Muss ich ein Bild machen? Über die Notwendigkeit von Bildgebung bei Kopfschmerzen

Es kommt eine 35-jährige Patientin mit wiederkehrenden einseitigen, pulsierenden Kopfschmerzen zu Ihnen. Die Kommunikation ist bei einer Sprachbarriere erschwert, es bestehen in der Anamnese – welche nur mit Dolmetscher möglich ist – Hinweise auf psychosomatische Beschwerden. Braucht die Patientin eine kraniale Bildgebung?

Mit dieser Fallvignette hat mich Heiner Averbeck (Link Twitter) mit der Nase auf das naheliegende Thema Bildgebung bei Kopfschmerzen gestoßen, was ja nicht nur für Neurologen, sondern auch für Allgemein- und Notfallmediziner interessant ist.

Grundidee ist es sekundäre Kopfschmerzen, denen eine akut behandlungsbedürftige Erkrankung zu Grunde liegt, aus den viel häufigeren primären Kopfschmerzen „herauszufiltern“. In der Krankenhausneurologie lautet die Antwort auf die oben gestellte Frage und ähnliche Fallkonstellationen oft: „Ach, mach doch ein Bild“ oder „empfehle doch ein ambulantes MRT des Kopfes“. Der Punkt ist nur: Was sagt denn die medizinische Literatur zu diesen Empfehlungen? Ist das reine Bauchgefühl-Medizin oder kann man das mit wissenschaftlichen Daten unterfüttern oder müsste man eigentlich ganz andere Ratschläge aussprechen? Leider ist die Literatur zu dem Thema – sagen wir mal diplomatisch – überschaubar und überwiegend recht alt. Außerdem muss man bei den Veröffentlichungen höllisch aufpassen, welche Konstellation gerade besprochen wird:

  • Die Vorstellung mit akuten Kopfschmerzen
  • Oder die Vorstellung wegen wiederkehrender Kopfschmerzen

Häufigkeit von Kopfschmerzen bei ärztlichen Konsulationen

In einer schon gut 20 Jahre alten Erhebung aus Paris wurden die Leitsymptome von neurologischen Notfallvorstellungen untersucht. Kopfschmerzen machten dabei ca. 8% aller Notfallvorstellungen aus, von denen wiederum 92% primäre Kopfschmerzerkrankungen und 8% symptomatische, sekundäre Kopfschmerzen waren.

nach: Moulin T, Berger, E, et al.: Emergency neurology consultations in the university hospital setting: contribution of the neurologist to inpatient management. Rev Neurol (Paris). 2000 Oct;156(10):839-47.
nach: Moulin T, Berger, E, et al.: Emergency neurology consultations in the university hospital setting: contribution of the neurologist to inpatient management. Rev Neurol (Paris). 2000 Oct;156(10):839-47.

In Hausarztpraxen erfolgen nach einer Arbeit von Carmienke et al. 2-5% aller Konsultationen auf Grund von Kopfschmerzen. Hier liegt der Anteil an symptomatischen Kopfschmerzen sogar nur bei 2%, dafür ist die (bildgebende) Notfalldiagnostik in der Regel auch nicht unmittelbar verfügbar. Interessant ist auch die Umkehrung der Betrachtungsweise: Von den Patienten, die wegen Kopfschmerzen ihren Hausarzt aufsuchen, sind die beiden häufigsten Konsultationsgründe folgende: Ca. 23% kommen auf Grund von Kopfschmerzen nach, bzw. im Rahmen eines Atemwegs-Infektes (also einem symptomatischem Kopfschmerz) und ca. 20% auf Grund einer Migräne (einem primären Kopfschmerz).

Es stellt sich also die Frage: Braucht es eine Bildgebung und wenn ja, wie zeitnah sollte diese erfolgen? Auch – oder gerade – wenn man kein Kopfschmerz-Experte ist braucht man also eine Operationalisierung des Leitsymptoms Kopfschmerzen. Hier können – wie bei den Rückenschmerzen (Link) auch – red flags als Warnsymptome für „was ernstes“ weiterhelfen.

Red and yellow flags

Grundidee der red flags ist es, symptomatische Kopfschmerzen per Anamnese zu detektieren. Die bei der Fragestellung hilfreiche, seit Jahren aber nicht mehr aktualisierte DGN-Leitlinie Diagnostik und apparative Zusatzuntersuchungen bei Kopfschmerzen sagt folgendes:

Bei typischer Klinik [für eine primäre Kopfschmerzerkrankung] und normalem neurologischem Befund ist die Wahrscheinlichkeit von irrelevanten Zufallsbefunden höher als die Wahrscheinlichkeit, einen behandlungswürdigen Befund zu erheben.

Natürlich gibt es auch bei den symptomatischen, sekundären Kopfschmerzen dringlichere und weniger dringliche Krankheitsbilder. Dies versucht man durch die Kategorie yellow flags abzubilden. Auch wenn die Begrifflichkeit das suggerieren scheint diese Unterteilung im englischsprachigen Sprachraum gar nicht so sehr üblich. Dort findet man eher folgendes Akronym, an dem man sich langhangeln kann.

