ein schwerer Verlauf eingetreten ist. Vermutlich ist das auch so gar nicht gemeint gewesen, sondern eher im Sinne „mit zusätzlicher Paxlovid-Einnahme lassen sich schwere Verläufe bei Menschen mit COVID-Infektion über 60 Jahren in 80-90% der Fälle verhindern“. Das ist das, was ich dazu ergänzen kann:
Diese (Link) doppelblinde, kontrollierte prospektive Therapiestudie mit Paxlovid bei ungeimpften Risikopatienten hatte eine relative Risikoreduktionen für den kombinierten Endpunkt Hospitalisation oder Tod von knapp 90% gezeigt, das absolute Risiko sank zwischen 5 und 6% (je nach Beobachtungszeitpunkt), entsprechend einer NNT von 17 bis 20. Das ist aber nicht der von Karl Lauterbach skizzierte Einsatzort bei drei- oder vierfach geimpften Menschen im höheren Lebensalter. Auch hierzu gibt es Studien – allerdings retrospektive Kohortenstudien – zum Beispiel diese hier (Link) oder diese (Link). In der ersten Studie wurden zwar Patienten > 18 Jahre eingeschlossen, das mittlere Patientenalter lag mit 57,5 Jahren aber nah an den > 60 Jahren aus der Pressekonferenz. ´Für den kombinierten Endpunkt Aufsuchen einer Notaufnahme/stationäre Behandlung/Tod durch COVID konnte eine relative Risikoreduktion von 45% gezeigt werden und eine absolute Risikoreduktion von 6,53% (NNT 15). Das ist deutlich weniger als von Karl Lauterbach in der Pressekonferenz dargestellt. In der zweiten ebenfalls retrospektiven Kohortenstudie, die Patienten ab 40 Jahren einschloss lag das mittlere Patientenalter bei 60 Jahren. Diese Studie untersuchte zwei Subgruppen, einmal unter 65 Jahren und einmal ab 65 Jahren. Während für die jüngeren Patienten kein signifikanter Paxlovid-Effekt gezeigt werden konnte, betrug die relative Risikoreduktion für Hospitalisation 68% und für Tod durch COVID 79%. Aber: Die absoluten Risiken waren klein und die absolute Risikoreduktion ebenfalls. So verstarben 0,08% der mit Paxlovid behandelten Patienten und 0,39% der nicht behandelten, entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,31% oder einer NNT von 322. 0,73% der mit Paxlovid behandelten über-65-jährigen Patienten mussten stationär aufgenommen werden und 2,51% der unbehandelten Patienten. Daraus resultiert eine absolute Risikoreduktion von 1,78% oder eine NNT von 56 im Beobachtungszeitraum von 35 Tagen.
Ist das jetzt viel oder wenig? Die NNT von ASS zur Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt oder Schlaganfall liegt zum Beispiel zwischen 77 und 200 und für Tod bei 300 bei einem Beobachtungszeitraum von 2 Jahren (Link), die eines ACE-Hemmers bzw. eines Sartans bei der Behandlung der Herzinsuffizienz in einem Zeitraum von 5 Jahren bei ca. 14. Je länger der Beobachtungszeitraum wird, desto niedriger wird die NNT. Angesichts des kurzen Beobachtungszeitraums bei Paxlovid in den jeweiligen Studien und der hierfür respektablen NNT sollte bei höheraltrigen Patienten mit COVID-Infektion der Paxlovid-Einsatz meines Erachtens unbedingt erwogen werden.
Mit oder an COVID gestorben
04:50 min: Hier geht es um die Frage wer denn noch an COVID stirbt und dass die Antwort, dass es vor allem hochaltrige Menschen sind von vielen mit
das ist dann sowieso ein Alter, was will man denn da noch verlangen
beantwortet würde, was Karl Lauterbach moralisch nicht in Ordnung findet. Ist es auch nicht, wenn man es derart verkürzt.
So haben wir zu Beginn der Pandemie nicht gesprochen und auch nicht gedacht
Zynisch wäre die Antwort: Wir schon, Karl Lauterbach und große Teile der medialen Öffentlichkeit aber nicht. Wenn man sich allerdings die Mühe macht, das ein wenig differenzierter zu betrachten und weg von so Twitter-Phrasen wie „Menschen sterben halt“ zu kommen, so muss man sich noch einmal folgende Punkte vors Auge führen:
In Deutschland wird vor allem im Krankenhaus gestorben, fast die Hälfte aller Menschen stirbt dort. In den Monaten vor ihrem Tod sind 75% aller Menschen, die in einem Pflegeheim leben in stationärer Behandlung, gut 50% im letzten Lebensmonat (siehe auch hier, wo ich mal etwas zu medizinischer Versorgung am Lebensende aufgeschrieben habe). Und wir haben ein Problem mit Überversorgung (siehe auch dieser Blogbeitrag hier). Relativ häufig sind die Beschwerden der Patienten in der letzten Lebensphase unspezifisch, irgendetwas ist schlechter, die Sprache undeutlicher, die Patienten müder, sie wirken „wesensverändert“. Oft setzt dann eine wenig zielführende „Abarbeitung“ des Falls anhand einer mehr oder weniger stichhaltigen Verdachtsdiagnose ein, oft nach dem Algorithmus wenn es laborchemisch einen Infekt gibt, dann liegt es wohl daran, dann „ist der Patient internistisch“, wenn nicht, dann kann es ja ein kleiner Schlaganfall sein oder eine Verschlechterung der Demenz, dann „wird der Patient neurologisch“ usw. Bei derartigen Aufenthalten kommt oft wenig zielführendes heraus und am allerwenigsten etwas, was den Patienten in ihrem letzten Lebensabschnitt hilft. Wenn es ein Infekt ist, der hinter der Allgemeinzustands-Verschlechterung steckt, dann ist es durchaus auch COVID. Das führt direkt zum nächsten Punkt:
05:40 min: Die Unterscheidung, ob ein Patient mit oder wegen COVID ins Krankenhaus kommt ist oft schwierig und manchmal auch schlicht nicht möglich. Das in der Pressekonferenz verwendete Beispiel ist aber wirr, zum Teil unverständlich (geht es jetzt um eine Herzinsuffizienz mit einer COIVD-Pneumonie oder um eine Stauungspneumonie oder weiß man es am Ende schlicht nicht und das Herz ist schlecht und nun ist auch eine Pneumonie da?).
Wir wissen, dass er noch gelebt hätte, wir haben ihn deshalb behandelt
Ja, Tote behandeln wir nicht. Ansonsten kann dies genau eine Zustandsbeschreibung eines der gerade skizzierten Patienten sein: Multimorbide, alt, herzkrank und jetzt auch noch COVID. Ja, Patienten mit einer derartigen Multimorbidität versterben häufig, aber sie versterben auch ohne COVID und auch an anderen Infektionskrankheiten und oft auch an der Herzerkrankung. Die Schlussfolgerung von Karl Lauterbach, dass das eigentlich ein COVID-Toter sei ist meines Erachtens spekulativ. Und die Frage, die man eigentlich beantworten müsste wäre: Wie ist die Prognose des Patienten mit der Herzinsuffizienz? Und die Antwort wäre vermutlich: Auch ohne COVID-Infektion sehr schlecht, in der Kombination aus Multimorbidität und Herzinsuffizienz sind wenige Monate mediane Überlebenszeit eine realistische Einschätzung.
Das ist aber falsch, so denkt der Laie.
34:50 min: Ab hier wird es noch mal schwieriger. Erstens platziert Karl Lauterbach hier – wenn man es so verstehen will – ein Plädoyer zur Überversorgung (ECMO, Beatmung für hochaltrige Menschen mit schlechtem Outcome), zweitens sind die schweren COVID-Pneumonien unter Omikron und mit höherer Grundimmunität viel viel seltener geworden, die von Karl Lauterbach zitierte „weiße Lunge“ sieht man kaum noch. Drittens wenn wir nicht wissen, ob eine COVID-Infektion zum Tod beigetragen hat, dann wissen wir es nicht. Im Konjunktiv zu reden, „der Patient könnte aber an COVID gestorben sein“ und diesen Tod unbedingt als COVID-Toten zu zählen ist nach meinem Verständnis nicht sonderlich seriös. Vor allem bei Fällen wo es genauso gut anders sein könnte. Genauso wenig seriös ist es, alle Fälle von Menschen, die im ersten Jahr nach COVID einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben als COVID-Folgeerkrankungen zählen zu wollen. Wir wissen, dass das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen in dieser Studie (Link) aus den USA im ersten Jahr nach COVID durchaus erheblich erhöht war. Aber wenn dann ein Herzinfarkt oder ein Schlaganfall auftritt, ist das ist eben kein zwingend monokausaler Zusammenhang mit der COVID-Infektion, sondern diese hat eine Erhöhung des Erkrankungsrisikos verursacht. Man kann es auch so zusammenfassen:
Und jetzt im Ernst: Ja, das Risiko für CV-Folgen von COVID ist erhöht, aber so eine Schlußfolgerung daraus zu ziehen, ist grob fahrlässig und grenzt an Desinformation… @Karl_Lauterbach
01:01:00 min: Der Vergleich einer Tumorbehandlung, die man nicht durchführt mit einer früheren statt späteren COVID-Infektion hinkt so stark, dass man glaube ich nicht viel dazu sagen muss. Aber: Hier schwingen einige problematische Aussagen mit: Wieder das Thema Überversorgung: Dinge, die eine Wirksamkeit nach 5 Jahren oder später entwickeln und daher eine entsprechende Überlebenszeit voraussetzen muss und sollte ich bei Patienten, die diese Prognose nicht haben auch nicht verordnen. Mein liebstes Beispiel aus der Neurologie ist hierzu das Ansetzen eines Statins und die Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren bei hochaltrigen, multimorbiden Patienten nach Schlaganfall. Diese Maßnahmen haben aller Voraussicht bei der Patientenpopulation keinen Effekt und sollten daher kritisch hinterfragt werden.
Schutz vor symptomatischer Infektion durch COVID-Impfung
25:15 min: Hier berichtet Karl Lauterbach, dass zum Einen dass das Long COVID-Risiko durch eine Impfung gesenkt wird, zum Anderen COVID-Impfungen auch vor einer symptomatischen Infektion, die dann zu Long oder Post COVID führen schützen und dass zu erwarten ist, dass dies mit den neuen bivalenten Impfstoffen besonders gut gelinge. Diese Aussage ist auf mehreren Ebenen problematisch:
Wissen wir von den bisherigen Impfstoffen, dass der Schutz vor Infektion sehr schnell nachlässt oder – bei Omikron – nie sehr gut oder auch nur gut war (siehe auch hier: Link)
Zu den neuen bivalenten Impfstoffen liegen noch keine entsprechenden Daten vor (siehe wissenschaftliche Begründung der STIKO zur Impfempfehlung der zweiten Auffrischimpfing mit den angepassten Impfstoffen Link)
Das schönste zum Schluss
In der Summe war das nach meinem Dafürhalten über weite Strecken eine vor allem schwer zu ertragende Veranstaltung, beim Paxlovid sicherlich inhaltlich nicht präzise und dann vor allem beim Thema Hospitalisierung und Tod wegen oder mit COVID problematisch, weit weg vom klinischen Alltag und mit der „der Laie sagt“-Attitüde von jemandem, der so merkbar keine klinische Erfahrung hat oft skurril bis haarsträubend. Und damit:
Hinweis:
Den Abschnitt Risikoreduktion durch vierte Impfung und durch Einnahme von Paxlovid habe ich nach den Hinweisen und der Kritik in diesem Twitter-Thread und den zahlreichen Drukos überarbeitet:
Herr Kollege Schöps, was ist eigentlich das Ziel Ihres Blogbeitrags? Geht es Ihnen noch um die Sache, oder nur noch darum, @Karl_Lauterbach zu demontieren? Mir kommt es so vor, als ob da letzteres mehr in den Vordergrund geraten ist. Ich möchte Ihnen dazu ein Beispiel geben. 1/x
Weiter geht’s: Widmen wir uns einem Paper zum Thema Long COVID, bzw. Post COVID (die Bezeichnung setzt sich immer mehr durch, diese komische Unterscheidung in Long und Post COVID irgendwie nicht). Hier gibt es ja sehr, sehr, sehr viele Studien, sehr sehr sehr viele davon mit deutlichen methodischen Mängeln von extrem gravierend (keine Kontrollgruppe, kein COVID-Nachweis erforderlich) bis viel weniger schwerwiegend. Dennoch, viele Studien sind retrospektiv, haben Probleme mit einer ausgewogenen Rekrutierung ihrer Probanden oder beschränken sich auf Selbstauskunftsbögen statt klinischen Untersuchungen. Hier gibt es einen Überblick über mehrere Post COVID-Studie aus der Frühphase der wissenschaftlichen Beschäftigung mit dem Thema, in der im letzen Beitrag zu Qualitäts-COVID-Papern vorgestellten Studie hatten die Autoren ja allgemeingültige Qualitätskriterien für COVID-Studien aufgeführt.
Endlich eine richtig gut gemachte Post COVID Studie
Heute soll es um eine Studie gehen, die sehr viel richtig macht, was anderen Studien als Mängel ausgelegt wurde:
Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Studiendesign und Rekrutierung
Es handelt sich um eine prospektive Kohortenstudie aus Maryland, in die vom 30.06.2020 bis 01.07.2021 189 Probanden mit einem laborchemischen COVID-Nachweis und eine Kontrollgruppe von 122 Personen ohne COVID-Infektion eingeschlossen wurden. Insgesamt wurden eher leicht betroffene Probanden eingeschlossen, nur 12% der COVID-Gruppe wurden stationär behandelt. Die Studie ist Teil einer größeren – weiter laufenden – Längsschnittstudie, auf Grund des großen Interesse an dem Thema wurden aber die Daten aus dem ersten Studienjahr jetzt schon mal veröffentlicht. Um eine möglichst repräsentative Studie zu erhalten, ohne Bias durch verschiedenen geographischen und sozioökonomischen Hintergrund, wurden nur Probanden in einem Radius von 100 Meilen um Bethesda in Maryland (Link, man beachte die Nachbarsiedlung Chevy Chase) eingeschlossen. Zudem wurde auf eine aktive Rekrutierung, insbesondere in sozialen Medien verzichtet, lediglich bei clinicaltrials.gov und auf einer NIH-Seite wurden Details veröffentlicht. Zudem wurden COVID-positive Probanden in die Studie unabhängig vom Vorhandensein von Post COVID-Symptomen eingeschlossen. Die Kontrollgruppe wurden ebenfalls über die Webseiten und einen Newsletter, in dem Studienfreiwillige gesucht werden, rekrutiert. Als Post COVID-Symptom wurden jede Erkrankung und jedes Symptom gewertet, welches nach der COVID-Infektion begann oder sich verschlechterte, bis zum ersten Screening anhielt und von mindestens 1% der Probanden angegeben wurde. Im Mittel betrug die Dauer zwischen COVID-Infektion und erstem Screening 149 Tage, also ziemlich genau 5 Monate. Um keine akuten COVID-Symptome zu erfassen, wurden alle Teilnehmer bei den Studienvisiten per PCR-Testung untersucht.
Durchgeführte Diagnostik
Einer der Punkte, die die Studie wirklich auszeichnet ist neben der möglichst bias-freien Rekrutierung die umfangreiche körperliche, laborchemische und testpsychologische Diagnostik, die durchgeführt wurde. So wurden neben einer ausführlichen Anamnese, den selbst gemachten Angaben zu Symptomen auch das Vorhandensein von 17 „typischen“ Post COVID-Symptomen abgefragt. Es wurde eine gründliche körperliche Untersuchung durchgeführt. Laborchemisch wurden an Routineparametern Blutbild, CRP, D-Dimere, Troponin, BNP, eine Rheuma- und Vaskulitis-Serologie (Rheumafaktor, ANA, Anti-Cardiolipin-Antikörper), eine Immunfixation und SARS-CoV-2-Antikörper untersucht, zudem verschiedene Forschungsparameter, u.a. Neurofilament Light Chain (NFL) bestimmt. Es erfolgte eine neuropsychologische Testung, ein TTE (Herzultraschall) und eine Lungenfunktionstestung, sowie der 6-Minuten-Gehtest. Die Lebensqualität wurde – wie in sehr vielen Studien – mittels SF-36-Fragebogen ermittelt, zudem wurden ein kurzer Depressions- (PHQ-2) und Angst-Screening-Test (GAD-2) durchgeführt.
Studienergebnisse
Die Antikörperprävalenz gegen das Spike-Protein betrug nach Infektion 73%, 27% der nachweislich (PCR-Test positiv) Infizierten entwickelten keine neutralisierenden SARS-CoV-2 Antikörper. 55% der COVID-Kohorte gaben ein oder mehrere Post COVID-Syndrom Beschwerden an, 13% der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden Müdigkeit, Luftnot/Brustbeschwerden, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit und Angstattacken berichtet und damit typische Post COVID-Symptome.
Die Untersuchungsbefunde in der körperlichen und klinisch-neurologischen Untersuchung korrelierte nicht mit den angegebenen Beschwerden. Ausnahme waren muskuloskelettale Symptome, bei denen auch in der COVID-Gruppe deutlich häufiger pathologische Befunde erhoben wurden (8% vs. 1%), in erster Linie schmerzhafte Schleimbeutel, Muskel- oder Sehnenansätze und aktivierte degenerative Gelenkbeschwerden.
Laborchemisch konnte zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied gemessen werden, auch nicht hinsichtlich der neueren Neurodegenerations-Marker wie NFL. Auch bei der Rheuma- und Vaskulitis-Serologie gab es kein signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen, bei den Probanden aus COVID- und Kontrollgruppe, bei denen ein positiver Autoantikörper-Befund bestand hatte klinische Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung.
Die Autoren haben noch eine ganze Menge weiterer experimenteller Marker, welche in der klinischen Routine nicht etabliert sind, wie verschiedene Zytokine – von denen ich teilweise nicht die korrekte deutschsprachige Bezeichnung weiß – bestimmt: Macrophage inflammatory protein-1b, Interferon-gamma, Tumornekrosefaktor-alpha, programmed cell death ligand-1 (PDL-1), interferon g–induced protein 10, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-1b, Interleukin-6, Interleukin-8, RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), und CD40 als wichtiger auf B-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen vorkommender Immunmodulator bestimmt, zudem eine Serinprotease names Granzyme B, welche in der T-Zell-Regulation eine wichtige Rolle spielt. Der Granzyme B-Spiegel war nach COVID-Infektion deutlich höher als in der Kontrollgruppe, unterschied sich aber nicht zwischen Probanden mit durchgemachter COVID-Infektion mit Post COVID-Beschwerden von Probanden mit durchgemachter Infektion ohne Post COVID. Das selbe Ergebnis bestand bei der Durchflusszytometrie (FACS), welche in einer Subgruppe durchgeführt wurde. Auch hier bestand nach COVID-Infektion in einer T-Zell-Gruppe (vermehrte CD25-Expression) ein Unterschied zu nicht COVID-Infizierten, aber kein Unterschied zwischen Probanden mit Post COVID-Beschwerden und ohne.
