Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 4

Weiter geht’s: Widmen wir uns einem Paper zum Thema Long COVID, bzw. Post COVID (die Bezeichnung setzt sich immer mehr durch, diese komische Unterscheidung in Long und Post COVID irgendwie nicht). Hier gibt es ja sehr, sehr, sehr viele Studien, sehr sehr sehr viele davon mit deutlichen methodischen Mängeln von extrem gravierend (keine Kontrollgruppe, kein COVID-Nachweis erforderlich) bis viel weniger schwerwiegend. Dennoch, viele Studien sind retrospektiv, haben Probleme mit einer ausgewogenen Rekrutierung ihrer Probanden oder beschränken sich auf Selbstauskunftsbögen statt klinischen Untersuchungen. Hier gibt es einen Überblick über mehrere Post COVID-Studie aus der Frühphase der wissenschaftlichen Beschäftigung mit dem Thema, in der im letzen Beitrag zu Qualitäts-COVID-Papern vorgestellten Studie hatten die Autoren ja allgemeingültige Qualitätskriterien für COVID-Studien aufgeführt.

Endlich eine richtig gut gemachte Post COVID Studie

Heute soll es um eine Studie gehen, die sehr viel richtig macht, was anderen Studien als Mängel ausgelegt wurde:

Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905

Studiendesign und Rekrutierung

Es handelt sich um eine prospektive Kohortenstudie aus Maryland, in die vom 30.06.2020 bis 01.07.2021 189 Probanden mit einem laborchemischen COVID-Nachweis und eine Kontrollgruppe von 122 Personen ohne COVID-Infektion eingeschlossen wurden. Insgesamt wurden eher leicht betroffene Probanden eingeschlossen, nur 12% der COVID-Gruppe wurden stationär behandelt. Die Studie ist Teil einer größeren – weiter laufenden – Längsschnittstudie, auf Grund des großen Interesse an dem Thema wurden aber die Daten aus dem ersten Studienjahr jetzt schon mal veröffentlicht. Um eine möglichst repräsentative Studie zu erhalten, ohne Bias durch verschiedenen geographischen und sozioökonomischen Hintergrund, wurden nur Probanden in einem Radius von 100 Meilen um Bethesda in Maryland (Link, man beachte die Nachbarsiedlung Chevy Chase) eingeschlossen. Zudem wurde auf eine aktive Rekrutierung, insbesondere in sozialen Medien verzichtet, lediglich bei clinicaltrials.gov und auf einer NIH-Seite wurden Details veröffentlicht. Zudem wurden COVID-positive Probanden in die Studie unabhängig vom Vorhandensein von Post COVID-Symptomen eingeschlossen. Die Kontrollgruppe wurden ebenfalls über die Webseiten und einen Newsletter, in dem Studienfreiwillige gesucht werden, rekrutiert. Als Post COVID-Symptom wurden jede Erkrankung und jedes Symptom gewertet, welches nach der COVID-Infektion begann oder sich verschlechterte, bis zum ersten Screening anhielt und von mindestens 1% der Probanden angegeben wurde. Im Mittel betrug die Dauer zwischen COVID-Infektion und erstem Screening 149 Tage, also ziemlich genau 5 Monate. Um keine akuten COVID-Symptome zu erfassen, wurden alle Teilnehmer bei den Studienvisiten per PCR-Testung untersucht.

Durchgeführte Diagnostik

Einer der Punkte, die die Studie wirklich auszeichnet ist neben der möglichst bias-freien Rekrutierung die umfangreiche körperliche, laborchemische und testpsychologische Diagnostik, die durchgeführt wurde. So wurden neben einer ausführlichen Anamnese, den selbst gemachten Angaben zu Symptomen auch das Vorhandensein von 17 „typischen“ Post COVID-Symptomen abgefragt. Es wurde eine gründliche körperliche Untersuchung durchgeführt. Laborchemisch wurden an Routineparametern Blutbild, CRP, D-Dimere, Troponin, BNP, eine Rheuma- und Vaskulitis-Serologie (Rheumafaktor, ANA, Anti-Cardiolipin-Antikörper), eine Immunfixation und SARS-CoV-2-Antikörper untersucht, zudem verschiedene Forschungsparameter, u.a. Neurofilament Light Chain (NFL) bestimmt. Es erfolgte eine neuropsychologische Testung, ein TTE (Herzultraschall) und eine Lungenfunktionstestung, sowie der 6-Minuten-Gehtest. Die Lebensqualität wurde – wie in sehr vielen Studien – mittels SF-36-Fragebogen ermittelt, zudem wurden ein kurzer Depressions- (PHQ-2) und Angst-Screening-Test (GAD-2) durchgeführt.

Studienergebnisse

Die Antikörperprävalenz gegen das Spike-Protein betrug nach Infektion 73%, 27% der nachweislich (PCR-Test positiv) Infizierten entwickelten keine neutralisierenden SARS-CoV-2 Antikörper. 55% der COVID-Kohorte gaben ein oder mehrere Post COVID-Syndrom Beschwerden an, 13% der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden Müdigkeit, Luftnot/Brustbeschwerden, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit und Angstattacken berichtet und damit typische Post COVID-Symptome.

Die Untersuchungsbefunde in der körperlichen und klinisch-neurologischen Untersuchung korrelierte nicht mit den angegebenen Beschwerden. Ausnahme waren muskuloskelettale Symptome, bei denen auch in der COVID-Gruppe deutlich häufiger pathologische Befunde erhoben wurden (8% vs. 1%), in erster Linie schmerzhafte Schleimbeutel, Muskel- oder Sehnenansätze und aktivierte degenerative Gelenkbeschwerden.

Laborchemisch konnte zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied gemessen werden, auch nicht hinsichtlich der neueren Neurodegenerations-Marker wie NFL. Auch bei der Rheuma- und Vaskulitis-Serologie gab es kein signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen, bei den Probanden aus COVID- und Kontrollgruppe, bei denen ein positiver Autoantikörper-Befund bestand hatte klinische Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung.

Die Autoren haben noch eine ganze Menge weiterer experimenteller Marker, welche in der klinischen Routine nicht etabliert sind, wie verschiedene Zytokine – von denen ich teilweise nicht die korrekte deutschsprachige Bezeichnung weiß – bestimmt: Macrophage inflammatory protein-1b, Interferon-gamma, Tumornekrosefaktor-alpha, programmed cell death ligand-1 (PDL-1), interferon g–induced protein 10, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-1b, Interleukin-6, Interleukin-8, RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), und CD40 als wichtiger auf B-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen vorkommender Immunmodulator bestimmt, zudem eine Serinprotease names Granzyme B, welche in der T-Zell-Regulation eine wichtige Rolle spielt. Der Granzyme B-Spiegel war nach COVID-Infektion deutlich höher als in der Kontrollgruppe, unterschied sich aber nicht zwischen Probanden mit durchgemachter COVID-Infektion mit Post COVID-Beschwerden von Probanden mit durchgemachter Infektion ohne Post COVID. Das selbe Ergebnis bestand bei der Durchflusszytometrie (FACS), welche in einer Subgruppe durchgeführt wurde. Auch hier bestand nach COVID-Infektion in einer T-Zell-Gruppe (vermehrte CD25-Expression) ein Unterschied zu nicht COVID-Infizierten, aber kein Unterschied zwischen Probanden mit Post COVID-Beschwerden und ohne.

In mehreren Studien wurde eine SARS-CoV-2-Viruspersistenz als Ursache von Post COVID-Beschwerden diskutiert. Die Autoren nahmen daher COVID-PCR und Bluttests auf das Vorhandensein von viralen Oberflächenproteinen ab. Hier konnte kein Hinweis auf eine Viruspersistenz gefunden werden (zumindest nicht im Nasen-Rachen-Raum und Blut).

Herzultraschall und Lungenfunktionsdiagnostik ergaben ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

Übersicht über die Befunde der apparativen und laborchemischen Diagnostik. Aus: Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Übersicht über die Befunde der apparativen und laborchemischen Diagnostik. Aus: Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905

Was unterschiedlich war, war zum Beispiel der 6-Minuten-Gehtest, in dem sich ein signifikanter Unterschied der zurückgelegten Gehstrecke (560 m vs. 595 m) zeigte. Interessant ist die graphische Darstellung der odds ratio für die einzelnen Risikofaktoren. Eine Assoziation mit Post COVID-Symptomen bestand in erster Linie bei Angststörungen und depressiven Erkrankungen.

Odd ratio im Vergleich der einzelnen Risikofaktoren, Test- und Fragebogenergebnisse.
Odd ratio im Vergleich der einzelnen Risikofaktoren, Test- und Fragebogenergebnisse.

Limitationen der Studie

Die Autoren führen an, dass sie überwiegend Probanden mit leichtem COVID-Verlauf eingeschlossen hätten, was ggfs. zur Einschränkung der Aussagekräftigkeit hinsichtlich des gesamten Spektrums an Post COVID-Beschwerden führe. In meinen Augen ist das sogar eher ein Vorteil, da sich die postinfektiösen Beschwerden je nach Krankheitsschwere durchaus unterscheiden. Die klassischen oder typischen Post COVID-Symptome werden ja eher nach leichten Verläufen berichtet, nach schweren dominieren eher COVID-Enzephalopathie (Link), ausgeprägte kognitive Defizite (Link), CIP/CIM (Link) usw. Zu den Krankheitsfolgen nach schwerer COVID-Erkrankung gibt es überdies gute Arbeiten, die dort auch eigene Pathomechanismen zeigen konnten.

Ein wichtiger Punkt bei den Häufigkeitsangaben von Post COVID-Beschwerden ist die Überlegung der Autoren, dass auch ihr Rekrutierungsmechanismus vermutlich zu einer Überschätzung der Post COVID-Häufigkeit führen dürfte. Zudem wurden alle Post COVID-Beschwerden, welche sich bis zur ersten Studien-Visite verflüchtigt hatten, nicht gewertet, was einer Überbetonung anhaltender Post COVID-Symptome gleichkommen dürfte.

Was kann man aus der Studie lernen?

Meiner Meinung eine ganze Menge:

Erstens, und das ist die wichtigste Botschaft: Man kann auch gute Post COVID-Studien machen, mit einer vernünftigen Rekrutierung, einer Kontrollgruppe und einem prospektiven Studiendesign.

Zweitens: Es gibt jetzt mehrere Studien (sicherlich auch viele mit methodischen Schwächen), bei denen die Suche nach Post COVID-Ursachen mit „Routine-Diagnostik“ (im Sinne von flächendeckend verfügbarer und gut verstandener Labor- und Bildgebungsdiagnostik) zu keinem greifbaren Ergebnis geführt hat. Hier reiht sich die Studie mit ein. Das bedeutet aber auch, dass man es perspektivisch wohl langsam sein lassen kann hier nach einer Antwort zu suchen.

Drittens: Wenn man eine Post COVID- (und CFS-)Ursache finden möchte, muss man vermutlich weiter eher nach neuen Ansätzen Ausschau halten, wie zum Beispiel die Autoren in diesem Preprint (ja, es ist ein Preprint):

oder in dieser Arbeit mit Tiermodellen: Link. Was man sich aber bewusst sein muss. Das Suchen im Bereich experimentieller Laborwerte u.ä. wird immer wieder zu zunächst mehr oder weniger spektakulären Ergebnissen führen, die sich in weiteren Arbeiten nicht belegen lassen. Von daher, hier Bedarfs es einer gewissen Gelassenheit Studien auch einfach mal abzuwarten.

Viertens: Psychosoziale Faktoren und auch bestimmte psychiatrische Vorerkrankungen erhöhen das Erkrankungsrisiko für Post COVID. Aber die die Bedeutung psychosozialer Faktoren illustrieren, bleiben daher weiter spannend: Link. Generell verschwimmt bei Syndromen die Grenze zwischen somatischer und psychosomatischer Erkrankung zunehmend. Ich befürworte das sehr, da ich diese Trennung (die ja aus der Psychosomatik und Tiefenpsychologie kommt) angesichts des zunehmenden Wissens über die Interaktion von biologischen, psychischen und sozialen Faktoren für immer fragwürdiger halte.

Wo man weiterlesen kann

Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 3

Teil 3 der kleinen Reihe mit schönen, nach meinem Beurteilungsvermögen gut gemachten, Papern zum Thema COIVD-19. Teil 1, in dem es um die Schutzwirkung der Impfung vor COVID-Folgeerkrankungen geht, findet ihr hier, Teil 2 (neuropsychiatrische Folgeerkrankungen von schweren COVID-Verläufen) hier.

Nukular, das Wort heißt nukular

Heute soll es um nuklearmedizinische Bildgebung gehen. Hier haben ja mehrere Paper – teilweise auch als Preprint – hohe Wellen geschlagen. Nun gibt es ein Review-Paper aus der Freiburger Arbeitsgruppe, aus der auch mehrere primäre Arbeiten zu dem Thema veröffentlicht worden sind.

Zunächst ein paar Sätze zu nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren im Allgemeinen, für alle, die hier nicht so sattelfest sind:

Vorab zum Grundverständnis:

Grundidee der Nuklearmedizin ist es mit radioaktiv markierten Substraten Stoffwechselprozesse darzustellen. Es gibt ganz verschiedene nuklearmedizinische Verfahren. Die Skelettszintigraphie kennen viele beim Thema rheumatische Erkrankungen, Osteoporose und Suche nach Knochenmetastasen, die Schilddrüsenszintigraphie ebenfalls viele bei der Frage nach Schilddrüsenerkrankungen (Link Wikipedia). Im Bereich der neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, vor allem der neurodegenerativen Erkrankungen wird meistens das FDG-PET verwendet (Link Übersichtsartikel), bei dem radioaktiv markierte Glukose vom Gehirn verstoffwechselt wird, entweder mehr als in einer Kontrollgruppe (Hypermetabolismus), wie bei Entzündungen, Tumoren oder weniger (Hypometabolismus), wie in Regionen mit einem verstärkten Nervenzelluntergang, wie bei Demenzerkrankungen. Über das Stoffwechsel-Muster kann man verschiedene – auch seltene – neurodegenerative Erkrankungen oft besser und genauer voneinander abgrenzen, als mit der MRT (obwohl diese die „schöneren“, besser aufgelösten Bilder liefert). Um der Nomenklatur gerecht zu werden, die genaue Bezeichnung der FDG-PET lautet übrigens: [18F]-2-Fluor-2-Desoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomographie.

Das Freiburger Review-Paper

Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085

Die Arbeitsgruppe hat für ihr Paper 25 Veröffentlichungen berücksichtigt, die Mehrzahl davon waren Fallberichte, bzw. Fallserien-Sammlungen. Beim ersten Lesen bin ich aber gar nicht an den berichteten Fallserien hängen geblieben, sondern am letzten Teil des Papers, doch dazu später mehr. Eingeschlossen wurden Arbeiten, in welchen Untersuchungen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) durchgeführt wurden. Die Autoren sortieren die Arbeiten fünf verschiedenen Themenkomplexen zu:

  • Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
  • Bewegungsstörungen nach COVID
  • Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
  • COVID-Enzephalopathie
  • Post-COVID-Syndrome

Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung

Autoimmunenzephalitiden mit direkter Assoziation zu einer COVID-Erkrankung sind selten, aber beschrieben. Für drei Patienten liegen – voneinander unabhängige – Fallberichte vor. Auf Grund der extrem geringen Fallzahl sind keine allgemein gültigen Aussagen zu COVID assoziierten Autoimmunenzephalitiden möglich. Einzige Gemeinsamkeit bei den drei Patienten waren ein erhöhten Stoffwechsel in den Stammganglien und der fehlende COVID-RNA-Nachweis im Liquor. Das was man eigentlich erwarten würde, einen Hypometabolismus gab es nur bei zwei Patienten, und da auch noch in verschiedenen Regionen des Gehirns. Bei den drei Patienten kam es durch eine immunsuppressive Behandlung zu einer klinischen Verbesserung, aber auch zu einer Besserung des PET-Befundes, bei einem Patienten zu einer Normalisierung.

Bewegungsstörungen nach COVID

Ebenfalls drei Fallberichte berichteten von Parkinson-Syndromen bei vier Patienten, aber auch komplexeren Bewegungsstörungen, welche in engem zeitlichen Zusammenhang mit der COVID-Infektion aufgetreten waren. Während die Autoren der Original-Paper über eine SARS-CoV-2-Infiltration des Mittelhirns spekulierten, waren bei drei Patienten Befunde zu erheben, wie man sie auch bei beginnenden Parkinson-Syndromen sieht: Es fand sich ein nigrostriatales dopaminerges Defizit. Bei einem Fall war eine ergänzende MIBG-Szintigraphie (wird selten zur ergänzenden Symptomatik bei Parkinson-Syndromen durchgeführt (Link Wikipedia, Link) unauffällig, was gegen eine Parkinson-Erkrankung spricht, es kam zu einer spontanen Besserung der Symptome ohne spezifische Behandlung. Bei den anderen drei Patienten kann – so die nachvollziehbare Schlussfolgerung der Review-Artikel-Autoren – auch einfach eine beginnende „normale“ Parkinson-Erkrankung vorgelegen haben, die nuklearmedizinischen Befund erlauben eigentlich keinen Rückschluss auf einen etwaigen Zusammenhang mit der COVID-Erkrankung. Besonders problematisch ist, dass eine mögliche COVID-Assoziation postuliert wurde, es aber keine bislang veröffentlichten Berichte zu einer Nachuntersuchung der Patienten und zum weiteren Verlauf gibt. Ein ähnliches Problem hat ein Einzelfallbericht zu einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), welche bei einem jungen Mann zwei Wochen nach COVID-Infektion diagnostiziert wurde. Nuklearmedizinisch zeigte sich ein Befund, wie man ihn auch bei einer „normalen“ CJK erwartet hätte: Ein Hypometabolismus der gesamten linken Hirnhälfte.

Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen

Hier geht es ganz überwiegend um Riechstörungen. Zu dem Thema gibt es im Vergleich zu den ersten beiden fast schon eine „große“ Datenbasis: Zwei prospektive Studien mit einmal 12 und einmal 14 Probanden, zudem mehrere Einzelfallberichte. In der ersten Studie wurde – wenn man einen „üblichen“ p-Wert von 0,05 verwendete kein signifikanter Befund erhoben. Bei der Verwendung eines „liberaleren“ Schwellenwertes (wie es in der Studie heißt), bzw. Subgruppenanalysen (bei 12 Probanden (?!)) konnte man sowohl Hypometabolismen, als auch Hypermetabolismen in mit der Symptomatik gar nicht so unplausibel assoziierten Orten (Riechhirn, Kleinhirn, orbitofrontaler und parietaler Kortex) detektieren. Nach all diesen statistischen Verrenkungen kommen die Autoren des Original-Papers zu dem sportlichen Schluss,

that the main pathophysiological hypotheses of COVID-19-related hyposmia (i.e., olfactory cleft obliteration; neuroinvasion of SARS-CoV-2) do not explain dysosmia in all patients, and that the PET findings probably reflect deafferentiation and functional reorganization.

Muss man sich erst mal trauen, ist aber ein Problem vieler COVID-Paper, doch wie gesagt, dazu weiter unten mehr. Die Ergebnisse standen zudem im Widerspruch von relativ frühen Einzelfallberichten, die einen orbitofrontalen Hypometabolismus gezeigt hatten, welchen man als Folge einer Neuroinvasion von SARS-CoV-2 über das Riechirn interpretiert hatte.

In der zweiten Studie wurden Patienten in der COVID-Erholungsphase (4 bis 12 Wochen nach Diagnosestellung) nuklearmedizinisch untersucht. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich des verwendeten Scanner-Typs, dem Alter und Geschlecht der Probanden korrigiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen. In der Studie fand man Glukose-Hypometabolismen im Parahippocampus und in der linken Inselrinde.

Einzelfallberichte gibt es noch bei einer Fazialisparese unter COVID-Infektion, bei der man fraglich einen Hypometabolismus im Fazialis-Kerngebiet detektiert hat, einen Normalbefund bei einem Patienten mit COVID-assoziierten akut-symptomatischen epileptischen Anfällen und einen anderen Fallbericht, in dem bei einem ähnlichen Patienten ein Hypometabolismus in der Vierhügelplatte festgestellt wurde.

Um es kurz zu machen: Die Ergebnisse sind widersprüchlich, nicht konsistent, die Studien/Fallberichte haben teils erhebliche methodische, bzw. statistische Schwächen und erlauben teilweise eigentlich gar keine Interpretation.

COVID-Enzephalopathie

Hier sehen die Review-Paper-Autoren die beste Datenlage, haben hierzu aber auch selber publiziert (und verwenden diese Arbeiten auch in dem Review). Mit dem Begriff COVID-Enzephalopathie meint man delirartige Symptome (teilweise mit zusätzlicher Fokalneurologie), die vor allem bei schweren COVID-Verläufen beschrieben worden und durchaus über die akute COVID-Erkrankungsphase anhalten können, in der Regel sehr rasch mit Erkrankungsbeginn einsetzen. Durch diese Rahmenbedingungen gehen die Autoren des Papers im Vergleich zu den anderen Krankheitsbildern von einer relativ homogenen Patientengruppe aus, womit sie die im Vergleich zu den anderen Themen deutlich überzeugendere Ergebnisse erklären. Daten gibt es in einer kleinen Arbeit für sieben Patienten, in der Arbeit von Hosp et al. für 29 Patienten, von denen acht in der Veröffentlichung von Blazhenets et al. nachuntersucht wurden. Bei diesen Patienten wurde ein ausgeprägter Hypometabolismus frontoparietal gefunden, welcher im zeitlichen Verlauf – genau wie die Klinik – deutlich regredient war. Innerhalb von sechs Monaten waren aber nicht alle Patienten wieder beschwerdefrei und es fanden sich auch bei einigen zwar rückläufige, aber immer noch nachweisbare Stoffwechselauffälligkeiten im Frontalhirn.