S:Systemische Erkrankungen oder sekundäre Risikofaktoren
N:Neurologische Auffälligkeiten
O:„Onset“ für plötzlichen Beginn (Donnerschlagkopfschmerzen)
O:„Older“ für Alter > 50 Jahre
P:„Pattern change“: Progression vorhandener Kopfschmerzen, Änderung der Kopfschmerzfrequenz oder des Kopfschmerzcharakters.

Ganz prinzipiell muss man sich überlegen, ob einem red und yellow flags bei der Fragestellung als Eselsbrücke wirklich weiterhelfen oder ob es nicht eine einfachere Merkregel gibt, doch dazu unten mehr. Lest erst einmal selbst:

Red Flags

Kopfschmerzen, die auf eine Subarachnoidalblutung oder eine intrazerebrale Blutung oder eine Meningitis hinweisen haben die höchste Abklärungspriorität. Dementsprechend sind der Donnerschlagkopfschmerz und Kopfschmerzen mit akut aufgetretener Fokalneurologie, mit epileptischen Anfällen, einer Visus- und/oder Vigilanzminderung und mit Fieber und Meningismus absolute Notfallindikationen für eine sofortige Bildgebung und weitere Abklärung, zudem Kopfschmerzen, welche zusammen mit Erbrechen ohne sonstige Erklärung hierfür auftreten (Hintergedanke ist auch hier Hirndruck als mögliches Symptom). Dazu kommen noch Kopfschmerzen, die mit klinischen Zeichen eines Glaukomanfalls einhergehen.

Immer noch dringlich – und innerhalb von 24 Stunden abklärungsbedürftig – sind der Literatur nach Kopfschmerzen, die auf eine Riesenzellarteriitis hindeuten, Kopfschmerzen die nach einer atypischen oder länger anhaltenden Migräneaura aufgetreten sind oder Kopfschmerzen bei immunsupprimierten oder tumorkranken Patienten.

Yellow Flags

Hiermit sind Warnzeichen für einen sekundären Kopfschmerz gemeint, aus denen nicht die Notwendigkeit einer unmittelbaren Bildgebung, bzw. einer innerhalb von 24 Stunden, aber eine zeitnahe, resultiert. Je nach Definition und verwendeter Quelle werden hier mitunter auch die Kopfschmerzentitäten des letzten Absatzes hinzugezählt (Hinweise für Riesenzellarteriitis, Kopfschmerzen nach atypischer Migräne usw.). Darüber hinaus gelten als yellow flags anhaltende Kopfschmerzen nach eigentlich unkompliziertem und leichtgradigen Schädel-Hirn-Trauma, lageabhängige Kopfschmerzen, belastungsabhängige Kopfschmerzen (nach Husten/Valsalva, Sex, Sport), therapierefraktäre Kopfschmerzen, chronische Kopfschmerzen (> 3 Monate), Medikamentenübergebrauchskopfschmerzen, Kopfschmerzen in Zusammenhang mit Augenerkrankungen, Zahn-/Kiefergelenkerkrankungen, Nasennebenhöhlenerkrankungen (?!, das würde im Winter in Hamburg zu sehr vielen MRT führen …) und Wirbelsäulenerkrankungen, Kopfschmerzen in Verbindung mit Hirnnervenausfällen, bzw. bei einer Trigeminusneuralgie und Kopfschmerzen im Rahmen metabolischer Veränderungen (nach Hypoxie, bei Blutdruckentgleisungen, …). Dazu kommt noch eine generelle Faustformel, dass bei über 50-jährigen und unter 5-jährigen Patienten mit erstmaligen Kopfschmerzen eine Bildgebung erfolgen sollte, einfach weil die Erstmanifestation einer primären Kopfschmerzerkrankung in dieser Altersgruppe unwahrscheinlich ist.

Risikostratifizierung

Wenn man den Hintergrund dieser Empfehlungen verstehen will, dann muss man sich ein wenig mit den Wahrscheinlichkeiten pathologischer Befunde befassen. Schon in den 1990er Jahren konnte gezeigt werden, dass bei Pat. mit typischer Migräne, welche den IHS-Kriterien entsprach, die Häufigkeit pathologischer Befunde mit 0,2% genauso hoch lag wie in einer Bevökerungsstichprobe ohne Kopfschmerzerkrankungen. Zudem waren auch die 0,2% auffälligen Befunde gar nicht mit der Kopfschmerzerkrankung assoziiert. Bei primären Kopfschmerzen die keine Migräne waren (also im wesentlichen Spannungskopfschmerzen) lag die Quote pathologischer Befunde in der Bildgebung bei 2,4%, auch hier in der Regel ohne fassbare Assoziation zur Kopfschmerzerkrankung. Anders war es bei Kopfschmerzen, die man nicht einer idiopathischen Kopfschmerzerkrankung zuordnen konnte. Hier fand sich bei unauffälligem neurologischen Befund dennoch in 14% ein pathologischer bildgebender Befund, bei auffälligem neurologischen Untersuchungsbefund war die Rate pathologischer bildgebender Befunde noch höher (was ja aber auch zu erwarten ist).