In mehreren Studien wurde eine SARS-CoV-2-Viruspersistenz als Ursache von Post COVID-Beschwerden diskutiert. Die Autoren nahmen daher COVID-PCR und Bluttests auf das Vorhandensein von viralen Oberflächenproteinen ab. Hier konnte kein Hinweis auf eine Viruspersistenz gefunden werden (zumindest nicht im Nasen-Rachen-Raum und Blut).
Herzultraschall und Lungenfunktionsdiagnostik ergaben ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.
Übersicht über die Befunde der apparativen und laborchemischen Diagnostik. Aus: Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Was unterschiedlich war, war zum Beispiel der 6-Minuten-Gehtest, in dem sich ein signifikanter Unterschied der zurückgelegten Gehstrecke (560 m vs. 595 m) zeigte. Interessant ist die graphische Darstellung der odds ratio für die einzelnen Risikofaktoren. Eine Assoziation mit Post COVID-Symptomen bestand in erster Linie bei Angststörungen und depressiven Erkrankungen.
Odd ratio im Vergleich der einzelnen Risikofaktoren, Test- und Fragebogenergebnisse.
Limitationen der Studie
Die Autoren führen an, dass sie überwiegend Probanden mit leichtem COVID-Verlauf eingeschlossen hätten, was ggfs. zur Einschränkung der Aussagekräftigkeit hinsichtlich des gesamten Spektrums an Post COVID-Beschwerden führe. In meinen Augen ist das sogar eher ein Vorteil, da sich die postinfektiösen Beschwerden je nach Krankheitsschwere durchaus unterscheiden. Die klassischen oder typischen Post COVID-Symptome werden ja eher nach leichten Verläufen berichtet, nach schweren dominieren eher COVID-Enzephalopathie (Link), ausgeprägte kognitive Defizite (Link), CIP/CIM (Link) usw. Zu den Krankheitsfolgen nach schwerer COVID-Erkrankung gibt es überdies gute Arbeiten, die dort auch eigene Pathomechanismen zeigen konnten.
Ein wichtiger Punkt bei den Häufigkeitsangaben von Post COVID-Beschwerden ist die Überlegung der Autoren, dass auch ihr Rekrutierungsmechanismus vermutlich zu einer Überschätzung der Post COVID-Häufigkeit führen dürfte. Zudem wurden alle Post COVID-Beschwerden, welche sich bis zur ersten Studien-Visite verflüchtigt hatten, nicht gewertet, was einer Überbetonung anhaltender Post COVID-Symptome gleichkommen dürfte.
Was kann man aus der Studie lernen?
Meiner Meinung eine ganze Menge:
Erstens, und das ist die wichtigste Botschaft: Man kann auch gute Post COVID-Studien machen, mit einer vernünftigen Rekrutierung, einer Kontrollgruppe und einem prospektiven Studiendesign.
Zweitens: Es gibt jetzt mehrere Studien (sicherlich auch viele mit methodischen Schwächen), bei denen die Suche nach Post COVID-Ursachen mit „Routine-Diagnostik“ (im Sinne von flächendeckend verfügbarer und gut verstandener Labor- und Bildgebungsdiagnostik) zu keinem greifbaren Ergebnis geführt hat. Hier reiht sich die Studie mit ein. Das bedeutet aber auch, dass man es perspektivisch wohl langsam sein lassen kann hier nach einer Antwort zu suchen.
Drittens: Wenn man eine Post COVID- (und CFS-)Ursache finden möchte, muss man vermutlich weiter eher nach neuen Ansätzen Ausschau halten, wie zum Beispiel die Autoren in diesem Preprint (ja, es ist ein Preprint):
oder in dieser Arbeit mit Tiermodellen: Link. Was man sich aber bewusst sein muss. Das Suchen im Bereich experimentieller Laborwerte u.ä. wird immer wieder zu zunächst mehr oder weniger spektakulären Ergebnissen führen, die sich in weiteren Arbeiten nicht belegen lassen. Von daher, hier Bedarfs es einer gewissen Gelassenheit Studien auch einfach mal abzuwarten.
Viertens: Psychosoziale Faktoren und auch bestimmte psychiatrische Vorerkrankungen erhöhen das Erkrankungsrisiko für Post COVID. Aber die die Bedeutung psychosozialer Faktoren illustrieren, bleiben daher weiter spannend: Link. Generell verschwimmt bei Syndromen die Grenze zwischen somatischer und psychosomatischer Erkrankung zunehmend. Ich befürworte das sehr, da ich diese Trennung (die ja aus der Psychosomatik und Tiefenpsychologie kommt) angesichts des zunehmenden Wissens über die Interaktion von biologischen, psychischen und sozialen Faktoren für immer fragwürdiger halte.
Wo man weiterlesen kann
Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Teil 3 der kleinen Reihe mit schönen, nach meinem Beurteilungsvermögen gut gemachten, Papern zum Thema COIVD-19. Teil 1, in dem es um die Schutzwirkung der Impfung vor COVID-Folgeerkrankungen geht, findet ihr hier, Teil 2 (neuropsychiatrische Folgeerkrankungen von schweren COVID-Verläufen) hier.
Nukular, das Wort heißt nukular
Heute soll es um nuklearmedizinische Bildgebung gehen. Hier haben ja mehrere Paper – teilweise auch als Preprint – hohe Wellen geschlagen. Nun gibt es ein Review-Paper aus der Freiburger Arbeitsgruppe, aus der auch mehrere primäre Arbeiten zu dem Thema veröffentlicht worden sind.
Zunächst ein paar Sätze zu nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren im Allgemeinen, für alle, die hier nicht so sattelfest sind:
Vorab zum Grundverständnis:
Grundidee der Nuklearmedizin ist es mit radioaktiv markierten Substraten Stoffwechselprozesse darzustellen. Es gibt ganz verschiedene nuklearmedizinische Verfahren. Die Skelettszintigraphie kennen viele beim Thema rheumatische Erkrankungen, Osteoporose und Suche nach Knochenmetastasen, die Schilddrüsenszintigraphie ebenfalls viele bei der Frage nach Schilddrüsenerkrankungen (Link Wikipedia). Im Bereich der neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, vor allem der neurodegenerativen Erkrankungen wird meistens das FDG-PET verwendet (Link Übersichtsartikel), bei dem radioaktiv markierte Glukose vom Gehirn verstoffwechselt wird, entweder mehr als in einer Kontrollgruppe (Hypermetabolismus), wie bei Entzündungen, Tumoren oder weniger (Hypometabolismus), wie in Regionen mit einem verstärkten Nervenzelluntergang, wie bei Demenzerkrankungen. Über das Stoffwechsel-Muster kann man verschiedene – auch seltene – neurodegenerative Erkrankungen oft besser und genauer voneinander abgrenzen, als mit der MRT (obwohl diese die „schöneren“, besser aufgelösten Bilder liefert). Um der Nomenklatur gerecht zu werden, die genaue Bezeichnung der FDG-PET lautet übrigens: [18F]-2-Fluor-2-Desoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomographie.
Das Freiburger Review-Paper
Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085
Die Arbeitsgruppe hat für ihr Paper 25 Veröffentlichungen berücksichtigt, die Mehrzahl davon waren Fallberichte, bzw. Fallserien-Sammlungen. Beim ersten Lesen bin ich aber gar nicht an den berichteten Fallserien hängen geblieben, sondern am letzten Teil des Papers, doch dazu später mehr. Eingeschlossen wurden Arbeiten, in welchen Untersuchungen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) durchgeführt wurden. Die Autoren sortieren die Arbeiten fünf verschiedenen Themenkomplexen zu:
Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
Bewegungsstörungen nach COVID
Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
COVID-Enzephalopathie
Post-COVID-Syndrome
Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
Autoimmunenzephalitiden mit direkter Assoziation zu einer COVID-Erkrankung sind selten, aber beschrieben. Für drei Patienten liegen – voneinander unabhängige – Fallberichte vor. Auf Grund der extrem geringen Fallzahl sind keine allgemein gültigen Aussagen zu COVID assoziierten Autoimmunenzephalitiden möglich. Einzige Gemeinsamkeit bei den drei Patienten waren ein erhöhten Stoffwechsel in den Stammganglien und der fehlende COVID-RNA-Nachweis im Liquor. Das was man eigentlich erwarten würde, einen Hypometabolismus gab es nur bei zwei Patienten, und da auch noch in verschiedenen Regionen des Gehirns. Bei den drei Patienten kam es durch eine immunsuppressive Behandlung zu einer klinischen Verbesserung, aber auch zu einer Besserung des PET-Befundes, bei einem Patienten zu einer Normalisierung.
Bewegungsstörungen nach COVID
Ebenfalls drei Fallberichte berichteten von Parkinson-Syndromen bei vier Patienten, aber auch komplexeren Bewegungsstörungen, welche in engem zeitlichen Zusammenhang mit der COVID-Infektion aufgetreten waren. Während die Autoren der Original-Paper über eine SARS-CoV-2-Infiltration des Mittelhirns spekulierten, waren bei drei Patienten Befunde zu erheben, wie man sie auch bei beginnenden Parkinson-Syndromen sieht: Es fand sich ein nigrostriatales dopaminerges Defizit. Bei einem Fall war eine ergänzende MIBG-Szintigraphie (wird selten zur ergänzenden Symptomatik bei Parkinson-Syndromen durchgeführt (Link Wikipedia, Link) unauffällig, was gegen eine Parkinson-Erkrankung spricht, es kam zu einer spontanen Besserung der Symptome ohne spezifische Behandlung. Bei den anderen drei Patienten kann – so die nachvollziehbare Schlussfolgerung der Review-Artikel-Autoren – auch einfach eine beginnende „normale“ Parkinson-Erkrankung vorgelegen haben, die nuklearmedizinischen Befund erlauben eigentlich keinen Rückschluss auf einen etwaigen Zusammenhang mit der COVID-Erkrankung. Besonders problematisch ist, dass eine mögliche COVID-Assoziation postuliert wurde, es aber keine bislang veröffentlichten Berichte zu einer Nachuntersuchung der Patienten und zum weiteren Verlauf gibt. Ein ähnliches Problem hat ein Einzelfallbericht zu einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), welche bei einem jungen Mann zwei Wochen nach COVID-Infektion diagnostiziert wurde. Nuklearmedizinisch zeigte sich ein Befund, wie man ihn auch bei einer „normalen“ CJK erwartet hätte: Ein Hypometabolismus der gesamten linken Hirnhälfte.
Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
Hier geht es ganz überwiegend um Riechstörungen. Zu dem Thema gibt es im Vergleich zu den ersten beiden fast schon eine „große“ Datenbasis: Zwei prospektive Studien mit einmal 12 und einmal 14 Probanden, zudem mehrere Einzelfallberichte. In der ersten Studie wurde – wenn man einen „üblichen“ p-Wert von 0,05 verwendete kein signifikanter Befund erhoben. Bei der Verwendung eines „liberaleren“ Schwellenwertes (wie es in der Studie heißt), bzw. Subgruppenanalysen (bei 12 Probanden (?!)) konnte man sowohl Hypometabolismen, als auch Hypermetabolismen in mit der Symptomatik gar nicht so unplausibel assoziierten Orten (Riechhirn, Kleinhirn, orbitofrontaler und parietaler Kortex) detektieren. Nach all diesen statistischen Verrenkungen kommen die Autoren des Original-Papers zu dem sportlichen Schluss,
that the main pathophysiological hypotheses of COVID-19-related hyposmia (i.e., olfactory cleft obliteration; neuroinvasion of SARS-CoV-2) do not explain dysosmia in all patients, and that the PET findings probably reflect deafferentiation and functional reorganization.
Muss man sich erst mal trauen, ist aber ein Problem vieler COVID-Paper, doch wie gesagt, dazu weiter unten mehr. Die Ergebnisse standen zudem im Widerspruch von relativ frühen Einzelfallberichten, die einen orbitofrontalen Hypometabolismus gezeigt hatten, welchen man als Folge einer Neuroinvasion von SARS-CoV-2 über das Riechirn interpretiert hatte.
In der zweiten Studie wurden Patienten in der COVID-Erholungsphase (4 bis 12 Wochen nach Diagnosestellung) nuklearmedizinisch untersucht. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich des verwendeten Scanner-Typs, dem Alter und Geschlecht der Probanden korrigiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen. In der Studie fand man Glukose-Hypometabolismen im Parahippocampus und in der linken Inselrinde.
Einzelfallberichte gibt es noch bei einer Fazialisparese unter COVID-Infektion, bei der man fraglich einen Hypometabolismus im Fazialis-Kerngebiet detektiert hat, einen Normalbefund bei einem Patienten mit COVID-assoziierten akut-symptomatischen epileptischen Anfällen und einen anderen Fallbericht, in dem bei einem ähnlichen Patienten ein Hypometabolismus in der Vierhügelplatte festgestellt wurde.
Um es kurz zu machen: Die Ergebnisse sind widersprüchlich, nicht konsistent, die Studien/Fallberichte haben teils erhebliche methodische, bzw. statistische Schwächen und erlauben teilweise eigentlich gar keine Interpretation.
COVID-Enzephalopathie
Hier sehen die Review-Paper-Autoren die beste Datenlage, haben hierzu aber auch selber publiziert (und verwenden diese Arbeiten auch in dem Review). Mit dem Begriff COVID-Enzephalopathie meint man delirartige Symptome (teilweise mit zusätzlicher Fokalneurologie), die vor allem bei schweren COVID-Verläufen beschrieben worden und durchaus über die akute COVID-Erkrankungsphase anhalten können, in der Regel sehr rasch mit Erkrankungsbeginn einsetzen. Durch diese Rahmenbedingungen gehen die Autoren des Papers im Vergleich zu den anderen Krankheitsbildern von einer relativ homogenen Patientengruppe aus, womit sie die im Vergleich zu den anderen Themen deutlich überzeugendere Ergebnisse erklären. Daten gibt es in einer kleinen Arbeit für sieben Patienten, in der Arbeit von Hosp et al. für 29 Patienten, von denen acht in der Veröffentlichung von Blazhenets et al. nachuntersucht wurden. Bei diesen Patienten wurde ein ausgeprägter Hypometabolismus frontoparietal gefunden, welcher im zeitlichen Verlauf – genau wie die Klinik – deutlich regredient war. Innerhalb von sechs Monaten waren aber nicht alle Patienten wieder beschwerdefrei und es fanden sich auch bei einigen zwar rückläufige, aber immer noch nachweisbare Stoffwechselauffälligkeiten im Frontalhirn.
Post-COVID-Syndrome
Beim Post-COVID-Syndrom zeigt sich das gegenteilige Phänomen, die Kohorte ist in erster Linie durch den zeitlichen Parameter „anhaltende COVID-assoziierte Beschwerden“ definiert und damit was Krankheitsschwere usw. betrifft sehr inhomogen, es resultieren dann auch widersprüchliche nuklearmedizinische Befunde. Eine Studie mit 35 Erwachsenen und eine mit sieben Kindern mit selbst berichteten Post COVID-Symptomen zeigte sehr ausgeprägte PET-Hypometabolismen (bei Kindern war der Befund aber statistisch nicht signifikant, wenn man „reguläre“ Maßstäbe anlegte). Ein ähnliches Ergebnis fand eine Arbeit mit 13 COVID-Infizierten. Verglichen wurden die Studienteilnehmer mit einer Kontrollgruppe v.a. von Hautkrebs-Patienten, bei dem aus einem Ganzkörper-PET die Gehirnregion „herausgeschnitten“ wurde. In einer Studie mit 31 Probanden aus der Freiburger Arbeitsgruppe (Dressing et al.), von denen 14 eine nuklearmedizinische Untersuchung mittels FDG-PET erhielten, konnten diese Befunde nicht reproduziert werden. Neuropsychologisch fanden sich bei dieser Kohorte auf Gruppenebene keine objektivierbaren Defizite, wohl aber auf Einzelpatienten-Ebene im Bereich des visuellen Gedächtnisses bei sieben Patienten. Neun der 31 Patienten erreichten im MoCA (Link) einen pathologischen Wert von unter 26 Punkten. Das FDG-PET konnte bei keinem Patienten einen signifikante Auffälligkeit im Glukosestoffwechsel zeigen.
Anleitung zur Methodenkritik
Und das ist der Abschnitt, der mich schon beim ersten Lesen begeistert hat und warum ich das Paper unbedingt vorstellen wollte. Die Autoren geben nicht nur einen Überblick über die aktuelle Studienlage zum Thema nuklearmedizinische Bildgebung bei COVID-Folgeerkrankungen, sondern stellen detailliert auf mehreren Seiten Kriterien und Maßstäbe für gute (nuklearmedizinische) Paper vor und besprechen ausführlich typische Confounder. Super Sache!
Über den Einstieg der viel erwähnten und auch häufig kritisierten Flut der COVID-Paper in pubmed in den letzten beiden Jahren (und da sind die ganzen Preprints ja noch nicht mal berücksichtigt) kommen die Autoren zum wichtigen Aspekt der häufig unterdurchschnittlichen und unter präpandemischen Maßstäben teilweise auch indiskutablen Qualität der oft hochrangig veröffentlichten Arbeiten und stellen die Frage nach Gültigkeit, Verallgemeinerbarkeit und Reproduzierbarkeit der Studienergebnisse. Schritt für Schritt stellen sie noch mal Anforderungen an gute Paper vor, nicht nur für gute nuklearmedizinische.
Los geht es mit dem Thema Studiendesign und Studienpopulation. Die Autoren betonen, dass es gerade bei einer so häufigen Krankheit wie COVID-19 keinen Grund für weitere retrospektive Arbeiten, Einzelfallberichte oder Fallserien gibt:
Given the still high incidence of COVID-19, there is no necessity to rely on retrospective analysis of convenient samples. They pose an inherent risk of bias and, due to the lack or inconsistency of data, do not allow for in-depth analyses of clinicoimaging correlations (see below). Likewise, case reports or series are hardly justified except for very rare conditions, for which they may constitute an interesting starting point (see above). In addition, it is evident, that currently available longitudinal studies provided the deepest insight into underlying mechanisms and their course.