Post-COVID-Syndrome

Beim Post-COVID-Syndrom zeigt sich das gegenteilige Phänomen, die Kohorte ist in erster Linie durch den zeitlichen Parameter „anhaltende COVID-assoziierte Beschwerden“ definiert und damit was Krankheitsschwere usw. betrifft sehr inhomogen, es resultieren dann auch widersprüchliche nuklearmedizinische Befunde. Eine Studie mit 35 Erwachsenen und eine mit sieben Kindern mit selbst berichteten Post COVID-Symptomen zeigte sehr ausgeprägte PET-Hypometabolismen (bei Kindern war der Befund aber statistisch nicht signifikant, wenn man „reguläre“ Maßstäbe anlegte). Ein ähnliches Ergebnis fand eine Arbeit mit 13 COVID-Infizierten. Verglichen wurden die Studienteilnehmer mit einer Kontrollgruppe v.a. von Hautkrebs-Patienten, bei dem aus einem Ganzkörper-PET die Gehirnregion „herausgeschnitten“ wurde. In einer Studie mit 31 Probanden aus der Freiburger Arbeitsgruppe (Dressing et al.), von denen 14 eine nuklearmedizinische Untersuchung mittels FDG-PET erhielten, konnten diese Befunde nicht reproduziert werden. Neuropsychologisch fanden sich bei dieser Kohorte auf Gruppenebene keine objektivierbaren Defizite, wohl aber auf Einzelpatienten-Ebene im Bereich des visuellen Gedächtnisses bei sieben Patienten. Neun der 31 Patienten erreichten im MoCA (Link) einen pathologischen Wert von unter 26 Punkten. Das FDG-PET konnte bei keinem Patienten einen signifikante Auffälligkeit im Glukosestoffwechsel zeigen.

Anleitung zur Methodenkritik

Und das ist der Abschnitt, der mich schon beim ersten Lesen begeistert hat und warum ich das Paper unbedingt vorstellen wollte. Die Autoren geben nicht nur einen Überblick über die aktuelle Studienlage zum Thema nuklearmedizinische Bildgebung bei COVID-Folgeerkrankungen, sondern stellen detailliert auf mehreren Seiten Kriterien und Maßstäbe für gute (nuklearmedizinische) Paper vor und besprechen ausführlich typische Confounder. Super Sache!

Über den Einstieg der viel erwähnten und auch häufig kritisierten Flut der COVID-Paper in pubmed in den letzten beiden Jahren (und da sind die ganzen Preprints ja noch nicht mal berücksichtigt) kommen die Autoren zum wichtigen Aspekt der häufig unterdurchschnittlichen und unter präpandemischen Maßstäben teilweise auch indiskutablen Qualität der oft hochrangig veröffentlichten Arbeiten und stellen die Frage nach Gültigkeit, Verallgemeinerbarkeit und Reproduzierbarkeit der Studienergebnisse. Schritt für Schritt stellen sie noch mal Anforderungen an gute Paper vor, nicht nur für gute nuklearmedizinische.

Los geht es mit dem Thema Studiendesign und Studienpopulation. Die Autoren betonen, dass es gerade bei einer so häufigen Krankheit wie COVID-19 keinen Grund für weitere retrospektive Arbeiten, Einzelfallberichte oder Fallserien gibt:

Given the still high incidence of COVID-19, there is no necessity to rely on retrospective analysis of convenient samples. They pose an inherent risk of bias and, due to the lack or inconsistency of data, do not allow for in-depth analyses of clinicoimaging correlations (see below). Likewise, case reports or series are hardly justified except for very rare conditions, for which they may constitute an interesting starting point (see above). In addition, it is evident, that currently available longitudinal studies provided the deepest insight into underlying mechanisms and their course.

Sie betonen gerade bei Erkrankungen wie dem Post-COVID-Syndrom, bei dem der Faktor Zeit entscheidend ist, Zeitfenster und Zeitpunkte für den Patienteneinschluss klar zu definieren und besser die verschiedenen Erkrankungsschweren bei COVID zu trennen, da es gerade bei den schweren Verläufen klar umrissene und auch verstandene COVID-Folgeerkrankungen gibt, u.a. die oben erwähnte COVID-Enzephalopathie.

Besonders interessant fand ich die Ausführungen zum Thema Kontrollgruppe. Nuklearmedizinische Untersuchungen sind relativ aufwändig, langsam und teuer. Daher haben nuklearmedizinische Studien in der Regel auch eine kleinere Fallzahl, als wir sie von anderen Studien kennen. Umso wichtiger ist die Auswahl der Kontrollgruppe, an der die Frage Hyper- oder Hypometabolismus bemessen wird. Hier weisen die Autoren darauf hin, dass es oft schlicht nicht möglich ist, aus der Studie und auch den Ergänzungsmaterialen Rückschlüsse auf die Vergleichbarkeit von Studien-Population und Kontrollgruppe zu ziehen. Beim Thema Nuklearmedizin ist z.B. auch ein identischer Scanner mit gleichen Aufnahmeparametern wichtig, da sonst kaum vergleichbare Ergebnisse entstehen, insbesondere wenn die erwarteten Veränderungen eher diffizil sind. Das dürfte beim Thema Post COVID-Syndrom eines der entscheidenden Probleme sein, so schreiben die Autoren. Sie führen auch Beispiele auf, bei denen die Wahl der Kontrollgruppe auf so eklatante Weise das Ergebnis verfälscht, dass eine sinnvolle Studienaussage nahezu ausgeschlossen scheint: Die erwähnte Kontrollgruppe der einen Post COVID-Studie, bei der Hautkrebs-Patienten als Kontrollgruppe gewählt wurden, bei denen man die Gehirn-Scans aus dem Gesamtdatensatz einfach „ausgeschnitten“ hat. Dazu muss man wissen, dass die Aufnahmemodalitäten bei onkologischen Ganzkörper-PET ganz andere sind, als bei reinen Gehirn-PET. So dürfen die onkologischen Patienten während der Aufnahme Lesen, Sprechen oder ihr Smartphone benutzen (weil man Metastasen sucht und der Gehirnstoffwechsel in bestimmten Gehirnregionen schlicht uninteressant ist), während Gehirn-PET unter Ruhebedingungen aufgenommen werden.

Schlussendlich scheint die Freiburger Post COVID-Arbeit von Dressing et al. eine der ganz wenigen Arbeiten zu sein, bei denen eine Kontrollgruppe gesunder Probanden verwendet wurde (was bei einem nuklearmedizinischen Verfahren auch eine intensive Diskussion mit der Ethikommission und dem Bundesamt für Strahlenschutz erfordert hatte) und keine Gruppe mit „anderen“ nicht verstandenen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die deshalb ein PET bekommen hatten.

Dann gibt es viele methodenspezifische Fallstricke bei der Auswertung von PET-Rohdaten, die die Autoren ausführlich darstellen, die ich hier aber überspringen würde.

Ein wieder allgemeingültigerer Punkt ist die Notwendigkeit, bildgebende Auffälligkeiten auch mit klinischen Befunden zu korrelieren und umgekehrt. Für die COVID-Enzephalopathie ist dies recht gut gelungen, für das Post COVID-Syndrom so gar nicht. So wurden in einzelnen Arbeiten Stoffwechselauffälligkeiten in großen Teilen des limbischen Systems berichtet. bei denen deutliche kognitive Störungen zu erwarten wären. Es wurden aber keine kognitiven Testungen durchgeführt, aber über Folgen für die Kognition in der Zusammenfassung spekuliert.

Im letzten Abschnitt berichten die Autoren von der Notwendigkeit des Abgleiches von Studienergebnissen mit denen aus „Nachbardisziplinen“ und sehen hier großen Verbesserungsbedarf. So wurde intensiv über die Neuropathogenität und Neuroinvasion des ZNS durch SARS-CoV-2 in Studien spekuliert, auch als schon klar war, dass man SARS-CoV-2 maximal in bis zu 50% der Fälle im Gehirn überhaupt nachweisen kann, und wenn vor allem im Hirnstamm und den Hirnnerven. Auch wurden die neuropathologischen Erkenntnisse über die Mikroglia-Aktivierung als Ausdruck von Neuroinflammation – und wo sie vor allem stattfindet (Hirnstamm und Kleinhirn und Marklager) – wiederholt nicht beachtet. Die Autoren rekapitulieren auch noch mal die Schwierigkeit beim Post COVID-Syndrom auf Grund der hohen Prävalenz von Beschwerden wie Fatigue zu eindeutigen, greifbaren Ergebnissen zu gelangen. Sie schreiben:

As far as permissible and based on the rather disappointing experience with 18F-FDG PET in psychiatric and somatoform disorders, one may expect that the contribution of 18F-FDG PET to understand and diagnose a Post-COVID-19 syndrome dominated by fatigue is actually limited.

Der letzte Satz des Papers fasst die skizzierten Einschränkungen und die Aussagekraft des FDG-PET bei Post-COVID-Symptomen wie folgt zusammen:

A diagnostic benefit from 18F-FDG PET may only be expected if a cognitive impairment is verified and persisting (>3-6 months) or progressive.

Diese Empfehlung ist aus zwei Gründen total sinnvoll: Erstens gilt die 6-Monats-Regel auch beim „klassischen“ Delir, wenn es um die Abgrenzung zu einer Demenz geht. Dort strebt man eine neuropsychologische Testung erst dann an, weil man weiß, das delirbedingte kognitive Defizite bis 6 Monate (in manchen Untersuchungen auch 12 Monate) anhalten können (Link). Zweitens liegt die Stärke der FDG-PET in der Differentialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen (und damit auch von Demenzen) und kann helfen eine COVID-Folgeerkrankung von einer sich z.B. koinzidentiell entwickelnden Alzheimer-Demenz abzugrenzen.

Nachtrag: Das 2 Patienten-Preprint

Irgendwie (oder auch nicht) zum Thema passend hat Karl Lauterbach heute folgendes zu diesem Preprint (Link) gepostet:

Zu dem Preprint muss man ein paar Dinge anmerken: Zu allererst: Es ist ein Preprint. Die Autoren verwenden in ihrer Arbeit nicht das – gut etablierte – FDG-PET (wo es ja um Glukose-Stoffwechsel geht), sondern eine neue Methode, das [18F] DPA-714-PET. Dabei wird nicht Glukose radioaktiv markiert, sondern ein Protein aus der Mitochondrienmembran namens TSPO (Link Wikipedia). TSPO wird mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht, so dass es mehrere experimentielle Ansätze gibt, damit funktionelle Neuroinflammations-Bildgebung zu machen, wie hier beim Thema Schlaganfall: Link. Die Review-Paper-Autoren schreiben interessanterweise:

In addition, PET imaging of activated microglia might represent a promising imaging technique in COVID-19, but to the best of our knowledge has not been explored yet.

Dann ist nach meinem Verständnis – und unter oben angeführten Qualitätskriterien – die Auswahl der einen Patientin schwierig, da sie komorbide an einem Fibromyalgie-Syndrom leidet (Link). Bei der Fibromyalgie handelt es sich um eine nicht verstandene Krankheit, bei der immer wieder psychosomatische und psychiatrische Kofaktoren diskutiert werden, genau wie beim Post COVID-Syndrom. Der zweite Patient war relativ schwer betroffen, über 60 Jahre alt und hatte neuropsychologisch eine im Vordergrund stehende Aufmerksamkeitsstörung und alltagsrelevante visio-konstruktive Defizite, so dass sich hier die Frage nach einer COVID-Enzephalopathie als Differentialdiagnose stellt. Die historische Kontrollgruppe ist kaum größer (3 Patienten mit einer chronisch-progredienten Multiplen Sklerose) und stammt aus dieser Arbeit der selben Arbeitsgruppe: Link. Auch hier stellt sich ganz stark die Frage nach Vergleichbarkeit: Eine Gruppe mit einer chronischen ZNS-Entzündung im Stadium einer im Vordergrund stehenden Neurodegeneration mit einer Gruppe mit fraglicher ZNS-Entzündung zu vergleichen ist schon schwierig, selbst wenn die technische Vergleichbarkeit bei der selben Arbeitsgruppe hoffentlich gegeben sein sollte. Insbesondere, da die Kontrollgruppe immer wieder als „healthy control subjects“ bezeichnet wird.

Die Ergebnisse sind so „eindeutig“ und so sehr das ganze Gehirn betreffend, dass man hier unbedingt den Review-Prozess abwarten muss. Bei beiden Patienten war die gesamte graue Substanz (CAVE histopathologisch Neuroinflammation in allen Studien nur oder vorwiegend in der weißen Substanz) betroffen. Die Diskussion ist im Ausmaß des sich in jeder Studie findenden cherry picking sagen wir mal „interessant“. Hauptbestätigung der eigenen Ergebnisse ist die UK Biobank Studie, bei der aber die Hauptlimitation, der altersabhängige Effekt der Abnahme der Dicke der grauen Substanz nicht erwähnt wird. Die Autoren schreiben, dass sie eine Studie mit Long Covid-Patienten durchführen und auf Grund der spektakulären Ergebnisse die Daten der ersten beiden Probanden mit der Veröffentlichung vorab berichten. Hier wird die „richtige“ Studie sicherlich interessant und (hoffentlich) in ihrer Patientenselektion weniger problematisch.

Wo man weiterlesen kann

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Dressing A, Bormann T, Blazhenets G, et al. Neuropsychological profiles and cerebral glucose metabolism in neurocognitive Long COVID-syndrome. J Nucl Med. Published online October 14, 2021:jnumed.121.262677. doi:10.2967/jnumed.121.262677

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 2

Beim letzten Mal ging es um die Schutzwirkung der COVID-Impfung vor Folgeerkrankungen (Link), dabei blieb aber die Frage nach einem Vergleich mit anderen Erkrankungen offen.

Neurologische und psychiatrische COVID-Erkrankungsfolgen im Vergleich

Darum soll es heute gehen, auch hierzu gibt es zwei aktuelle, interessante Paper, eins aus Dänemark und eins aus Großbritannien, beide im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht. Diese Paper haben wir auf Twitter schon mal ganz kurz diskutiert, es lohnt sich aber meines Erachtens ein genauerer Blick auf die Arbeiten, da es doch einiges daran zu lernen gibt.

Die dänische Studie

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Zu der Studie hatte ich schon mal einen kleinen Thread geschrieben:

Das Studiendesign

Es handelt sich um eine monozentrische prospektive Fall-Kontroll-Studie aus einem Kopenhagener Krankenhaus, in die zwischen Juli 2020 und Juli 2021 85 COVID-Erkrankte eingeschlossen wurden. Dementsprechend beziehen sich die Studiendaten auf Patienten in der auslaufenden ersten bis beginnenden dritten Erkrankungswelle, vor allem mit dem Wuhan-Typ und mit der alpha-Variante. Verglichen wurden die Fälle mit 61 Nicht-COVID-Patienten aus dem selben Krankenhaus, darunter einem großen Anteil von Herzinfarkt-Patienten, da man akut kritisch kranke Patienten miteinander vergleichen wollte. Die Studiengruppen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht und einer vergleichbaren Behandlungsdauer und -intensität auf der Intensivstation gematcht. Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorbestehenden Psychosen, schweren neurologischen Erkrankungen die eine Rehabilitation erforderten, Hirntumoren, Demenzerkrankungen und geistigen Behinderungen. Ausgeschlossen wurden zudem Patienten, die in der Vergangenheit schon mal eine COVID-Infektion und nun eine Reinfektion hatten. Die Nachbeobachtungszeit erstreckte sich über sechs Monate.

Alle Probanden wurden von dem selben Team ärztlich und psychologisch interviewt und untersucht, um eine möglichst geringe untersucherabhängige Verzerrung zu haben. Durchgeführt wurden ein strukturiertes psychiatrisches Interview, psychiatrische Scores und eine Befragung und elektronische Überprüfung auf psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte und Diagnosenstellungen durch andere Behandler als die Studiengruppe (was auf Grund der zentralisierten Gesundheitsdaten in Dänemark lückenlos funktioniert). Die Kognition wurde mit dem Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (Link) untersucht, es wurde der neurologische Status erhoben und die modified Rankin Scale (mRS, ein einfacher Score zur Beurteilung der Selbstständigkeit / Behinderung aus der Schlaganfallmedizin Link) bei Entlassung erhoben. Es wurden – und das ist eine der Stärken der Studie – eine Menge klinischer Zusatz-Parameter dokumentiert: Die Frage, ob ein Delir vorgelegen hat, Bildgebung des Gehirns, EEG- und NLG-Untersuchungen, Laborwerte und ggfs. Liquordiagnostik, sowohl in COVID- als auch Kontrollgruppe.

Die Studienergebnisse

Sechs Monate nach COVID-Infektion lag der MoCA-Wert bei 29% der COVID-Patienten unter dem MoCA cut off-Wert von 26 Punkten und bei 17% der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant. Allerdings ist es so ein „sowohl als auch“-Ergebnis, wenn man das ganze näher betrachtet:

  • Nimmt man nur die Probanden mit „richtig auffälligen“ MoCA-Ergebnissen und Werten unter 24 Punkten, so kam das bei 14% der COVID-Patienten und 2% der Kontrollgruppe vor. Dies bestätigt erst mal den Unterschied zwischen den beiden Gruppen und deutet auf mehr kognitive Defizite nach COVID hin als in der Vergleichsgruppe.
  • Aber: Der Mittelwert der erreichten MoCA-Punkte in der Gesamtpopulation war relativ ähnlich, dieser lag in der COVID-Gruppe bei 26,7 (und damit unter dem cut off) und in der Kontrollgruppe bei 27,5 (knapp über dem cut off).
  • Schaut man sich die MoCA-Ergebnisse genauer an (Supplemental, Tabelle 7, Link) so besteht der einzig signifikante Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Unter-Domäne „Aufmerksamkeit“ im MoCA. Aufmerksamkeitsstörungen bei sonst aber nicht auffälligen Gedächtnisleistungen kommen in erster Linie beim Delir vor. Die hohe Rate von Delirien bei COVID wurde schon recht zu Anfang der Pandemie in Papern berichtet (zum Beispiel hier). Allerdings veränderte die Adjustierung der MoCA-Ergebnisse für stattgehabte Delirien den Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen nicht (Supplemental, Tabelle 8, Link)

15 COVID-Patienten wurden schon bei Krankenhausentlassung neuropsychologisch mittels MoCA getestet und dann nach 6 Monaten noch mal im Rahmen des Studienprotokolls. Diese Gruppe hatte im Durchschnitt bei Entlassung einen MoCA von 19,2 Punkten – also einen hochpathologischen Wert – erholte sich dann aber bis zur „regulären“ Untersuchung nach sechs Monaten auf einen Durchschnittswert von 26,1.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Bei der Anzahl der neu aufgetretenen psychiatrischen Diagnosen gab es zwischen COVID- und Kontrollgruppe keinen signifikanten Unterschied, diese lag in beiden Gruppen um 20%, allerdings entwickelte die Kontrollgruppe mehr Angststörungen, die COVID-Gruppe mehr depressive Störungen.

Bei den selbstberichteten „neuen“ Symptomen (also Symptomen, die vor der zur Krankenhausaufnahme noch nicht vorgelegen hatten) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied, bis auf das – bekannte – Thema Riech- und Geschmacksstörungen, die in der COVID-Gruppe häufiger auftraten. In beiden Gruppen wurde am häufigsten von Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, neuen Schmerzen, emotionaler Labilität, Schlafstörungen, depressiven Symptomen und Angstattacken/Flashbacks berichtet. Addiert man aber die Häufigkeiten der einzelnen selbstgemeldeten Symptome auf und verknüpft sie zu typischen Krankheitsbildern wie depressiven Störungen, Angststörungen, PTBS so war die Häufigkeit abgeleitet aus den selbst berichteten Symptomen deutlich höher als die Häufigkeit, die sich aus den offiziell diagnostizierten psychiatrischen Erkrankungen der selben Kohorte ergab.

aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284
aus: Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

In der neurologischen Untersuchung war nach Adjustierung der Gruppen an die oben genannten Parameter lediglich eine statistisch signifikant häufigere Meralgia paraesthetica (Link) auffällig, welche sich durch die häufigere Bauchlagerung und damit Druckschädigung des N. cutaneus femoris lateralis erklärt.

Lehren aus der Studie

In dieser Studie waren kognitive Defizite nach schwerer Erkrankung in der COVID-Gruppe ausgeprägter als in der Kontrollgruppe, es gab aber in der untersuchten Subgruppe mit MoCA-Testung bei Krankenhausentlassung und nach sechs Monaten im Rahmen des Studienprotokolls eine deutliche Symptomverbesserung über sechs Monate. Auch in anderen Untersuchungen waren in zuvor publizierten – in der Regel retrospektiven Arbeiten – kognitive Defizite nach COVID-Erkrankung beschrieben worden, bekanntestes Beispiel ist die UK Biobank Studie (Link brainpainblog, Link Blog von E. Wyler), bei der allerdings in der öffentlichen Berichterstattung der stark altersabhängige Effekt der kognitiven Defizite in dieser Studie „verloren“ ging. Die Autoren betonen, dass der absolute Unterschied zwischen COVID- und Kontrollgruppe von 0,8 MoCA-Punkten ungefähr den Auswirkungen von 8 Jahre Alterung bei über 60-Jährigen entspricht, was zweifelsohne bevölkerungsweit relevant wäre, bei allerdings in dieser Studie in erster Linie schwer an COVID Erkrankten. Allerdings – und das ist meines Erachtens ziemlich wichtig – zitieren die Autoren drei Studien (siehe unten, leider kein open access), die ähnliche Effekte auch schon Prä-COVID für andere schwere (Atemwegs-)Erkrankungen zeigen konnten.