Am Ende hilft es also alles nichts, man muss die häufigsten primären Kopfschmerzerkrankungen kennen und wenn die Kopfschmerzen einer dieser Entitäten entsprechend und der neurologische Befund unauffällig ist, dann bräuchte es (eigentlich) keine Bildgebung.

Die wichtigsten primären Kopfschmerzerkrankungen

Prinzipiell sehr hilfreich bei der Klassifikation von Kopfschmerzen (insbesondere wenn man das nicht so häufig macht) ist die Webseite der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (Link). Hier findet man wirklich alle Kopfschmerzarten sehr systematisch (und formalistisch) auf- und abgearbeitet.

Migräne

Die Migräne ist (wenn man bei der Anamnese genau hinhört) doch häufiger als Spannungskopfschmerzen und in der Gesamtbevölkerung damit unterdiagnostiziert. Dies mag die merkwürdige Beobachtung, dass die Migräneprävalenz bei Neurologen und besonders bei Kopfschmerzspezialisten bis drei Mal höher als in der Allgemeinbevölkerung liegt (dort nämlich bei 16,8% in Deutschland) erklären, einfach weil sie öfters korrekt diagnostiziert wird (vgl. Diener und Evans). Das war bei mir übrigens genauso, ich habe auch erst ganz am Ende des Studiums festgestellt (bzw. wurde mit der Nase drauf gestoßen), dass meine vermeintlichen Spannungskopfschmerzen wohl eine Migräne sind.

Die Internationale Kopfschmerzgesellschaft sagt zur Migräne ohne Aura folgendes (Link):

A. Mindestens fünf Attacken, welche die Kriterien B bis D erfüllen (die 5 Attacken werden aus formalen Gründen für eine auch für Studien ausreichend hohe diagnostische Sicherheit gefordert, im klinischen Alltag kann man durchaus früher die Diagnose stellen)

B. Kopfschmerzattacken, die (unbehandelt oder erfolglos behandelt) 4 bis 72 Stunden anhalten

C. Der Kopfschmerz weist mindestens zwei der folgenden vier Charakteristika auf:

  1. einseitige Lokalisation
  2. pulsierender Charakter
  3. Verstärkung durch körperliche Routineaktivitäten (z.B. Treppensteigen)

D. Während des Kopfschmerzes besteht mindestens eines:

  1. Übelkeit und/oder Erbrechen
  2. Photophobie und Phonophobie

E. Nicht besser erklärt durch eine andere ICHD-3-Diagnose. (das steht immer unter jeder Kopfschmerzklassifikation)

Für die Migräne mit Aura gilt folgendes (Link):

A. Mindestens zwei Attacken, die das Kriterium B und C erfüllen

B. Ein oder mehrere der folgenden vollständig reversiblen Symptome

  1. visuell
  2. sensorisch
  3. Sprechen und/oder Sprache
  4. motorisch
  5. Hirnstamm
  6. retinal

C. Mindestens drei der folgenden sechs Merkmale sind erfüllt:

  1. wenigstens ein Aurasymptom entwickelt sich allmählich über ≥5 Minuten hinweg
  2. zwei oder mehr Aurasymptome treten nacheinander auf
  3. jedes Aurasymptom hält 5 bis 60 Minuten an
  4. mindestens ein Aurasymptom ist einseitig
  5. mindestens ein Aurasymptom ist positiv
  6. die Aura wird von Kopfschmerz begleitet, oder dieser folgt ihr innerhalb von 60 Minuten

D. Nicht besser erklärt durch eine andere ICHD-3-Diagnose.

Anmerkung:

  • Treten während einer Aura zum Beispiel drei Symptome auf, so beträgt die maximal akzeptable Dauer 3 x 60 Minuten. Motorische Symptome können bis zu 72 Stunden anhalten.
  • Eine Aphasie gilt immer als einseitiges Symptom; bei einer Dysarthrie kann, aber muss es nicht so sein.
  • Flimmerwahrnehmungen sowie nadelstichartige Parästhesien sind Positivsymptome einer Aura.

Als typische Auren gelten: Vollständig reversible visuelle Symptome, Sensibilitätsstörungen und/oder Symptome rund um Sprechen/Sprache. Alle anderen Auren, insbesondere motorische Ausfälle oder Hirnstammsymptome sind per Definition eine atypische Aura. Zur Abgrenzung zwischen einer Migräneaura und vorübergehenden Schlaganfallsymptomen hatte ich vor einiger Zeit schon einmal einen extra Blog-Beitrag geschrieben: Kompliziertes was eigentlich ganz einfach ist: Migräneaura vs. TIA

Spannungskopfschmerzen

Spannungskopfschmerzen sind ja die unspektakuläre kleine Schwester der Migräne. Weil sie so unspektakulär sind fordert die Internationale Kopfschmerzgesellschaft auch mehr Attacken als bei der Migräne (und insbesondere der Migräne mit Aura) bevor man von Spannungskopfschmerzen mit hinreichender Sicherheit (für Studienzwecke, s.o.) ausgehen kann: Link. Zudem werden Spannungskopfschmerzen mittlerweile in seltene, häufige und chronische Kopfschmerzen unterteilt (anders als bei der Migräne). Selten sind sie, wenn sie an weniger als 12 Tagen im Jahr auftreten, häufig, wenn sie sich bis zu 14 Tagen im Monat manifestieren und alles darüber hinaus sind dann chronische Spannungskopfschmerzen. Die Klassifikation sieht wie folgt aus:

A. Mindestens 10 Kopfschmerzattacken, die die Kriterien B bis D erfüllen.

B. Die Kopfschmerzdauer liegt zwischen 30 Minuten und 7 Tagen.

C. Der Kopfschmerz weist mindestens zwei der folgenden Charakteristika auf:

  • Beidseitige Lokalisation 
  • Schmerzcharakter drückend oder beengend, nicht pulsierend
  • Leichte bis mittlere Schmerzintensität 
  • Keine Verstärkung durch körperliche Routineaktivität wie Gehen oder Treppensteigen

D. Beide der folgenden Punkte sind erfüllt:

  • Fehlen von Übelkeit oder Erbrechen 
  • Es darf entweder eine Photophobie oder eine Phonophobie, nicht jedoch beides vorhanden sein

E. Nicht besser erklärt durch eine andere ICHD-3-Diagnose.

Trigemino-autonome Kopfschmerzen

Zu den trigemino-autonomen Kopfschmerzen habe ich im Frühjahr 2021 einen ausführlichen Blogbeitrag geschrieben, den ich hier einfach mal verlinke: Tick, Trick und TAK: Trigemino-autonome Kopfschmerzen

Ein Zwischenfazit

Fassen wir also noch mal zusammen: Wenn wir hinreichend sicher sind, dass primäre Kopfschmerzen vorliegen (eben weil diese den gerade durchdeklinierten Definitionen entsprechen) und der neurologische Untersuchungsbefund normal ist, dann benötigen wir (in der Regel) keine Bildgebung. In allen anderen Fällen schon. Ich persönlich finde diese Herangehensweise auch eingängiger als die mit den red und yellow flags. Stellt sich nur noch die Frage, welche Bildgebung soll denn veranlasst werden, wenn denn eine notwendig ist:

CT oder MRT? Welche Bildgebung?

Hier kann man sich folgendes merken: Bei der akuten Hirnblutung ist die CT der MRT eigentlich überlegen, in allen anderen Fällen nicht. Das heißt bei den red flags, bei denen eine unmittelbare Bildgebung erforderlich erscheint (Donnerschlagkopfschmerzen, Kopfschmerzen mit epileptischen Anfällen, Vigilanzminderung oder akuter Fokalneurologie) wird man eine CCT veranlassen, in allen anderen Fällen eher eine MRT.

Bei den akuten Blutungen muss man zudem wissen, dass die CT in den ersten Stunden eine überragende Sensitivität zur Blutungsdetektion hat, insbesondere bei der Subarachnoidalblutung, dann aber rasch weniger sensitiv wird. Als Faustregel können diese Zahlenwerte dienen:

ZeitraumSensitivität CT
8 – 12 Stunden98 – 100 %
< 24 Stunden93 %
> 24 Stunden86 %
> 48 Stunden76 %
> 5 Tage58 %
> 7 Tage50 %

Dies ist der Grund, warum bei mehr als 24 Stunden zurückliegenden Donnerschlagkopfschmerzen in jedem Fall eine Liquorpunktion mit der Frage nach Blutabbauprodukten im Liquor empfohlen wird, wenn die CT nicht wegweisend bleibt. Insbesondere in den ersten 8-12 Stunden nach Donnerschlagkopfschmerz gibt es für eine Liquorpunktion keinen richtigen Grund, auch wenn in vielen (wenn nicht allen Krankenhäusern) die Liquorpunktion bei unauffälliger Computertomographie zum SAB-Ausschluss dazu gehört.

Wo man weiterlesen kann

Carmienke S, Holle-Lee D. Triage bei Kopfschmerz in der Hausarztpraxis: Wann einweisen? Dtsch med Wochenschr. 2019;144(10):651-658. doi:10.1055/a-0759-8052

Diener HC. Warum ist die Migräne bei Neurologen so häufig? InFo Neurologie. 2021;23(11):3-3. doi:10.1007/s15005-021-2144-9

May, A. et al.: S1-Leitlinie Diagnostik und apparative Zusatzuntersuchungen bei Kopfschmerzen, Link,Link pdf, seit 2017 abgelaufen, nicht mehr aktualisiert

Weitere Literatur

Becker WJ, Scott NA, Mhsa CH, RPsych PT. Guideline for primary care management of headache in adults.

Evans RW, Lipton RB, Silberstein SD. The prevalence of migraine in neurologists. Neurology. 2003;61(9):1271-1272. doi:10.1212/01.WNL.0000090628.46508.D4

Evers S, Frese A, Marziniak M. Differenzialdiagnose von Kopfschmerzen. Deutsches Ärzteblatt. Published online 2006.

Moulin T, Berger, E, et al.: Emergency neurology consultations in the university hospital setting: contribution of the neurologist to inpatient management. Rev Neurol (Paris). 2000 Oct;156(10):839-47.