Sie betonen gerade bei Erkrankungen wie dem Post-COVID-Syndrom, bei dem der Faktor Zeit entscheidend ist, Zeitfenster und Zeitpunkte für den Patienteneinschluss klar zu definieren und besser die verschiedenen Erkrankungsschweren bei COVID zu trennen, da es gerade bei den schweren Verläufen klar umrissene und auch verstandene COVID-Folgeerkrankungen gibt, u.a. die oben erwähnte COVID-Enzephalopathie.
Besonders interessant fand ich die Ausführungen zum Thema Kontrollgruppe. Nuklearmedizinische Untersuchungen sind relativ aufwändig, langsam und teuer. Daher haben nuklearmedizinische Studien in der Regel auch eine kleinere Fallzahl, als wir sie von anderen Studien kennen. Umso wichtiger ist die Auswahl der Kontrollgruppe, an der die Frage Hyper- oder Hypometabolismus bemessen wird. Hier weisen die Autoren darauf hin, dass es oft schlicht nicht möglich ist, aus der Studie und auch den Ergänzungsmaterialen Rückschlüsse auf die Vergleichbarkeit von Studien-Population und Kontrollgruppe zu ziehen. Beim Thema Nuklearmedizin ist z.B. auch ein identischer Scanner mit gleichen Aufnahmeparametern wichtig, da sonst kaum vergleichbare Ergebnisse entstehen, insbesondere wenn die erwarteten Veränderungen eher diffizil sind. Das dürfte beim Thema Post COVID-Syndrom eines der entscheidenden Probleme sein, so schreiben die Autoren. Sie führen auch Beispiele auf, bei denen die Wahl der Kontrollgruppe auf so eklatante Weise das Ergebnis verfälscht, dass eine sinnvolle Studienaussage nahezu ausgeschlossen scheint: Die erwähnte Kontrollgruppe der einen Post COVID-Studie, bei der Hautkrebs-Patienten als Kontrollgruppe gewählt wurden, bei denen man die Gehirn-Scans aus dem Gesamtdatensatz einfach „ausgeschnitten“ hat. Dazu muss man wissen, dass die Aufnahmemodalitäten bei onkologischen Ganzkörper-PET ganz andere sind, als bei reinen Gehirn-PET. So dürfen die onkologischen Patienten während der Aufnahme Lesen, Sprechen oder ihr Smartphone benutzen (weil man Metastasen sucht und der Gehirnstoffwechsel in bestimmten Gehirnregionen schlicht uninteressant ist), während Gehirn-PET unter Ruhebedingungen aufgenommen werden.
Schlussendlich scheint die Freiburger Post COVID-Arbeit von Dressing et al. eine der ganz wenigen Arbeiten zu sein, bei denen eine Kontrollgruppe gesunder Probanden verwendet wurde (was bei einem nuklearmedizinischen Verfahren auch eine intensive Diskussion mit der Ethikommission und dem Bundesamt für Strahlenschutz erfordert hatte) und keine Gruppe mit „anderen“ nicht verstandenen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die deshalb ein PET bekommen hatten.
Dann gibt es viele methodenspezifische Fallstricke bei der Auswertung von PET-Rohdaten, die die Autoren ausführlich darstellen, die ich hier aber überspringen würde.
Ein wieder allgemeingültigerer Punkt ist die Notwendigkeit, bildgebende Auffälligkeiten auch mit klinischen Befunden zu korrelieren und umgekehrt. Für die COVID-Enzephalopathie ist dies recht gut gelungen, für das Post COVID-Syndrom so gar nicht. So wurden in einzelnen Arbeiten Stoffwechselauffälligkeiten in großen Teilen des limbischen Systems berichtet. bei denen deutliche kognitive Störungen zu erwarten wären. Es wurden aber keine kognitiven Testungen durchgeführt, aber über Folgen für die Kognition in der Zusammenfassung spekuliert.
Im letzten Abschnitt berichten die Autoren von der Notwendigkeit des Abgleiches von Studienergebnissen mit denen aus „Nachbardisziplinen“ und sehen hier großen Verbesserungsbedarf. So wurde intensiv über die Neuropathogenität und Neuroinvasion des ZNS durch SARS-CoV-2 in Studien spekuliert, auch als schon klar war, dass man SARS-CoV-2 maximal in bis zu 50% der Fälle im Gehirn überhaupt nachweisen kann, und wenn vor allem im Hirnstamm und den Hirnnerven. Auch wurden die neuropathologischen Erkenntnisse über die Mikroglia-Aktivierung als Ausdruck von Neuroinflammation – und wo sie vor allem stattfindet (Hirnstamm und Kleinhirn und Marklager) – wiederholt nicht beachtet. Die Autoren rekapitulieren auch noch mal die Schwierigkeit beim Post COVID-Syndrom auf Grund der hohen Prävalenz von Beschwerden wie Fatigue zu eindeutigen, greifbaren Ergebnissen zu gelangen. Sie schreiben:
As far as permissible and based on the rather disappointing experience with 18F-FDG PET in psychiatric and somatoform disorders, one may expect that the contribution of 18F-FDG PET to understand and diagnose a Post-COVID-19 syndrome dominated by fatigue is actually limited.
Der letzte Satz des Papers fasst die skizzierten Einschränkungen und die Aussagekraft des FDG-PET bei Post-COVID-Symptomen wie folgt zusammen:
A diagnostic benefit from 18F-FDG PET may only be expected if a cognitive impairment is verified and persisting (>3-6 months) or progressive.
Diese Empfehlung ist aus zwei Gründen total sinnvoll: Erstens gilt die 6-Monats-Regel auch beim „klassischen“ Delir, wenn es um die Abgrenzung zu einer Demenz geht. Dort strebt man eine neuropsychologische Testung erst dann an, weil man weiß, das delirbedingte kognitive Defizite bis 6 Monate (in manchen Untersuchungen auch 12 Monate) anhalten können (Link). Zweitens liegt die Stärke der FDG-PET in der Differentialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen (und damit auch von Demenzen) und kann helfen eine COVID-Folgeerkrankung von einer sich z.B. koinzidentiell entwickelnden Alzheimer-Demenz abzugrenzen.
Nachtrag: Das 2 Patienten-Preprint
Irgendwie (oder auch nicht) zum Thema passend hat Karl Lauterbach heute folgendes zu diesem Preprint (Link) gepostet:
Es verdichten sich die Studienhinweise, dass Long COVID oft mit andauernder Entzündung des Gehirns einhergeht. Da Impfungen nicht voll davor schützen, Wirkung 15-50%, ist Haltung, „bekommt sowieso jeder“, falsch. Bessere Impfstoffe und Medikamente kommen https://t.co/bXT9q93S7C
— Prof. Karl Lauterbach (@Karl_Lauterbach) June 6, 2022
Zu dem Preprint muss man ein paar Dinge anmerken: Zu allererst: Es ist ein Preprint. Die Autoren verwenden in ihrer Arbeit nicht das – gut etablierte – FDG-PET (wo es ja um Glukose-Stoffwechsel geht), sondern eine neue Methode, das [18F] DPA-714-PET. Dabei wird nicht Glukose radioaktiv markiert, sondern ein Protein aus der Mitochondrienmembran namens TSPO (Link Wikipedia). TSPO wird mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht, so dass es mehrere experimentielle Ansätze gibt, damit funktionelle Neuroinflammations-Bildgebung zu machen, wie hier beim Thema Schlaganfall: Link. Die Review-Paper-Autoren schreiben interessanterweise:
In addition, PET imaging of activated microglia might represent a promising imaging technique in COVID-19, but to the best of our knowledge has not been explored yet.
Dann ist nach meinem Verständnis – und unter oben angeführten Qualitätskriterien – die Auswahl der einen Patientin schwierig, da sie komorbide an einem Fibromyalgie-Syndrom leidet (Link). Bei der Fibromyalgie handelt es sich um eine nicht verstandene Krankheit, bei der immer wieder psychosomatische und psychiatrische Kofaktoren diskutiert werden, genau wie beim Post COVID-Syndrom. Der zweite Patient war relativ schwer betroffen, über 60 Jahre alt und hatte neuropsychologisch eine im Vordergrund stehende Aufmerksamkeitsstörung und alltagsrelevante visio-konstruktive Defizite, so dass sich hier die Frage nach einer COVID-Enzephalopathie als Differentialdiagnose stellt. Die historische Kontrollgruppe ist kaum größer (3 Patienten mit einer chronisch-progredienten Multiplen Sklerose) und stammt aus dieser Arbeit der selben Arbeitsgruppe: Link. Auch hier stellt sich ganz stark die Frage nach Vergleichbarkeit: Eine Gruppe mit einer chronischen ZNS-Entzündung im Stadium einer im Vordergrund stehenden Neurodegeneration mit einer Gruppe mit fraglicher ZNS-Entzündung zu vergleichen ist schon schwierig, selbst wenn die technische Vergleichbarkeit bei der selben Arbeitsgruppe hoffentlich gegeben sein sollte. Insbesondere, da die Kontrollgruppe immer wieder als „healthy control subjects“ bezeichnet wird.
Die Ergebnisse sind so „eindeutig“ und so sehr das ganze Gehirn betreffend, dass man hier unbedingt den Review-Prozess abwarten muss. Bei beiden Patienten war die gesamte graue Substanz (CAVE histopathologisch Neuroinflammation in allen Studien nur oder vorwiegend in der weißen Substanz) betroffen. Die Diskussion ist im Ausmaß des sich in jeder Studie findenden cherry picking sagen wir mal „interessant“. Hauptbestätigung der eigenen Ergebnisse ist die UK Biobank Studie, bei der aber die Hauptlimitation, der altersabhängige Effekt der Abnahme der Dicke der grauen Substanz nicht erwähnt wird. Die Autoren schreiben, dass sie eine Studie mit Long Covid-Patienten durchführen und auf Grund der spektakulären Ergebnisse die Daten der ersten beiden Probanden mit der Veröffentlichung vorab berichten. Hier wird die „richtige“ Studie sicherlich interessant und (hoffentlich) in ihrer Patientenselektion weniger problematisch.
Wo man weiterlesen kann
Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128
Dressing A, Bormann T, Blazhenets G, et al. Neuropsychological profiles and cerebral glucose metabolism in neurocognitive Long COVID-syndrome. J Nucl Med. Published online October 14, 2021:jnumed.121.262677. doi:10.2967/jnumed.121.262677
Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009
Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085
Beim letzten Mal ging es um die Schutzwirkung der COVID-Impfung vor Folgeerkrankungen (Link), dabei blieb aber die Frage nach einem Vergleich mit anderen Erkrankungen offen.
Neurologische und psychiatrische COVID-Erkrankungsfolgen im Vergleich
Darum soll es heute gehen, auch hierzu gibt es zwei aktuelle, interessante Paper, eins aus Dänemark und eins aus Großbritannien, beide im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht. Diese Paper haben wir auf Twitter schon mal ganz kurz diskutiert, es lohnt sich aber meines Erachtens ein genauerer Blick auf die Arbeiten, da es doch einiges daran zu lernen gibt.
Die dänische Studie
Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
Zu der Studie hatte ich schon mal einen kleinen Thread geschrieben:
3/ diskutiert. Hier nun eine prospektive Vergleichsarbeit aus Dänemark, publiziert in JAMA Psychiatry: https://t.co/AqQJHV8Q5O
Verglichen wurden kognitiver Status mittels MOCA-Test und das Auftreten von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen bei 85 COVID- und 61
Es handelt sich um eine monozentrische prospektive Fall-Kontroll-Studie aus einem Kopenhagener Krankenhaus, in die zwischen Juli 2020 und Juli 2021 85 COVID-Erkrankte eingeschlossen wurden. Dementsprechend beziehen sich die Studiendaten auf Patienten in der auslaufenden ersten bis beginnenden dritten Erkrankungswelle, vor allem mit dem Wuhan-Typ und mit der alpha-Variante. Verglichen wurden die Fälle mit 61 Nicht-COVID-Patienten aus dem selben Krankenhaus, darunter einem großen Anteil von Herzinfarkt-Patienten, da man akut kritisch kranke Patienten miteinander vergleichen wollte. Die Studiengruppen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht und einer vergleichbaren Behandlungsdauer und -intensität auf der Intensivstation gematcht. Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorbestehenden Psychosen, schweren neurologischen Erkrankungen die eine Rehabilitation erforderten, Hirntumoren, Demenzerkrankungen und geistigen Behinderungen. Ausgeschlossen wurden zudem Patienten, die in der Vergangenheit schon mal eine COVID-Infektion und nun eine Reinfektion hatten. Die Nachbeobachtungszeit erstreckte sich über sechs Monate.
Alle Probanden wurden von dem selben Team ärztlich und psychologisch interviewt und untersucht, um eine möglichst geringe untersucherabhängige Verzerrung zu haben. Durchgeführt wurden ein strukturiertes psychiatrisches Interview, psychiatrische Scores und eine Befragung und elektronische Überprüfung auf psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte und Diagnosenstellungen durch andere Behandler als die Studiengruppe (was auf Grund der zentralisierten Gesundheitsdaten in Dänemark lückenlos funktioniert). Die Kognition wurde mit dem Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (Link) untersucht, es wurde der neurologische Status erhoben und die modified Rankin Scale (mRS, ein einfacher Score zur Beurteilung der Selbstständigkeit / Behinderung aus der Schlaganfallmedizin Link) bei Entlassung erhoben. Es wurden – und das ist eine der Stärken der Studie – eine Menge klinischer Zusatz-Parameter dokumentiert: Die Frage, ob ein Delir vorgelegen hat, Bildgebung des Gehirns, EEG- und NLG-Untersuchungen, Laborwerte und ggfs. Liquordiagnostik, sowohl in COVID- als auch Kontrollgruppe.
Die Studienergebnisse
Sechs Monate nach COVID-Infektion lag der MoCA-Wert bei 29% der COVID-Patienten unter dem MoCA cut off-Wert von 26 Punkten und bei 17% der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant. Allerdings ist es so ein „sowohl als auch“-Ergebnis, wenn man das ganze näher betrachtet:
Nimmt man nur die Probanden mit „richtig auffälligen“ MoCA-Ergebnissen und Werten unter 24 Punkten, so kam das bei 14% der COVID-Patienten und 2% der Kontrollgruppe vor. Dies bestätigt erst mal den Unterschied zwischen den beiden Gruppen und deutet auf mehr kognitive Defizite nach COVID hin als in der Vergleichsgruppe.
Aber: Der Mittelwert der erreichten MoCA-Punkte in der Gesamtpopulation war relativ ähnlich, dieser lag in der COVID-Gruppe bei 26,7 (und damit unter dem cut off) und in der Kontrollgruppe bei 27,5 (knapp über dem cut off).
Schaut man sich die MoCA-Ergebnisse genauer an (Supplemental, Tabelle 7, Link) so besteht der einzig signifikante Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Unter-Domäne „Aufmerksamkeit“ im MoCA. Aufmerksamkeitsstörungen bei sonst aber nicht auffälligen Gedächtnisleistungen kommen in erster Linie beim Delir vor. Die hohe Rate von Delirien bei COVID wurde schon recht zu Anfang der Pandemie in Papern berichtet (zum Beispiel hier). Allerdings veränderte die Adjustierung der MoCA-Ergebnisse für stattgehabte Delirien den Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen nicht (Supplemental, Tabelle 8, Link)
15 COVID-Patienten wurden schon bei Krankenhausentlassung neuropsychologisch mittels MoCA getestet und dann nach 6 Monaten noch mal im Rahmen des Studienprotokolls. Diese Gruppe hatte im Durchschnitt bei Entlassung einen MoCA von 19,2 Punkten – also einen hochpathologischen Wert – erholte sich dann aber bis zur „regulären“ Untersuchung nach sechs Monaten auf einen Durchschnittswert von 26,1.
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
Bei der Anzahl der neu aufgetretenen psychiatrischen Diagnosen gab es zwischen COVID- und Kontrollgruppe keinen signifikanten Unterschied, diese lag in beiden Gruppen um 20%, allerdings entwickelte die Kontrollgruppe mehr Angststörungen, die COVID-Gruppe mehr depressive Störungen.
Bei den selbstberichteten „neuen“ Symptomen (also Symptomen, die vor der zur Krankenhausaufnahme noch nicht vorgelegen hatten) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied, bis auf das – bekannte – Thema Riech- und Geschmacksstörungen, die in der COVID-Gruppe häufiger auftraten. In beiden Gruppen wurde am häufigsten von Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, neuen Schmerzen, emotionaler Labilität, Schlafstörungen, depressiven Symptomen und Angstattacken/Flashbacks berichtet. Addiert man aber die Häufigkeiten der einzelnen selbstgemeldeten Symptome auf und verknüpft sie zu typischen Krankheitsbildern wie depressiven Störungen, Angststörungen, PTBS so war die Häufigkeit abgeleitet aus den selbst berichteten Symptomen deutlich höher als die Häufigkeit, die sich aus den offiziell diagnostizierten psychiatrischen Erkrankungen der selben Kohorte ergab.
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
In der neurologischen Untersuchung war nach Adjustierung der Gruppen an die oben genannten Parameter lediglich eine statistisch signifikant häufigere Meralgia paraesthetica (Link) auffällig, welche sich durch die häufigere Bauchlagerung und damit Druckschädigung des N. cutaneus femoris lateralis erklärt.
Lehren aus der Studie
In dieser Studie waren kognitive Defizite nach schwerer Erkrankung in der COVID-Gruppe ausgeprägter als in der Kontrollgruppe, es gab aber in der untersuchten Subgruppe mit MoCA-Testung bei Krankenhausentlassung und nach sechs Monaten im Rahmen des Studienprotokolls eine deutliche Symptomverbesserung über sechs Monate. Auch in anderen Untersuchungen waren in zuvor publizierten – in der Regel retrospektiven Arbeiten – kognitive Defizite nach COVID-Erkrankung beschrieben worden, bekanntestes Beispiel ist die UK Biobank Studie (Link brainpainblog, Link Blog von E. Wyler), bei der allerdings in der öffentlichen Berichterstattung der stark altersabhängige Effekt der kognitiven Defizite in dieser Studie „verloren“ ging. Die Autoren betonen, dass der absolute Unterschied zwischen COVID- und Kontrollgruppe von 0,8 MoCA-Punkten ungefähr den Auswirkungen von 8 Jahre Alterung bei über 60-Jährigen entspricht, was zweifelsohne bevölkerungsweit relevant wäre, bei allerdings in dieser Studie in erster Linie schwer an COVID Erkrankten. Allerdings – und das ist meines Erachtens ziemlich wichtig – zitieren die Autoren drei Studien (siehe unten, leider kein open access), die ähnliche Effekte auch schon Prä-COVID für andere schwere (Atemwegs-)Erkrankungen zeigen konnten.