Einer weiteren – in meinen Augen wichtigen – Erkenntnis widmen die Autoren einen ganzen Abschnitt: Dem Unterschied zwischen selbst berichteten psychiatrischen Symptomen nach schwerer Erkrankung und offiziellen Diagnosen. Die Autoren weisen darauf hin, dass in früheren COVID-Studien diese Unterscheidung oft nicht gemacht wurde und dass sich hierüber die teils stark schwankenden Häufigkeitsangaben zumindest teilweise erklären könnten. Zudem betonen sie die Wichtigkeit einer Kontrollgruppe. So wurden in COVID-Studien PTBS in bis zu 30% der Fälle gefunden, Angststörungen und depressive Störungen ebenfalls in dieser Häufigkeit. In der aktuellen Studien lag dieser Wert um 20%, aber eben sowohl in der COVID-, als auch in der Kontrollgruppe.

Limitationen der Studie

Hauptlimitation ist die relativ kleine Studienpopulation, was allerdings für eine monozentrische, prospektive Studie nicht ungewöhnlich ist. Die Autoren selber reflektieren, dass der MoCA-Test ggfs. nicht sensitiv und spezifisch genug ist, um „kleine“ neuropsychologische Unterschiede zwischen den Gruppen herauszuarbeiten.

Ich selber würde die Studie als „klein aber fein“ einordnen.

Die englische Studie

Eine sehr schöne Ergänzung zu der dänischen Studie ist eine – sehr große – retrospektive Kohortenstudie aus Großbritannien, die ebenfalls im Mai 2022 in JAMA Psychiatry veröffentlicht wurde.

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Philipp Grätzel von Grätz hatte die hier schon mal kurz vorgestellt:

Studiendesign

Für die Studie wurden die NHS-Krankenunterlagen von mehr als acht Millionen Engländern hinsichtlich von Neudiagnosen von Angststörungen, Psychosen und Demenzen nach einer COVID-Infektion mit Krankenhausbehandlung untersucht und hinsichtlich ihrer Auftretenshäufigkeit innerhalb von 12 Monaten mit der Häufigkeit nach einem anderen schweren Atemwegsinfekt (SARI) verglichen.

SARI: Unter SARI („severe acute respiratory illness“) versteht man lt. WHO-Definition schwer verlaufende Atemwegsinfekte (Link). SARI ist dabei definiert als ein Atemwegsinfekt mit Fieber > 38,0°C, Husten, Entwicklung innerhalb der letzten 10 Tage, bei dem eine stationäre Krankenhausaufnahme notwendig ist. Typische SARI-Erreger bei Erwachsenen sind Influenza-Viren, bei Kindern auch RS-Virus, aber auch Bakterien wie Pneumokokken, Legionellen usw. (Link).

Es wurden Datensätze von Januar 2020 (dem Beginn der Pandemie) bis Juli 2021 ausgewertet. In diesem Zeitraum erlitten knapp 520.000 Engländer eine COVID-Infektion, es wurden 16.679 Personen wegen COVID stationär aufgenommen und auch wieder lebend entlassen, 32.525 wegen eines anderen schweren Atemwegsinfektes. Verglichen wurden diese beiden Gruppen mit den Daten einer historischen Prä-COVID-Kohorte von 12 Millionen Engländern.

Studienergebnisse

Das Studiendesign führt zu der Möglichkeit, einmal einen Vergleich zwischen COVID- und Nicht-COVID-Krankheitsfolgen zu machen, aber auch einen Aussage zur psychiatrischen Erkrankungshäufigkeit im Vergleich zu einer Prä-COVID-Kontrollgruppe zu machen.

Sowohl stationär behandelte COVID-, als auch SARI-Patienten hatten durchweg ein erhöhtes Risiko für psychiatrisch Erkrankungen im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die hazard ratio betrug für Angststörungen 2,36 in der COVID-Gruppe im Vergleich zur Normalbevölkerung, in der SARI-Gruppe 1,86. Demenzerkrankungen waren mit 2,63 in der COVID-Gruppe und 2,55 in der SARI-Gruppe ebenfalls deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung. Eine depressive Episode (definiert als Beginn einer antidepressiven Behandlung) erlitten die Erkrankten sowohl nach COVID (hazard ratio 3,24) als auch nach SARI (2,55) häufiger als die nicht-infizierte Kontrollgruppe.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Im Vergleich mit Patienten mit einem akuten Herzinfarkt war das Erkrankungsrisiko für eine neue Angststörung sogar niedriger (hazard ratio 0,66, bzw. 0,62), anders verhielt es sich mit neu diagnostizierten Demenzerkrankungen. Die waren hier mit einer hazard ratio von 2,24 bei SARI-Patienten und 1,92 bei COVID-Patienten deutlich häufiger, ebenso die Verordnung von Antipsychotika (hazard ratio 2,48, bzw. 2,0). Bei den anderen Erkrankungen (Depressionen, Verordnung von Antidepressiva und Verordnung von Sedativa) war das Bild weniger eindeutig, bzw. bestand kein relevanter Unterschied.

aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067
aus: Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Lehren aus der Studie

Diese relativ große retrospektive Arbeit ergänzt die dänische Studie sehr schön. Auf den ersten Blick widersprechen sich die Daten, die erste Studie findet vermehrte kognitive Defizite nach COVID-Infektion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus ähnlich schwer erkrankten Patienten, die zweite eben nicht, wenn man verschiedene Atemwegsinfekte mit der Notwendigkeit der Krankenhausaufnahme (COVID vs. SARI) miteinander vergleicht. Der Teufel steckt wie immer im Detail. Vergleichbarer mit der dänischen Arbeit ist die Subgruppenanalyse mit dem Vergleich zwischen Herzinfarkt-, COVID- und SARI-Patienten. Hier ist das Ergebnis in beiden Studien sehr ähnlich.

Generell scheinen nach dieser Studie schwer verlaufende Atemwegsinfektionen das Risiko bestimmter neuropsychiatrischer Diagnosen (vor allem Demenzerkrankungen und Angststörungen9 deutlich zu erhöhen, auch noch mal mehr, als andere prinzipiell lebensbedrohliche Erkrankungen wie Herzinfarkte.

Limitationen der Studie

Eine prinzipielle Einschränkung der Studie ist das retrospektive Studiendesign, was sich auf elektronisch dokumentierte Diagnosen stützt. Zudem unterschieden sich die Häufigkeiten von psychiatrischen Erkrankungen aus Krankheitsdaten der Normalbevölkerung vor und während der Pandemie, was dazu führen kann, dass die Häufigkeit von psychiatrischen Erkrankungen in der COVID-Gruppe überschätzt wird.

Ob man diese Ergebnisse auch auf leichte COVID-Verläufe übertragen kann, kann die englische Studie (genau wie die dänische) nicht beantworten.

Ein Fazit: Auf die Kontrollgruppe kommt es an

Betrachtet man beide Studien zusammen, so kann man neben dem schon erwähnten Punkt, dass schwere (und hierauf liegt die Betonung bei beiden Studien, es ging um hospitalisierte und intensivpflichtige Patienten) Atemwegsinfektionen das Auftreten kognitiver Defizite zu begünstigen scheinen vor allem feststellen: Die Auswahl der Kontrollgruppe ist bei dieser Fragestellung extrem wichtig. Erst einmal ist es von Bedeutung, dass es angesichts der Häufigkeit der oft unspezifischen oder multikausal verursachten neurologischen und psychiatrischen Symptome und Diagnosen überhaupt eine Kontrollgruppe gibt. Und dann scheint für eine wirkliche Vergleichbarkeit die Zusammensetzung dieser Kontrollgruppe auch noch mal entscheidend zu sein.

Wo man weiterlesen kann

Clift AK, Ranger TA, Patone M, et al. Neuropsychiatric Ramifications of Severe COVID-19 and Other Severe Acute Respiratory Infections. JAMA Psychiatry. Published online May 11, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1067

Nersesjan V, Fonsmark L, Christensen RHB, et al. Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes in Patients 6 Months After COVID-19 Requiring Hospitalization Compared With Matched Control Patients Hospitalized for Non–COVID-19 Illness. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):486. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0284

Hirnatrophie nach schweren (Atemwegs-)Erkrankungen (leider kein open access)

Hopkins RO, Gale SD, Weaver LK. Brain atrophy and cognitive impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome. Brain Injury. 2006;20(3):263-271. doi:10.1080/02699050500488199

Huang M, Gedansky A, Hassett CE, et al. Pathophysiology of Brain Injury and Neurological Outcome in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Scoping Review of Preclinical to Clinical Studies. Neurocrit Care. 2021;35(2):518-527. doi:10.1007/s12028-021-01309-x

Sprung J, Warner DO, Knopman DS, et al. Brain MRI after critical care admission: A longitudinal imaging study. Journal of Critical Care. 2021;62:117-123. doi:10.1016/j.jcrc.2020.11.024

Qualitäts-COVID-Paper-Offensive Teil 1

In den letzten Wochen sind – in meiner Wahrnehmung – eine ganze Reihe gut gemachter Studien und Review-Paper zum Thema COVID-19 veröffentlicht worden, die verschiedene – in den letzten 2,5 Jahren diskutierte – Punkte endlich besser einzuordnen helfen. Ich werde mal in den nächsten Tagen einige davon hier vorstellen.

Warum der Slogan „Impfen schützt“ richtig ist

Aus aktuellem Anlass fangen wir mal mit einer „Impfen-schützt“-Studie an

Vorab: Wen in erster Linie Impfnebenwirkungen interessieren (ja, die gibt es auch), kann gerne hier (Link) oder hier (Link) weiterlesen, dort gibt es auch die Verlinkungen auf die PEI-Sicherheitsberichte. Ich gehe hier auf die Wirkung der COVID-Impfung hinsichtlich COVID-Erkrankungsfolgen ein, die in dieser Beobachtungsstudie noch mal eindrucksvoll gezeigt wurde:

Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228

In der Studie wurden Gesundheitsdaten aus dem TriNetX-Gesundheitsforschungs-Netzwerk (Link) verwendet. Eingeschlossen wurden gut 1,5 Millionen volljährige COVID-Erkrankte im Zeitraum vom September 2020 bis Dezember 2021 (dieser Zeitraum umfasst also COVID-Infektionen mit dem Wuhan-Typ, und vor allem der alpha- und delta-Variante) aus Ohio in den USA. Vergleichen wurden die Verläufe von einer Kohorte von gut 25.000 vollständig geimpften (in der Studie war das in der Regel eine zweimalige mRNA-Impfung, siehe supplementary data, Link) mit einer im Hinblick auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Vorerkrankungen (Bluthochdruck, Arteriosklerose, BMI, Diabetes mellitus, Asthma, COPD, chronische Niereninsuffizienz, Organtransplantationen, Tumorerkrankungen, HIV-Infektionen) bei Studieneinschluss gematchten Kontrollgruppe ohne COVID-Impfung.

“Gematcht“? Gematcht bedeutet, dass die Probanden der Kohorte mit Impfung und die ohne Impfung bei Studieneinschluss hinsichtlich der genannten Parameter so ausgewählt wurden, dass keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bestanden. So ist es wahrscheinlicher, dass bei sonst gleich bleibenden äußeren Einflussfaktoren die erfassten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen tatsächlich mit dem Impfstatus zusammenhängen.

Fokus der Studie war nicht die primäre Krankheitsschwere der COVID-Erkrankung (die Studien, die hier eine sehr gute Wirkung der Impfung auf die Krankheitsschwere zeigen kennen wir alle), sondern Folgen einer COVID-Erkrankung. Die Gesundheitsdaten der beiden Gruppen wurden über einen Verlauf von drei Monaten verglichen und zwar jeweils an Tag 28 nach Infektion und Tag 90.

Erkrankungsfolgen

Mortalität

An Tag 28 betrug die Mortalität in der geimpften Gruppe 6,78/1.000 Erkrankte, in der ungeimpften Kohorte 20,69/1.000 Erkrankte, die Impfung drittelte also das Mortalitätsrisiko. An Tag 90 lag die Mortalität in der geimpften Gruppe bei 2,38/1.000, in der ungeimpften Gruppe bei 11,62/1.000 Erkrankungen und damit knapp 5 mal höher.

Bluthochdruck

Eine Bluthochdruck-Diagnose bestand bei 13,52/1.000 der Geimpften und 29,9/1.000 der Ungeimpften nach 28 Tagen und bei 6,42/1.000 der Geimpften und 19,59/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen, war also 2 bis 3 mal höher bei der ungeimpften Kohorte.

Diabetes mellitus

Ein ähnliches Bild zeigte sich beim Thema Diabetes. Hier lagen die Erkrankungsraten an Tag 28 bei 5,98 vs. 13,88/1.000 und an Tag 90 bei 2,69 vs. 9,69/1.000 Infizierte. Auch hier war die Diabetes-Diagnose bei geimpften Probanden 2 bis 5 mal seltener.

Koronare Herzkrankheit

Eine KHK bestand an Tag 28 bei 15,41/1.000 der Geimpften und 31,17/1.000 der ungeimpften Probanden, an Tag 90 bei 7,19/1.000 der Geimpften und 20,26 der Ungeimpften, was einen Unterschied um den Faktor 2-3 ausmacht.

Beinvenenthrombosen

Beinvenenthrombosen traten bei Geimpften an Tag 28 nach Infektion bei 6,36/1.000 auf und bei Ungeimpften bei 15,14/1.000, an Tag 90 lag das Verhältnis bei 2,89/1.000 zu 10,67/1.000, was ebenfalls ein 2-3 mal höheres Erkrankungsrisiko in der ungeimpften Kohorte bedeutet.

Psychiatrische Diagnosen

Bei 14,77/1.000 der geimpften Erkrankten und bei 36,23/1.000 der ungeimpften Probanden wurde an Tag 28 eine psychiatrische Diagnose erhoben, an Tag 90 bei 6,45/1.000 der Geimpften und 25,53/1.000 der Ungeimpften. Das macht einen gut 2-fachen Unterschied nach 28 und einen fast 4-fachen Unterschied nach 90 Tagen aus.

Weitere Diagnosen

Das selbe Phänomen der deutlich häufigeren Diagnosen in der ungeimpften Kohorte bestand für Schilddrüsenerkrankungen, Tumorerkrankungen und für die Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis.

Neue Symptome nach COVID-Infektion

Bei den „neuen“ Symptomen nach COVID-Infektion orientierten sich die Autoren an den häufigsten als Post COVID-Symptome angegebenen Beschwerden. Atemwegsbeschwerden, insbesondere Husten bestanden bei 89,71/1.000 der Geimpften an Tag 28 und bei 127,61/1.000 der Ungeimpften; an Tag 90 bei 49,59/1.000 der Geimpften und 92,92/1.000 der Ungeimpften. Bei Kopfschmerzen betrugen die Inzidenzen/1.000 Erkrankungen an Tag 28 17,84/1.000 vs. 31,87/1.000 und an Tag 90 9,79/1.000 vs. 25,17/1.000. Körperschmerzen hatten 9,32/1.000 der Geimpften an Tag 28 und 19,03/1.000 der Ungeimpften, an Tag 90 4,92/1.000 der Geimpften und 14,31/1.000 der Ungeimpften. Fatigue – also die vorschnelle Ermüdbarkeit – bestand bei 45,14/1.000 der Geimpften nach 28 Tagen und bei 69,38/1.000 der Ungeimpften und bei 23,98/1.000 der Geimpften und 50,27/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen. Durchfälle oder Verstopfung bei 33,97/1.000 der Geimpften und 56,45/1.000 der Ungeimpften an Tag 28 und an Tag 90 bei 19,03/1.000 der Geimpften und 42,93/1.000 der Ungeimpften.

Es gab kein einziges Symptom und keine Diagnose die in der geimpften Kohorte häufiger als in der ungeimpften Gruppe auftrat.

Limitationen

Als Limitationen der Studie benennen die Autoren die Tatsache, dass nur elektronisch gemeldete Diagnosen und Symptome zur Verfügung standen und keine „echten“ Studienvisiten stattfanden. Leichter betroffene Erkrankte ohne Arztkontakt (und damit Diagnoseerhebung) wurden so sehr wahrscheinlich deutlich untererfasst, erst recht Erkrankte mit einem asymptomatischen oder kaum symptomatischen Verlauf. Eine weitere Schwäche ist, dass das „Grundrauschen“, die Häufigkeit der Post COVID-Symptome in der Bevölkerung nicht sicher bekannt ist. Außerdem handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie und um keine prospektive Arbeit.

Fazit

Studien die einen Impfeffekt gegenüber immunnaiven Personen untersuchen werden mit immer größerer Grundimmunität in der Bevölkerung (durch eine hohe Impfquote aber auch durch die vielen Reinfektionen) zunehmend schwieriger durchzuführen sein (wer ist denn auch überhaupt noch immunnaiv?). Dementsprechend werden aller Wahrscheinlichkeit nach auch weitere Studien eher retrospektive Erhebungen sein (müssen), so wie diese Arbeit.

Der Charme dieser Studie ist der Vergleich mit einer „Placebogruppe“, nämlich der Gruppe der ungeimpften Probanden. So lässt sich – auf dem Boden einer relativ großen und gut gematchten Datenbasis – ein valider Vergleich zwischen den beiden Gruppen herausarbeiten. Zusammenfassend senkt eine COVID-Impfung das Risiko verschiedener Folgeerkrankungen nach COVID-Infektion, aber auch das Risiko der typischen Long COVID-, bzw. Post COVID-Beschwerden um den Faktor 2-3. Umgekehrt ist es so, dass eine COVID-Erkrankung offenbar zu einer relevanten Erhöhung des Risikos von Folgeerkrankungen (wie Herz- und Nierenerkrankungen, aber auch Diabetes mellitus) führt. Dies kennen wir z.B. aus der prospektiven Hamburg City Health Studie (Petersen et al.), in der Probanden mit milden COVID-Verläufen eingeschlossen wurden. Was beide Studien auf Grund ihres Designs nicht beantworten können ist, ob es derartige Phänomene in diesem Ausmaß auch bei anderen Infektionskrankheiten gibt. Darum soll es – für einen Teilbereich – beim nächsten Mal gehen. Was man auch nicht ableiten kann ist, ob eine durchgemachte Infektion mit vorheriger Impfung zu einem jeweiligen Erkrankungsrisiko auf dem Niveau der „Hintergrund-Inzidenz“ führt, also das Mehr an Erkrankungsrisiko wieder wett macht oder ob nicht auch mit einer COVID-Impfung die Wahrscheinlichkeit einer KHK, einer Hypertonie usw. höher ist, als wenn man nie eine COVID-Infektion erlitten hätte.

Wo man weiterlesen kann:

Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228

Petersen EL, Goßling A, Adam G, Aepfelbacher M, Behrendt CA, Cavus E, Cheng B, Fischer N, Gallinat J, Kühn S, Gerloff C, Koch-Gromus U, Härter M, Hanning U, Huber TB, Kluge S, Knobloch JK, Kuta P, Schmidt-Lauber C, Lütgehetmann M, Magnussen C, Mayer C, Muellerleile K, Münch J, Nägele FL, Petersen M, Renné T, Riedl KA, Rimmele DL, Schäfer I, Schulz H, Tahir E, Waschki B, Wenzel JP, Zeller T, Ziegler A, Thomalla G, Twerenbold R, Blankenberg S. Multi-organ assessment in mainly non-hospitalized individuals after SARS-CoV-2 infection: The Hamburg City Health Study COVID programme. Eur Heart J. 2022 Mar 14;43(11):1124-1137. doi: 10.1093/eurheartj/ehab914.

Warum wir unsere Kinder gegen COVID-19 haben impfen lassen

Mir ist die Diskussion um die COVID-19-Impfung von Kindern- und Jugendlichen zwischen 5 und 11 Jahren – gerade bei Twitter – viel zu unsachlich, zu sehr von Vorurteilen und vorgefestigten Meinungen geprägt und in die eine und die andere Richtung zu alarmistisch. Ich habe mir daher überlegt, hier aufzuschreiben, weshalb wir zu der Entscheidung gekommen sind, unsere beiden Töchter im Januar gegen COVID-19 impfen zu lassen und das ganze möglichst systematisch „aufzubereiten“. Ich glaube, nur wenn man die Emotionalität aus dem Thema etwas herausnimmt, kann man darüber konstruktiv – und durchaus auch kritisch – diskutieren. Ich glaube, es bräuchte eine breite, aber nüchterne Aufklärungskampagne, die die Vor- und Nachteile einer COVID-Impfung für diese Altersgruppe (und auch für die anderen Altersgruppen, aber darauf geh ich jetzt nicht ein, sonst wird das zu lang) fair und gut verständlich herausarbeitet. Social Media allein scheint mir keine gute Quelle für eine Entscheidung zu sein, wenn man nicht von den dort präsentierten Informationen aus weiter liest und sich seine eigenen Gedanken macht.

Dringlichkeit besteht nicht immer

Frei nach Tocotronic handelt es sich bei der Entscheidung für oder gegen eine COVID-Impfung der eigenen Kinder wohl in den aller-allermeisten Fällen um keine zeitkritische Entscheidung. Man kann das in Ruhe vorbesprechen, abwägen und sich eine eigene Meinung bilden. Die Zahl der Kinder bei denen tatsächlich eine derartige Risikokonstellation vorgelegen hat, dass eine umgehende Impfung aus medizinischen Gründen zwingend notwendig war und ggfs. auch nicht der Zulassungsprozess für den altersabgestimmten Impfstoff abgewartet werden konnte, dürfte – auch wenn man bei COVID-Twitter einen anderen Eindruck bekommt – sehr gering gewesen sein.