Erster epileptischer Anfall

Neuer Anlauf beim Zurück zum Neurologie-Content mit einem Brot-und-Butter-Neurologie-Thema: Der erste epileptische Anfall im Erwachsenenalter. Die dazugehörige DGN-Leitlinie ist abgelaufen und wird derzeit überarbeitet, parallel ist im vergangenen Jahr ist die SANAD II-Studie erschienen, mit der sich relevante Änderungen bei der First-Line-Medikation ergeben haben. Also muss ein Blogbeitrag her.

Epilepsie, unprovozierte und akut-symptomatische Anfälle

Epileptische Anfälle sind überhaupt nicht selten, 5-10% aller Menschen erleiden irgendwann im Leben einen epileptischen Anfall, viele davon einen Fieberkrampf als Kind oder einen nicht bemerkten epileptischen Anfall im Schlaf. Jedes Gehirn ist in der Lage einen epileptischen Anfall zu machen, nur die Schwelle, ab wann das passiert ist interindividuell unterschiedlich. Es gibt verschiedene Provokationsfaktoren wie metabolische Entgleisungen, Entzüge von GABA- und Gycin-erg wirkenden Substanzen wie Alkohol oder Benzodiazepinen, die zu epileptischen Anfällen führen können. Auch der berühmte Schlafmangel, über dessen Bedeutung durchaus kontrovers diskutiert wird, gehört dazu. In einem sehr sehr frühen brainpainblog-Beitrag hatte ich schon mal etwas zu diesen provozierten epileptischen Anfällen geschrieben, die früher auch Gelegenheitsanfälle oder Okkasionsanfälle genannt wurden und die mittlerweile als akut-symptomatische epileptische Anfälle bezeichnet werden.

Nomenklatur

Von einer Epilepsie spricht man, wenn zwei oder mehr nicht provozierte epileptische Anfälle im Abstand von mehr als 24 Stunden aufgetreten sind oder wenn es zu einem epileptischen Anfall „mit dem Wiederholungsrisiko von zwei Anfällen“ gekommen ist. Das klingt kompliziert, ist es aber nicht, dazu gleich mehr.

Mehrere epileptische Anfälle, die innerhalb von 24 Stunden auftreten heißen Serie epileptischer Anfälle, anhaltende epileptische Anfälle oder Serien bei denen der Patient zwischen den Anfällen das Bewusstsein nicht wiedererlangt Status epilepticus. Um den soll es heute aber nicht gehen, das ist ein eigenes Thema.

Epidemiologie

Die Epilepsie selber hat eine Inzidenz von 40-70/100.000 und eine Prävalenz von 500-900/100.000. Damit haben zwischen 0,5 und 0,9 Prozent der Bevölkerung eine Epilepsie. Diese Angaben sind aber nur bedingt hilfreich, da die Epilepsie-Inzidenz zwei sehr deutliche Altersgipfel hat, einmal im Kindes- und Jugendalter (bedingt durch die idiopathischen Epilepsien und den strukturell-läsionellen durch anlagebedingt und erworbene frühkindliche Hirnschäden) und im höheren Erwachsenenalter durch die dann auftretenden „erworbenen“ strukturellen Läsionen z.B. durch stattgehabte Schlaganfälle, Hirnblutungen oder Hirntumoren.

aus: Stephen, L. J. & Brodie, M. J. Epilepsy in elderly people. Lancet 355, 1441–1446 (2000)
aus: Stephen, L. J. & Brodie, M. J. Epilepsy in elderly people. Lancet 355, 1441–1446 (2000)

Risikostratifizierung

Die Epilepsie-Definition mit den „2 oder mehr nicht provozierten epileptischen Anfällen“ kommt immer so unhandlich daher, hat aber folgenden Hintergrund, der aus den Grafiken aus der Arbeit von Specht und Bien sehr eindrücklich hervorgeht.

aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).
aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Fangen wir mit Grafik d rechts unten an. Nach einem unprovozierten epileptischen Anfall liegt das Wiederholungsrisiko bei ca. 20%, steigt im Laufe von 5 Jahren noch auf 30%. Sobald ein zweiter Anfall auftritt landet man bei einem Wiederholungsrisiko von 60%, welches innerhalb der 5 Jahre Nachbeobachtungszeit auf ca. 70% steigt. Ein dritter Anfall ändert daran aber nichts mehr, hier bleibt das Risiko für einen vierten, fünften usw. Anfall dann gleich. Das ist die Rationale für die „2 oder mehr nicht provozierte epileptischen Anfälle“, die eine Epilepsie definieren.

Unter a sieht man das Wiederholungsrisiko nach mehreren unprovozierten epileptischen Anfällen und nach akut-symptomatischen Anfällen. Während es sich bei den unprovozierten epileptischen Anfällen um die 60% einpendelt, bleibt es bei den akut-symptomatischen Anfällen stabil bei 20%.