Einer weiteren – in meinen Augen wichtigen – Erkenntnis widmen die Autoren einen ganzen Abschnitt: Dem Unterschied zwischen selbst berichteten psychiatrischen Symptomen nach schwerer Erkrankung und offiziellen Diagnosen. Die Autoren weisen darauf hin, dass in früheren COVID-Studien diese Unterscheidung oft nicht gemacht wurde und dass sich hierüber die teils stark schwankenden Häufigkeitsangaben zumindest teilweise erklären könnten. Zudem betonen sie die Wichtigkeit einer Kontrollgruppe. So wurden in COVID-Studien PTBS in bis zu 30% der Fälle gefunden, Angststörungen und depressive Störungen ebenfalls in dieser Häufigkeit. In der aktuellen Studien lag dieser Wert um 20%, aber eben sowohl in der COVID-, als auch in der Kontrollgruppe.
Limitationen der Studie
Hauptlimitation ist die relativ kleine Studienpopulation, was allerdings für eine monozentrische, prospektive Studie nicht ungewöhnlich ist. Die Autoren selber reflektieren, dass der MoCA-Test ggfs. nicht sensitiv und spezifisch genug ist, um „kleine“ neuropsychologische Unterschiede zwischen den Gruppen herauszuarbeiten.
Ich selber würde die Studie als „klein aber fein“ einordnen.
Die englische Studie
Eine sehr schöne Ergänzung zu der dänischen Studie ist eine – sehr große – retrospektive Kohortenstudie aus Großbritannien, die ebenfalls im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht wurde.
Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
Philipp Grätzel von Grätz hatte die hier schon mal kurz vorgestellt:
Kohortenstudie zu neuropsychiatrischen Folgen nach stationärem #Covid im Vergleich zu stationären Atemwegsinfektionen anderer Genese und im Vgl. zu anderen hosp. Patienten. UK Primary Care Database. Deutlich höheres neuropsych. Risiko bei den (1/2) https://t.co/VmzHVw62IH
— Philipp Grätzel von Grätz (@dukla_DE) May 12, 2022
Studiendesign
Für die Studie wurden die NHS-Krankenunterlagen von mehr als acht Millionen Engländern hinsichtlich von Neudiagnosen von Angststörungen, Psychosen und Demenzen nach einer COVID-Infektion mit Krankenhausbehandlung untersucht und hinsichtlich ihrer Auftretenshäufigkeit innerhalb von 12 Monaten mit der Häufigkeit nach einem anderen schweren Atemwegsinfekt (SARI) verglichen.
SARI: Unter SARI („severe acute respiratory illness“) versteht man lt. WHO-Definition schwer verlaufende Atemwegsinfekte (Link). SARI ist dabei definiert als ein Atemwegsinfekt mit Fieber > 38,0°C, Husten, Entwicklung innerhalb der letzten 10 Tage, bei dem eine stationäre Krankenhausaufnahme notwendig ist. Typische SARI-Erreger bei Erwachsenen sind Influenza-Viren, bei Kindern auch RS-Virus, aber auch Bakterien wie Pneumokokken, Legionellen usw. (Link).
Es wurden Datensätze von Januar 2020 (dem Beginn der Pandemie) bis Juli 2021 ausgewertet. In diesem Zeitraum erlitten knapp 520.000 Engländer eine COVID-Infektion, es wurden 16.679 Personen wegen COVID stationär aufgenommen und auch wieder lebend entlassen, 32.525 wegen eines anderen schweren Atemwegsinfektes. Verglichen wurden diese beiden Gruppen mit den Daten einer historischen Prä-COVID-Kohorte von 12 Millionen Engländern.
Studienergebnisse
Das Studiendesign führt zu der Möglichkeit, einmal einen Vergleich zwischen COVID- und Nicht-COVID-Krankheitsfolgen zu machen, aber auch einen Aussage zur psychiatrischen Erkrankungshäufigkeit im Vergleich zu einer Prä-COVID-Kontrollgruppe zu machen.
Sowohl stationär behandelte COVID-, als auch SARI-Patienten hatten durchweg ein erhöhtes Risiko für psychiatrisch Erkrankungen im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die hazard ratio betrug für Angststörungen 2,36 in der COVID-Gruppe im Vergleich zur Normalbevölkerung, in der SARI-Gruppe 1,86. Demenzerkrankungen waren mit 2,63 in der COVID-Gruppe und 2,55 in der SARI-Gruppe ebenfalls deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung. Eine depressive Episode (definiert als Beginn einer antidepressiven Behandlung) erlitten die Erkrankten sowohl nach COVID (hazard ratio 3,24) als auch nach SARI (2,55) häufiger als die nicht-infizierte Kontrollgruppe.
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
Im Vergleich mit Patienten mit einem akuten Herzinfarkt war das Erkrankungsrisiko für eine neue Angststörung sogar niedriger (hazard ratio 0,66, bzw. 0,62), anders verhielt es sich mit neu diagnostizierten Demenzerkrankungen. Die waren hier mit einer hazard ratio von 2,24 bei SARI-Patienten und 1,92 bei COVID-Patienten deutlich häufiger, ebenso die Verordnung von Antipsychotika (hazard ratio 2,48, bzw. 2,0). Bei den anderen Erkrankungen (Depressionen, Verordnung von Antidepressiva und Verordnung von Sedativa) war das Bild weniger eindeutig, bzw. bestand kein relevanter Unterschied.
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
Lehren aus der Studie
Diese relativ große retrospektive Arbeit ergänzt die dänische Studie sehr schön. Auf den ersten Blick widersprechen sich die Daten, die erste Studie findet vermehrte kognitive Defizite nach COVID-Infektion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus ähnlich schwer erkrankten Patienten, die zweite eben nicht, wenn man verschiedene Atemwegsinfekte mit der Notwendigkeit der Krankenhausaufnahme (COVID vs. SARI) miteinander vergleicht. Der Teufel steckt wie immer im Detail. Vergleichbarer mit der dänischen Arbeit ist die Subgruppenanalyse mit dem Vergleich zwischen Herzinfarkt-, COVID- und SARI-Patienten. Hier ist das Ergebnis in beiden Studien sehr ähnlich.
Generell scheinen nach dieser Studie schwer verlaufende Atemwegsinfektionen das Risiko bestimmter neuropsychiatrischer Diagnosen (vor allem Demenzerkrankungen und Angststörungen9 deutlich zu erhöhen, auch noch mal mehr, als andere prinzipiell lebensbedrohliche Erkrankungen wie Herzinfarkte.
Limitationen der Studie
Eine prinzipielle Einschränkung der Studie ist das retrospektive Studiendesign, was sich auf elektronisch dokumentierte Diagnosen stützt. Zudem unterschieden sich die Häufigkeiten von psychiatrischen Erkrankungen aus Krankheitsdaten der Normalbevölkerung vor und während der Pandemie, was dazu führen kann, dass die Häufigkeit von psychiatrischen Erkrankungen in der COVID-Gruppe überschätzt wird.
Ob man diese Ergebnisse auch auf leichte COVID-Verläufe übertragen kann, kann die englische Studie (genau wie die dänische) nicht beantworten.
Ein Fazit: Auf die Kontrollgruppe kommt es an
Betrachtet man beide Studien zusammen, so kann man neben dem schon erwähnten Punkt, dass schwere (und hierauf liegt die Betonung bei beiden Studien, es ging um hospitalisierte und intensivpflichtige Patienten) Atemwegsinfektionen das Auftreten kognitiver Defizite zu begünstigen scheinen vor allem feststellen: Die Auswahl der Kontrollgruppe ist bei dieser Fragestellung extrem wichtig. Erst einmal ist es von Bedeutung, dass es angesichts der Häufigkeit der oft unspezifischen oder multikausal verursachten neurologischen und psychiatrischen Symptome und Diagnosen überhaupt eine Kontrollgruppe gibt. Und dann scheint für eine wirkliche Vergleichbarkeit die Zusammensetzung dieser Kontrollgruppe auch noch mal entscheidend zu sein.
Wo man weiterlesen kann
Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
Hirnatrophie nach schweren (Atemwegs-)Erkrankungen (leider kein open access)
Hopkins RO, Gale SD, Weaver LK. Brain atrophy and cognitive impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome. Brain Injury. 2006;20(3):263-271. doi:10.1080/02699050500488199
Huang M, Gedansky A, Hassett CE, et al. Pathophysiology of Brain Injury and Neurological Outcome in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Scoping Review of Preclinical to Clinical Studies. Neurocrit Care. 2021;35(2):518-527. doi:10.1007/s12028-021-01309-x
Sprung J, Warner DO, Knopman DS, et al. Brain MRI after critical care admission: A longitudinal imaging study. Journal of Critical Care. 2021;62:117-123. doi:10.1016/j.jcrc.2020.11.024
In den letzten Wochen sind – in meiner Wahrnehmung – eine ganze Reihe gut gemachter Studien und Review-Paper zum Thema COVID-19 veröffentlicht worden, die verschiedene – in den letzten 2,5 Jahren diskutierte – Punkte endlich besser einzuordnen helfen. Ich werde mal in den nächsten Tagen einige davon hier vorstellen.
Warum der Slogan „Impfen schützt“ richtig ist
Aus aktuellem Anlass fangen wir mal mit einer „Impfen-schützt“-Studie an
Mittlerweile dürfte auch im Mainstream angekommen sein, dass auch Geimpfte die Intensivstationen stürmen, und dass Impfschäden mehr als genug bekannt sind. Dazu, dass Impf-Geschädigte von Impfärzten im Stich gelassen werden. Soviel zu dieser wunderbaren Solidarität!
Vorab: Wen in erster Linie Impfnebenwirkungen interessieren (ja, die gibt es auch), kann gerne hier (Link) oder hier (Link) weiterlesen, dort gibt es auch die Verlinkungen auf die PEI-Sicherheitsberichte. Ich gehe hier auf die Wirkung der COVID-Impfung hinsichtlich COVID-Erkrankungsfolgen ein, die in dieser Beobachtungsstudie noch mal eindrucksvoll gezeigt wurde:
Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228
In der Studie wurden Gesundheitsdaten aus dem TriNetX-Gesundheitsforschungs-Netzwerk (Link) verwendet. Eingeschlossen wurden gut 1,5 Millionen volljährige COVID-Erkrankte im Zeitraum vom September 2020 bis Dezember 2021 (dieser Zeitraum umfasst also COVID-Infektionen mit dem Wuhan-Typ, und vor allem der alpha- und delta-Variante) aus Ohio in den USA. Vergleichen wurden die Verläufe von einer Kohorte von gut 25.000 vollständig geimpften (in der Studie war das in der Regel eine zweimalige mRNA-Impfung, siehe supplementary data, Link) mit einer im Hinblick auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Vorerkrankungen (Bluthochdruck, Arteriosklerose, BMI, Diabetes mellitus, Asthma, COPD, chronische Niereninsuffizienz, Organtransplantationen, Tumorerkrankungen, HIV-Infektionen) bei Studieneinschluss gematchten Kontrollgruppe ohne COVID-Impfung.
“Gematcht“? Gematcht bedeutet, dass die Probanden der Kohorte mit Impfung und die ohne Impfung bei Studieneinschluss hinsichtlich der genannten Parameter so ausgewählt wurden, dass keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bestanden. So ist es wahrscheinlicher, dass bei sonst gleich bleibenden äußeren Einflussfaktoren die erfassten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen tatsächlich mit dem Impfstatus zusammenhängen.
Fokus der Studie war nicht die primäre Krankheitsschwere der COVID-Erkrankung (die Studien, die hier eine sehr gute Wirkung der Impfung auf die Krankheitsschwere zeigen kennen wir alle), sondern Folgen einer COVID-Erkrankung. Die Gesundheitsdaten der beiden Gruppen wurden über einen Verlauf von drei Monaten verglichen und zwar jeweils an Tag 28 nach Infektion und Tag 90.
Erkrankungsfolgen
Mortalität
An Tag 28 betrug die Mortalität in der geimpften Gruppe 6,78/1.000 Erkrankte, in der ungeimpften Kohorte 20,69/1.000 Erkrankte, die Impfung drittelte also das Mortalitätsrisiko. An Tag 90 lag die Mortalität in der geimpften Gruppe bei 2,38/1.000, in der ungeimpften Gruppe bei 11,62/1.000 Erkrankungen und damit knapp 5 mal höher.
Bluthochdruck
Eine Bluthochdruck-Diagnose bestand bei 13,52/1.000 der Geimpften und 29,9/1.000 der Ungeimpften nach 28 Tagen und bei 6,42/1.000 der Geimpften und 19,59/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen, war also 2 bis 3 mal höher bei der ungeimpften Kohorte.
Diabetes mellitus
Ein ähnliches Bild zeigte sich beim Thema Diabetes. Hier lagen die Erkrankungsraten an Tag 28 bei 5,98 vs. 13,88/1.000 und an Tag 90 bei 2,69 vs. 9,69/1.000 Infizierte. Auch hier war die Diabetes-Diagnose bei geimpften Probanden 2 bis 5 mal seltener.
Koronare Herzkrankheit
Eine KHK bestand an Tag 28 bei 15,41/1.000 der Geimpften und 31,17/1.000 der ungeimpften Probanden, an Tag 90 bei 7,19/1.000 der Geimpften und 20,26 der Ungeimpften, was einen Unterschied um den Faktor 2-3 ausmacht.
Beinvenenthrombosen
Beinvenenthrombosen traten bei Geimpften an Tag 28 nach Infektion bei 6,36/1.000 auf und bei Ungeimpften bei 15,14/1.000, an Tag 90 lag das Verhältnis bei 2,89/1.000 zu 10,67/1.000, was ebenfalls ein 2-3 mal höheres Erkrankungsrisiko in der ungeimpften Kohorte bedeutet.
Psychiatrische Diagnosen
Bei 14,77/1.000 der geimpften Erkrankten und bei 36,23/1.000 der ungeimpften Probanden wurde an Tag 28 eine psychiatrische Diagnose erhoben, an Tag 90 bei 6,45/1.000 der Geimpften und 25,53/1.000 der Ungeimpften. Das macht einen gut 2-fachen Unterschied nach 28 und einen fast 4-fachen Unterschied nach 90 Tagen aus.
Weitere Diagnosen
Das selbe Phänomen der deutlich häufigeren Diagnosen in der ungeimpften Kohorte bestand für Schilddrüsenerkrankungen, Tumorerkrankungen und für die Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis.
Neue Symptome nach COVID-Infektion
Bei den „neuen“ Symptomen nach COVID-Infektion orientierten sich die Autoren an den häufigsten als Post COVID-Symptome angegebenen Beschwerden. Atemwegsbeschwerden, insbesondere Husten bestanden bei 89,71/1.000 der Geimpften an Tag 28 und bei 127,61/1.000 der Ungeimpften; an Tag 90 bei 49,59/1.000 der Geimpften und 92,92/1.000 der Ungeimpften. Bei Kopfschmerzen betrugen die Inzidenzen/1.000 Erkrankungen an Tag 28 17,84/1.000 vs. 31,87/1.000 und an Tag 90 9,79/1.000 vs. 25,17/1.000. Körperschmerzen hatten 9,32/1.000 der Geimpften an Tag 28 und 19,03/1.000 der Ungeimpften, an Tag 90 4,92/1.000 der Geimpften und 14,31/1.000 der Ungeimpften. Fatigue – also die vorschnelle Ermüdbarkeit – bestand bei 45,14/1.000 der Geimpften nach 28 Tagen und bei 69,38/1.000 der Ungeimpften und bei 23,98/1.000 der Geimpften und 50,27/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen. Durchfälle oder Verstopfung bei 33,97/1.000 der Geimpften und 56,45/1.000 der Ungeimpften an Tag 28 und an Tag 90 bei 19,03/1.000 der Geimpften und 42,93/1.000 der Ungeimpften.
Es gab kein einziges Symptom und keine Diagnose die in der geimpften Kohorte häufiger als in der ungeimpften Gruppe auftrat.
Limitationen
Als Limitationen der Studie benennen die Autoren die Tatsache, dass nur elektronisch gemeldete Diagnosen und Symptome zur Verfügung standen und keine „echten“ Studienvisiten stattfanden. Leichter betroffene Erkrankte ohne Arztkontakt (und damit Diagnoseerhebung) wurden so sehr wahrscheinlich deutlich untererfasst, erst recht Erkrankte mit einem asymptomatischen oder kaum symptomatischen Verlauf. Eine weitere Schwäche ist, dass das „Grundrauschen“, die Häufigkeit der Post COVID-Symptome in der Bevölkerung nicht sicher bekannt ist. Außerdem handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie und um keine prospektive Arbeit.
Fazit
Studien die einen Impfeffekt gegenüber immunnaiven Personen untersuchen werden mit immer größerer Grundimmunität in der Bevölkerung (durch eine hohe Impfquote aber auch durch die vielen Reinfektionen) zunehmend schwieriger durchzuführen sein (wer ist denn auch überhaupt noch immunnaiv?). Dementsprechend werden aller Wahrscheinlichkeit nach auch weitere Studien eher retrospektive Erhebungen sein (müssen), so wie diese Arbeit.
Der Charme dieser Studie ist der Vergleich mit einer „Placebogruppe“, nämlich der Gruppe der ungeimpften Probanden. So lässt sich – auf dem Boden einer relativ großen und gut gematchten Datenbasis – ein valider Vergleich zwischen den beiden Gruppen herausarbeiten. Zusammenfassend senkt eine COVID-Impfung das Risiko verschiedener Folgeerkrankungen nach COVID-Infektion, aber auch das Risiko der typischen Long COVID-, bzw. Post COVID-Beschwerden um den Faktor 2-3. Umgekehrt ist es so, dass eine COVID-Erkrankung offenbar zu einer relevanten Erhöhung des Risikos von Folgeerkrankungen (wie Herz- und Nierenerkrankungen, aber auch Diabetes mellitus) führt. Dies kennen wir z.B. aus der prospektiven Hamburg City Health Studie (Petersen et al.), in der Probanden mit milden COVID-Verläufen eingeschlossen wurden. Was beide Studien auf Grund ihres Designs nicht beantworten können ist, ob es derartige Phänomene in diesem Ausmaß auch bei anderen Infektionskrankheiten gibt. Darum soll es – für einen Teilbereich – beim nächsten Mal gehen. Was man auch nicht ableiten kann ist, ob eine durchgemachte Infektion mit vorheriger Impfung zu einem jeweiligen Erkrankungsrisiko auf dem Niveau der „Hintergrund-Inzidenz“ führt, also das Mehr an Erkrankungsrisiko wieder wett macht oder ob nicht auch mit einer COVID-Impfung die Wahrscheinlichkeit einer KHK, einer Hypertonie usw. höher ist, als wenn man nie eine COVID-Infektion erlitten hätte.