Wir haben das zwischen unserem Herbsturlaub im Oktober und den Weihnachtstagen 2021 vermutlich eher zu lange immer wieder diskutiert. Das mag aber auch in wesentlichen Teilen an meinem Corona-Fimmel gelegen haben.

Gründe für eine Impfentscheidung

Ich habe mir überlegt, welche objektivierbaren Gründe es für oder gegen eine COVID-Impfung der eigenen Kinder geben könnte und bin zu folgenden Kategorien gekommen

  • Die persönliche / familiäre Risikosituation, also die Fragen, wie wahrscheinlich eine COVID-Infektion der Kinder sein dürfte, ob man COVID „aus dem Weg gehen kann“ oder auch nicht, und was das für die Familie (abseits der medizinischen Konsequenzen) bedeuten würde
  • Die „harten Fakten“, also das, worum es eigentlich geht. Was kann der Impfstoff? Wie wahrscheinlich verhindert er Komplikationen einer COVID-Infektion und kann er eine Infektion verhindern?
  • Die „Softskills“, Gründe für eine Impfung, die nicht unmittelbar am medizinisch-naturwisschenschaftlichen Part hängen, wie Quarantäne- oder Zugangsregelungen.
  • Und auf der negativen Seite mögliche Nebenwirkungen durch die Impfung.

Ich dekliniere das am Beispiel unserer Familie mal durch, versuche aber auch Quellen und Weiterlesetips anzugeben, so dass jede und jeder sich ein eigenes Bild machen kann.

Familiäre Situation

Wir haben zwei Töchter, die ältere ist 9,5 Jahre alt, die jüngere ist knapp 6. Die Große geht in die dritte Klasse einer Grundschule, die Kleine in eine Inklusions-Kita. Ich hatte hier ja schon einmal ausgeführt, dass sie eine Wahrnehmungs- und motorische und sprachliche Entwicklungsstörung hat.

Meine Frau arbeitet als pädagogische Leitung in einer Kita, ist auch viel im Gruppendienst, ich – wie ihr wisst – in einem Krankenhaus in der Neurologie. Da wir beide somit in der kritischen Infrastruktur arbeiten kommt Homeoffice für uns (mit Kinderbetreuung und -beschulung) nicht in Frage. Die Kinder waren somit in allen Notbetreuungen die über die Pandemie angeboten wurden (und würden diese im Falle erneuter Einrichtungsschließungen auch wieder besuchen), durchaus mit wechselnden Gruppen / Kohorten. Parallel haben wir ein relativ hohes Eintragungsrisiko über unsere Arbeit, was sowohl im Dezember 2020 ,als drei von uns vier positiv getestet wurden, als auch jetzt (diesmal nur beide Erwachsenen) auch genauso passiert ist.

Wir leben in einem Mehrfamilienhaus in einer 4-Zimmer-Wohnung, es gibt einen Gemeinschaftsgarten in dem auch die Nachbarskinder spielen. Wir haben (noch) kein eigenes Auto, erledigen anstehende Fahrten mit Fahrrad, Bus und Bahn und längere Strecken per Carsharing.

In der Summe heißt das, dass wir weder privat noch beruflich COVID „aus dem Weg gehen“ können, wiederholte COVID-Infektionen in unserer Familie (und das hat sich nun auch schon zwei Mai bewahrheitet) sind relativ realistisch.

Die harten Fakten

Hauptanliegen für uns war (und ist) der Schutz vor schweren COVID-Krankheitsverläufen, worunter wir in erster Linie – wie wohl die meisten – Hospitalisation, Tod durch COVID und bei Kindern PIMS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome), im englischen übrigens meistens als MIS-C (Inflammatory Multisystem Syndrome-Children) abgekürzt, verstehen. Der Schutz vor Ansteckung und damit symptomatischer (oder asymptomatischer) Infektion war für uns deutlich weniger wichtig, „nur für einen Schnupfen“ hätten wir unsere Kinder vermutlich nicht impfen lassen.

Schwere COVID-Verläufe bei Kindern

Was weiß man dazu? Für die Situation in Deutschland gibt es zum Thema PIMS und COVID-Hospitalisationen das PIMS-Survey der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI). Dieses arbeitet die Hospitalisationen, aber auch die PIMS-Fälle sehr anschaulich auf. Die Rate der Hospitalisationen folgt im Groben den Inzidenzzahlen, wobei die Dauer der stationären Behandlungen in der Regel recht kurz zu sein scheint. Die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung ist in Deutschland wie in vielen europäischen Ländern auch bei Kindern und Jugendlichen sehr gering, man nimmt an, dass nur 0,1% aller mit COVID infizierten Kinder eine intensivmedizinische Behandlung benötigen, ca. 1% der infizierten Kinder und Jugendlichen wird im Krankenhaus stationär behandelt. Diese Häufigkeitsangaben sind zudem vermutlich zu hoch angesetzt, da man bei Kindern- und Jugendlichen von vielen übersehenen, da milden bis asymptomatischen Verläufen ausgeht.

PIMS scheint relativ stabil beim Wildtyp, der alpha- und delta-Variante mit einer Häufigkeit um 1:5.000 aufgetreten zu sein, bei Omicron offenbar seltener. COVID-Todesfälle sind auch weiterhin – Gott sei Dank – bei Kindern und Jugendlichen sehr selten, nach dem mir bekannten aktuellsten Stand wurden über die gesamte Pandemie bislang 39 Todesfälle in der Altersgruppe 0-9 Jahre und 41 Todesfälle in der Altersgruppe 10-19 Jahre berichtet. Die case fatality rate (also das jemand an COVID-verstirbt) beträgt für 0-9-Jährige 0,156/10.000 Infektionen (mit diesen aktuellen Infektionszahlen) und 0,12/10.000 Infektionen für 10-19 Jährige (hier ist die Rechnung auf 10.000 Infektionen üblich, bei der sonst z.B. bei der Inzidenz verwendeten Berechnung auf 100.000 Fälle/Personen usw. wären das 1,56/100.000 Infektionen und 1,2/100.000 Infektionen). Ich beziehe mich in meinen „Bauchgefühl-Berechnungen“ gerne auf Hamburg und da sind das dann bei zuletzt 316.485 Kindern und Jugendlichen 4-5 COVID-Todesfälle in Hamburg.

Was kann die Impfung?

Zum Zeitpunkt unserer Entscheidung für die Impfung unserer Kinder gab es im Wesentlichen die Daten aus der Zulassungsstudie, die im wesentlichen eine ca. 90%ige-Risikoreduktion vor symptomatischen Verläufen und PIMS gezeigt hatte, aber unter „Delta-Bedingungen“ entstanden war. Wie zu erwarten hat sich das im längerfristigen Verlauf (und mit Omicron) auf niedrigere Werte eingependelt.

Man kann die Schutzwirkung der Impfung bei Kindern derzeit nicht abschließend einschätzen, da die Studienergebnisse uneinheitlich sind: In dieser Studie betrug die Risikoreduktion von Hospitalisationen bei Omicron über 22 Wochen bei 5-11-jährigen 68% , in diesem Preprint aus New York nahm sie bei unter 12-jährigen recht schnell von 100% auf 48% innerhalb von einem Monat ab. Ganz aktuell gibt es Daten der CDC hinsichtlich Hospitalisationen unter Omicron in den USA:

Aber, und das ist wichtig zur Einschätzung: Diese relativen Risikoreduktionen sind schwierig zu fassen. Besser funktioniert für viele (auch für mich), die number needed to vaccinate (NNV), also die Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die man impfen muss, um ein PIMS, eine Krankenhausaufnahme usw. zu verhindern. Diese beträgt, wenn man die CDC-Daten für die Hospitalisierung nimmt 1:10.000, d.h. 10.000 Kinder und Jugendliche müssen geimpft werden, damit ein Kind nicht stationär behandlungspflichtig wird:

Die Briten haben das sehr schön in Ihrer Impfempfehlung (die relativ zurückhaltend formuliert ist), die ich aber als unglaublich hilfreich empfinde aufgeschlüsselt und unterscheiden zusätzlich „harmlosere“ (wie Omikron) und „schwerer verlaufende“ (wie Delta) zukünftige Virusvarianten:

NNV für PIMSNNV für KHNNV für ITS
schwere Welle17.00010.300340.000
leichte Welle95.00058.0001.900.000
KH: Krankenhausaufnahme, ITS: Aufnahme auf eine Intensivstation, aus JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link

Die NNV liegt bei Masern abhängig von der Altersgruppe zwischen 135 bei Kindern und knapp 10.000 bei Erwachsenen (Link), bei Keuchhusten bei Schwangeren zur Vermeidung einer Infektion ihrer Neugeborenen zwischen 900 und 1500 (Link) bei der Grippe um 70 (Link), bei Kindern sogar bei 7 (Link), bei Varizellen zwischen 45 und 106 (Link), bei Pneumokokken für ältere Erwachsene zwischen 2.500 (Infektion) und 20.000 (Todesfall) (Link), es kommt immer darauf an, was man verhindern will (symptomatische Infektion, schwere Komplikation, Tod) und über welchen Zeitraum.

Die NNV für Erwachsenen, die gegen COVID geimpft werden, wurde im Frühjahr 2021 noch mit 119 geschätzt (Link), ist aber auch dort extrem altersabhängig.

Es gibt Hinweise darauf, dass die COVID-Impfung die Wahrscheinlichkeit an Long Covid zu erkranken um ca. 50% reduziert, ich hatte hier mal etwas dazu aufgeschrieben. Inwiefern das aber auch für Kinder gilt ist unklar.

Das ist die Habenseite. Dem gegenüber stehen die möglichen Impfkomplikationen. Einen Zwischenpunkt habe ich aber noch, „weiche Gründe“, warum wir uns für die Impfung entschieden haben.

Die Softskills

Für uns waren auch Überlegungen zu Quarantäne- und Zugangsregelungen (2G, 3G) ein Argument für die Impfung. Das kann man sicherlich kontrovers sehen, weil dies ja politisch gemachte Regelungen und keine Naturgesetze sind. Und ja, wir wissen, die STIKO hatte der Politik extra ins Stammbuch geschrieben, dass der Impfstatus von Kindern und Jugendlichen kein Grund für nicht stattfindende soziale Teilhabe sein darf, aber die Situation war ja durchaus eine andere. Und so lustig war es nicht, wenn die Große in den Winterferien für jede Bus- oder U-Bahn-Fahrt einen negativen Schnelltest von einem Testzentrum brauchte oder für Indoor-Ausflugsziele.

Mögliche Impfkomplikationen

Auf der Impfkomplikationsseite stehen die üblichen Impfreaktionen, Fieber, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, die unsere Mädels bei beiden Impfungen aber gar nicht hatten und dann die Impfnebenwirkungen. Da gibt es einmal zwei Felder, die „klassischen“ Impfnebenwirkungen, also Autoimmun-Prozesse, die durch die Impfung getriggert werden (die wichtigsten aus dem Bereich der Neurologie hatte ich hier mal vorgestellt), die aber bei den mRNA-Impfstoffen eher selten zu sein scheinen und das große Thema Myokarditis. Dazu gibt es eine aktuelle Studie, die noch mal deutlich macht, dass es auch bei mRNA-Impfstoffen die Myokarditis eine seltene Nebenwirkung ist, seltener als bei anderen Impfungen und seltener als bei der COVID-Infektion, aber eben alters- und geschlechtsabhängig auftritt und dabei Jungen und junge Männer besonders häufig betrifft. Wir hatten hier mal einen ausführlichen Beitrag dazu geschrieben, der inhaltlich auch weiter aktuell ist und auf den ich verweisen möchte.

Mein Fazit

Unsere Kinder wurden am 10. Januar das erste Mal und drei Wochen später am 31. Januar das zweite Mal gegen COVID geimpft, haben die Impfung gut vertragen und haben sich jetzt so 2,5 Monate nach der zweiten Impfung nicht bei uns angesteckt, als zunächst meine Frau und dann ich Omicron-infiziert waren (und sind). Von daher hat es aktuell sogar für einen Schutz vor symptomatischer Infektion gereicht (hard skill) und die Mädels mussten nicht in Quarantäne (soft skill). Ich bin weiterhin froh, dass wir diese Entscheidung getroffen haben, auch wenn der Schutz vor symptomatischer Infektion sicher nicht – wie oben erwähnt – im Vordergrund unserer Entscheidung stand.

Das Fazit des JCVI

Die Zusammenfassung des Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI), also der britischen STIKO, finde ich sehr gelungen und möchte dieses einfach hier wiedergeben, ich denke es fasst alle wesentlichen Punkte zusammen:

Vaccination of children aged 5 to 11 who are not in a clinical risk group is anticipated to prevent a small number of hospitalisations and intensive care admissions in this population and would provide short-term protection against non-severe infection (asymptomatic and symptomatic infection that does not require hospital-based care). The extent of these impacts is highly uncertain. They are closely related to future levels of infection in the population in the period following vaccination; these in turn are influenced by the timing, size and severity of any future waves of infection, and the characteristics of any new variants that may dominate future waves of infection. Vaccination is commonly associated with systemic and local reactions (such as headache, fatigue and local arm pain) which typically resolve within 1 to 3 days.

Overall, the committee agreed that the potential health benefits of vaccination are greater than the potential health risks when not including the opportunity costs of a programme to vaccinate all children aged 5 to 11 due to this being part of a pandemic response. The impact of vaccination on school absences was indeterminate; the balance between school absences due to reactions following vaccination versus school absences avoided due to prevention of infection is highly influenced by the uncertain timing of any future wave of infection and of the vaccination programme. In particular, school absences are affected by whether an infection wave falls within the period of good protection against non-severe infection provided by the vaccine, and whether vaccination occurs during school term time or holiday periods.

Vaccination of children aged 5 to 11 who are not in a clinical risk group is not expected to have an impact on the current wave of Omicron infection. The potential benefits from vaccination will apply mainly to a future wave of infection; the more severe a future wave, the greater the likely benefits from vaccination. Conversely, the less severe a future wave, the smaller the likely benefits from vaccination.

JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link
Wo man weiterlesen kann

Stellungnahme des JCVI: JCVI statement on vaccination of children aged 5 to 11 years old, Published 16 February 2022, Link (Lesetip)

Epidemiologisches Bulletin 1/2022 mit der wissenschaftliche Begründung der STIKO zur Empfehlung der Impfung gegen COVID-19 bei Kindern im Alter von 5 – 11 Jahren Link (Lesetip, aber lang und trocken)

Impfempfehlung der CDC Link (leider wenig belastbare Informationen, eher dogmatische Herangehensweise)

Zwischenruf: AHA+L auch bei Nicht-COVID-Erkrankungen?

Ein paar Ergänzungen zu dem Thread bei Twitter von Elvira Rosert (den ich leider nur als Screenshot lesen kann, was sehr nervig ist, wie dieses ganze Geblocke generell):

und dem von Franziska Briest, welcher meines Erachtens diverse wichtige Punkte aufgreift:

Vorab:

Man verzeihe mir den Wechsel auf das Blog-Format, aber ich finde lange Twitter-Threads durchaus anstrengend zu lesen (und zu schreiben) und kommentieren kann man ja trotzdem hier oder bei Twitter. Und ich kann auch weiterhin nur hobby-virologische, infektiologische und epidemiologische Expertise vorweisen, bemühe mich aber nach bestem Wissen und Gewissen. Wenn also etwas inhaltlich falsch ist, kommentiert und korrigiert es gerne. Und noch ein letzter Vorab-Part: Ich sehe es – und das ist kein Geheimnis – genau anders herum als Elvira Rosert, wenn sie schreibt:

Für den zukünftigen Umgang mit respiratorischen Erkrankungen gibt es 2 grobe Optionen:

1) Wir behandeln Covid mehr wie andere Nicht-Covid-Erkrankungen.

2) Wir behandeln andere Nicht-Covid-Erkrankungen mehr wie Covid

Die Tendenz geht zu ersterem. Sinnvoll wäre: zweiteres.

Aber darum soll es in diesem Beitrag gar nicht gehen, dies nur noch mal um Fundamental-Kritik so gut es geht im Vorhinein zu verhindern.

Wir müssen was ändern

Genau wie Elvira Rosert und Franziska Briest möchte ich betonen: Wir müssen Lehren aus der Pandemie ziehen, einfach ein „weiter so wie früher“ ist unter infektiologischen und epidemiologischen Gesichtspunkten sicher nicht sinnvoll. Die Frage ist nur: Welche Lehren ziehen wir und was ändern wir (zuerst)?

Nicht-Covid-Erkrankungen mehr wie Covid behandeln

Dies ist der Kernpunkt des Threads von Elvira Rosert und hierauf möchte ich meine Gegenargumentation fokussieren. Frau Rosert schlägt im Grunde AHA+L + Test Trace Isolate auch für andere respiratorische Viren vor. Und gerade das könnte problematisch sein.

Wiederholte Antigen-Expositionen machen weniger krank

Es ist – nach meinem Verständnis – nicht unplausibel, dass wir aktuell zunehmend „Nebenwirkungen“ der Abstands- und Hygieneregeln sehen. Sei es die schwere RSV-Welle im letzten Herbst,

sei es das Thema Influenza und die Immunitätslücken die sich auftuen und die Schwierigkeiten der Abschätzung der dominanten Viruslinien bei der Impfstoffproduktion, wie es Lars Fischer in seinem wirklich sehr lesenswerten Artikel über die Veränderungen bei der Influenza aufgeschrieben hat,

oder die unklaren Hepatitiden in verschiedenen europäischen Ländern, wenn es sich um Adenoviren handeln sollte (wenn es hingegen SARS-CoV-2 ist, wäre es ein extrem gutes Argument für die Impfung von Kindern und Jungendlichen). Dieses Paper gibt zum aktuellen Wissensstand der Hepatitiden übrigens einen guten Überblick.

Bevor man nach „mehr“ ruft, wäre es nach meinem Verständnis angesichts dieser Beobachtungen erst an der Zeit, die bisherigen Maßnahmen kritisch zu reevaluieren und zu hinterfragen, ob hier nicht doch mehr „Nebenwirkungen“ und „Langzeitfolgen“ schlummern und hervorgerufen wurden, als man zunächst annehmen konnte.

Frühe Antigen-Expositionen machen weniger krank

Nachdem es in den letzten zwei Jahren ja durchaus auch lautere Stimmen gab, die in Frage gestellt haben, ob es zwingend Antigenkontakte im frühen Kindesalter für eine Ausbildung und Reifung des Immunsystems braucht, geht die Mehrheitsmeinung (in meiner Wahrnehmung) zuletzt wieder in Richtung „Ursprungsmeinung“, dass dies eben notwendig sei. Franziska Briest weist in ihrem Thread zu Recht auf die Themen Hygienehypothese und Mikrobiom hin:

und Marco Binder in diesem tollen Thread darauf, dass es Erstkontakte im Erwachsenenalter (oder späten Jugendalter) sind, die eher schwere Krankheitssymptome verursachen:

Als weitere Illustrationen hierzu erinnern sich die älteren unter euch ggfs. noch an die ersten schweren Norovirus-Wellen in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen und wissen wir seit kurzem, dass insbesondere die EBV-Infektion im Jugendalter (wenn es zur infektiösen Mononukleose kommt) es ist, die mit einem hohen (1:240) Multiple Sklerose-Erkrankungsrisiko einhergeht.

Public Health stärken

Die Vorschläge von zur Erreger-Surveillance hingegen möchte ich unbedingt unterstützen. Dass wir während der ganzen Pandemie (aber auch bei Influenza und Co) auf skandinavische oder britische epidemiologische Daten angewiesen sind kann so nicht bleiben. Auch sehe ich das Thema Hygienepläne und Schutzmaßnahmen, um Ausbruchsgeschehen in Pflegeheimen und Krankenhäusern (die ja nichts neues sind, nur ging es prä-Corona hier in der Regel um Noro- und Rotaviren oder Influenza) als bedeutend an. Auch Nicht-COVID-Ausbrüche gehen in der Regel in diesen Einrichtungen mit einer hohen Krankheitslast bei Patienten/Bewohnern (und Personal) einher, auch Todesfälle sind auf Grund der Multimorbidität der betroffenen Patienten und Bewohner oft die Regel und nicht die Ausnahme.

Genau wie Franziska Briest bekomme ich bei dem Satz „Allgemein geht es um einen Perspektivenwechsel von der individualmedizinischen Betrachtung hin zu einer epidemiologischen / Public-Health-Betrachtung“ aber Bauchschmerzen. Nicht ohne Grund sprechen wir in Deutschland geflissentlich von Public Health und nicht (mehr) von „Volksgesundheit“ und nicht ohne Grund stellen wir immer die individualmedizinische Perspektive in den Vordergrund. Und modernes Public Health versteht sich so auch, eben nicht als Hüter einer „Volksgesundheit“ sondern als Querschnittsfach, in dem es um die Senkung von Krankheitslast in der Bevölkerung durch epidemiologisches Monitoring und in erster Linie Präventionsmaßnahmen geht.