Grafik b verdeutlicht, dass der Schlafentzug viel weniger relevant ist, als man oft glaubt und das Wiederholungsrisiko nach einem epileptischen Anfall mit Schlafentzug eher beim nicht-provozierten als beim akut-symptomatischen Anfall liegt. Grafik c ist historisch bedeutsam und zeigt verschiedene Studien, die sich in den 1980er und 1990er Jahren an der Risikostratifizierung versucht haben.

Ob nach einem unprovozierten epileptischen Anfall ein weiterer Anfall auftritt und damit dann formal eine Epilepsie vorliegt ist vom Vorliegen verschiedener Risikofaktoren abhängig, die man sehr gut im Rahmen einer Epilepsie-Abklärung stratifizieren kann. Generell kann man sagen, dass kortikale Läsionen in der MRT, epilepsietypische EEG-Veränderungen und das Auftreten von epileptischen Anfällen aus dem Schlaf heraus weitere epileptische Anfälle wahrscheinlicher machen.

Auch hier hat die Arbeit von Specht und Bien eine hilfreiche Grafik.

aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).
aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Links geht es um die (vermeintlich) idiopathischen epileptischen Anfälle, rechts um die strukturell-läsionellen. Man sieht, wie das Wiederholungsrisiko bei beiden Anfallsentitäten mit auffälligem EEG (a = auffällig, n = normal) oder MRT steigt. Das heißt, sind EEG und/oder MRT auffällig ist es relativ wahrscheinlich, dass eine Epilepsie vorliegt und weitere Anfälle zu erwarten sind, was sich mit der folgenden Grafik deckt, in der man sehen kann, dass eine antikonvulsive Therapie sich vor allem dann rentiert, wenn mehrere Anfälle aufgetreten sind oder die Epilepsie-Diagnostik auffällig geblieben ist.

aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).
aus: Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Epilepsie-Diagnostik

Was gilt es nun zu tun, wenn sich ein Patient nach einem epileptischen Anfall ärztlich vorstellt? Eigentlich ist es ganz banal, man macht das, was man immer macht: Anamnese, körperliche Untersuchung, apparative und laborchemische Diagnostik. Bei all diesen Dingen gibt es ein paar Punkte, auf die es zu achten gilt.

Anamnese

Bei einem epileptischen mit Bewusstseinsverlust erwarten wir in der Regel eine ordentliche mnestische Lücke. Das heißt, eine sofortige Reorientierung spricht eher für eine stattgehabte Synkope oder einen psychogenen nicht epileptischen Anfall (PNEA). Typisch sind Eigenanamnesen, in denen die Patienten berichten, plötzlich oder nach einer Aura das Bewusstsein verloren zu haben und erst beim Eintreffen des Rettungsdienstes, im Rettungswagen oder im Krankenhaus sich erst wieder an die Geschehnisse erinnern zu können. Muskelkater wird nach generalisierten epileptischen Anfällen oft erst am Folgetag berichtet.

Viel hilfreicher ist aber oft die Fremdanamnese. Zum Einen ist bei Anfällen mit Bewusstseinsverlust die Frage nach den Augen des Betroffenen hilfreich, wie die Grafik aus der DGN-Leitlinie verdeutlicht:

aus: Elger C. E., Berkenfeld R. (geteilte Erstautorenschaft) et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017.
aus: Elger C. E., Berkenfeld R. (geteilte Erstautorenschaft) et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017.

Die Augenstellungen bei A1 und A2 (der berühmte Herdblick) sprechen für einen epileptischen Anfall, geschlossene Augen (B) eher für einen psychogenen nicht epileptischen Anfall und nach oben verdrehte, leicht geöffnete Augen (oft mit „flatternden“ Augenlidern) für Synkopen.

Auch das Hautkolorit des Patienten ist oft hilfreich: Gerade bei kardinalen Synkopen sind die Patienten oft aschfahl, bei vasovagalen kaltschweißig. Und schlussendlich kann man nach der Dauer des Anfalls fragen, wobei diese oft grandios überschätzt wird und vor allem dann verwertbar ist, wenn jemand auf eine Uhr geschaut hat. Ein typischer generalisierte epileptischer Anfall dauert 90 bis 120 Sekunden, bei Synkopen wird in der Regel innerhalb von 30 Sekunden das Bewusstsein wiedererlangt, Anfälle über 10 Minuten sind – wenn sie kein Status epilepticus sind, was manchmal echt schwierig zu differenzieren ist – hochverdächtig auf psychogene nicht epileptische Anfälle.

Klinische Untersuchung

Relativ typisch für einen generalisierten epileptischen Anfall ist ein lateraler Zungenbiss, während Zungenbissverletzungen an der Zungenspitze durchaus auch bei Synkopen oder psychogenen nicht-epileptischen Anfällen auftreten können. Des Weiteren lohnt es sich gerade bei jüngeren muskulösen Anfallspatienten per Klopfen eine Wirbelsäulenfraktur unwahrscheinlich zu machen, da diese bei generalisierten (tonisch-klonischen) Anfällen recht häufig auftreten.