Wo man weiterlesen kann:
Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228
Petersen EL, Goßling A, Adam G, Aepfelbacher M, Behrendt CA, Cavus E, Cheng B, Fischer N, Gallinat J, Kühn S, Gerloff C, Koch-Gromus U, Härter M, Hanning U, Huber TB, Kluge S, Knobloch JK, Kuta P, Schmidt-Lauber C, Lütgehetmann M, Magnussen C, Mayer C, Muellerleile K, Münch J, Nägele FL, Petersen M, Renné T, Riedl KA, Rimmele DL, Schäfer I, Schulz H, Tahir E, Waschki B, Wenzel JP, Zeller T, Ziegler A, Thomalla G, Twerenbold R, Blankenberg S. Multi-organ assessment in mainly non-hospitalized individuals after SARS-CoV-2 infection: The Hamburg City Health Study COVID programme. Eur Heart J. 2022 Mar 14;43(11):1124-1137. doi: 10.1093/eurheartj/ehab914.
Mir ist die Diskussion um die COVID-19-Impfung von Kindern- und Jugendlichen zwischen 5 und 11 Jahren – gerade bei Twitter – viel zu unsachlich, zu sehr von Vorurteilen und vorgefestigten Meinungen geprägt und in die eine und die andere Richtung zu alarmistisch. Ich habe mir daher überlegt, hier aufzuschreiben, weshalb wir zu der Entscheidung gekommen sind, unsere beiden Töchter im Januar gegen COVID-19 impfen zu lassen und das ganze möglichst systematisch „aufzubereiten“. Ich glaube, nur wenn man die Emotionalität aus dem Thema etwas herausnimmt, kann man darüber konstruktiv – und durchaus auch kritisch – diskutieren. Ich glaube, es bräuchte eine breite, aber nüchterne Aufklärungskampagne, die die Vor- und Nachteile einer COVID-Impfung für diese Altersgruppe (und auch für die anderen Altersgruppen, aber darauf geh ich jetzt nicht ein, sonst wird das zu lang) fair und gut verständlich herausarbeitet. Social Media allein scheint mir keine gute Quelle für eine Entscheidung zu sein, wenn man nicht von den dort präsentierten Informationen aus weiter liest und sich seine eigenen Gedanken macht.
Dringlichkeit besteht nicht immer
Frei nach Tocotronic handelt es sich bei der Entscheidung für oder gegen eine COVID-Impfung der eigenen Kinder wohl in den aller-allermeisten Fällen um keine zeitkritische Entscheidung. Man kann das in Ruhe vorbesprechen, abwägen und sich eine eigene Meinung bilden. Die Zahl der Kinder bei denen tatsächlich eine derartige Risikokonstellation vorgelegen hat, dass eine umgehende Impfung aus medizinischen Gründen zwingend notwendig war und ggfs. auch nicht der Zulassungsprozess für den altersabgestimmten Impfstoff abgewartet werden konnte, dürfte – auch wenn man bei COVID-Twitter einen anderen Eindruck bekommt – sehr gering gewesen sein.
Wir haben das zwischen unserem Herbsturlaub im Oktober und den Weihnachtstagen 2021 vermutlich eher zu lange immer wieder diskutiert. Das mag aber auch in wesentlichen Teilen an meinem Corona-Fimmel gelegen haben.
Gründe für eine Impfentscheidung
Ich habe mir überlegt, welche objektivierbaren Gründe es für oder gegen eine COVID-Impfung der eigenen Kinder geben könnte und bin zu folgenden Kategorien gekommen
Die persönliche / familiäre Risikosituation, also die Fragen, wie wahrscheinlich eine COVID-Infektion der Kinder sein dürfte, ob man COVID „aus dem Weg gehen kann“ oder auch nicht, und was das für die Familie (abseits der medizinischen Konsequenzen) bedeuten würde
Die „harten Fakten“, also das, worum es eigentlich geht. Was kann der Impfstoff? Wie wahrscheinlich verhindert er Komplikationen einer COVID-Infektion und kann er eine Infektion verhindern?
Die „Softskills“, Gründe für eine Impfung, die nicht unmittelbar am medizinisch-naturwisschenschaftlichen Part hängen, wie Quarantäne- oder Zugangsregelungen.
Und auf der negativen Seite mögliche Nebenwirkungen durch die Impfung.
Ich dekliniere das am Beispiel unserer Familie mal durch, versuche aber auch Quellen und Weiterlesetips anzugeben, so dass jede und jeder sich ein eigenes Bild machen kann.
Familiäre Situation
Wir haben zwei Töchter, die ältere ist 9,5 Jahre alt, die jüngere ist knapp 6. Die Große geht in die dritte Klasse einer Grundschule, die Kleine in eine Inklusions-Kita. Ich hatte hier ja schon einmal ausgeführt, dass sie eine Wahrnehmungs- und motorische und sprachliche Entwicklungsstörung hat.
Meine Frau arbeitet als pädagogische Leitung in einer Kita, ist auch viel im Gruppendienst, ich – wie ihr wisst – in einem Krankenhaus in der Neurologie. Da wir beide somit in der kritischen Infrastruktur arbeiten kommt Homeoffice für uns (mit Kinderbetreuung und -beschulung) nicht in Frage. Die Kinder waren somit in allen Notbetreuungen die über die Pandemie angeboten wurden (und würden diese im Falle erneuter Einrichtungsschließungen auch wieder besuchen), durchaus mit wechselnden Gruppen / Kohorten. Parallel haben wir ein relativ hohes Eintragungsrisiko über unsere Arbeit, was sowohl im Dezember 2020 ,als drei von uns vier positiv getestet wurden, als auch jetzt (diesmal nur beide Erwachsenen) auch genauso passiert ist.
Wir leben in einem Mehrfamilienhaus in einer 4-Zimmer-Wohnung, es gibt einen Gemeinschaftsgarten in dem auch die Nachbarskinder spielen. Wir haben (noch) kein eigenes Auto, erledigen anstehende Fahrten mit Fahrrad, Bus und Bahn und längere Strecken per Carsharing.
In der Summe heißt das, dass wir weder privat noch beruflich COVID „aus dem Weg gehen“ können, wiederholte COVID-Infektionen in unserer Familie (und das hat sich nun auch schon zwei Mai bewahrheitet) sind relativ realistisch.
Die harten Fakten
Hauptanliegen für uns war (und ist) der Schutz vor schweren COVID-Krankheitsverläufen, worunter wir in erster Linie – wie wohl die meisten – Hospitalisation, Tod durch COVID und bei Kindern PIMS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome), im englischen übrigens meistens als MIS-C (Inflammatory Multisystem Syndrome-Children) abgekürzt, verstehen. Der Schutz vor Ansteckung und damit symptomatischer (oder asymptomatischer) Infektion war für uns deutlich weniger wichtig, „nur für einen Schnupfen“ hätten wir unsere Kinder vermutlich nicht impfen lassen.
Schwere COVID-Verläufe bei Kindern
Was weiß man dazu? Für die Situation in Deutschland gibt es zum Thema PIMS und COVID-Hospitalisationen das PIMS-Survey der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI). Dieses arbeitet die Hospitalisationen, aber auch die PIMS-Fälle sehr anschaulich auf. Die Rate der Hospitalisationen folgt im Groben den Inzidenzzahlen, wobei die Dauer der stationären Behandlungen in der Regel recht kurz zu sein scheint. Die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung ist in Deutschland wie in vielen europäischen Ländern auch bei Kindern und Jugendlichen sehr gering, man nimmt an, dass nur 0,1% aller mit COVID infizierten Kinder eine intensivmedizinische Behandlung benötigen, ca. 1% der infizierten Kinder und Jugendlichen wird im Krankenhaus stationär behandelt. Diese Häufigkeitsangaben sind zudem vermutlich zu hoch angesetzt, da man bei Kindern- und Jugendlichen von vielen übersehenen, da milden bis asymptomatischen Verläufen ausgeht.
PIMS scheint relativ stabil beim Wildtyp, der alpha- und delta-Variante mit einer Häufigkeit um 1:5.000 aufgetreten zu sein, bei Omicron offenbar seltener. COVID-Todesfälle sind auch weiterhin – Gott sei Dank – bei Kindern und Jugendlichen sehr selten, nach dem mir bekannten aktuellsten Stand wurden über die gesamte Pandemie bislang 39 Todesfälle in der Altersgruppe 0-9 Jahre und 41 Todesfälle in der Altersgruppe 10-19 Jahre berichtet. Die case fatality rate (also das jemand an COVID-verstirbt) beträgt für 0-9-Jährige 0,156/10.000 Infektionen (mit diesen aktuellen Infektionszahlen) und 0,12/10.000 Infektionen für 10-19 Jährige (hier ist die Rechnung auf 10.000 Infektionen üblich, bei der sonst z.B. bei der Inzidenz verwendeten Berechnung auf 100.000 Fälle/Personen usw. wären das 1,56/100.000 Infektionen und 1,2/100.000 Infektionen). Ich beziehe mich in meinen „Bauchgefühl-Berechnungen“ gerne auf Hamburg und da sind das dann bei zuletzt 316.485 Kindern und Jugendlichen 4-5 COVID-Todesfälle in Hamburg.
Was kann die Impfung?
Zum Zeitpunkt unserer Entscheidung für die Impfung unserer Kinder gab es im Wesentlichen die Daten aus der Zulassungsstudie, die im wesentlichen eine ca. 90%ige-Risikoreduktion vor symptomatischen Verläufen und PIMS gezeigt hatte, aber unter „Delta-Bedingungen“ entstanden war. Wie zu erwarten hat sich das im längerfristigen Verlauf (und mit Omicron) auf niedrigere Werte eingependelt.
Man kann die Schutzwirkung der Impfung bei Kindern derzeit nicht abschließend einschätzen, da die Studienergebnisse uneinheitlich sind: In dieser Studie betrug die Risikoreduktion von Hospitalisationen bei Omicron über 22 Wochen bei 5-11-jährigen 68% , in diesem Preprint aus New York nahm sie bei unter 12-jährigen recht schnell von 100% auf 48% innerhalb von einem Monat ab. Ganz aktuell gibt es Daten der CDC hinsichtlich Hospitalisationen unter Omicron in den USA:
Neue @CDCgov Analyse Hospitalisierung Kinder 5-11 J in #Omikron-Welle. Auf insgesamt niedrigem Niveau schützt Impfen erw.gemäß auch 5-11 vor schweren Verläufen: 9 KH-Einweisungen pro 100.000 Kinder dieser Altersgruppe vs. 19/100.000 wenn ungeimpft. https://t.co/95Acx6WKDa
Aber, und das ist wichtig zur Einschätzung: Diese relativen Risikoreduktionen sind schwierig zu fassen. Besser funktioniert für viele (auch für mich), die number needed to vaccinate (NNV), also die Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die man impfen muss, um ein PIMS, eine Krankenhausaufnahme usw. zu verhindern. Diese beträgt, wenn man die CDC-Daten für die Hospitalisierung nimmt 1:10.000, d.h. 10.000 Kinder und Jugendliche müssen geimpft werden, damit ein Kind nicht stationär behandlungspflichtig wird:
Vielleicht ergänzend noch hierzu, ich finde dieses Bsp zeigt schön, dass es wichtig ist, absolute Zahlen zu kommunizieren. Das ist eine medizinjournalistische Grundtugend, die in der Pandemie Federn gelassen hat. Die genannten Zahlen bedeuten konkret, dass in #Omikron Welle (1/2) https://t.co/DaqFI7pZH0
Die Briten haben das sehr schön in Ihrer Impfempfehlung (die relativ zurückhaltend formuliert ist), die ich aber als unglaublich hilfreich empfinde aufgeschlüsselt und unterscheiden zusätzlich „harmlosere“ (wie Omikron) und „schwerer verlaufende“ (wie Delta) zukünftige Virusvarianten:
NNV für PIMS
NNV für KH
NNV für ITS
schwere Welle
17.000
10.300
340.000
leichte Welle
95.000
58.000
1.900.000
KH: Krankenhausaufnahme, ITS: Aufnahme auf eine Intensivstation, aus JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link
Die NNV liegt bei Masern abhängig von der Altersgruppe zwischen 135 bei Kindern und knapp 10.000 bei Erwachsenen (Link), bei Keuchhusten bei Schwangeren zur Vermeidung einer Infektion ihrer Neugeborenen zwischen 900 und 1500 (Link) bei der Grippe um 70 (Link), bei Kindern sogar bei 7 (Link), bei Varizellen zwischen 45 und 106 (Link), bei Pneumokokken für ältere Erwachsene zwischen 2.500 (Infektion) und 20.000 (Todesfall) (Link), es kommt immer darauf an, was man verhindern will (symptomatische Infektion, schwere Komplikation, Tod) und über welchen Zeitraum.
Die NNV für Erwachsenen, die gegen COVID geimpft werden, wurde im Frühjahr 2021 noch mit 119 geschätzt (Link), ist aber auch dort extrem altersabhängig.
Es gibt Hinweise darauf, dass die COVID-Impfung die Wahrscheinlichkeit an Long Covid zu erkranken um ca. 50% reduziert, ich hatte hier mal etwas dazu aufgeschrieben. Inwiefern das aber auch für Kinder gilt ist unklar.
Das ist die Habenseite. Dem gegenüber stehen die möglichen Impfkomplikationen. Einen Zwischenpunkt habe ich aber noch, „weiche Gründe“, warum wir uns für die Impfung entschieden haben.
Die Softskills
Für uns waren auch Überlegungen zu Quarantäne- und Zugangsregelungen (2G, 3G) ein Argument für die Impfung. Das kann man sicherlich kontrovers sehen, weil dies ja politisch gemachte Regelungen und keine Naturgesetze sind. Und ja, wir wissen, die STIKO hatte der Politik extra ins Stammbuch geschrieben, dass der Impfstatus von Kindern und Jugendlichen kein Grund für nicht stattfindende soziale Teilhabe sein darf, aber die Situation war ja durchaus eine andere. Und so lustig war es nicht, wenn die Große in den Winterferien für jede Bus- oder U-Bahn-Fahrt einen negativen Schnelltest von einem Testzentrum brauchte oder für Indoor-Ausflugsziele.
Mögliche Impfkomplikationen
Auf der Impfkomplikationsseite stehen die üblichen Impfreaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, die unsere Mädels bei beiden Impfungen aber gar nicht hatten und dann die Impfnebenwirkungen. Da gibt es einmal zwei Felder, die „klassischen“ Impfnebenwirkungen, also Autoimmun-Prozesse, die durch die Impfung getriggert werden (die wichtigsten aus dem Bereich der Neurologie hatte ich hier mal vorgestellt), die aber bei den mRNA-Impfstoffen eher selten zu sein scheinen und das große Thema Myokarditis. Dazu gibt es eine aktuelle Studie, die noch mal deutlich macht, dass es auch bei mRNA-Impfstoffen die Myokarditis eine seltene Nebenwirkung ist, seltener als bei anderen Impfungen und seltener als bei der COVID-Infektion, aber eben alters- und geschlechtsabhängig auftritt und dabei Jungen und junge Männer besonders häufig betrifft. Wir hatten hier mal einen ausführlichen Beitrag dazu geschrieben, der inhaltlich auch weiter aktuell ist und auf den ich verweisen möchte.
Mein Fazit
Unsere Kinder wurden am 10. Januar das erste Mal und drei Wochen später am 31. Januar das zweite Mal gegen COVID geimpft, haben die Impfung gut vertragen und haben sich jetzt so 2,5 Monate nach der zweiten Impfung nicht bei uns angesteckt, als zunächst meine Frau und dann ich Omicron-infiziert waren (und sind). Von daher hat es aktuell sogar für einen Schutz vor symptomatischer Infektion gereicht (hard skill) und die Mädels mussten nicht in Quarantäne (soft skill). Ich bin weiterhin froh, dass wir diese Entscheidung getroffen haben, auch wenn der Schutz vor symptomatischer Infektion sicher nicht – wie oben erwähnt – im Vordergrund unserer Entscheidung stand.
Das Fazit des JCVI
Die Zusammenfassung des Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI), also der britischen STIKO, finde ich sehr gelungen und möchte dieses einfach hier wiedergeben, ich denke es fasst alle wesentlichen Punkte zusammen:
Vaccination of children aged 5 to 11 who are not in a clinical risk group is anticipated to prevent a small number of hospitalisations and intensive care admissions in this population and would provide short-term protection against non-severe infection (asymptomatic and symptomatic infection that does not require hospital-based care). The extent of these impacts is highly uncertain. They are closely related to future levels of infection in the population in the period following vaccination; these in turn are influenced by the timing, size and severity of any future waves of infection, and the characteristics of any new variants that may dominate future waves of infection. Vaccination is commonly associated with systemic and local reactions (such as headache, fatigue and local arm pain) which typically resolve within 1 to 3 days.
Overall, the committee agreed that the potential health benefits of vaccination are greater than the potential health risks when not including the opportunity costs of a programme to vaccinate all children aged 5 to 11 due to this being part of a pandemic response. The impact of vaccination on school absences was indeterminate; the balance between school absences due to reactions following vaccination versus school absences avoided due to prevention of infection is highly influenced by the uncertain timing of any future wave of infection and of the vaccination programme. In particular, school absences are affected by whether an infection wave falls within the period of good protection against non-severe infection provided by the vaccine, and whether vaccination occurs during school term time or holiday periods.
Vaccination of children aged 5 to 11 who are not in a clinical risk group is not expected to have an impact on the current wave of Omicron infection. The potential benefits from vaccination will apply mainly to a future wave of infection; the more severe a future wave, the greater the likely benefits from vaccination. Conversely, the less severe a future wave, the smaller the likely benefits from vaccination.
JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link
Wo man weiterlesen kann
Stellungnahme des JCVI: JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link (Lesetip)
Epidemiologisches Bulletin 1/2022 mit der wissenschaftliche Begründung der STIKO zur Empfehlung der Impfung gegen COVID-19 bei Kindern im Alter von 5 – 11 Jahren Link (Lesetip, aber lang und trocken)
Impfempfehlung der CDC Link (leider wenig belastbare Informationen, eher dogmatische Herangehensweise)
Ein paar Ergänzungen zu dem Thread bei Twitter von Elvira Rosert (den ich leider nur als Screenshot lesen kann, was sehr nervig ist, wie dieses ganze Geblocke generell):
Ich habe länger nichts mehr zu Covid geschrieben – und zwar, weil die Pandemiebekämpfung geendet hat ohne dass die Pandemie geendet hätte und ich auch nicht mehr weiß, ob und wie man politisch noch etwas bewegen kann. Dennoch ein paar Überlegungen zum weiteren Leben mit Covid.🧵
und dem von Franziska Briest, welcher meines Erachtens diverse wichtige Punkte aufgreift:
Frau Rosert, die Politikwissenschaftlerin unter den #NoCovid ExpertInnen, ist noch nicht fertig mit #Niedriginzidenz – nach Sars-Cov2 möchte Sie nun den gesellschaftlichen Umgang mit allen Atemwegserkrankungen ändern. Dazu schlägt sie u.a. https://t.co/5KGGPq4jkz
Man verzeihe mir den Wechsel auf das Blog-Format, aber ich finde lange Twitter-Threads durchaus anstrengend zu lesen (und zu schreiben) und kommentieren kann man ja trotzdem hier oder bei Twitter. Und ich kann auch weiterhin nur hobby-virologische, infektiologische und epidemiologische Expertise vorweisen, bemühe mich aber nach bestem Wissen und Gewissen. Wenn also etwas inhaltlich falsch ist, kommentiert und korrigiert es gerne. Und noch ein letzter Vorab-Part: Ich sehe es – und das ist kein Geheimnis – genau anders herum als Elvira Rosert, wenn sie schreibt:
Für den zukünftigen Umgang mit respiratorischen Erkrankungen gibt es 2 grobe Optionen:
1) Wir behandeln Covid mehr wie andere Nicht-Covid-Erkrankungen.
2) Wir behandeln andere Nicht-Covid-Erkrankungen mehr wie Covid
Die Tendenz geht zu ersterem. Sinnvoll wäre: zweiteres.
Aber darum soll es in diesem Beitrag gar nicht gehen, dies nur noch mal um Fundamental-Kritik so gut es geht im Vorhinein zu verhindern.
Wir müssen was ändern
Genau wie Elvira Rosert und Franziska Briest möchte ich betonen: Wir müssen Lehren aus der Pandemie ziehen, einfach ein „weiter so wie früher“ ist unter infektiologischen und epidemiologischen Gesichtspunkten sicher nicht sinnvoll. Die Frage ist nur: Welche Lehren ziehen wir und was ändern wir (zuerst)?
Nicht-Covid-Erkrankungen mehr wie Covid behandeln
Dies ist der Kernpunkt des Threads von Elvira Rosert und hierauf möchte ich meine Gegenargumentation fokussieren. Frau Rosert schlägt im Grunde AHA+L + Test Trace Isolate auch für andere respiratorische Viren vor. Und gerade das könnte problematisch sein.
Wiederholte Antigen-Expositionen machen weniger krank
Es ist – nach meinem Verständnis – nicht unplausibel, dass wir aktuell zunehmend „Nebenwirkungen“ der Abstands- und Hygieneregeln sehen. Sei es die schwere RSV-Welle im letzten Herbst,
UK sari watch kw45. Seite 60 und 61, hospitalisierungen durch RSV bei Kleinkindern. Langsam abnehmend, aber die kämpfen schon seit fast 20 Wochen. Welle deutlich länger als sonst – liebe KollegInnen der Pädiatrie: wir schaffen das, aber es wird zäh!https://t.co/2NbH0s4mOk
sei es das Thema Influenza und die Immunitätslücken die sich auftuen und die Schwierigkeiten der Abschätzung der dominanten Viruslinien bei der Impfstoffproduktion, wie es Lars Fischer in seinem wirklich sehr lesenswerten Artikel über die Veränderungen bei der Influenza aufgeschrieben hat,
Wie die Zeit nach #Corona wird, hängt auch von der #Grippe ab. Und die hat sich dramatisch verändert.
Ein Überblick über Viren-Evolution, schwindende Immunität, die Möglichkeit einer wirkungslosen Impfung und – na klar – das worst-case-Szenario.https://t.co/27Aa52Unxg
oder die unklaren Hepatitiden in verschiedenen europäischen Ländern, wenn es sich um Adenoviren handeln sollte (wenn es hingegen SARS-CoV-2 ist, wäre es ein extrem gutes Argument für die Impfung von Kindern und Jungendlichen). Dieses Paper gibt zum aktuellen Wissensstand der Hepatitiden übrigens einen guten Überblick.
Bevor man nach „mehr“ ruft, wäre es nach meinem Verständnis angesichts dieser Beobachtungen erst an der Zeit, die bisherigen Maßnahmen kritisch zu reevaluieren und zu hinterfragen, ob hier nicht doch mehr „Nebenwirkungen“ und „Langzeitfolgen“ schlummern und hervorgerufen wurden, als man zunächst annehmen konnte.
Frühe Antigen-Expositionen machen weniger krank
Nachdem es in den letzten zwei Jahren ja durchaus auch lautere Stimmen gab, die in Frage gestellt haben, ob es zwingend Antigenkontakte im frühen Kindesalter für eine Ausbildung und Reifung des Immunsystems braucht, geht die Mehrheitsmeinung (in meiner Wahrnehmung) zuletzt wieder in Richtung „Ursprungsmeinung“, dass dies eben notwendig sei. Franziska Briest weist in ihrem Thread zu Recht auf die Themen Hygienehypothese und Mikrobiom hin:
und Marco Binder in diesem tollen Thread darauf, dass es Erstkontakte im Erwachsenenalter (oder späten Jugendalter) sind, die eher schwere Krankheitssymptome verursachen:
Ein ganz wichtiger Punkt bei der Einordnung neuer Studien und Beobachtungen zu #COVID19 und v.a. auch #longCOVID:
Als weitere Illustrationen hierzu erinnern sich die älteren unter euch ggfs. noch an die ersten schweren Norovirus-Wellen in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen und wissen wir seit kurzem, dass insbesondere die EBV-Infektion im Jugendalter (wenn es zur infektiösen Mononukleose kommt) es ist, die mit einem hohen (1:240) Multiple Sklerose-Erkrankungsrisiko einhergeht.
Public Health stärken
Die Vorschläge von zur Erreger-Surveillance hingegen möchte ich unbedingt unterstützen. Dass wir während der ganzen Pandemie (aber auch bei Influenza und Co) auf skandinavische oder britische epidemiologische Daten angewiesen sind kann so nicht bleiben. Auch sehe ich das Thema Hygienepläne und Schutzmaßnahmen, um Ausbruchsgeschehen in Pflegeheimen und Krankenhäusern (die ja nichts neues sind, nur ging es prä-Corona hier in der Regel um Noro- und Rotaviren oder Influenza) als bedeutend an. Auch Nicht-COVID-Ausbrüche gehen in der Regel in diesen Einrichtungen mit einer hohen Krankheitslast bei Patienten/Bewohnern (und Personal) einher, auch Todesfälle sind auf Grund der Multimorbidität der betroffenen Patienten und Bewohner oft die Regel und nicht die Ausnahme.
Genau wie Franziska Briest bekomme ich bei dem Satz „Allgemein geht es um einen Perspektivenwechsel von der individualmedizinischen Betrachtung hin zu einer epidemiologischen / Public-Health-Betrachtung“ aber Bauchschmerzen. Nicht ohne Grund sprechen wir in Deutschland geflissentlich von Public Health und nicht (mehr) von „Volksgesundheit“ und nicht ohne Grund stellen wir immer die individualmedizinische Perspektive in den Vordergrund. Und modernes Public Health versteht sich so auch, eben nicht als Hüter einer „Volksgesundheit“ sondern als Querschnittsfach, in dem es um die Senkung von Krankheitslast in der Bevölkerung durch epidemiologisches Monitoring und in erster Linie Präventionsmaßnahmen geht.
Nur meckern geht auch nicht: Eigene Vorschläge
Die Vorschläge und Gedanken anderer Leute nur kleinzureden ist schlechter Stil. Also möchte ich zwei Vorschläge anbringen, welche Lehren ich aus der Pandemie ziehen würde:
Wer krank ist bleibt zu Hause. Das klingt extrem einfach, ist aber extrem schwer umzusetzen. Hierfür bedarf es einen grundlegenden gesellschaftlichen Wandel, selbst aktuell in der auslaufenden Pandemie klappt dies im wahren Leben in meiner Wahrnehmung immer noch nicht. Hier anzusetzen mit viel Aufklärung, mit der Schaffung von Akzeptanz für „ich komm heute nicht“, für „Kind krank“, mit einheitlichen Regeln, wie viel Schnupfnase in Kita und Schule okay und wo die Grenze zu ziehen ist, ist vermutlich eine Mammutaufgabe, aber meines Erachtens extrem wichtig.
Impfstoffentwicklung, die Fokussierung bei bestimmten, mittlerweile gut charakterisierten Infektionskrankheiten eine Grundimmunität mittels Impfstoffen zu schaffen, könnte die Krankheitslast der Gesellschaft deutlich senken. Nach meinem Verständnis müssten das Impfstoffe gegen RSV und (aus Sicht des Neurologen) EBV mit der entsprechenden Finanzierung und dem politischen und wissenschaftlichen Anschub für schnelle Resultate sein. Damit würde man einen der Hauptgründe für Hospitalisationen im Kleinkindesalter bekämpfen und könnte die häufigste im jungen Erwachsenenalter zur Behinderung führende Autoimmunerkrankung (nämlich die Multiple Sklerose) ggfs. einfach „abschaffen“.
Es gab bei Twitter – mal wieder – etwas Streit. Es ging – mal wieder – um das Thema COVID-Impfung und das Myokarditis-Risiko durch die Impfung und durch die Infektion und darum, welche Konstellation risikoreicher ist:
Klar, der Twitter-User narkosedoc polarisiert, klar, die echten Impfgegner wird man eh kaum umstimmen, aber insgesamt besteht bei dem Thema so viel Halbwissen bei so viel starker Meinung, dass es Zeit ist, sich mit Myokarditiden ohne und mit COVID, sowie nach COVID-Impfung noch mal intensiver zu beschäftigen.
Man muss sich aber – wenn man das tut – folgendes vor Auge halten: Bei pubmed finden sich Stand heute (15.02.2022) 1.257 Einträge zum Thema myocarditis + covid (Link) und 773 zum Thema myocarditis + vaccine (Link), zuzüglich unzähliger Preprints die durch Twitter geistern, Gesundheits-Survey-Daten von Behörden verschiedener Länder usw. Das führt unweigerlich zu cherrypicking, weil man immer nur einen kleinen, selektiven Teil der zur Verfügung stehenden Datenflut überblicken und benutzen kann.
Es lohnt sich, sich erst einmal mit dem Thema Myokarditis zu beschäftigen, so wie man das in der Prä-Corona-Ära getan hat, um einen generellen Überblick über das Krankheitsbild zu erlangen.
Was man bis Anfang 2020 zum Thema Myokarditis wusste: Myokarditis ohne COVID-Infektion
Wer sich zu diesem Thema – das der klassischen Myokarditis – etwas belesen will (abseits von dem, was wir hier schreiben), kann dies zum Beispiel wunderbar mit diesem Reviews tun, welches es als open access-Artikel gibt: Der Arbeit von Tschöpe et al.: Link.
Eine kleine Begriffsklärung
Als Myokarditis bezeichnet man eine Entzündung des Herzmuskels. Ganz oft ist aber auch das Bindegewebe um das Herz betroffen, dann spricht man von einer Perikarditis. Meistens sind aber Bindegewebe und Herzmuskel entzündet, so dass die korrekte Bezeichnung Perimyokarditis lauten würde. Im wirklichen Leben – und auch den hier zitierten Studien – gehen die Begrifflichkeiten oft durcheinander, teilweise werden sie synonym benutzt, teilweise auch Trennungen zwischen Peri- und Myokarditis gezogen.
Krankheitsdefinition und Ätiologie der Myokarditis
Häufigste Ursache in den westlichen Industrienationen für eine Myokarditis sind Virusinfektionen, sowohl direkt während der akuten Erkrankung als Infektionsmanifestation, als auch nach einer viralen Erkrankung als immunologisch vermitteltes Phänomen. Die häufigsten Erreger der Virus-Myokarditis haben sich in den letzten Jahren verändert. Klassischerweise waren es verschiedene Adeno- und Enteroviren (vor allem Coxsackie-Viren), die als Myokarditis-Verursacher galten. In den letzten Jahren, bzw. dem letzten Jahrzehnt, wurden dann zunehmend häufiger Parvovirus B-19 (Link Wikipedia), der Erreger der Ringelröteln und die Viren der Herpesgruppe, vor allem EBV, HHV6 und CMV als ursächlich für Myokarditiden beschrieben. Dazu kommen – je nach Serotyp und Schwere der Saison – das Influenza-Virus und zwei klassische Viren, die mit Gefäßentzündungen, also Vaskulitiden assoziiert sind: Hepatitis C-Virus und HIV.
Prinzipiell – und das ist in Entwicklungsländern zum Beispiel häufig so – können auch sehr viele Bakterien und auch Parasiten wie Clamydien, der Diphtherie-Erreger, TBC, Staphylokokken, Streptokokken, Pilze, Toxoplasmen usw. eine Myokarditis verursachen, zudem nahezu alle Autoimmunerkrankungen und verschiedene Toxine. Auch hier sind die Stoffe, die eine Vaskulitis verursachen können, besonders häufig beteiligt: Zum Beispiel Kokain und Amphetamine, aber auch Chemotherapeutika und Alkohol. Ebenfalls sind Myokarditiden nach Impfungen beschrieben, vor allem nach der Pocken-Impfung, aber auch nach Influenza- und Tetanus-Impfungen.
Blackbox Myokarditis-Epidemiologie
Schwierig wird es bei der Epidemiologie. Die Myokarditis ist vermutlich stark unterdiagnostiziert, was vor allem an der oft unspektakulären und wenig eindeutigen klinischen Präsentation liegt. Auch wurde – vor allem in der Prä-Kardio-MRT-Ära – die einzige wirklich verlässliche diagnostische Prozedur, die Endomyokardbiopsie auf Grund der Sorge vor Komplikationen nur relativ selten durchgeführt.
Also stochert man im Nebel und vermutete 2013 in den westlichen Industrienationen eine Prävalenz von 22/100.000 pro Jahr mit deutlich mehr betroffenen Männern als Frauen und mit einem besonderen Peak bei jungen Männern (Kindermann et al.). Daten aus Deutschland gibt es nicht, dafür (wie immer) britische epidemiologische Daten. Hier findet sich eine Zusammenfassung: Link. Aber auch die britischen Daten sind relativ überschaubar. Die verschiedenen Paper zur Myokarditis verweisen am Ende immer wieder auf diesen Abstract (Link), in dem NHS-Daten, welche in über 20 Jahren von 1998 bis 2017 gesammelt wurden, vorgestellt werden. In dem Abstract geht es um Krankenhauseinweisungen auf Grund einer Myokarditis, nicht um symptomatische Fälle. Die Autoren berichten über den Beobachtungszeitraum von einer Zunahme der Häufigkeit einer Aufnahme mit einer Myokarditis ins Krankenhaus um 88%. Zwei Drittel der Patienten waren männlich, das mittlere Erkrankungsalter lag bei 33 Jahren bei Männern und 46 Jahren bei Frauen. Es findet sich in dem Abstract eine kleine Grafik, in der die Krankenhausaufnahmen nach Altersgruppen aufgeschlüsselt wurden. Tabellarisch übertragen sieht das in etwa so aus (die Auflösung der Grafik ist so schlecht, dass ich sicherheitshalber gerundet habe):
Alter (Jahre)
Krankenhausaufnahmen / Jahr
0 – 4
40
5 – 9
2
10 – 14
5
15 – 19
130
20 – 24
185
25 – 29
150
30 – 34
140
35 – 40
120
40 – 44
110
45 – 49
110
50 – 54
100
55 – 59
70
60 – 64
60
65 – 69
65
70 – 74
35
75 – 79
30
80 – 84
25
84 – 89
10
> 90
2
nach: Lota AS, Halliday B, Tayal U, et al. Abstract 11463: Epidemiological Trends and Outcomes of Acute Myocarditis in the National Health Service of England. Circulation. 2019;140(Suppl_1):A11463-A11463. doi:10.1161/circ.140.suppl_1.11463
Das sind wie gesagt Daten zu Krankenhausaufnahmen. Zu Prävalenzen findet man wenig, aber z.B. in der Review-Arbeit von Lampejo et al. eine Prävalenzangabe der Myokarditis von 36,5/100.000 bezogen auf die Gesamtbevölkerung Großbritanniens.
Das Ergebnis von Autopsiestudien ist uneinheitlich. Eine Studie zeigte, dass eine Myokarditis bei jedem Dritten Wettkampf-Athleten, der an einem plötzlichen Herztod verstorben ist, vorlag. In anderen Arbeiten zu jungen Männern mit plötzlichem Herztod finden sich Angaben zwischen 2 und 42%, bei denen eine Myokarditis bestand.
Die Prognose der Myokarditis ist abhängig von der Verlaufsform und Schwere der Erkrankung. Je nach Studie wird berichtet, dass bis 25% der Erkrankten eine dauerhafte kardiale Dysfunktion entwickeln. Davon versterben zwischen 12 und 25% oder entwickeln eine terminale Herzinsuffizienz (Kindermann et al.).
Pathophysiologie
Wie es genau zu einer Myokarditis kommt, ist für den Menschen sehr schlecht untersucht. Die meisten Arbeiten beschäftigen sich mit dem Mausmodell der Coxsackie-Virus-Myokarditis, die aber ja in der Realität gar nicht mehr der häufigste Myokarditis-Verursacher ist. Zudem scheinen sich die pathophysiologischen Prozesse auf Zellebene je nach ursächlichem Erreger doch zu unterscheiden.
Beim Coxsackie-Virus scheint es so zu sein: Das Virus wird über einen spezifischen Rezeptor in die Herzmuskelzellen aufgenommen und vermehrt sich dort. Hierunter kommt es zur akuten Myokarditis, die nur wenige Tage andauert. Nun kommt die körpereigene Abwehr ins Spiel, vor allem T-Zellen wandern ins Herzmuskelgewebe ein, diese locken dann mit einer vermehrten Zytokinausschüttung Makrophagen und Monozyten an und später auch B-Zellen, die Antikörper produzieren. Diese Phase nennt man subakute Myokarditis. Kommt es durch autoimmunologische Prozesse zu einer anhaltenden chronischen Entzündungsreaktion, spricht man von einer chronischen postinfektiösen Myokarditis. Diese chronischen Verlaufsformen sind es, die vermutlich in erster Linie zur Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz führen.