Nur meckern geht auch nicht: Eigene Vorschläge

Die Vorschläge und Gedanken anderer Leute nur kleinzureden ist schlechter Stil. Also möchte ich zwei Vorschläge anbringen, welche Lehren ich aus der Pandemie ziehen würde:

  • Wer krank ist bleibt zu Hause. Das klingt extrem einfach, ist aber extrem schwer umzusetzen. Hierfür bedarf es einen grundlegenden gesellschaftlichen Wandel, selbst aktuell in der auslaufenden Pandemie klappt dies im wahren Leben in meiner Wahrnehmung immer noch nicht. Hier anzusetzen mit viel Aufklärung, mit der Schaffung von Akzeptanz für „ich komm heute nicht“, für „Kind krank“, mit einheitlichen Regeln, wie viel Schnupfnase in Kita und Schule okay und wo die Grenze zu ziehen ist, ist vermutlich eine Mammutaufgabe, aber meines Erachtens extrem wichtig.
  • Impfstoffentwicklung, die Fokussierung bei bestimmten, mittlerweile gut charakterisierten Infektionskrankheiten eine Grundimmunität mittels Impfstoffen zu schaffen, könnte die Krankheitslast der Gesellschaft deutlich senken. Nach meinem Verständnis müssten das Impfstoffe gegen RSV und (aus Sicht des Neurologen) EBV mit der entsprechenden Finanzierung und dem politischen und wissenschaftlichen Anschub für schnelle Resultate sein. Damit würde man einen der Hauptgründe für Hospitalisationen im Kleinkindesalter bekämpfen und könnte die häufigste im jungen Erwachsenenalter zur Behinderung führende Autoimmunerkrankung (nämlich die Multiple Sklerose) ggfs. einfach „abschaffen“.

Ein Twitter-Drama in drei Akten: Myokarditis ohne Corona, mit Corona und nach COVID-Impfung

von Christian Schöps, ECMO_Doc, Eike Gröne und Kardioklick

Vorweg

Es gab bei Twitter – mal wieder – etwas Streit. Es ging – mal wieder – um das Thema COVID-Impfung und das Myokarditis-Risiko durch die Impfung und durch die Infektion und darum, welche Konstellation risikoreicher ist:

Klar, der Twitter-User narkosedoc polarisiert, klar, die echten Impfgegner wird man eh kaum umstimmen, aber insgesamt besteht bei dem Thema so viel Halbwissen bei so viel starker Meinung, dass es Zeit ist, sich mit Myokarditiden ohne und mit COVID, sowie nach COVID-Impfung noch mal intensiver zu beschäftigen.

Man muss sich aber – wenn man das tut – folgendes vor Auge halten: Bei pubmed finden sich Stand heute (15.02.2022) 1.257 Einträge zum Thema myocarditis + covid (Link) und 773 zum Thema myocarditis + vaccine (Link), zuzüglich unzähliger Preprints die durch Twitter geistern, Gesundheits-Survey-Daten von Behörden verschiedener Länder usw. Das führt unweigerlich zu cherrypicking, weil man immer nur einen kleinen, selektiven Teil der zur Verfügung stehenden Datenflut überblicken und benutzen kann.

Es lohnt sich, sich erst einmal mit dem Thema Myokarditis zu beschäftigen, so wie man das in der Prä-Corona-Ära getan hat, um einen generellen Überblick über das Krankheitsbild zu erlangen.

Was man bis Anfang 2020 zum Thema Myokarditis wusste: Myokarditis ohne COVID-Infektion

Wer sich zu diesem Thema – das der klassischen Myokarditis – etwas belesen will (abseits von dem, was wir hier schreiben), kann dies zum Beispiel wunderbar mit diesem Reviews tun, welches es als open access-Artikel gibt: Der Arbeit von Tschöpe et al.: Link.

Eine kleine Begriffsklärung

Als Myokarditis bezeichnet man eine Entzündung des Herzmuskels. Ganz oft ist aber auch das Bindegewebe um das Herz betroffen, dann spricht man von einer Perikarditis. Meistens sind aber Bindegewebe und Herzmuskel entzündet, so dass die korrekte Bezeichnung Perimyokarditis lauten würde. Im wirklichen Leben – und auch den hier zitierten Studien – gehen die Begrifflichkeiten oft durcheinander, teilweise werden sie synonym benutzt, teilweise auch Trennungen zwischen Peri- und Myokarditis gezogen.

Krankheitsdefinition und Ätiologie der Myokarditis

Häufigste Ursache in den westlichen Industrienationen für eine Myokarditis sind Virusinfektionen, sowohl direkt während der akuten Erkrankung als Infektionsmanifestation, als auch nach einer viralen Erkrankung als immunologisch vermitteltes Phänomen. Die häufigsten Erreger der Virus-Myokarditis haben sich in den letzten Jahren verändert. Klassischerweise waren es verschiedene Adeno- und Enteroviren (vor allem Coxsackie-Viren), die als Myokarditis-Verursacher galten. In den letzten Jahren, bzw. dem letzten Jahrzehnt, wurden dann zunehmend häufiger Parvovirus B-19 (Link Wikipedia), der Erreger der Ringelröteln und die Viren der Herpesgruppe, vor allem EBV, HHV6 und CMV als ursächlich für Myokarditiden beschrieben. Dazu kommen – je nach Serotyp und Schwere der Saison – das Influenza-Virus und zwei klassische Viren, die mit Gefäßentzündungen, also Vaskulitiden assoziiert sind: Hepatitis C-Virus und HIV.

Prinzipiell – und das ist in Entwicklungsländern zum Beispiel häufig so – können auch sehr viele Bakterien und auch Parasiten wie Clamydien, der Diphtherie-Erreger, TBC, Staphylokokken, Streptokokken, Pilze, Toxoplasmen usw. eine Myokarditis verursachen, zudem nahezu alle Autoimmunerkrankungen und verschiedene Toxine. Auch hier sind die Stoffe, die eine Vaskulitis verursachen können, besonders häufig beteiligt: Zum Beispiel Kokain und Amphetamine, aber auch Chemotherapeutika und Alkohol. Ebenfalls sind Myokarditiden nach Impfungen beschrieben, vor allem nach der Pocken-Impfung, aber auch nach Influenza- und Tetanus-Impfungen.

Blackbox Myokarditis-Epidemiologie

Schwierig wird es bei der Epidemiologie. Die Myokarditis ist vermutlich stark unterdiagnostiziert, was vor allem an der oft unspektakulären und wenig eindeutigen klinischen Präsentation liegt. Auch wurde – vor allem in der Prä-Kardio-MRT-Ära – die einzige wirklich verlässliche diagnostische Prozedur, die Endomyokardbiopsie auf Grund der Sorge vor Komplikationen nur relativ selten durchgeführt.

Also stochert man im Nebel und vermutete 2013 in den westlichen Industrienationen eine Prävalenz von 22/100.000 pro Jahr mit deutlich mehr betroffenen Männern als Frauen und mit einem besonderen Peak bei jungen Männern (Kindermann et al.). Daten aus Deutschland gibt es nicht, dafür (wie immer) britische epidemiologische Daten. Hier findet sich eine Zusammenfassung: Link. Aber auch die britischen Daten sind relativ überschaubar. Die verschiedenen Paper zur Myokarditis verweisen am Ende immer wieder auf diesen Abstract (Link), in dem NHS-Daten, welche in über 20 Jahren von 1998 bis 2017 gesammelt wurden, vorgestellt werden. In dem Abstract geht es um Krankenhauseinweisungen auf Grund einer Myokarditis, nicht um symptomatische Fälle. Die Autoren berichten über den Beobachtungszeitraum von einer Zunahme der Häufigkeit einer Aufnahme mit einer Myokarditis ins Krankenhaus um 88%. Zwei Drittel der Patienten waren männlich, das mittlere Erkrankungsalter lag bei 33 Jahren bei Männern und 46 Jahren bei Frauen. Es findet sich in dem Abstract eine kleine Grafik, in der die Krankenhausaufnahmen nach Altersgruppen aufgeschlüsselt wurden. Tabellarisch übertragen sieht das in etwa so aus (die Auflösung der Grafik ist so schlecht, dass ich sicherheitshalber gerundet habe):

Alter (Jahre)Krankenhausaufnahmen / Jahr
0 – 440
5 – 92
10 – 145
15 – 19130
20 – 24185
25 – 29150
30 – 34140
35 – 40120
40 – 44110
45 – 49110
50 – 54100
55 – 5970
60 – 6460
65 – 6965
70 – 7435
75 – 7930
80 – 8425
84 – 8910
> 902
nach: Lota AS, Halliday B, Tayal U, et al. Abstract 11463: Epidemiological Trends and Outcomes of Acute Myocarditis in the National Health Service of England. Circulation. 2019;140(Suppl_1):A11463-A11463. doi:10.1161/circ.140.suppl_1.11463

Das sind wie gesagt Daten zu Krankenhausaufnahmen. Zu Prävalenzen findet man wenig, aber z.B. in der Review-Arbeit von Lampejo et al. eine Prävalenzangabe der Myokarditis von 36,5/100.000 bezogen auf die Gesamtbevölkerung Großbritanniens.

Das Ergebnis von Autopsiestudien ist uneinheitlich. Eine Studie zeigte, dass eine Myokarditis bei jedem Dritten Wettkampf-Athleten, der an einem plötzlichen Herztod verstorben ist, vorlag. In anderen Arbeiten zu jungen Männern mit plötzlichem Herztod finden sich Angaben zwischen 2 und 42%, bei denen eine Myokarditis bestand.

Die Prognose der Myokarditis ist abhängig von der Verlaufsform und Schwere der Erkrankung. Je nach Studie wird berichtet, dass bis 25% der Erkrankten eine dauerhafte kardiale Dysfunktion entwickeln. Davon versterben zwischen 12 und 25% oder entwickeln eine terminale Herzinsuffizienz (Kindermann et al.).

Pathophysiologie

Wie es genau zu einer Myokarditis kommt, ist für den Menschen sehr schlecht untersucht. Die meisten Arbeiten beschäftigen sich mit dem Mausmodell der Coxsackie-Virus-Myokarditis, die aber ja in der Realität gar nicht mehr der häufigste Myokarditis-Verursacher ist. Zudem scheinen sich die pathophysiologischen Prozesse auf Zellebene je nach ursächlichem Erreger doch zu unterscheiden.

Beim Coxsackie-Virus scheint es so zu sein: Das Virus wird über einen spezifischen Rezeptor in die Herzmuskelzellen aufgenommen und vermehrt sich dort. Hierunter kommt es zur akuten Myokarditis, die nur wenige Tage andauert. Nun kommt die körpereigene Abwehr ins Spiel, vor allem T-Zellen wandern ins Herzmuskelgewebe ein, diese locken dann mit einer vermehrten Zytokinausschüttung Makrophagen und Monozyten an und später auch B-Zellen, die Antikörper produzieren. Diese Phase nennt man subakute Myokarditis. Kommt es durch autoimmunologische Prozesse zu einer anhaltenden chronischen Entzündungsreaktion, spricht man von einer chronischen postinfektiösen Myokarditis. Diese chronischen Verlaufsformen sind es, die vermutlich in erster Linie zur Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz führen.

Symptome einer Myokarditis

Dadurch, dass sehr verschiedene Strukturen des Herzmuskels an einer Myokarditis beteiligt sein können, divergieren die Symptome erheblich. Sie reichen von Herzklopfen (Palpitationen), über Herzrhythmusstörungen bis hin zu Herzinfarkt- und Herzinsuffizienz-Symptomen.

Kinder neigen zu rasch fulminant verlaufenden Myokarditiden, dann aber mit in der Regel guter Erholung im Verlauf trotz zwischenzeitlicher Intensivpflichtigkeit. Bei Erwachsenen scheinen milde Verläufe zu überwiegen, die dafür aber recht häufig übersehen werden.

Diagnosestellung

Neben den oft wenig eindeutigen Symptomen ist das Problem der Diagnosestellung einer Myokarditis der zweite Grund für die anzunehmende Unterdiagnostik.

Als Goldstandard galt ganz lange die Endomyokardbiopsie (EBM), die aber im wahren Leben nur relativ selten durchgeführt wurde. Das ist insofern schade, weil die EBM das einzige Verfahren ist, was durch die Histologie, die gewonnen wird eine genaue, ätiologische Diagnose ermöglicht und hierüber auch die seltenen Formen, z.B. im Rahmen einer TBC oder Sarkoidose detektieren kann.

Laborchemisch ist vor allem der Troponin-Wert für die akute Myokarditis aussagekräftig, insbesondere wenn auch Anamnese und Symptome auf eine Myokarditis hindeuten, die übrigen „Herzenzyme“ aber nicht. Bei der subakuten und chronischen Verlaufsform hilft einem das Troponin hingegen nicht weiter. Die Bestimmung von Virusserologien aus dem Blut wird routinemäßig nicht empfohlen, weil ja viele Myokarditiden erst mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung nach der eigentlichen Infektion auftreten und zudem viele der in Frage kommenden Viren endemisch mit einer extrem hohen Durchseuchung und entsprechend positiven Antikörper-Titern sind und so die Serologie oft wenig aussagekräftig bleibt.

Im klinischen Alltag haben die transthorakale Echokardiographie und das Kardio-MRT in den letzten Jahren bei der Fragestellung nach einer Myokarditis einen großen, wenn nicht den größten, Stellenwert bekommen. Insbesondere das Kardio-MRT hat die EBM in vielen Fällen als Haupt-Untersuchungsverfahren abgelöst, so dass die EBM vor allem in „Spezialfällen“, wenn z.B. eine Tuberkulose oder Sarkoidose vermutet wird, angewendet wird.

Nachtrag vom 18.02.2022: Wenn man sich ein bisschen mit Kardio-MRT beschäftigt, taucht dort immer wieder ein Begriff auf: Das late gadolinium enhancement (LGE). Gadolinium ist im MRT-Kontrastmittel enthalten, es geht also um eine „späte“ (spät in der MRT-Messung) Kontrastmittelaufnahme im Herzen. LGE ist mit einem signifikant schlechterem Outcome und dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen im Verlauf assoziiert (vgl. Tschöpe et al.).

Das EKG selber hat keine besonders große und insbesondere keine spezifische Aussagekraft, wenn nicht parallel Herzrhythmusstörungen auftreten, die man erkennen und behandeln muss.

In der Summe ist die Diagnosestellung einer Myokarditis nicht trivial. Auch ein auffälliges Kardio-MRT alleine belegt noch lange keine Myokarditis. Somit ist nur die Gesamtbetrachtung sinnvoll: Mit der Betrachtung von Troponin, CRP, Klinik, EF in der Echokardiographie, Kardio-MRT, etwaigen Rhythmusstörungen und dem klinische Verlauf lässt sich einigermaßen zuverlässig die Diagnose stellen.

Behandlung der Myokarditis

Es gibt – wenn kein spezifischer behandelbarer Erreger vorhanden ist – keine kausale Therapie der Myokarditis. Prinzipiell wird körperliche Schonung empfohlen, bei Leistungssportlern für 3-6 Monate. Selbst bei eingeschränkter Pumpfunktion des Herzens kommt es in 60% der Fälle zu einer spontanen und weitestgehenden klinischen Besserung.

Besteht eine Herzinsuffizienz, so wird eine Standard-Herzinsuffizienz-Therapie empfohlen, wobei zu beachten ist, dass die verwendeten Paper noch nicht die neuen Empfehlungen der Herzinsuffizienz-Therapie der neuen ESC-Leitlinie (Link) berücksichtigen.

Kritisch kranke Patienten mit einer Myokarditis müssen auf einer Intensivstation behandelt werden, bei hämodynamischer Instabilität brauchen sie medikamentöse Kreislaufunterstützung und bei schweren Verläufen auch eine ECMO. ECMO ist aber nicht gleich ECMO. Von dieser gibt es wiederum verschiedene „Versionen“ je nach genauer Indikationsstellung, wobei dies an dieser Stelle vermutlich zu weit führt.

Wo man weiterlesen kann

Tschöpe C, Ammirati E, Bozkurt B, et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions. Nat Rev Cardiol. 2021;18(3):169-193. doi:10.1038/s41569-020-00435-x

Kindermann I, Ukena C, Mahfoud F, Böhm M, Yilmaz A, Klingel K. Myokarditis-Update. Kardiologe. 2016;10(5):311-330. doi:10.1007/s12181-016-0084-2

Lampejo T, Durkin SM, Bhatt N, Guttmann O. Acute myocarditis: aetiology, diagnosis and management. Clin Med. 2021;21(5):e505-e510. doi:10.7861/clinmed.2021-0121

Myokarditis durch SARS-CoV-2

Vorwort von Lars Fischer

Angesichts der ja doch bescheiden Erkenntnisse, die wir so zur „normalen“ Myokarditis haben, ist es extrem wichtig, sich den weisen Thread von Lars Fischer zu COVID-19-Wissenschafts-Themen vor Augen zu halten, wenn man sich jetzt dem Thema COVID-Myokarditis und danach der Myokarditis nach COVID-Impfung widmet:

Häufiges ist häufig: Epidemiologie der COVID-Myokarditis

Zu dem wenigen, was wir über die Myokarditis wissen gehört, dass in erster Linie junge Männer betroffen sind und Myokarditiden gerne nach Virusinfekten auftreten. Es wäre also hochplausibel, wenn das bei COVID-19 nicht anders wäre.

Studien mit US-Uni-Athleten

Erstaunlich viele Daten (allerdings sind das größtenteils Untersuchungen ohne Kontrollgruppe) gibt es zu Athleten mit COVID-Infektion, vermutlich, weil hier das Thema kardiopulmonale Belastbarkeit eine ganz entscheidende Rolle spielt:

In einer Studie von Daniels et al. mit 1.597 Athleten von US-Universitäten, die eine COVID-Infektion erlitten hatten, wiesen 5 Probanden (0,31%) klinische Zeichen einer Myokarditis auf. 37 (2,3%) der Probanden hatten ein pathologisches Kardio-MRT, welches auf eine Myokarditis hindeutete. 73% der Betroffenen waren männlich. Das heißt, dass ein Großteil der COVID-Myokarditiden in dieser Studie klinisch stumm bzw. sehr symptomarm verlaufen sind, so dass sie ohne Kardio-MRT nie als solche identifiziert worden wären. Ebenfalls 73% Studienteilnehmer erhielten innerhalb von 10 Wochen ein Verlaufs-MRT, bei dem sich bei allen die T2-Läsionen zurückbildeten und bei 40,7% die gesamten MRT-Auffälligkeiten.

In einer anderen Studie mit US-Sportlern (Moulson et al.) wurden von 3.384 SARS-CoV-2 positive Athleten nach einem Screening 2.820 in die Studie eingeschlossen. Zwei Drittel waren auch hier Männer, das mittlere Alter lag bei 20 Jahren. 337 Probanden (13%) berichteten von Zeichen, die für eine Myokarditis sprechen könnten, wie Brustschmerzen, Atemnot, Palpitationen und Belastungsdyspnoe. Bei 21 Studienteilnehmern (0,7%) wurde eine Myokarditis diagnostiziert. Auch hier gelang die Diagnose nicht mit einem einzelnen Test, sondern entweder in der Kombination EKG, Troponin-Bestimmung und Kardio-MRT oder mit zusätzlicher transthorakaler Echokardiographie. Das Kardio-MRT war auch hier das zuverlässigste diagnostische Instrument. Von der gesamten Kohorte hatten 4,5% irgendeine kardiologische Auffälligkeit, 2,7% Auffälligkeiten die initial eine Myokarditis vermuten ließen. Keiner der Myokarditis-verdächtigen Studienteilnehmer entwickelte in einem Zeitraum von 130 Tagen Nachbeobachtungszeit relevante kardiologische Ereignisse, in der Gesamtkohorte der SARS-CoV-2-positiven Probanden gab es einen plötzlichen Herzstillstand, der Proband wurde erfolgreich reanimiert. Ein Kardio-MRT (am 17. Tag nach Infektion) ergab bei diesem Probanden keine Auffälligkeiten. Insgesamt 10 Athleten wurden auf Grund nicht-kardiologischer COVID-Beschwerden im Krankenhaus behandelt, 5 in der ZNA, 5 wurden stationär aufgenommen.

Es gibt tatsächlich noch etliche weitere Studien zu Athleten mit COVID-19 (warum auch immer), zum Beispiel Starekova et al. oder Clark et al.. Auch hier finden sich niedrige einstellige Prozentangaben von Myokarditiden (meist 1-3%) nach COVID-19-Infektion in diesen – meist – jungen Altersgruppen.

Bevölkerungsweite Übersichtsarbeiten

Vor wenigen Tagen wurde in nature medicine eine große Risikoanalyse zu kardiovaskulären COVID-Langzeitfolgen mit Gesundheitsdaten der US Veteranen-Vereinigung veröffentlicht. Untersucht wurde eine Kohorte von 153.760 Veteranen mit COVID-19-Infektion über ein Jahr, welche man mit zwei großen Kontrollgruppen verglich. 5,5 Millionen nicht-COVID-infizierte Veteranen und eine Gruppe von 5,8 Millionen Veteranen aus der Prä-COVID-Ära. Dadurch, dass die ersten 30 Tage nach COVID-Infektion nicht betrachtet wurden, konnte man akute kardiovaskuläre Komplikation ausschließen. Lars Fischer stellt die Studie auch gut verständlich bei spektrum.de vor: Link. Eine kritischere Einordnung der Studie findet sich ansonsten hier: Link. Zum Thema Myokarditis stellen die Autoren ein über 5 x höheres Risiko nach COVID-Infektion fest. Allerdings – und das führt teilweise zur Verwirrung – ist die absolute Fallzahl der Myokarditis immer noch gering. Die „zusätzliche“ Prävalenz (hier als „excess burden“ angegeben) liegt bei 0,31/1.000 Erkrankte.