Bildgebung

Standard-Bildgebung nach einem stattgehabten epileptischen Anfall, bzw. in der Anfallsabklärung ist heutzutage ein MRT, welches bei nicht zwingend mit Kontrastmittel erfolgen muss. Immer wenn es eine Tumoranamnese gibt und nun einen epileptischen Anfall sollten jedoch KM-Sequenzen angefertigt werden, da Mikrometastasen oder eine Meningeosis carcinomatosa durchaus epileptische Anfälle verursachen kann und in den Sequenzen ohne KM nicht zwingend auffällt.

Bei jüngeren Patienten wird nach anlagebedingten Anomalien gesucht, z.B. eine Temporalhorn-Sklerose oder im Marklager versprengten Kortexinseln (Heterotopien), bei älteren Patienten eher nach abgelaufenen Schlaganfällen, Hirnblutungen und ggfs. nach Tumoren.

EEG

Die Chance im interiktualen EEG – also der EEG-Ableitung nach, bzw. zwischen zwei Anfällen – Pathologien abzuleiten ist nicht besonders hoch. Man schätzt, dass man nur in 20 bis 40% der Fälle nach einem Anfall epilepsietypische Potentiale ableiten kann, die Sensitivität ggfs. vorhandene epilepsietypische Potentiale abzuleiten liegt dann nach drei EEG-Ableitung auch gerade mal bei 70%. Findet man sie, ist das (siehe Risikostratifizierung) ein relativ harter Indikator für das Auftreten weiterer epileptischer Anfälle. Nach derzeitigem Wissensstand sind diese dann bei 77% der Menschen mit einem pathologischen EEG nach einem stattgehabten epileptischen Anfall zu erwarten.

Generalisierte epilepsietypische Muster in einer Referenzableitung zu Cz. Eigene Grafik.
Generalisierte epilepsietypische Muster in einer Referenzableitung zu Cz. Eigene Grafik.

Allerdings haben auch zwischen 0,5 und 2% aller Menschen, die nicht an einer Epilepsie leiden zwischendurch epilepsietypische Muster im EEG und bestimmte Medikamente – v.a. Neuroleptika – führen zu derartigen Entladungsmustern im EEG ohne dass die Patienten an einer Epilepsie leiden (wobei Neuroleptika nahezu alle die „Anfallschwelle“ senken).

Labordiagnostik

Laborchemisch ist vor allem die CK interessant, welche bei generalisierten epileptischen, tonisch-klonischen Anfällen mit einer Sensitivität von bis zu 88% und einer Spezifität von 85 bis 100% zwischen bilateral tonisch-klonischen und psychogenen nicht-epileptischen Anfällen unterscheiden kann, wenn man sie mehr als 12 Stunden nach dem Anfall bestimmt. Bei Synkopen ist die CK auch hilfreich, da ist die Sensitivität mit maximal 75% aber schlechter.

Prolaktin, was noch durch viele Köpfe spukt lässt sich nur in Epilepsiezentren mit entsprechender Expertise sinnhaft bestimmen. Zum Einen benötigt man einen Basiswert, der aber interindividuell unterschiedlich ist und den man typischerweise nur dann bestimmt, wenn man Patienten hinsichtlich des Auftretens epileptischer Anfälle über einen gewissen Zeitraum beobachten will, wie es in Epilepsiezentren mit Video-EEG-Überwachung üblich ist. Eine Erhöhung auf mehr als das Dreifache des Basiswertes 15 bis 20 Minuten nach einem bilateral tonisch-klonischen Anfall hat dabei eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität. Allerdings muss Prolaktin gekühlt ins Labor, umgehend bestimmt werden usw. und das klappt nur, wenn man gut geübte entsprechende Abläufe etabliert hat. Für die Wald und Wiesen-Neurologie ist das dementsprechend nichts, da ist die CK-Bestimmung nach 12 Stunden sinnvoller. Manchmal fällt – als Analogie zum Prolaktin – bei Patienten, die nach einem epileptischen Anfall aufgenommen werden und dort eine typische ZNA-Routine-Labordiagnostik abgenommen wird eine isolierte TSH-Erhöhung auf ohne dass eine Schilddrüsenfunktionsstörung vorliegt, die sich dann im Verlauf rasch normalisiert. Evidenzbasierten ist das aber nicht.

Wann braucht es eine Liquordiagnostik? Die (abgelaufene) Leitlinie hatte sich dazu gar nicht positioniert. Generell kann man sagen, immer wenn eine erregerbedingte oder autoimmun vermittelte Enzephalitis im Raum steht. Verkürzt gesagt also bei

  • jungen Patienten mit psychiatrischer und/oder autonomer Dysregulation und epileptischen Anfällen und
  • bei Patienten mit MRT-morphologischen Veränderungen, die an eine limbische Enzephalitis denken lassen unter dem Verdacht einer Autoimmunenzephalitis
  • bei älteren Patienten mit Fieber, einem Anfall, v.a. wenn postiktual eine Aphasie auffällt mit der Frage vor allem nach einer Herpes-Enzephalitis.

Im Artikel von Malter findet sich passend hierzu folgende Aussage:

Es existieren jedoch keine hinreichenden Daten zur Sinnhaftigkeit einer Liquordiagnostik bei wachen, afebrilen Patienten nach erstem Anfall ohne weiteres fokales Defizit, weshalb diese nicht zwingend empfohlen wird.