Symptome einer Myokarditis
Dadurch, dass sehr verschiedene Strukturen des Herzmuskels an einer Myokarditis beteiligt sein können, divergieren die Symptome erheblich. Sie reichen von Herzklopfen (Palpitationen), über Herzrhythmusstörungen bis hin zu Herzinfarkt- und Herzinsuffizienz-Symptomen.
Kinder neigen zu rasch fulminant verlaufenden Myokarditiden, dann aber mit in der Regel guter Erholung im Verlauf trotz zwischenzeitlicher Intensivpflichtigkeit. Bei Erwachsenen scheinen milde Verläufe zu überwiegen, die dafür aber recht häufig übersehen werden.
Diagnosestellung
Neben den oft wenig eindeutigen Symptomen ist das Problem der Diagnosestellung einer Myokarditis der zweite Grund für die anzunehmende Unterdiagnostik.
Als Goldstandard galt ganz lange die Endomyokardbiopsie (EBM), die aber im wahren Leben nur relativ selten durchgeführt wurde. Das ist insofern schade, weil die EBM das einzige Verfahren ist, was durch die Histologie, die gewonnen wird eine genaue, ätiologische Diagnose ermöglicht und hierüber auch die seltenen Formen, z.B. im Rahmen einer TBC oder Sarkoidose detektieren kann.
Laborchemisch ist vor allem der Troponin-Wert für die akute Myokarditis aussagekräftig, insbesondere wenn auch Anamnese und Symptome auf eine Myokarditis hindeuten, die übrigen „Herzenzyme“ aber nicht. Bei der subakuten und chronischen Verlaufsform hilft einem das Troponin hingegen nicht weiter. Die Bestimmung von Virusserologien aus dem Blut wird routinemäßig nicht empfohlen, weil ja viele Myokarditiden erst mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung nach der eigentlichen Infektion auftreten und zudem viele der in Frage kommenden Viren endemisch mit einer extrem hohen Durchseuchung und entsprechend positiven Antikörper-Titern sind und so die Serologie oft wenig aussagekräftig bleibt.
Im klinischen Alltag haben die transthorakale Echokardiographie und das Kardio-MRT in den letzten Jahren bei der Fragestellung nach einer Myokarditis einen großen, wenn nicht den größten, Stellenwert bekommen. Insbesondere das Kardio-MRT hat die EBM in vielen Fällen als Haupt-Untersuchungsverfahren abgelöst, so dass die EBM vor allem in „Spezialfällen“, wenn z.B. eine Tuberkulose oder Sarkoidose vermutet wird, angewendet wird.
Nachtrag vom 18.02.2022: Wenn man sich ein bisschen mit Kardio-MRT beschäftigt, taucht dort immer wieder ein Begriff auf: Das late gadolinium enhancement (LGE). Gadolinium ist im MRT-Kontrastmittel enthalten, es geht also um eine „späte“ (spät in der MRT-Messung) Kontrastmittelaufnahme im Herzen. LGE ist mit einem signifikant schlechterem Outcome und dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen im Verlauf assoziiert (vgl. Tschöpe et al.).
Das EKG selber hat keine besonders große und insbesondere keine spezifische Aussagekraft, wenn nicht parallel Herzrhythmusstörungen auftreten, die man erkennen und behandeln muss.
In der Summe ist die Diagnosestellung einer Myokarditis nicht trivial. Auch ein auffälliges Kardio-MRT alleine belegt noch lange keine Myokarditis. Somit ist nur die Gesamtbetrachtung sinnvoll: Mit der Betrachtung von Troponin, CRP, Klinik, EF in der Echokardiographie, Kardio-MRT, etwaigen Rhythmusstörungen und dem klinische Verlauf lässt sich einigermaßen zuverlässig die Diagnose stellen.
Behandlung der Myokarditis
Es gibt – wenn kein spezifischer behandelbarer Erreger vorhanden ist – keine kausale Therapie der Myokarditis. Prinzipiell wird körperliche Schonung empfohlen, bei Leistungssportlern für 3-6 Monate. Selbst bei eingeschränkter Pumpfunktion des Herzens kommt es in 60% der Fälle zu einer spontanen und weitestgehenden klinischen Besserung.
Besteht eine Herzinsuffizienz, so wird eine Standard-Herzinsuffizienz-Therapie empfohlen, wobei zu beachten ist, dass die verwendeten Paper noch nicht die neuen Empfehlungen der Herzinsuffizienz-Therapie der neuen ESC-Leitlinie (Link) berücksichtigen.
Kritisch kranke Patienten mit einer Myokarditis müssen auf einer Intensivstation behandelt werden, bei hämodynamischer Instabilität brauchen sie medikamentöse Kreislaufunterstützung und bei schweren Verläufen auch eine ECMO. ECMO ist aber nicht gleich ECMO. Von dieser gibt es wiederum verschiedene „Versionen“ je nach genauer Indikationsstellung, wobei dies an dieser Stelle vermutlich zu weit führt.
Wo man weiterlesen kann
Tschöpe C, Ammirati E, Bozkurt B, et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions. Nat Rev Cardiol. 2021;18(3):169-193. doi:10.1038/s41569-020-00435-x
Kindermann I, Ukena C, Mahfoud F, Böhm M, Yilmaz A, Klingel K. Myokarditis-Update. Kardiologe. 2016;10(5):311-330. doi:10.1007/s12181-016-0084-2
Lampejo T, Durkin SM, Bhatt N, Guttmann O. Acute myocarditis: aetiology, diagnosis and management. Clin Med. 2021;21(5):e505-e510. doi:10.7861/clinmed.2021-0121
Myokarditis durch SARS-CoV-2
Vorwort von Lars Fischer
Angesichts der ja doch bescheiden Erkenntnisse, die wir so zur „normalen“ Myokarditis haben, ist es extrem wichtig, sich den weisen Thread von Lars Fischer zu COVID-19-Wissenschafts-Themen vor Augen zu halten, wenn man sich jetzt dem Thema COVID-Myokarditis und danach der Myokarditis nach COVID-Impfung widmet:
Kurzer Hinweis zum Umgang mit beruhigenden und beunruhigenden Forschungsergebnissen aller Art über #COVID19.
In den letzten 2 Jahren wurde darüber gefühlt mehr geforscht als über alle anderen Infektionskrankheiten in den letzten 50. Das hat zwei Konsequenzen: 1/4
Häufiges ist häufig: Epidemiologie der COVID-Myokarditis
Zu dem wenigen, was wir über die Myokarditis wissen gehört, dass in erster Linie junge Männer betroffen sind und Myokarditiden gerne nach Virusinfekten auftreten. Es wäre also hochplausibel, wenn das bei COVID-19 nicht anders wäre.
Studien mit US-Uni-Athleten
Erstaunlich viele Daten (allerdings sind das größtenteils Untersuchungen ohne Kontrollgruppe) gibt es zu Athleten mit COVID-Infektion, vermutlich, weil hier das Thema kardiopulmonale Belastbarkeit eine ganz entscheidende Rolle spielt:
In einer Studie von Daniels et al. mit 1.597 Athleten von US-Universitäten, die eine COVID-Infektion erlitten hatten, wiesen 5 Probanden (0,31%) klinische Zeichen einer Myokarditis auf. 37 (2,3%) der Probanden hatten ein pathologisches Kardio-MRT, welches auf eine Myokarditis hindeutete. 73% der Betroffenen waren männlich. Das heißt, dass ein Großteil der COVID-Myokarditiden in dieser Studie klinisch stumm bzw. sehr symptomarm verlaufen sind, so dass sie ohne Kardio-MRT nie als solche identifiziert worden wären. Ebenfalls 73% Studienteilnehmer erhielten innerhalb von 10 Wochen ein Verlaufs-MRT, bei dem sich bei allen die T2-Läsionen zurückbildeten und bei 40,7% die gesamten MRT-Auffälligkeiten.
In einer anderen Studie mit US-Sportlern (Moulson et al.) wurden von 3.384 SARS-CoV-2 positive Athleten nach einem Screening 2.820 in die Studie eingeschlossen. Zwei Drittel waren auch hier Männer, das mittlere Alter lag bei 20 Jahren. 337 Probanden (13%) berichteten von Zeichen, die für eine Myokarditis sprechen könnten, wie Brustschmerzen, Atemnot, Palpitationen und Belastungsdyspnoe. Bei 21 Studienteilnehmern (0,7%) wurde eine Myokarditis diagnostiziert. Auch hier gelang die Diagnose nicht mit einem einzelnen Test, sondern entweder in der Kombination EKG, Troponin-Bestimmung und Kardio-MRT oder mit zusätzlicher transthorakaler Echokardiographie. Das Kardio-MRT war auch hier das zuverlässigste diagnostische Instrument. Von der gesamten Kohorte hatten 4,5% irgendeine kardiologische Auffälligkeit, 2,7% Auffälligkeiten die initial eine Myokarditis vermuten ließen. Keiner der Myokarditis-verdächtigen Studienteilnehmer entwickelte in einem Zeitraum von 130 Tagen Nachbeobachtungszeit relevante kardiologische Ereignisse, in der Gesamtkohorte der SARS-CoV-2-positiven Probanden gab es einen plötzlichen Herzstillstand, der Proband wurde erfolgreich reanimiert. Ein Kardio-MRT (am 17. Tag nach Infektion) ergab bei diesem Probanden keine Auffälligkeiten. Insgesamt 10 Athleten wurden auf Grund nicht-kardiologischer COVID-Beschwerden im Krankenhaus behandelt, 5 in der ZNA, 5 wurden stationär aufgenommen.
Es gibt tatsächlich noch etliche weitere Studien zu Athleten mit COVID-19 (warum auch immer), zum Beispiel Starekova et al. oder Clark et al.. Auch hier finden sich niedrige einstellige Prozentangaben von Myokarditiden (meist 1-3%) nach COVID-19-Infektion in diesen – meist – jungen Altersgruppen.
Bevölkerungsweite Übersichtsarbeiten
Vor wenigen Tagen wurde in nature medicine eine große Risikoanalyse zu kardiovaskulären COVID-Langzeitfolgen mit Gesundheitsdaten der US Veteranen-Vereinigung veröffentlicht. Untersucht wurde eine Kohorte von 153.760 Veteranen mit COVID-19-Infektion über ein Jahr, welche man mit zwei großen Kontrollgruppen verglich. 5,5 Millionen nicht-COVID-infizierte Veteranen und eine Gruppe von 5,8 Millionen Veteranen aus der Prä-COVID-Ära. Dadurch, dass die ersten 30 Tage nach COVID-Infektion nicht betrachtet wurden, konnte man akute kardiovaskuläre Komplikation ausschließen. Lars Fischer stellt die Studie auch gut verständlich bei spektrum.de vor: Link. Eine kritischere Einordnung der Studie findet sich ansonsten hier: Link. Zum Thema Myokarditis stellen die Autoren ein über 5 x höheres Risiko nach COVID-Infektion fest. Allerdings – und das führt teilweise zur Verwirrung – ist die absolute Fallzahl der Myokarditis immer noch gering. Die „zusätzliche“ Prävalenz (hier als „excess burden“ angegeben) liegt bei 0,31/1.000 Erkrankte.
Eine große retrospektive Studie stammt von Buckley et al. und wurde auch im Eingangs erwähnten Thread von narkosedoc zitiert. Die Autoren verglichen Gesundheitsdaten aus dem TriNetX-Gesundheitsforschungs-Netzwerk (Link) von COVID-Infizierten mit einer Myo- oder Perikarditis mit einer 1:1-gematchten Kohorte COVID-positiver Probanden ohne Myo-/Perikarditis und mit einer Prä-COVID-Kohorte mit einer Lungenentzündung anderer Genese. Von den 718.365 eingeschlossenen Probanden entwickelten 35.820 (5,0%) eine Myokarditis, 10.706 (1,5%) eine eine Perikarditis.
Interessant ist die Altersverteilung der Myokarditis-Betroffenen, die analog zu dem, was wir schon kennen ist: In der Alterskohorte unter 45 Jahren traten 20.774 Myokarditis-Fälle auf, im Alter zwischen 45 und 70 Jahren 14.444 und über 70 Jahren 5.556 Myokarditiden. In dieser Studie waren mehr Frauen als Männer eingeschlossen, das Durchschnittsalter lag bei 47,4 Jahren, also deutlich höher als in den Studien mit Athleten. Wenig überraschend sind die höheren Raten von Komorbiditäten als in den Athleten-Studien: 44% der COVID-Patienten mit Myokarditis litten zusätzlich an einer vorbestehenden Atemwegserkrankung, 37% an einer Erkrankung des Nervensystems, 31% hatten einen Bluthochdruck, 17% einen Diabetes mellitus und immerhin 7,5% eine vorbestehende Herzinsuffizienz. Das Outcome dieser Patienten-Population war dementsprechend schlechter als das der Athleten: Die 6-Monats-Mortalität der Probanden mit Myokarditis betrug 3,9%, die der Kontrollgruppe 2,9%, die zusätzliche Mortalität durch die Myokarditis, die excess mortality dementsprechend 1%. Patienten mit einer Myokarditis erlitten signifikant häufiger Herzinfarkte und Schlaganfälle als die der Kontrollgruppe.
Die Studie unterscheidet zwischen einer Myokarditis und einer Perikarditis. Die Perikarditis trat seltener auf, war aber mit einem schlechteren Outcome und einer insgesamt höheren Mortalität assoziiert.
Weitere Studien
Die Arbeit von Sawalha ist eine Fallsammlung von 14 Patienten, die im Rahmen einer COVID-19-Infektion mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit eine Myokarditis entwickelt hatten. Auch hier waren überwiegend Männer betroffen (58%), das mittlere Erkrankungsalter lag bei 50,4 Jahren und damit höher als in den Athleten-Studien. 91% der Probanden hatten eine Troponin-Erhöhung, 50% EKG-Auffälligkeiten. Die insgesamt schwerer betroffenen COVID-Patienten mussten in der Hälfte der Fälle mittels medikamentöser Kreislaufunterstützung auf der Intensivstation behandelt werden, 17% mittels ECMO. Mele et al. haben wiederum eine Übersicht verschiedener Fallsammlungen erstellt, in der die Arbeit von Sawalha et al. wiederum mit erfasst ist. Hier wird noch einmal die Schwierigkeit betont, dass sich viele zunächst Myokarditis-verdächtige klinische Fälle nicht als solche bestätigen lassen.
Hanneman et al. untersuchten 47 COVID-Patienten nuklearmedizinisch mittels PET des Herzens. Die Studienteilnehmer waren eher jung (mittleres Alter 43 Jahre) und leicht betroffen. 85% hatten ihre COVID-Infektion in der Häuslichkeit auskuriert. Bei 17% der untersuchten Probanden ließ sich eine Myokarditis mittels PET feststellen, im Mittel zwei Monate nach der COVID-Infektion. Bei allen Studienteilnehmern besserten sich die auffälligen Befunde innerhalb von 52 Tagen nach Erstuntersuchung oder waren ganz rückläufig.
Wo man weiterlesen kann
Buckley BJR, Harrison SL, Fazio‐Eynullayeva E, Underhill P, Lane DA, Lip GYH. Prevalence and clinical outcomes of myocarditis and pericarditis in 718,365 COVID‐19 patients. Eur J Clin Invest. 2021;51(11). doi:10.1111/eci.13679
Daniels CJ, Rajpal S, Greenshields JT, et al. Prevalence of Clinical and Subclinical Myocarditis in Competitive Athletes With Recent SARS-CoV-2 Infection: Results From the Big Ten COVID-19 Cardiac Registry. JAMA Cardiol. 2021;6(9):1078-1087. doi:10.1001/jamacardio.2021.2065
Moulson N, Petek BJ, Drezner JA, et al. SARS-CoV-2 Cardiac Involvement in Young Competitive Athletes. Circulation. 2021;144(4):256-266. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054824
Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. Published online February 7, 2022. doi:10.1038/s41591-022-01689-3
Weitere Literatur (keine Weiterlese-Tips)
Clark DE, Parikh A, Dendy JM, et al. COVID-19 Myocardial Pathology Evaluation in Athletes With Cardiac Magnetic Resonance (COMPETE CMR). Circulation. 2021;143(6):609-612. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052573
Hanneman K, Houbois C, Schoffel A, et al. Combined Cardiac Fluorodeoxyglucose–Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging Assessment of Myocardial Injury in Patients Who Recently Recovered From COVID-19. JAMA Cardiology. Published online January 12, 2022. doi:10.1001/jamacardio.2021.5505
Mele D, Flamigni F, Rapezzi C, Ferrari R. Myocarditis in COVID-19 patients: current problems. Intern Emerg Med. 2021;16(5):1123-1129. doi:10.1007/s11739-021-02635-w
Starekova J, Bluemke DA, Bradham WS, et al. Evaluation for Myocarditis in Competitive Student Athletes Recovering From Coronavirus Disease 2019 With Cardiac Magnetic Resonance Imaging. JAMA Cardiol. 2021;6(8):945. doi:10.1001/jamacardio.2020.7444
Sawalha K, Abozenah M, Kadado AJ, et al. Systematic Review of COVID-19 Related Myocarditis: Insights on Management and Outcome. Cardiovascular Revascularization Medicine. 2021;23:107-113. doi:10.1016/j.carrev.2020.08.028
Myokarditis nach COVID-Impfung
Noch mal ein Vorwort von Lars Fischer
Für keinen Impfstoff den wir je verimpft haben, hatten wir eine derart breite, dauerhafte und intensive öffentliche und wissenschaftliche Diskussion. Zu keinem Impfstoff gibt es so viele Paper, Surveillance und Social Media-Aufmerksamkeit. Das bedeutet, dass ein Underreporting von Impfnebenwirkungen bei COVID-Impfstoffen ziemlich unwahrscheinlich erscheint. Das bedeutet aber auch, dass – auch hier – der direkte Vergleich mit anderen Impfstoffen und ihren Nebenwirkungen nicht so einfach gezogen werden kann und es bedeutet, dass wir noch mal den Lars Fischer-Thread wirken lassen müssen, bevor es weiter geht:
Kurzer Hinweis zum Umgang mit beruhigenden und beunruhigenden Forschungsergebnissen aller Art über #COVID19.