Eine große retrospektive Studie stammt von Buckley et al. und wurde auch im Eingangs erwähnten Thread von narkosedoc zitiert. Die Autoren verglichen Gesundheitsdaten aus dem TriNetX-Gesundheitsforschungs-Netzwerk (Link) von COVID-Infizierten mit einer Myo- oder Perikarditis mit einer 1:1-gematchten Kohorte COVID-positiver Probanden ohne Myo-/Perikarditis und mit einer Prä-COVID-Kohorte mit einer Lungenentzündung anderer Genese. Von den 718.365 eingeschlossenen Probanden entwickelten 35.820 (5,0%) eine Myokarditis, 10.706 (1,5%) eine eine Perikarditis.

Interessant ist die Altersverteilung der Myokarditis-Betroffenen, die analog zu dem, was wir schon kennen ist: In der Alterskohorte unter 45 Jahren traten 20.774 Myokarditis-Fälle auf, im Alter zwischen 45 und 70 Jahren 14.444 und über 70 Jahren 5.556 Myokarditiden. In dieser Studie waren mehr Frauen als Männer eingeschlossen, das Durchschnittsalter lag bei 47,4 Jahren, also deutlich höher als in den Studien mit Athleten. Wenig überraschend sind die höheren Raten von Komorbiditäten als in den Athleten-Studien: 44% der COVID-Patienten mit Myokarditis litten zusätzlich an einer vorbestehenden Atemwegserkrankung, 37% an einer Erkrankung des Nervensystems, 31% hatten einen Bluthochdruck, 17% einen Diabetes mellitus und immerhin 7,5% eine vorbestehende Herzinsuffizienz. Das Outcome dieser Patienten-Population war dementsprechend schlechter als das der Athleten: Die 6-Monats-Mortalität der Probanden mit Myokarditis betrug 3,9%, die der Kontrollgruppe 2,9%, die zusätzliche Mortalität durch die Myokarditis, die excess mortality dementsprechend 1%. Patienten mit einer Myokarditis erlitten signifikant häufiger Herzinfarkte und Schlaganfälle als die der Kontrollgruppe.

Die Studie unterscheidet zwischen einer Myokarditis und einer Perikarditis. Die Perikarditis trat seltener auf, war aber mit einem schlechteren Outcome und einer insgesamt höheren Mortalität assoziiert.

Weitere Studien

Die Arbeit von Sawalha ist eine Fallsammlung von 14 Patienten, die im Rahmen einer COVID-19-Infektion mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit eine Myokarditis entwickelt hatten. Auch hier waren überwiegend Männer betroffen (58%), das mittlere Erkrankungsalter lag bei 50,4 Jahren und damit höher als in den Athleten-Studien. 91% der Probanden hatten eine Troponin-Erhöhung, 50% EKG-Auffälligkeiten. Die insgesamt schwerer betroffenen COVID-Patienten mussten in der Hälfte der Fälle mittels medikamentöser Kreislaufunterstützung auf der Intensivstation behandelt werden, 17% mittels ECMO. Mele et al. haben wiederum eine Übersicht verschiedener Fallsammlungen erstellt, in der die Arbeit von Sawalha et al. wiederum mit erfasst ist. Hier wird noch einmal die Schwierigkeit betont, dass sich viele zunächst Myokarditis-verdächtige klinische Fälle nicht als solche bestätigen lassen.

Hanneman et al. untersuchten 47 COVID-Patienten nuklearmedizinisch mittels PET des Herzens. Die Studienteilnehmer waren eher jung (mittleres Alter 43 Jahre) und leicht betroffen. 85% hatten ihre COVID-Infektion in der Häuslichkeit auskuriert. Bei 17% der untersuchten Probanden ließ sich eine Myokarditis mittels PET feststellen, im Mittel zwei Monate nach der COVID-Infektion. Bei allen Studienteilnehmern besserten sich die auffälligen Befunde innerhalb von 52 Tagen nach Erstuntersuchung oder waren ganz rückläufig.

Wo man weiterlesen kann

Buckley BJR, Harrison SL, Fazio‐Eynullayeva E, Underhill P, Lane DA, Lip GYH. Prevalence and clinical outcomes of myocarditis and pericarditis in 718,365 COVID‐19 patients. Eur J Clin Invest. 2021;51(11). doi:10.1111/eci.13679

Daniels CJ, Rajpal S, Greenshields JT, et al. Prevalence of Clinical and Subclinical Myocarditis in Competitive Athletes With Recent SARS-CoV-2 Infection: Results From the Big Ten COVID-19 Cardiac Registry. JAMA Cardiol. 2021;6(9):1078-1087. doi:10.1001/jamacardio.2021.2065

Moulson N, Petek BJ, Drezner JA, et al. SARS-CoV-2 Cardiac Involvement in Young Competitive Athletes. Circulation. 2021;144(4):256-266. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054824

Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. Published online February 7, 2022. doi:10.1038/s41591-022-01689-3

Weitere Literatur (keine Weiterlese-Tips)

Clark DE, Parikh A, Dendy JM, et al. COVID-19 Myocardial Pathology Evaluation in Athletes With Cardiac Magnetic Resonance (COMPETE CMR). Circulation. 2021;143(6):609-612. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052573

Hanneman K, Houbois C, Schoffel A, et al. Combined Cardiac Fluorodeoxyglucose–Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging Assessment of Myocardial Injury in Patients Who Recently Recovered From COVID-19. JAMA Cardiology. Published online January 12, 2022. doi:10.1001/jamacardio.2021.5505

Mele D, Flamigni F, Rapezzi C, Ferrari R. Myocarditis in COVID-19 patients: current problems. Intern Emerg Med. 2021;16(5):1123-1129. doi:10.1007/s11739-021-02635-w

Starekova J, Bluemke DA, Bradham WS, et al. Evaluation for Myocarditis in Competitive Student Athletes Recovering From Coronavirus Disease 2019 With Cardiac Magnetic Resonance Imaging. JAMA Cardiol. 2021;6(8):945. doi:10.1001/jamacardio.2020.7444

Sawalha K, Abozenah M, Kadado AJ, et al. Systematic Review of COVID-19 Related Myocarditis: Insights on Management and Outcome. Cardiovascular Revascularization Medicine. 2021;23:107-113. doi:10.1016/j.carrev.2020.08.028

Myokarditis nach COVID-Impfung

Noch mal ein Vorwort von Lars Fischer

Für keinen Impfstoff den wir je verimpft haben, hatten wir eine derart breite, dauerhafte und intensive öffentliche und wissenschaftliche Diskussion. Zu keinem Impfstoff gibt es so viele Paper, Surveillance und Social Media-Aufmerksamkeit. Das bedeutet, dass ein Underreporting von Impfnebenwirkungen bei COVID-Impfstoffen ziemlich unwahrscheinlich erscheint. Das bedeutet aber auch, dass – auch hier – der direkte Vergleich mit anderen Impfstoffen und ihren Nebenwirkungen nicht so einfach gezogen werden kann und es bedeutet, dass wir noch mal den Lars Fischer-Thread wirken lassen müssen, bevor es weiter geht:

Spoiler-Alarm: Häufiges ist auch hier häufig

Myokarditien – so haben wir ja schon erfahren – werden durchaus als Impfnebenwirkung berichtet. Nach allem, was bislang in diesem Artikel so stand wäre eine Sache ziemlich plausibel: Junge Männer müssten besonders häufig betroffen sein. Und wie wir alle wissen, ist es auch so. Wenn wir jetzt einen Vergleich ziehen wollen und alle Underreporting– und Overreporting-Probleme außer Acht lassen, brauchen wir irgendwoher Daten. Da gibt es schlussendlich zwei Möglichkeiten: Paper und Arzneimittelsicherheits-Überwachung.

Daten vom Paul-Ehrlich-Instituts

Die in Deutschland gemeldeten Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen landen beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI), dass regelmäßig Sicherheitsberichte herausgibt. Der derzeit aktuellste stammt vom 07.02.2022 (Link) und beinhaltet eingegangene Meldungen über Impfkomplikationen bis zum 31.12.2021.

Das PEI schlüsselt die Häufigkeiten einer Myokarditis in dieser Tabelle nach den beiden mRNA-Impfstoffen von BioNTech und Moderna auf:

BioNTechGesamtMännlichWeiblich
AlterD1D2D3keine AngabeD1D2D3keine Angabe
12-1544526073300
16-1710319640114401
18-29467742249672341517
30-3925739855293039524
40-4919125535132054413
50-5920220554203041723
60-699292835152235
70-79556200451530
> 802324441512
unklar7723162813903
Gesamt1511222575321681442332591
Quelle: Sicherheitsbericht des PEI. D1-D3: Dosis 1-3.
ModernaGesamtMännlichWeiblich
AlterD1D2D3keine AngabeD1D2D3keine Angabe
16-17512020000
18-291861710043042513
30-398654161251014
40-4941315452813
50-5938216313813
60-69925100001
70-79702001310
> 80311000100
unklar613000100
Gesamt2813218518501556514
Quelle: Sicherheitsbericht des PEI. D1-D3: Impfdosis 1-3.

Leider wird nirgendwo ersichtlich, wie hoch die Zahl der verimpften Impfdosen je Altersgruppe ist, so dass selber man keine Prävalenz für alle Altersgruppen ausrechnen kann. Das PEI gibt nur eine Prävalenz nach Booster von 0,38 pro 100.000 Impfungen für BioNTech und 0,34 für Moderna an. Für die Gruppe der jungen Männer zwischen 18 und 29 Jahren wird sie mit 1,11 pro 1.000.000 Impfungen für BioNTech und mit 2,98 für Moderna angegeben.

Insgesamt wird aber deutlich, dass in erster Linie junge Männer nach der zweiten Impfung betroffen zu sein scheinen. Die meisten Fälle scheinen an Tag 1-4 nach Impfung aufzutreten, dann fällt die Zahl der berichteten Myokarditiden stark ab. Je sieben Myokarditis-assoziierte Todesfälle wurden in Deutschland für den BioNTech und den Moderna-Impfstoff gemeldet. Bei drei Fällen nach BioNTech-Impfung und keinem nach Moderna-Impfung wurde eine Assoziation seitens des PEI als möglich erachtet.

Bei Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren wurden in Deutschland bislang 147 Verdachtsfälle, ganz überwiegend bei Jungen und nach der zweiten Impfung, gemeldet. Die Melderate für Myokarditiden betrug bei männlichen Jugendlichen 5,1 pro 100.000 Impfungen über beide Impfdosen und 2,0 nach der ersten und 8,6 nach der zweiten Dosis. Für weibliche Jungendliche lang sie stabil bei 0,6 pro 100.000 Impfungen.

Bei Kindern unter 12 Jahren lagen bis zum 31.12. (wen wundert es bei einem Impfstart wenige Tage zuvor) keine Daten zu Myokarditiden vor.

Die britische Arzneimittel-Surveillance

Aktueller und ähnlich umfassend wird man – auch bei diesem Thema – von den britischen Gesundheitsbehörden informiert. Die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) veröffentlicht Sicherheitsberichte, wie wir sie auch vom PEI kennen. Hier findet man den aktuellen, für diesen Beitrag verwendeten: Link. Bis zum 02.02.2022 sind dort 1.165 Verdachtsfälle von postvaccinalen Myokarditiden (697) und Perikarditiden (468) nach Impfung mit dem BioNTech-Impfstoff eingegangen. Für den AstraZeneca-Impfstoff waren es 214 Myokarditis-Verdachtsfälle und 212 Perikarditisverdachtsfälle und für Moderna 194 Myokarditis- und 111 Perikarditis-Verdachtsfälle. Jeweils vier tödliche Verläufe wurden für den BioNTech- und den AstraZeneca-Impfstoff gemeldet, keine für den Moderna-Impfstoff. Bei den „meisten“ tödlichen Verläufen sei die Grunderkrankung des jeweiligen Impflings ursächlich gewesen, schreibt die MHRA.

Auf die Gesamtpopulation aller Briten über alle Altersgruppen und alle Impfdosen sind das laut MHRA 9 Myokarditiden pro 1.000.000 Impfungen bei BioNTech, 17 Myokarditiden pro 1.000.000 Impfungen bei Moderna und 4 pro 1.000.000 bei AstraZeneca. Die Aufschlüsselung nach Altersgruppen ergibt den von den infektiös bedingten Fällen bekannten Altersgipfel bei jungen Erwachsenen für den BioNTech- und Moderna-Impfstoff, nicht aber für den AstraZeneca-Impfstoff.

AlterBioNTech D1BioNTech D2BioNTech D3Moderna D1Moderna D2Moderna D3AstraZeneca D1AstraZeneca D2
< 181312////
18 – 29242813557021916
30 – 392124135055181312
40 – 49 171911502912129
50 – 596157//587
60 – 697136//875
> 70343//244
Sicherheitsbericht der MHRA, Angaben pro 1 Million Impfdosen, D1-D3: Impfdosis 1-3.

Die MHRA schreibt weiter:

Two large European epidemiological studies have estimated the excess risk of myocarditis following vaccination with COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine and COVID-19 Vaccine Moderna. One study showed that in a period of 7 days after the second dose of COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine there were about 27 (95% CI 26 – 28) extra cases of myocarditis in 12-29 year old males per million compared to unvaccinated individuals, and for COVID-19 vaccine Moderna there were about 132 (95% CI 130 – 133) extra cases of myocarditis in 12-29 year old males per million. In another study, in a period of 28 days after the second dose of the COVID-19 Pfizer/BioNTech Vaccine there were 57 (95% CI 39 – 75) extra cases of myocarditis in 16-24 year old males per million compared to unvaccinated persons, and for COVID-19 vaccine Moderna. there were 190 (95% CI 96 – 280) extra cases of myocarditis in 16-24 year old males per million individuals compared to unvaccinated individuals. These studies have shown that these events are very rare post vaccination with the mRNA vaccines, and that these events are more frequent in younger males. The findings of these studies are consistent with the trends seen in the Yellow Card data.

Was die MHRA aber auch schreibt ist dies:

It is important to note that Yellow Card data cannot be used to compare the safety profile of COVID-19 vaccines as many factors can influence ADR reporting.

Okay, schauen wir also noch mal in die medizinische Literatur.

Paper

Arzneimittelüberwachung in den USA

In Impfgegner- und -skeptiker-Kreisen wird in den letzten Tagen immer wieder dieser Artikel zitiert, der auf diese Studie von Oster et al. verweist: Link. Auch narkosedoc verwendet dieses Paper in seinem Thread. Die Daten für dieses Paper stammen aus der Arzneimittelüberwachung der USA. 192.405.448 Personen wurden mit 354.100.845 Dosen mRBA-Impfstoff geimpft. Von 1991 Berichten über eine impfassoziierte Myokarditis konnten 1626 verifiziert werden. Auch hier betrafen die Myokarditiden in erster Linie junge Männer. Männer waren auch in dieser Studie ganz überwiegend betroffen (82% der Fälle), das mittlere Alter für eine Myokarditis nach Impfung lag bei 21 Jahren, die Myokarditiden traten innerhalb von 7 Tagen und besonders häufig nach der zweiten Impfung auf. Die Myokarditidis-Raten lagen bei Jungen im Alter von 12-15 Jahren bei 70,7 pro 1.000.000 Impfungen nach der zweiten Impfung und bei 16-17-Jährigen bei 105,9.

BioNTechModerna
D1D2D1D2expected
Männer
Alter
12 – 157,0670,73//0,53
16 – 177,26105,86//1,34
18 – 243,8252,4310,7356,311,76
25 – 291,7417,284,8824,181,45
30 – 390,547,13,07,930,63
40 – 490,553,50,594,270,78
50 – 640,420,680,620,850,77
> 650,190,320,180,51
Frauen
Alter
12 – 150,496,35//0,17
16 – 170,8410,98//0,42
18 – 240,184,120,966,870,38
25 – 290,262,230,418,220,48
30 – 390,721,020,740,680,47
40 – 490,241,730,181,890,89
50 – 640,370,510,650,431,0
> 650,080,35/0,26/
Angaben per 1 Million Impfdosen. Nach: Oster ME, Shay DK, Su JR, et al. Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021. JAMA. 2022;327(4):331-340. doi:10.1001/jama.2021.24110

Für 676 Impfstoff-assoziierte Myokarditiden lagen klinische Behandlungsdaten vor. Berichtete Symptome waren in erster Linie Brustschmerzen, verminderter Belastbarkeit und Luftnot. Bei nahezu allen Betroffenen waren das Troponin erhöht, in 72% der Fälle das Kardio-MRT auffällig. Die meisten Betroffenen erhielten eine symptomatische Therapie mit NSAR, seltener mit Steroiden oder Immunglobulinen. 12 Betroffene mussten mittels medikamentöser Kreislaufunterstützung behandelt werden, 2 künstlich beatmet werden. Zum Ende der Nachverfolgung durch die Studie waren 98% der Betroffenen aus dem Krankenhaus entlassen und 97% symptomfrei.

Der Impfungs-Infektions-Vergleich

Interessant ist noch die Studie von Patone et al. Sie zeigt zunächst die Dinge, die wir nun schon wissen: In erster Linie sind junge Männer betroffen, vor allem nach der zweiten Impfdosis mit einem mRNA-Impfstoff. Die Autoren vergleichen aber die Rate von Myokarditiden nach COVID-Infektion mit der nach COVID-Impfung und können für die Gesamtpopulation deutlich häufigere Myokarditiden durch die Infektion als durch die Impfung zeigen, nicht aber, wenn man die Gruppe der unter 40-jährigen betrachtet.

aus Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. Published online December 14, 2021. doi:10.1038/s41591-021-01630-0

Myokarditis-Verlauf nach COVID-Impfung bei Kindern und Jugendlichen

Die Arbeit von Jain et al. beleuchtet den Verlauf impfassoziierter Myokarditiden bei Jugendlichen am Beispiel von 63 Fällen aus den USA. 92% betragen Jungen, das mittlere Alter lag bei 15,6 Jahren. Bei 88% der vermuteten Myokarditiden waren die diagnostischen Kriterien auch erfüllt. Alle Verläufe waren leicht, kein Patient musste intensivmedizinisch behandelt werden. Bei 86% der Betroffenen waren Symptome und auffällige Befunde innerhalb von 35 Tagen komplett regredient.

Dionne et al. haben hier eine kleinere Serie von 15 Kindern veröffentlicht, die im Endeffekt die selben, milden Verläufe zeigte.

Problematisches Preprint: Der Infektions-Impfungs-Myokarditis-Vergleich

Dieses Preprint (Link ) scheint dem Titel nach (Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis) und dem Abstract nach

Results: For the 12-17-year-old male cohort, 6/6,846 (0.09%) patients developed myocarditis overall, with an adjusted rate per million of 876 cases (Wilson score interval 402 – 1,911). For the 12-15 and 16-19 male age groups, the adjusted rates per million were 601 (257 – 1,406) and 561 (240 – 1,313).

For 12-17-year-old females, there were 3 (0.04%) cases of myocarditis of 7,361 patients. The adjusted rate was 213 (73 – 627) per million cases. For the 12-15- and 16-19-year-old female cohorts the adjusted rates per million cases were 235 (64 – 857) and 708 (359 – 1,397). The outcomes occurred either within 5 days (40.0%) or from 19-82 days (60.0%).

Conclusions: Myocarditis (or pericarditis or myopericarditis) from primary COVID19 infection occurred at a rate as high as 450 per million in young males. Young males infected with the virus are up 6 times more likely to develop myocarditis as those who have received the vaccine.

auf den ersten Blick alle offenen Fragen zu beantworten. Aber es gibt Punkte, die exemplarisch zeigen, wann man bei Preprints stutzig werden sollte: Das Preprint wurde vor 9 Monaten zur Begutachtung eingestellt und wurde seither nicht offiziell veröffentlicht. Das verwundert bei der Brisanz und Dringlichkeit der Thematik dann doch. Ein Blick in die Kommentare unter dem Preprint enthüllt dann aber auch warum: Es scheint ein massives Problem bei der Statistik der Fallzahlenberechnung zu geben.

Fazit: Nicht verwenden, nicht zitieren, abwarten, ob das Paper durch die Autoren noch gerettet werden kann.

Wo man weiterlesen kann

Jain SS, Steele JM, Fonseca B, et al. COVID-19 Vaccination–Associated Myocarditis in Adolescents. Pediatrics. 2021;148(5):e2021053427. doi:10.1542/peds.2021-053427

Oster ME, Shay DK, Su JR, et al. Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021. JAMA. 2022;327(4):331-340. doi:10.1001/jama.2021.24110

Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. Published online December 14, 2021. doi:10.1038/s41591-021-01630-0

Ein Fazit

Das, was alle gerne hätten, das gibt es nicht: Eine Tabelle, in der schön nach Geschlecht und Altersgruppe nebeneinander statistisch belastbare Daten zur „normalen“ Virus-Myokarditis, zur COVID-Myokarditis und zur Impf-Myokarditis aufgeschlüsselt sind.

Nachtrag vom 18.02.2022: Die Paper von Fronza et al. versucht sich mit jeweils sehr kleinen Fallzahlen (21 Probanden mit Myokarditis nach COVID-Impfung, 10 Probanden mit Myoarditis nach COVID-Infektion, 61 mit Myoarditis aus anderen Gründen) an diesem Vergleich (Dank an Jesse Ventura für das Paper). Die Myokarditiden nach Impfung waren im Vergleich zu den COVID-Infektions-Myokarditiden und den „anderen“ Myokarditiden milder, mit weniger Einschränkungen der Pumpfunktion und weniger Auffälligkeiten in der Kardio-MRT-Untersuchung. Allerdings waren sie auch im Schnitt 20 Jahre jünger (Altersdurchschnitt 31 Jahre bei der Impf-Myokarditis, 51-Jahre bei der COVID-Myokarditis, 44 Jahre bei den „anderen“ Myokarditiden. Von den Probanden mit Impf-Myokarditis hatten 81% ein LGE (siehe oben) und 29% eine eingeschränkte Pumpfunktion. Zur Einordnung: Ein LGE hatten 90% der COVID-Myokarditis-Probanden und 97% der mit einer „anderen“ Myokarditis, eine eingeschränkte Pumpfunktion 50% der Probanden nach COVID und 77% der „anderen“. In einer follow up-Untersuchung waren nach durchschnittlich 22 Tagen die Impf-Myokarditis-Probanden wieder beschwerdefrei. Die Troponin-Werte hatten sich bei 38% normalisiert, bei 43% verbessert. Alle Probanden hatten wieder eine normale Pumpfunktion. Bei keinem Probanden trat im Nachbeobachtungszeitraum eine behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung oder ein andere akute kardiologische Erkrankung auf. Bei den COVID-Probanden und den „anderen“ war der Nachbeobachtungszeitraum jeweils 10 x so lang (211 und 195 Tage, was aber lt. Autoren an der kurzen Verfügbarkeit der COVID-Impfstoffe liegt). Hier traten in beiden Gruppen behandlungsbedürftige kardiologische Erkrankungen auf (bei 30% der COVID-Gruppe und 8% der „anderen“ Myokarditiden). Keiner der Probanden (egal welcher Kohorte) ist im Beobachtungszeitraum verstorben.

Was kann man nun aus den vorgestellten Arbeiten lernen: Männliche Jugendliche und junge Männer haben ein erhöhtes Risiko einer mRNA-COVID-19-Impfstoff-assoziierten Myokarditis, insbesondere nach der zweiten mRNA-Imfpung. Dieses Risiko übersteigt allem Anschein nach das Risiko einer Myokarditis durch COVID-19 selber. Diese Impfstoff-Myokarditiden verlaufen in der Regel mild und heilen gut ab. Für alle anderen Altersgruppen bei Männern gilt das nicht. Hier ist das COVID-Myokarditis-Risiko höher als dass der Impfung. Bei Frauen kann man einen ähnlichen, wenn aber nicht so ausgeprägten Effekt sehen. Wichtig ist auch zu beachten, dass Männer (auch jüngere) statistisch sehr viel schwerere COVID-Verläufe als Frauen haben. Dementsprechend sollten sich auch junge Männer impfen lassen.

Niemand lässt sich gegen COVID-Impfen, weil er isoliert Sorge vor einer COVID-assoziierten Myokarditis hat. Alle lassen sich impfen, damit sie möglichst keinen schweren Verlauf, kein Long Covid und bei Kindern und Jugendlichen kein PIMS bekommen. Seit der Ausbreitung der Delta-Variante gilt ja der berühmte Jens Spahn-Spruch, der in seinem Pathos etwas übertrieben scheint, aber einen wahren Kern hat:

Die Frage ist nicht, bekommt man einfach kein COVID und kann sich wegducken, sondern bekommt man COVID oder ist man geimpft? Auf das Myokarditis-Thema runter gebrochen: Welche Myokarditis-Version hätte man lieber im Fall der Fälle? Mit Omikron ist selbst diese brachiale Weisheit mehr oder weniger hinfällig. Sehr viele Menschen werden auch geimpft COVID bekommen.

Dennoch erscheint es sinnvoll, dass es Überlegungen gibt, den Impfabstand zumindest bei jungen Männern zu verlängern und auch die Dosis ggfs. zu reduzieren. Hilfreich hierfür ist sicherlich die COV-BOOST-Studie von Munro et al., die entsprechende Signale (bei Probanden > 30 Jahren) zeigen konnte oder auch dieses Preprint (Link) von Buchan et al. (Danke an Dr.Rup für das Paper). In Großbritannien wurde aus genau diesen Überlegungen ein Impfabstand von 12 Wochen bei der COVID-Impfung von 5-11-Jährigen empfohlen (Link).

Wo man weiterlesen kann

Buchan SA, Seo CY, Johnson C, et al. Epidemiology of myocarditis and pericarditis following mRNA vaccines in Ontario, Canada: by vaccine product, schedule and interval. medRxiv. Published online January 1, 2021:2021.12.02.21267156. doi:10.1101/2021.12.02.21267156

Fronza M, Thavendiranathan P, Chan V, et al. Myocardial Injury Pattern at MRI in COVID-19 Vaccine–associated Myocarditis. Radiology. Published online February 15, 2022:212559. doi:10.1148/radiol.212559

Munro APS, Janani L, Cornelius V, et al. Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2021;398(10318):2258-2276. doi:10.1016/S0140-6736(21)02717-3

Impfungen und Long Covid: Was die Briten wissen

Manchmal geschehen komische Dinge und man findet im BILD-Live Ticker plötzlich interessante Literatur. Zum Beispiel diese hier The effectiveness of vaccination against long COVID. A rapid evidence briefing (Link pdf, Link Begleittext) der UK Health Security Agency (UKHSA), was die Public Health-Institution des Vereinigten Königreichs ist. Es handelt sich um eine Zusammenstellung von 15 Studien (davon überwiegend Preprints) zum Thema Auswirkungen von COVID-Impfungen auf Long Covid-Beschwerden, die kurz vorgestellt werden.

Das verrückte ist, dass diese Zusammenstellung viel besser ist, als viele peer reviewed COVID-Paper der letzten Zeit. Die Studien werden in ihrer Qualität beurteilt, es werden Confounder identifiziert und angesprochen, was will man mehr.

Die Twitter-Zusammenfassung

Kurz gesagt steht in dem Bericht inhaltlich das selbe, was Martin Korte letzte Woche bei Holsteins Abendspaziergang berichtet hat: COVID-Impfungen verringern das Risiko bei einer (Durchbruchs-)Infektion mit COVID-19 Long Covid zu entwickeln. Und sie scheinen Long Covid-Symptome abzumildern und zu verkürzen, wenn schon welche bestehen und nach durchgemachter Infektion eine Impfung erfolgt.

Die Blog-Zusammenfassung

Ein bisschen ausführlicher sieht es so aus: Eingeschlossen wurden 15 Studien (vier aus Großbritannien, vier aus den USA, eine aus Frankreich, zwei aus Indien, weine aus Indonesien, eine aus Israel und zwei internationale „Online-Studien“). Bei acht Studien ging es um den Schutz von COVID-Impfungen vor Long Covid, sie betrachteten also Durchbruchsinfektionen. Mit diesen Studien fangen wir an. Sieben Studien beschäftigten sich mit Menschen mit Long Covid, die nach der Infektion mit SARS-CoV-2 und schon bestehenden Long Covid-Symptomen noch eine COVID-Impfung erhielten.

Einschränkungen der Studien

Auch ein schönes Twitter-Thema ist ja das Folgende: Methodische Einschränkungen von Long Covid-Studien. Dies thematisieren auch die MHRA-Autoren. Eine erste Problematik ist die unterschiedliche Definition von Long Covid in den verschiedenen Studien. Eine Zweite die schwierige Objektivierbarkeit der Long Covid-Symptome, die Dritte, dass sich in einigen Studien die Long Covid-Symptome rasch zurückbildeten (das wissen wir ja aus anderen Studien zu dem Thema, dass nur ein Teil der Betroffenen länger als 4-6 Wochen relevante Symptome hat) und die Vierte, dass vermutlich erhebliche Placebo-, aber auch Nocebo-Effekte eine Rolle bei der Bewertung von Long Covid-Symptomen mit und ohne Impfung gespielt haben dürften. Darüber hinaus waren alle Studien Beobachtungsstudien, die andere Confounder nicht ausschließen konnten, auch wurden Online-Befragungen mit den bekannten Problemen (overreporting von Symptomen) und Studien, die ihre Probanden ausschließlich aus der Gruppe hospitalisierter Patienten rekrutierten (mehr Long Covid nach schweren Verläufen) eingeschlossen.

Schutz vor Long Covid durch COVID-Impfung

Im ersten Abschnitt des Berichts geht es um „Vaccination before infection“. Auch hier wird den Studienergebnissen eine Limitierung vorrausgestellt, in diesem Fall eine anzunehmende Unterschätzung der Verhinderung von Long Covid durch Impfungen, da ja nur Menschen mit Durchbruchsinfektionen eingeschlossen wurden und keine repräsentative Gesamtpopulation. In drei von vier Studien konnte gezeigt werden, dass sich das Long Covid-Risiko mit einer vollständigen Impfung (zu den Studienzeitpunkten überwiegend noch zwei Impfungen) in den meisten Fällen ungefähr halbierte (im Vergleich zu einer ungeimpften Kontrollgruppe), bei jüngeren Erwachsenen (18-59 Jahre) in einer Studie sogar auf ein Fünftel des Ausgangsrisikos sank. Das Thema jüngere Erwachsene ist aber so eine Sache, da sich diese in anderen Studien schnell von Long Covid erholten und dementsprechend der Benefit der Impfung dann geringer war.

Bei nur einer Impfdosis bis zur Infektion war das Ergebnis uneinheitlicher, teilweise zeigte sich eine leichte Reduktion des Long Covid-Risikos, teilweise nicht.

Eine indische Studie ergab genau das gegenteilige Bild. Hier waren geimpfte Menschen häufiger von Long Covid betroffen, dies ließ sich aber in den anderen Studien nicht beobachten, wohl aber in einer amerikanischen Studie kein objektivierbarer Effekt auf Long Covid durch eine COVID-Impfung.

Veränderung von Long Covid-Symptomen durch COVID-Impfungen

In meinen Augen spannender, weil immunologisch interessant, ist der zweite Part des Berichts. Hier geht es um „Vaccination after infection“.

Von den sieben Studien hierzu verglichen vier Arbeiten Long Covid-Symptome vor und nach der Impfung. In drei dieser Studien konnte man eine Verbesserung von Long Covid-Symptomen nach einer Impfung feststellen, bzw. mehr Verbesserungen von Symptomen als Verschlechterungen. Dabei geht es aber um so Größenordnungen von jeweils 10% der Probanden (23,2% der Geimpften verspürten eine Verbesserung der Long Covid-Symptome gegenüber 15,4% der ungeimpft bleibenden Kontrollgruppe, 25,6% der Kontrollgruppe berichteten von einer Symptomverschlechterung im Verlauf, jedoch nur 14,3% der geimpften Long Covid-Betroffenen), in einer der Studien auch um gute 50%, die von einer Impfung profitierten. Teilweise wurde auch nur – insbesondere nach der ersten Impfung – von einer passageren Beschwerdebesserung berichtet. Teilweise gab es sehr rasch nach der Impfung eine Symptombesserung.

In einer französischen Arbeit zeigte sich ein konträrer Eindruck, hier führte eine Impfung bei einem großen Teil der Probanden zu einer Symptomverschlechterung.

Was auch zu beobachten war, war dass eine „schnelle“ Impfung bis vier Wochen nach der Infektion eher zu einer Symptomlinderung führte, als wenn der „offizielle“ Abstand von bis zu sechs Monaten eingehalten wurde.

Ein kleines Fazit

Meines Erachtens ein super Bericht mit einer super Aussage. Die Impfung hilft aller Wahrscheinlichkeit nach nicht nur gegen schwere COVID-Verläufe, sondern verringert auch das Risiko Long Covid zu entwickeln, es ist also eine klassische win-win-Situation. Ob und in welchem Ausmaß hier Placebo-Effekte eine Rolle spielen ist aus klinischen Erwägungen ziemlich egal. Wenn es den Menschen hilft, ist es doch gut. Und die Impfung ist auf Grund der Verringerung schwerer Krankheitsverläufe eh indiziert. Außerdem wissen wir aus der Placebo-Forschung (wäre auch noch mal ein gutes Blog-Thema), dass auch Placebo-Effekte deutliche Veränderungen in der Immunantwort von Menschen hervorrufen können.

Ein Beitrag bei publikum.net

Wir haben heute einen Blogbeitrag bei publikum.net veröffentlicht, den ihr hier findet: Link. Für alle, die den brainpainblog per Mail oder WordPress Reader lesen kommt hier eine identische Version:


Mehr Sorgfalt bei der Kommunion von Pandemierisiken

von Franziska Briest, Hasan Alkas, Oliver Beige, Ralph Brinks, Christine Busch, Daniel Haake, Esther März, Christian Schöps, Thomas Wieland

Wissenschaftsverständnis fördern

Im März 2020 skizzierte das Bundesministerium für Inneres (BMI) eine Kommunikationsstrategie für die Corona-Krise. Dort heißt es unter anderem, dass das Worst-Case-Szenario, kommuniziert werden solle, um durch Schockwirkung eine Maßnahmenakzeptanz zu erzeugen. Rückblickend ist, jenseits der fragwürdigen politischen Wirkung unklar, wie es zu einer solchen Einschätzung kam, welche Expert:innen dazu beraten haben und auf welcher Empirie dieses Vorgehen begründet wurde. Die Wirksamkeit von Pandemiebekämpfungsmaßnahmen basiert vor allem darauf, dass Menschen ihre persönlichen Ziele zugunsten eines gemeinsamen Zieles zurückstellen. Dies setzt eine Kommunikation voraus, die von objektiv nachvollziehbaren Gründen geleitet ist, nicht von Gefühlen, Ideologien oder Angst. 

Dennoch haben weite Teile der politischen und wissenschaftlichen Kommunikation in der Pandemie in Deutschland diesen Duktus übernommen und basieren auf der Vermittlung von Worst-Case-Annahmen und -Szenarien ohne entsprechende Alternativszenarien zu skizzieren. Interviews, Zeitungsartikel und Beiträge in sozialen Medien kommunizieren mit Begrifflichkeiten, die Angst erzeugen. Relevante Personen des öffentlichen Lebens aus Politik, Wissenschaft und Medizin transportieren mit verkürzten Informationen wiederholt Botschaften, die in ihrer Zuspitzung durch keine wissenschaftliche Empirie mehr gestützt werden.  

Dass wissenschaftliche Aussagen in der Pandemie oft einer relevanten Unsicherheit unterliegen, vor allem wenn es sich um Projektionen in die Zukunft handelt, wie z.B. bei einer Modellierung zum Verlauf des Pandemiegeschehens, ist eine kommunikative Herausforderung. Dazu kommt, dass eine gewisse Ambiguitätstoleranz notwendig ist, um widersprüchliche wissenschaftlichen Daten in den fachlichen Kontext sowie die aktuelle pandemische Entwicklung einzuordnen und zu gewichten. Diese kann in der nicht-wissenschaftlichen Öffentlichkeit nicht vorausgesetzt werden. Daher sollten Daten und wissenschaftliche Erkenntnisse so einfach wie möglich erläutert werden, aber nicht zu einfach. Unsicherheiten sind zentraler und sogar charakterisierender Bestandteil des wissenschaftlichen iterativen Erkenntnisprozesses. 

In einem aktuellen Positionspapier des deutschen Wissenschaftsrates heißt es auf Seite 37, dass Wissenschaftskommunikation die “Prozesshaftigkeit, Perspektivität und Selektivität” von Wissen transparent machen solle und damit das “Wissenschaftsverständnis von Laien und die Unterscheidung richtiger und falscher Informationen” fördere. “Eine Kommunikation, die Vorbehalte und Einschränkungen transparent macht”, sei “grundsätzlich eher dazu geeignet, Glaubwürdigkeit zu erhöhen und das Vertrauen in wissenschaftliche Integrität zu stärken.” 

Ganz im Gegensatz zu den Empfehlungen guter Wissenschaftskommunikation, erfahren wir jedoch seit 2 Jahren die wiederholte Konfrontation der Öffentlichkeit mit Modellierungen, die eine sehr hohe Gefahr implizieren (z. B. indem sie extrem hohe Inzidenzen oder sehr hohe Todeszahlen vorhersagen) ohne zu vermitteln, dass die tatsächliche Vorhersagekraft dieser Modelle sehr begrenzt ist und sie nur eines der möglichen Szenarien abbilden. Dies kann, insbesondere bei wiederholtem Nicht-Eintreffen, eine Grundlage für politisch-motiviertes, generelles Infragestellen von Pandemie-assoziierten Forschungsergebnissen darstellen und in der Folge zu einem Vertrauensverlust führen. 

Die Nicht-Kommunikation von Vorläufigkeit zeigt sich auch in verfrühten absoluten Aussagen zur Effektivität, Sicherheit oder “Nebenwirkungsfreiheit” von Impfstoffen,  das Ausschließen später doch umgesetzter politischer Maßnahmen und in häufigen und offensichtlich widersprüchlichen Änderungen von Verhaltensregeln. 

Hinzu kommt, dass auch fehlende Information nicht immer transparent kommuniziert wird. Unterschiedlich große Dunkelfelder in verschiedenen Testumgebungen z. B. erzeugen Verzerrungen bei den Fallzahlen. Die Angabe einer Altersgruppeninzidenz ohne die Kommunikation der Testfrequenzen in verschiedenen Altersgruppen, kann zu einer falschen Risikowahrnehmung führen. Ungenaue epidemiologische Daten, wie das Hinzurechnen von Personen mit unbekanntem Impfstatus zu den ungeimpften Personen, erzeugen einen Vertrauensverlust in die veröffentlichten Daten und können ebenfalls zu einer falschen Risikoeinschätzung beitragen. Auch der tatsächliche Hospitalisierungsgrund ist für die Einschätzung der Situation und der Vergleichbarkeit mit vorherigen Pandemiephasen wichtig. Das trifft insbesondere dann zu, wenn durch einen erhöhten Immunisierungsgrad in der Bevölkerung die Wahrscheinlichkeit von asymptomatischen Zufallsfunden eines SARS-CoV-2-Nachweises steigt. Wenn entsprechende Daten aus technischen Gründen nicht erhoben werden, müssen diese Unschärfen klar und nachvollziehbar kommuniziert werden. 

Der Wissenschaftsrat nennt in seiner Betrachtung von Faktoren, die das Vertrauen in die Wissenschaft beeinflussen auch die Politisierung von Wissenschaft (S. 20):

“In der öffentlichen Kommunikation sollte stets besonderer Wert darauf gelegt werden, die Grenzen zwischen wissenschaftlicher Erkenntnis und deren Konsequenzen, normativer Bewertung und politischer Entscheidung zu markieren.”

Deshalb ist essentiell, dass Wissenschaftler:innen sowie Behörden, die auch in einer wissenschaftlichen Funktion auftreten, z. B. das RKI, ihre jeweiligen Aufgabenbereiche einhalten. Informationsvermittlung und politisches Handeln müssen erkennbar voneinander abgegrenzt werden. Das zeitliche Ausrichten der Veröffentlichung wissenschaftlicher Berichte am Tagungsplan politischer Gremien wie der Ministerpräsidentenkonferenz oder der Konferenz der Kultusminister, stellt eine unnötige Politisierung dar, die nicht allein mit einem Aktualitätsgebot erklärt werden kann.

Angstkommunikation vermeiden

Das Vertrauen in wissenschaftliche Erkenntnisse kann einen großen Einfluss auf das Verhalten von Individuen und seinen Umgang mit Pandemiemaßnahmen haben. Studien weisen darauf hin, dass gerade ein erhöhtes Level an Angst mit einer verminderten Toleranz von Unsicherheit verbunden ist und dieses mit einem höheren Risiko einhergeht, Pandemie Fatigue zu entwickeln. Diese wiederum steht in engem Zusammenhang mit verminderter Maßnahmen-Adhärenz. Bereits Ende 2020 erläuterte Cornelia Betsch, Heisenberg-Professorin für Gesundheitskommunikation der Universität Erfurt, im Rahmen einer WHO Veranstaltung, dass durch Angst motivierte Verhaltensänderungen mit einer zunehmenden Anpassung an die Bedrohung nachlässt. Eine dauerhafte Konfrontation mehrerer Millionen Menschen mit bewusst zugespitzten und  beängstigenden Aussagen hat demnach keinen nachhaltigen Effekt, sondern führt im Kontext von Pandemie Fatigue sogar zu einem Toleranzeffekt, der diesem entgegensteht.

Gleichzeitig erzeugt und verstärkt Angst eine Reihe psychischer Erkrankungen, die zu einer hohen Krankheitslast bei den Betroffenen, aber auch gesamtgesellschaftlich zu hohen sozioökonomischen Schäden führen können. Der wissentliche oder unwissentliche Einsatz von Angst – sei es durch undifferenzierte, übersteigerte oder einseitige Kommunikation von Risiken – nimmt daher bewusst oder unbewusst gesundheitliche Folgen in Kauf (z.B. Verstärkung psychologischer Folgen wie depressiver Störungen, Schlafstörungen oder Suchterkrankungen, eine reduzierte Annahme von Präventionsangeboten bei Kindern und Erwachsenen sowie gesundheitlicher Folgen, die sich aus gemiedenen Bildungsangeboten ergeben).

Der ärztliche Grundsatz primum non nocere (erstens nicht schaden) muss demnach auch umfassen, dass die Inkaufnahme vermeidbarer psychischer Schäden zur Verhinderung von COVID-Schäden keineswegs unkritisch hinzunehmen ist. Daher muss die eigene Kommunikation der in der Pandemie sich öffentlich äußernden Wissenschaftler:innen, Mediziner:innen und Politiker:innen sorgfältig abgewogen sein.

Kommunikation reflektieren

Da also die Kommunikation pandemierelevanter wissenschaftlicher Daten nennenswerten Einfluss auf das Vertrauen in Wissenschaft und ihre Institutionen, auf die Maßnahmenadhärenz und direkt oder indirekt auch auf die öffentliche Gesundheit hat, müssen wir als Wissenschafler:innen auch mit Blick auf die Empfehlungen des Wissenschaftsrates die Frage stellen, ob wir in den vergangenen zwei Jahren angemessen kommuniziert haben.