In den letzten 2 Jahren wurde darüber gefühlt mehr geforscht als über alle anderen Infektionskrankheiten in den letzten 50. Das hat zwei Konsequenzen: 1/4
Myokarditien – so haben wir ja schon erfahren – werden durchaus als Impfnebenwirkung berichtet. Nach allem, was bislang in diesem Artikel so stand wäre eine Sache ziemlich plausibel: Junge Männer müssten besonders häufig betroffen sein. Und wie wir alle wissen, ist es auch so. Wenn wir jetzt einen Vergleich ziehen wollen und alle Underreporting– und Overreporting-Probleme außer Acht lassen, brauchen wir irgendwoher Daten. Da gibt es schlussendlich zwei Möglichkeiten: Paper und Arzneimittelsicherheits-Überwachung.
Daten vom Paul-Ehrlich-Instituts
Die in Deutschland gemeldeten Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen landen beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI), dass regelmäßig Sicherheitsberichte herausgibt. Der derzeit aktuellste stammt vom 07.02.2022 (Link) und beinhaltet eingegangene Meldungen über Impfkomplikationen bis zum 31.12.2021.
Das PEI schlüsselt die Häufigkeiten einer Myokarditis in dieser Tabelle nach den beiden mRNA-Impfstoffen von BioNTech und Moderna auf:
Leider wird nirgendwo ersichtlich, wie hoch die Zahl der verimpften Impfdosen je Altersgruppe ist, so dass selber man keine Prävalenz für alle Altersgruppen ausrechnen kann. Das PEI gibt nur eine Prävalenz nach Booster von 0,38 pro 100.000 Impfungen für BioNTech und 0,34 für Moderna an. Für die Gruppe der jungen Männer zwischen 18 und 29 Jahren wird sie mit 1,11 pro 1.000.000 Impfungen für BioNTech und mit 2,98 für Moderna angegeben.
Insgesamt wird aber deutlich, dass in erster Linie junge Männer nach der zweiten Impfung betroffen zu sein scheinen. Die meisten Fälle scheinen an Tag 1-4 nach Impfung aufzutreten, dann fällt die Zahl der berichteten Myokarditiden stark ab. Je sieben Myokarditis-assoziierte Todesfälle wurden in Deutschland für den BioNTech und den Moderna-Impfstoff gemeldet. Bei drei Fällen nach BioNTech-Impfung und keinem nach Moderna-Impfung wurde eine Assoziation seitens des PEI als möglich erachtet.
Bei Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren wurden in Deutschland bislang 147 Verdachtsfälle, ganz überwiegend bei Jungen und nach der zweiten Impfung, gemeldet. Die Melderate für Myokarditiden betrug bei männlichen Jugendlichen 5,1 pro 100.000 Impfungen über beide Impfdosen und 2,0 nach der ersten und 8,6 nach der zweiten Dosis. Für weibliche Jungendliche lang sie stabil bei 0,6 pro 100.000 Impfungen.
Bei Kindern unter 12 Jahren lagen bis zum 31.12. (wen wundert es bei einem Impfstart wenige Tage zuvor) keine Daten zu Myokarditiden vor.
Die britische Arzneimittel-Surveillance
Aktueller und ähnlich umfassend wird man – auch bei diesem Thema – von den britischen Gesundheitsbehörden informiert. Die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) veröffentlicht Sicherheitsberichte, wie wir sie auch vom PEI kennen. Hier findet man den aktuellen, für diesen Beitrag verwendeten: Link. Bis zum 02.02.2022 sind dort 1.165 Verdachtsfälle von postvaccinalen Myokarditiden (697) und Perikarditiden (468) nach Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff eingegangen. Für den AstraZeneca-Impfstoff waren es 214 Myokarditis-Verdachtsfälle und 212 Perikarditisverdachtsfälle und für Moderna 194 Myokarditis- und 111 Perikarditis-Verdachtsfälle. Jeweils vier tödliche Verläufe wurden für den BioNTech- und den AstraZeneca-Impfstoff gemeldet, keine für den Moderna-Impfstoff. Bei den „meisten“ tödlichen Verläufen sei die Grunderkrankung des jeweiligen Impflings ursächlich gewesen, schreibt die MHRA.
Auf die Gesamtpopulation aller Briten über alle Altersgruppen und alle Impfdosen sind das laut MHRA 9 Myokarditiden pro 1.000.000 Impfungen bei BioNTech, 17 Myokarditiden pro 1.000.000 Impfungen bei Moderna und 4 pro 1.000.000 bei AstraZeneca. Die Aufschlüsselung nach Altersgruppen ergibt den von den infektiös bedingten Fällen bekannten Altersgipfel bei jungen Erwachsenen für den BioNTech- und Moderna-Impfstoff, nicht aber für den AstraZeneca-Impfstoff.
Two large European epidemiological studies have estimated the excess risk of myocarditis following vaccination with COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine and COVID-19 Vaccine Moderna. One study showed that in a period of 7 days after the second dose of COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine there were about 27 (95% CI 26 – 28) extra cases of myocarditis in 12-29 year old males per million compared to unvaccinated individuals, and for COVID-19 vaccine Moderna there were about 132 (95% CI 130 – 133) extra cases of myocarditis in 12-29 year old males per million. In another study, in a period of 28 days after the second dose of the COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine there were 57 (95% CI 39 – 75) extra cases of myocarditis in 16-24 year old males per million compared to unvaccinated persons, and for COVID-19 vaccine Moderna. there were 190 (95% CI 96 – 280) extra cases of myocarditis in 16-24 year old males per million individuals compared to unvaccinated individuals. These studies have shown that these events are very rare post vaccination with the mRNA vaccines, and that these events are more frequent in younger males. The findings of these studies are consistent with the trends seen in the Yellow Card data.
Was die MHRA aber auch schreibt ist dies:
It is important to note that Yellow Card data cannot be used to compare the safety profile of COVID-19 vaccines as many factors can influence ADR reporting.
Okay, schauen wir also noch mal in die medizinische Literatur.
Paper
Arzneimittelüberwachung in den USA
In Impfgegner- und -skeptiker-Kreisen wird in den letzten Tagen immer wieder dieser Artikel zitiert, der auf diese Studie von Oster et al. verweist: Link. Auch narkosedoc verwendet dieses Paper in seinem Thread. Die Daten für dieses Paper stammen aus der Arzneimittelüberwachung der USA. 192.405.448 Personen wurden mit 354.100.845 Dosen mRBA-Impfstoff geimpft. Von 1991 Berichten über eine impfassoziierte Myokarditis konnten 1626 verifiziert werden. Auch hier betrafen die Myokarditiden in erster Linie junge Männer. Männer waren auch in dieser Studie ganz überwiegend betroffen (82% der Fälle), das mittlere Alter für eine Myokarditis nach Impfung lag bei 21 Jahren, die Myokarditiden traten innerhalb von 7 Tagen und besonders häufig nach der zweiten Impfung auf. Die Myokarditidis-Raten lagen bei Jungen im Alter von 12-15 Jahren bei 70,7 pro 1.000.000 Impfungen nach der zweiten Impfung und bei 16-17-Jährigen bei 105,9.
BioNTech
Moderna
D1
D2
D1
D2
expected
Männer
Alter
12 – 15
7,06
70,73
/
/
0,53
16 – 17
7,26
105,86
/
/
1,34
18 – 24
3,82
52,43
10,73
56,31
1,76
25 – 29
1,74
17,28
4,88
24,18
1,45
30 – 39
0,54
7,1
3,0
7,93
0,63
40 – 49
0,55
3,5
0,59
4,27
0,78
50 – 64
0,42
0,68
0,62
0,85
0,77
> 65
0,19
0,32
0,18
0,51
Frauen
Alter
12 – 15
0,49
6,35
/
/
0,17
16 – 17
0,84
10,98
/
/
0,42
18 – 24
0,18
4,12
0,96
6,87
0,38
25 – 29
0,26
2,23
0,41
8,22
0,48
30 – 39
0,72
1,02
0,74
0,68
0,47
40 – 49
0,24
1,73
0,18
1,89
0,89
50 – 64
0,37
0,51
0,65
0,43
1,0
> 65
0,08
0,35
/
0,26
/
Angaben per 1 Million Impfdosen. Nach: Oster ME, Shay DK, Su JR, et al. Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021. JAMA. 2022;327(4):331-340. doi:10.1001/jama.2021.24110
Für 676 Impfstoff-assoziierte Myokarditiden lagen klinische Behandlungsdaten vor. Berichtete Symptome waren in erster Linie Brustschmerzen, verminderter Belastbarkeit und Luftnot. Bei nahezu allen Betroffenen waren das Troponin erhöht, in 72% der Fälle das Kardio-MRT auffällig. Die meisten Betroffenen erhielten eine symptomatische Therapie mit NSAR, seltener mit Steroiden oder Immunglobulinen. 12 Betroffene mussten mittels medikamentöser Kreislaufunterstützung behandelt werden, 2 künstlich beatmet werden. Zum Ende der Nachverfolgung durch die Studie waren 98% der Betroffenen aus dem Krankenhaus entlassen und 97% symptomfrei.
Der Impfungs-Infektions-Vergleich
Interessant ist noch die Studie von Patone et al. Sie zeigt zunächst die Dinge, die wir nun schon wissen: In erster Linie sind junge Männer betroffen, vor allem nach der zweiten Impfdosis mit einem mRNA-Impfstoff. Die Autoren vergleichen aber die Rate von Myokarditiden nach COVID-Infektion mit der nach COVID-Impfung und können für die Gesamtpopulation deutlich häufigere Myokarditiden durch die Infektion als durch die Impfung zeigen, nicht aber, wenn man die Gruppe der unter 40-jährigen betrachtet.
aus Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. Published online December 14, 2021. doi:10.1038/s41591-021-01630-0
Myokarditis-Verlauf nach COVID-Impfung bei Kindern und Jugendlichen
Die Arbeit von Jain et al. beleuchtet den Verlauf impfassoziierter Myokarditiden bei Jugendlichen am Beispiel von 63 Fällen aus den USA. 92% betragen Jungen, das mittlere Alter lag bei 15,6 Jahren. Bei 88% der vermuteten Myokarditiden waren die diagnostischen Kriterien auch erfüllt. Alle Verläufe waren leicht, kein Patient musste intensivmedizinisch behandelt werden. Bei 86% der Betroffenen waren Symptome und auffällige Befunde innerhalb von 35 Tagen komplett regredient.
Dionne et al. haben hier eine kleinere Serie von 15 Kindern veröffentlicht, die im Endeffekt die selben, milden Verläufe zeigte.
Problematisches Preprint: Der Infektions-Impfungs-Myokarditis-Vergleich
Dieses Preprint (Link ) scheint dem Titel nach (Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis) und dem Abstract nach
Results: For the 12-17-year-old male cohort, 6/6,846 (0.09%) patients developed myocarditis overall, with an adjusted rate per million of 876 cases (Wilson score interval 402 – 1,911). For the 12-15 and 16-19 male age groups, the adjusted rates per million were 601 (257 – 1,406) and 561 (240 – 1,313).
For 12-17-year-old females, there were 3 (0.04%) cases of myocarditis of 7,361 patients. The adjusted rate was 213 (73 – 627) per million cases. For the 12-15- and 16-19-year-old female cohorts the adjusted rates per million cases were 235 (64 – 857) and 708 (359 – 1,397). The outcomes occurred either within 5 days (40.0%) or from 19-82 days (60.0%).
Conclusions: Myocarditis (or pericarditis or myopericarditis) from primary COVID19 infection occurred at a rate as high as 450 per million in young males. Young males infected with the virus are up 6 times more likely to develop myocarditis as those who have received the vaccine.
auf den ersten Blick alle offenen Fragen zu beantworten. Aber es gibt Punkte, die exemplarisch zeigen, wann man bei Preprints stutzig werden sollte: Das Preprint wurde vor 9 Monaten zur Begutachtung eingestellt und wurde seither nicht offiziell veröffentlicht. Das verwundert bei der Brisanz und Dringlichkeit der Thematik dann doch. Ein Blick in die Kommentare unter dem Preprint enthüllt dann aber auch warum: Es scheint ein massives Problem bei der Statistik der Fallzahlenberechnung zu geben.
Fazit: Nicht verwenden, nicht zitieren, abwarten, ob das Paper durch die Autoren noch gerettet werden kann.
Wo man weiterlesen kann
Jain SS, Steele JM, Fonseca B, et al. COVID-19 Vaccination–Associated Myocarditis in Adolescents. Pediatrics. 2021;148(5):e2021053427. doi:10.1542/peds.2021-053427
Oster ME, Shay DK, Su JR, et al. Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021. JAMA. 2022;327(4):331-340. doi:10.1001/jama.2021.24110
Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. Published online December 14, 2021. doi:10.1038/s41591-021-01630-0
Ein Fazit
Das, was alle gerne hätten, das gibt es nicht: Eine Tabelle, in der schön nach Geschlecht und Altersgruppe nebeneinander statistisch belastbare Daten zur „normalen“ Virus-Myokarditis, zur COVID-Myokarditis und zur Impf-Myokarditis aufgeschlüsselt sind.
Nachtrag vom 18.02.2022: Die Paper von Fronza et al. versucht sich mit jeweils sehr kleinen Fallzahlen (21 Probanden mit Myokarditis nach COVID-Impfung, 10 Probanden mit Myoarditis nach COVID-Infektion, 61 mit Myoarditis aus anderen Gründen) an diesem Vergleich (Dank an Jesse Ventura für das Paper). Die Myokarditiden nach Impfung waren im Vergleich zu den COVID-Infektions-Myokarditiden und den „anderen“ Myokarditiden milder, mit weniger Einschränkungen der Pumpfunktion und weniger Auffälligkeiten in der Kardio-MRT-Untersuchung. Allerdings waren sie auch im Schnitt 20 Jahre jünger (Altersdurchschnitt 31 Jahre bei der Impf-Myokarditis, 51-Jahre bei der COVID-Myokarditis, 44 Jahre bei den „anderen“ Myokarditiden. Von den Probanden mit Impf-Myokarditis hatten 81% ein LGE (siehe oben) und 29% eine eingeschränkte Pumpfunktion. Zur Einordnung: Ein LGE hatten 90% der COVID-Myokarditis-Probanden und 97% der mit einer „anderen“ Myokarditis, eine eingeschränkte Pumpfunktion 50% der Probanden nach COVID und 77% der „anderen“. In einer follow up-Untersuchung waren nach durchschnittlich 22 Tagen die Impf-Myokarditis-Probanden wieder beschwerdefrei. Die Troponin-Werte hatten sich bei 38% normalisiert, bei 43% verbessert. Alle Probanden hatten wieder eine normale Pumpfunktion. Bei keinem Probanden trat im Nachbeobachtungszeitraum eine behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung oder ein andere akute kardiologische Erkrankung auf. Bei den COVID-Probanden und den „anderen“ war der Nachbeobachtungszeitraum jeweils 10 x so lang (211 und 195 Tage, was aber lt. Autoren an der kurzen Verfügbarkeit der COVID-Impfstoffe liegt). Hier traten in beiden Gruppen behandlungsbedürftige kardiologische Erkrankungen auf (bei 30% der COVID-Gruppe und 8% der „anderen“ Myokarditiden). Keiner der Probanden (egal welcher Kohorte) ist im Beobachtungszeitraum verstorben.
Was kann man nun aus den vorgestellten Arbeiten lernen: Männliche Jugendliche und junge Männer haben ein erhöhtes Risiko einer mRNA-COVID-19-Impfstoff-assoziierten Myokarditis, insbesondere nach der zweiten mRNA-Imfpung. Dieses Risiko übersteigt allem Anschein nach das Risiko einer Myokarditis durch COVID-19 selber. Diese Impfstoff-Myokarditiden verlaufen in der Regel mild und heilen gut ab. Für alle anderen Altersgruppen bei Männern gilt das nicht. Hier ist das COVID-Myokarditis-Risiko höher als dass der Impfung. Bei Frauen kann man einen ähnlichen, wenn aber nicht so ausgeprägten Effekt sehen. Wichtig ist auch zu beachten, dass Männer (auch jüngere) statistisch sehr viel schwerere COVID-Verläufe als Frauen haben. Dementsprechend sollten sich auch junge Männer impfen lassen.
Niemand lässt sich gegen COVID-Impfen, weil er isoliert Sorge vor einer COVID-assoziierten Myokarditis hat. Alle lassen sich impfen, damit sie möglichst keinen schweren Verlauf, kein Long Covid und bei Kindern und Jugendlichen kein PIMS bekommen. Seit der Ausbreitung der Delta-Variante gilt ja der berühmte Jens Spahn-Spruch, der in seinem Pathos etwas übertrieben scheint, aber einen wahren Kern hat:
Die Frage ist nicht, bekommt man einfach kein COVID und kann sich wegducken, sondern bekommt man COVID oder ist man geimpft? Auf das Myokarditis-Thema runter gebrochen: Welche Myokarditis-Version hätte man lieber im Fall der Fälle? Mit Omikron ist selbst diese brachiale Weisheit mehr oder weniger hinfällig. Sehr viele Menschen werden auch geimpft COVID bekommen.
Dennoch erscheint es sinnvoll, dass es Überlegungen gibt, den Impfabstand zumindest bei jungen Männern zu verlängern und auch die Dosis ggfs. zu reduzieren. Hilfreich hierfür ist sicherlich die COV-BOOST-Studie von Munro et al., die entsprechende Signale (bei Probanden > 30 Jahren) zeigen konnte oder auch dieses Preprint (Link) von Buchan et al. (Danke an Dr.Rup für das Paper). In Großbritannien wurde aus genau diesen Überlegungen ein Impfabstand von 12 Wochen bei der COVID-Impfung von 5-11-Jährigen empfohlen (Link).
Wo man weiterlesen kann
Buchan SA, Seo CY, Johnson C, et al. Epidemiology of myocarditis and pericarditis following mRNA vaccines in Ontario, Canada: by vaccine product, schedule and interval. medRxiv. Published online January 1, 2021:2021.12.02.21267156. doi:10.1101/2021.12.02.21267156
Fronza M, Thavendiranathan P, Chan V, et al. Myocardial Injury Pattern at MRI in COVID-19 Vaccine–associated Myocarditis. Radiology. Published online February 15, 2022:212559. doi:10.1148/radiol.212559
Munro APS, Janani L, Cornelius V, et al. Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2021;398(10318):2258-2276. doi:10.1016/S0140-6736(21)02717-3
brainpainblog 