  • Ist es zutreffend, dass die wissenschaftliche und politische Pandemie-Kommunikation dahingehend hinterfragt wurde, dass nicht nur Bagatellisierung, sondern auch unpräzise, unnötig verängstigende und intransparente Kommunikation massive negative Folgen für die Pandemiebekämpfung haben könnten?
  • Wurde bei der Entwicklung von Modellierungen stets die gesamte Bandbreite an Entwicklungsmöglichkeiten über einen realistisch definierten Zeitrahmen abgebildet und kontextualisiert? Umfasste dies die verwendeten Daten und Algorithmen, wie auch die getroffenen Annahmen, die den Modellierungen zu Grunde liegen und einen sehr großen Einfluss auf das Endergebnis haben?
  • Wurden Daten immer transparent veröffentlicht? Dazu gehört vor allem die Quantifizierung von Unsicherheiten und nicht erhobenen Daten (z.B. beim Impfstatus oder Hospitalisierungsgrund). Wurden Faktoren, die zu einer fehlenden unmittelbaren Vergleichbarkeit verschiedener Gruppen oder Zeitfenster führen – bspw. unterschiedliche Teststrategie – offen kommuniziert? Wurden wissenschaftliche und/oder politische Unsicherheiten stets als solche dargelegt und Verallgemeinerungen, Ausschlüsse oder absolute Feststellungen zu mit Unsicherheit belegten Sachverhalten oder Maßnahmen und Maßnahmenfolgen vermieden um bewußte oder unbewußte Fehlinterpretationen zu verhindern?
  • Wurden die Grenzen der verschiedenen Stadien wissenschaftlicher Arbeit aufgezeigt, z. B. die Evidenzstärke von Fallberichten und Modellen oder die Vorläufigkeit von Vorabveröffentlichungen (Preprints)? Erfolgte eine präzise Prüfung dessen, was eine Studie aufgrund ihres Designs hergibt? Staatliche Glaubwürdigkeit braucht Evidenz. Ist diese ausreichend gegeben?
  • Gab es umfassende wissenschaftliche (und politische) Ehrlichkeit in der Kommunikation bezüglich Koinzidenz und Kausalität bei der Bewertung von COVID-Erkrankungsfolgen und Pandemie-Maßnahmen?
  • Wurden bei geforderten Maßnahmen der Nutzen aber auch mögliche negative Folgen auch in anderen Bereichen berücksichtigt, gegeneinander abgewogen und  offen kommuniziert?

Wir Wissenschaftler:innen, Ärzt:innen und Datenanalyst:innen tragen in der Pandemie nicht nur eine große Verantwortung für den Erkenntnisgewinn. Wir tragen auch die Verantwortung für eine korrekte und verständliche Kommunikation und die Verhinderung von Missbrauch dieser Erkenntnisse. Aus unserer Sicht sind in der Vergangenheit nicht alle Punkt jederzeit ausreichend berücksichtigt worden. Reibungsverluste in der Zusammenarbeit mit Medien und Politik mögen zwar einen Teil der Versäumnisse erklären, dennoch ist es essentiell, dass wir, in einer Phase der Pandemie in der gesellschaftliche Polarisierung und Politisierung von Wissenschaft immer größere Ausmaße annehmen, gemeinsam durch eine sorgfältige Kommunikation diesen Entwicklungen aktiv entgegenwirken, anstatt sie zu verstärken.   

Dr. rer. nat. Franziska Briest, Molekularmedizinerin, Berlin
Daniel Haake, Senior Data Scientist, Potsdam
Dr. Esther März, Pädagogische Psychologie, München
Dr. med. Christian Schöps, Facharzt für Neurologie, Hamburg
Prof. Dr. rer. nat. Ralph Brinks, Epidemiologe & Mathematiker, Witten
Dr. rer. nat. Thomas Wieland, Geograph, Freiburg
Dr. med. Christine Busch, Ärztin, Berlin
Oliver Beige, Ph.D., Ökonom, Karlsruhe
Prof. Hasan Alkas, Wirtschaftsprofessor, Kleve

Die RKI-Begründung zur Verkürzung des Genesenenstatus

Die Verkürzung des Genesenenstatus von sechs auf drei Monate, bzw. eigentlich auf den Zeitraum 28. bis 90. Tag nach positivem PCR-Befund schlägt in den klassischen und den sozialen Medien große Wellen. Vielen erscheint sie unverständlich und ungerecht, vielen auch willkürlich. Die offizielle Argumentationslinie ist, die Kommunikation sei „unglücklich“ gelaufen, aber inhaltlich entspreche es dem Stand der Wissenschaft. Zuletzt hatte Karl Lauterbach ja sogar angekündigt, sich auf EU-Ebene ebenfalls für die Verkürzung des Genesenenstatus einzusetzen.

Problematisch ist, dass die Argumentation, die man seitens des Robert Koch-Instituts (RKI) auf der entsprechenden Webseite vorbringt sehr kurz und – ohne Einarbeitung in die Materie – kaum nachvollziehbar ist: Link

Etwas hilfreicher sind die Ausführungen, die Tim Röhn bei Twitter veröffentlicht hat, die er vom RKI erhalten hat:

Zusätzlich wurde dort ein weiteres Preprint als Begründung angeführt, welches auf der RKI-Seite nicht erwähnt wird, auf das wir später noch einmal zurückkommen.

Die RKI-Argumentation

Die RKI-Prämissen

Das RKI argumentiert in seiner Antwort an Tim Röhn ein wenig komplexer, als man zunächst vermuten kann. Die Wissenschaftler sagen nämlich, dass es ihnen in erster Linie um den Schutz vor Virusweitergabe, also der Virustransmission geht und zwar sowohl als asymptomatisch Infizierter als auch als symptomatisch Infizierter. Was man über die Omikron-Variante weiß sind der stärkere Immunescape, also die Chance sich trotz vorhandener Grundimmunisierung anzustecken, da das Virus die vorhandene Immunantwort besser umgehen kann und die erhöhte Ansteckungs- und Weitergabefähigkeit (secondary attack rate) der Omikron-Variante – auch unter Geimpften und Genesenen – im Vergleich zu den vorherigen Varianten. Das ist ja das, was wir an den schnell steigenden Infektionszahlen auch ganz praktisch derzeit jeden Tag um uns herum bemerken.

Die RKI-Wissenschaftler beziehen sich explizit nicht auf die Dinge, die man vielleicht mit dem Schutz durch eine Impfung assoziieren würde, aber auch durch den durch eine durchgemachte Infektion: Nämlich der Schutz vor schweren Verläufen im Sinne von stationärer Behandlungsbedürftigkeit, Intensivpflichtigkeit oder Tod.

Vom RKI verwendete Literatur

Die auf der Internetseite zum Genesenenstatus angegebene Literatur besteht aus drei Quellen:

  • (1) Einem Survey des Imperial College in London, bei denen die Zahl der Hospitalisationsraten verschiedener Virusvarianten überwacht wird: Link
  • (2) Daten aus der SIREN-Study zum Thema Virusvarianten: Link
  • (3) Der STIKO-Begründung zur Verkürzung des Abstandes der Booster-Impfung auf drei von zuvor sechs Monaten: Link

Zusätzlich gibt es noch das im Nachgang bei der Antwort an Tim Röhn erwähnte Preprint:

  • (4) Altarawneh H, Chemaitelly H, Tang P, et al. Protection afforded by prior infection against SARS-CoV-2 reinfection with the Omicron variant. medRxiv. Published online January 1, 2022:2022.01.05.22268782. doi:10.1101/2022.01.05.22268782

Das Survey des Imperial College

Ferguson N. Report 50: Hospitalisation Risk for Omicron Cases in England. Imperial College London; 2021. doi:10.25561/93035

Das ist die erste der beiden zitierten britischen Gesundheits-Überwachungs-Erhebungen, die im Vergleich zu dem, was wir hier in Deutschland veranstalten unglaublich umfassend und aktuell ist. Der oben angeführte Link führt zur Studienzusammenfassung, hier kommt man zum pdf: Link.

Eine Kernaussage ist die reduzierte Hospitalisationsrate bei Omikron im Vergleich zu Delta. Betrachtet man die Häufigkeit von ZNA-Kontakten, so liegt die Rate 20-25% unter der von Delta und 40-45% unter Delta, wenn es um Patienten geht, die auch stationär aufgenommen werden müssen. Eine durchgemachte frühere Infektion reduziert das Risiko eines ZNA-Kontaktes um ungefähr 50% und das einer stationären Aufnahme um 69%.

Etwas weiter unten in dem Bericht geht es um eine andere Kernaussage, nämlich dass zwei Mal geimpfte (insbesondere wenn eine oder beide Impfungen mit einem Vektor-Impfstoff, wie dem von AstraZeneca erfolgt sind) auch unter Omikron vor schweren Verläufen geschützt sind, aber nicht mehr vor symptomatischen Infektionen.

Für die RKI-Argumentation ist in erster Linie Tabelle 3 auf Seite 8 des pdfs entscheidend. Dort werden Reinfektionsraten nach Impfstatus aufgeschlüsselt, auch wenn es hier um Hospitalisierungsraten geht und dem RKI um „any infection“ bezieht man sich beim RKI offenbar auf diese Tabelle:

Impfung oder ReinfektionFälleHospitalisierungen% Reinfektionen an Fällen% Reinfektionen an HospitalisierungenHR relativ zu primär Delta-Infizierten bei Ungeimpften
Gesamt ohne Reinfektion306.1943.238
Gesamt mit Reinfektionen13.962534,61,60,53
Ungeimpfte9.5855618,68,90,59
AstraZeneca 1. Dosis < 21 Tage00
AstraZeneca 1. Dosis > 21 Tage257< 523,30,00,29
AstraZeneca 2. Dosis < 14 Tage2903,4
AstraZeneca 2. Dosis > 14 Tage11.4404614,04,30,31
AstraZeneca 3. Dosis < 14 Tage2.877< 59,00,07
AstraZeneca 3. Dosis > 14 Tage2.38487,00,00,2
mRNA 1. Dosis < 21 Tage293014,3
mRNA 1. Dosis > 21 Tage2.5261012,920,00,57
mRNA 2. Dosis < 14 Tage249< 520,50,00,44
mRNA 2. Dosis > 14 Tage22.2496011,96,70,22
mRNA 3. Dosis < 14 Tage780< 59,725,00,55
mRNA 3. Dosis > 14 Tage2.467118,09,10,34
nach: Altarawneh H, Chemaitelly H, Tang P, et al. Protection afforded by prior infection against SARS-CoV-2 reinfection with the Omicron variant. medRxiv. Published online January 1, 2022:2022.01.05.22268782. doi:10.1101/2022.01.05.22268782

Diese Tabelle benötigt etwas Erklärung: Angegeben sind in der ersten Spalte der Immunisierungsstatus, wobei bei den Impfstoffen nach Anzahl der Impfdosen unterschieden wird und nach dem Zeitraum der Infektion nach der letzten Impfdosis, weniger oder mehr als 14 oder 21 Tage. Dann findet sich die Zahl der Omikron-Reinfektions-Fälle, dann die Zahl der Hospitalisierungen und dann die hazard ratio. Die Berechnung der Prozentangaben erschließt sich mir teilweise nicht. Ich gebe sie hier an, wie in der Originalquelle.

Virus-Varianten-Überwachung aus der SIREN-Study

Die SIREN-Studie ist ein Survey, bei dem es um eine Immunitäts- und Reinfektionsüberwachung unter Beschäftigten im Gesundheitssystem geht, eingeschlossen sind 44.000 Mitarbeiter des NHS: Link, welche zu Beginn des Surveys schon eine hohe Antikörper-Prävalenz hatten (um 30%) und nun zu über 95% vollständig geimpft sind. Das RKI zitiert SIREN-Studien-Daten, welche wiederum in einem Virusvarianten-Survey (was die Briten alles haben … ist aber extrem super) vorgestellt werden. Bei diesen Links zu den technical briefings muss man aufpassen., teilweise werden Links verwendet, die immer zur aktuellen Version (die alle zwei Wochen erscheint) oder zu einer Übersichtsseite führen, das RKI bezieht sich aber auf folgende Veröffentlichung, die man sonst auch hier findet:

UK Health Security Agency: SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 34

Bei den britischen Beschäftigen im Gesundheitssystem kommt es seit Mitte Dezember zu stark steigenden Infektionszahlen, so dass zwischenzeitlich über 200 der 44.000 Probanden infiziert waren.

In diesem Abschnitt des technical briefing findet sich auch die von Eric Topol vorgestellte Tabelle, die später noch mal interessant wird:

In dieser Tabelle kann man sehen, dass der Schutz vor einer symptomatischen Reinfektion bei Omikron für Ungeimpfte bei nur 44% lag.

Aus dem allgemeinen Teil des technical briefing ohne SIREN-Studie ist noch der Abschnitt 2.5 Vaccine effectiveness bedeutsam. Dort wird dargestellt, wie nach einer zweimaligen AstraZeneca-Impfung der Immunschutz mit der Zeit nachlässt, für Delta gegen eine symptomatische Infektion von gut 80% auf gut 40% nach einem halben Jahr, für Omikron von gut 40% auf 0 nach einem halben Jahr. Booster-Impfungen mit einem mRNA-Impfstoff führen (über den kürzeren bislang verfügbaren Beobachtungszeitraum von > 10, bzw. 9 Wochen) zu einem relativ stabilen Immunantwort mit einem Schutz vor einer symptomatischen Delta-Infektion irgendwo zwischen 90 und 100% und gegen Omikron um 60% mit – bei beiden Impfstoffen – einer Tendenz zu einem deutlichen Nachlassen der Schutzwirkung im Verlauf, für den BionTech-Impfstoff auf knapp 50% und für Moderna auf 60% vor einer symptomatischen Infektion, was – soviel Analogie muss sein – ungefähr der Schutzwirkung eines Influenza-Impfstoffs entspricht (auch dort vor einem symptomatischen Verlauf).

Mit mRNA-Impfstoff-Erstimpfungen sieht es etwas besser aus, da fällt der Omikron-Schutz mit zwei Impfungen „nur“ auf 15-20% nach einem halben Jahr, der Booster-Effekt bleibt ungefähr gleich.

Der Schutz vor schweren Verläufen, definiert durch die Notwendigkeit einer Krankenhausaufnahme, ließ gegen Omikron auch recht schnell nach, blieb aber auch nach einem halben Jahr bei 44%, war aber initial auch nur 58% mit zwei Impfungen, mit einem Booster konnte man das (über 10 Wochen Nachbeobachtungszeit) auf 83% steigern. Die Autoren schreiben daher auch:

These estimates suggest that vaccine effectiveness against symptomatic disease with the Omicron variant is significantly lower than compared to the Delta variant and wane rapidly. Nevertheless, protection against hospitalisation is much greater, in particular after a booster dose, where vaccine effectiveness against hospitalisation is around 85 to 90%.

Interessant ist zudem Abschnitt 2.7 Reinfections. Denn hier tauchen auch tatsächlich 90 Tage auf, aber etwas anders als vielleicht erwartet:

Reinfections were defined as new PCR positive infections 90 days after a previous PCR positive date or 28 days after antibody positivity consistent with prior infection.

Das ist zunächst mal eine technische Definition, in der es nur darum geht, ab wann man von einer Reinfektion nach durchgemachter Erstinfektion ausgeht und nicht nur von „Virusresten“, die die PCR positiv erscheinen lassen. Der nächste Absatz ist dann aber wichtig:

Reinfection rates are usually generated using the population of previous infections eligible to become a reinfection (that is with a previous positive test result at least 13 weeks (>90 days) earlier). Using this as a measure of current reinfection rates in the population there is now a marked increase in overall reinfection rates, this is disproportionate to the increase in first infections.

Das heißt, Omikron reinfiziert deutlich mehr Genesene als bei einer 1:1-„Nachinfektion“ (ich schreib mal mit Absicht nicht „Durchseuchung“) zu erwarten wären. Für Schüler weiterführender Schulen ließen sich statistisch sogar frühere Reinfektionsraten (60-89 Tage) errechnen.

STIKO-Begründung zur Verkürzung des Abstandes der Booster-Impfung

Dritte, vom RKI angegebene Quelle ist die STIKO-Begründung zur Verkürzung des Abstandes der Booster-Impfung, die sich im epidemiologischen Bulletin vom 13.01.2022 auf den Seiten 16-18 findet (Link).

Für unsere Fragestellung finden sich in dieser wissenschaftlichen Begründung Argumentationen, die wir nun schon aus den anderen Quellen kennen, weil sie sich auf diese (bzw. auf frühere Versionen des technical briefing beziehen. Ansonsten geht es um Sicherheit, Verträglichkeit usw. Daher halte ich das hier kurz.

Das Preprint aus Katar

Die vierte Quelle ist das nachgeschobene Preprint aus Katar.

Altarawneh H, Chemaitelly H, Tang P, et al. Protection afforded by prior infection against SARS-CoV-2 reinfection with the Omicron variant. medRxiv. Published online January 1, 2022:2022.01.05.22268782. doi:10.1101/2022.01.05.22268782

Einige Kernaussagen dieser Studie hatte ich ja schon bei Twitter vorgestellt, aber hier noch einmal systematisch: Es handelt sich um eine Fall-Kontroll-Studie, in der alle SARS-CoV-2 positiven Befunde der Bevölkerung in Katar eingeflossen sind und welche mit einer Kontrollgruppe ohne SARS-CoV-2-Reinfektion verglichen wurde. Untersucht wurden alle – bislang gängigen – Virusvarianten. Eingeschlossen wurden Reinfektions-Fälle von 336 alpha-Varianten-Infektionen, 1.336 mit der beta-Variante, 2.176 mit Delta und 5.696 mit Omikron. Die mittlere Zeitspanne zwischen erst und Reinfektion war mit 250-314 Tage bei allen Virusvarianten relativ ähnlich, eher so im „ein knappes Jahr“-Zeitraum, was ja in der britischen Erhebung für Omikron anders war. Die Rate an schweren COVID-Verläufen war sehr niedrig, kein Reinfizierter ist verstorben, was aber mit der in Katar sehr sehr jungen Bevölkerung zusammenhängen kann, was auch die Hauptlimitation der Studie ist. Die Risikoreduktion durch Genesung vor einem schweren COVID-Verlauf mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit lag bei 69,4% bei Alpha, 88% bei Beta, 100% bei Delta und 87,8% bei Omikron. Das, was für die RKI-Argumentation entscheidend ist, der Schutz vor „symptomatischer Reinfektion“ lag bei 90,2% für Alpha, 84,8% für Beta, 92% für Delta und 56% für Omikron.

Hauptlimitation der Studie, bzw. ihrer Übertragbarkeit auf Deutschland, ist die Bevölkerungsstruktur Katars, mit nur 9% über-50-Jähriger, alle anderen sind jünger als 50. Es konnten bevölkerungsweit nur knapp 20.000 Einwohner mit relevanten Risikofaktoren für schwere COVID-Verläufe identifiziert werden.

Wie das RKI argumentiert

Wenn man das alles zusammen hat, ist die RKI-Argumentation recht logisch, wenn man der Grundannahme folgt (damit tue ich mich aber weiter schwer, doch das ist der letzte Punkt). Aus der britischen Hospitalisierungs-Überwachung kennt man eine recht hohe Rate von Reinfektionen bei Genesenen (9.585 Fälle von insgesamt 42.309 beobachteten Reinfektionen), was sich mit den Erkenntnissen aus der SIREN-Studie deckt (Schutz vor Reinfektion mit Omikron bei UIngeimpften 44%) und eben auch mit dem Preprint aus Katar (56% Schutz vor Reinfektion mit Omikron nach durchgemachter Erstinfektion). In der britischen Virusvarianten-Überwachung konnte man zudem sehen, dass die Zeit zwischen Erst- und Reinfektion (erst Delta, dann Omikron) teilweise recht kurz ist, bei Schülerinnen und Schülern weiterführender Schulen sogar statistisch unter 90 Tagen.

Soweit, so logisch. Meiner Meinung nach. Was ich aber nicht verstehe ist folgendes:

Und was ist mit dem Omikron-Transmissions-Schutz bei Geimpften?

Das erste, was ich nicht verstehen kann, ist warum auf einmal der Fokus weg von einem Schutz vor einem schweren Krankheitsverlauf hin zur Verhinderung von jeglicher symptomatischer Infektion geht. Vor allem, weil das – bei Omikron, aber auch bei Delta (wenn auch weniger ausgeprägt), bei Geimpften nicht groß anders ist.

Und das ist das zweite, was ich nicht verstehen kann. Alle zitierten Surveys zeigen doch genau das selbe Phänomen für die COVID-Impfstoffe. Man muss nicht mal eine andere Arbeit lesen, man kann sogar in exakt die selben Tabellen schauen: Geimpfte haben einen zunächst eher mittelmäßigen Schutz vor einer symptomatischen Omikron-Infektion (besser ist es bei Geboosterten) mit dann raschem Abfall der Schutzwirkung (vom Trend her sieht man das auch bei Geboosterten). Und die Paper zeigen auch das, was wir derzeit tagtäglich um uns herum beobachten können: Auch Geimpfte infizieren sich leicht mit Omikron und geben das Virus weiter (z.B. in der SIREN-Studie mit 95% komplett geimpften Probanden).

Parallel gibt es – bei allen bisherigen Virusvarianten, auch bei Omikron – sowohl nach Genesung einen guten Schutz vor einem schweren COVID-Krankheitsverlauf.

Wenn ihr versteht, warum das RKI entschieden hat wie es entschieden hat, schreibt es gerne in die Kommentare (ich wollte diesen YouTube-Satz unbedingt mal schreiben).