Allerdings – wenn man die Indikation zur Liquorpunktion so streng auslegt – wird man durchaus vor allem „mildere“ Virusenzephalitiden und so zeigt die Erfahrung auch einige Autoimmunenzephalitiden verpassen. Momentan hilft vor allem etwas klinische Erfahrung bei der Einschätzung, es ist zu hoffen, dass die neue Leitlinie hier einen Algorithmus vorgibt. Wir halten es in der Regel so, dass wir wenn es eine klare strukturell-läsionelle Ursache gibt (wie einen stattgehabten Schlaganfall) oder wir im EEG bei jüngeren Patienten epilepsietypische Muster passend zu einer juvenilen idiopathischen Epilepsie finden keine Liquorpunktion durchführen, bei den ganz klaren Indikationen (siehe oben) diese in jedem Fall durchführen und bei den Fällen dazwischen sie zumindest niedrigschwellig anbieten.

Antikonvulsive Behandlung

Wann und warum behandeln?

Was sind jetzt Gründe für eine antikonvulsive Behandlung, bei der man ja in der Regel zweimal täglich sehr regelmäßig ein Medikament einnehmen muss? Man kann diese wie folgt zusammenfassen:

  • Ein erhöhtes Rezidivrisiko
  • nicht kausal zu behandelnde, bleibende Anfallsursachen (wie eine Schlaganfallnarbe, eine Hippocampussklerose u.ä.)
  • eine gute Prognose für Anfallsfreiheit unter antikonvulsiver Medikation
  • berufliche Risiken oder Wartefristen bei Epilepsie
  • die Notwendigkeit Auto zu fahren
  • Gefährdung durch Stürze durch die Anfälle, z.B. bei Indikation zur Einnahme einer antikonvulsiven Medikation und
  • die persönliche Präferenz

Womit behandeln? Die blaue oder die rote Pille?

Ganz prinzipiell stehen eine ganze Menge Antikonvulsiva zur Verfügung, mit welchen man Epilepsien behandeln kann. Manche sind nur für die Behandlung primär generalisierter Epilepsien zugelassen, manche nur bei strukturell-läsionellen Anfallserkrankungen und gerade neuere Substanzen nur als And On-Therapie. Einen Überblick gibt diese Tabelle aus der 2017er DGN-Leitlinie, in der auch die in der Literatur oft verwendeten Abkürzungen für die einzelnen Antikonvulsiva aufgeführt sind:

Am Ende ist es aber so wie mit den Opioiden. Jede/r braucht ein Medikament, mit dem sie oder er sich sicher und erfahren fühlt. Noch weiter schränkt sich die Auswahl durch die Leitlinienempfehlungen ein, die im Endeffekt wie folgt lauten:

Medikamente der ersten Wahl sind bei

  • primär generalisierte Epilepsien: Valproat, Topiramat oder Lamotrigin
  • fokale Epilepsien: Levetiracetam oder Lamotrigin

Dazu kommt noch die 2021 erschienene SANAD II-Studie, zu welcher es jeweils eine Publikation für generalisierte und eine für fokale Epilepsien gibt. In beiden Publikationen schnitt das in der Leitlinie noch als gleichwertig angesehene – und im klinischen Alltag oft auf Grund der schnellen Eindosierbarkeit und den fehlenden Medikamenteninteraktionen favorisierte – Levetiracetam schlechter ab als Valproat in der einen und Lamotrigin in der anderen Arbeit ab; und zwar sowohl in der Anfallskontrolle, als auch im Nebenwirkungsprofil. Valproat ist bei primär generalisierten Epilepsien schon signifikant besser wirksam als Lamotrigin, so dass es bei Männern und Frauen im nicht gebärfähigen Alter als erste Option erwogen werden sollte. Beachtet man aber den Rote Hand Brief zu Valproat (Link), so ist Lamotrigin für viele Patienten, bei denen Zeit für die notwendige Eindosierung ist, ein gutes Präparat.

Alles hat ein Ende? Die Sache mit dem Absetzen

Gute Empfehlungen zum Absetzen von Antikonvulsiva gibt es eigentlich nicht. Lange Zeit wurde auf eine Arbeit von 1991 verwiesen, nun ist 2021 eine (relativ kleine) Studie mit 133 Epilepsie-Patienten erschienen (Contento et al.), die das Absetzen von Antikonvulsiva untersucht hat. Patienten die mehr als zwei Jahre anfallsfrei waren und gleich auf das erste Antikonvulsivum angesprochen haben, haben die besten Chancen auch nach einem Absetzversuch anfallsfrei zu bleiben. Setzt man Antikonvulsiva ab, so sollte man das sehr langsam über mehrere Monate tun.

Literatur

Bast, T. et al. Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. Aktuelle Neurol. 44, 603–636 (2017).

Brandt, C. Akut-symptomatische epileptische Anfälle: Inzidenz, Prognose und Aspekte der antiepileptischen Behandlung. Aktuelle Neurol. 39, 480–485 (2012).

Contento M, Bertaccini B, Biggi M, et al. Prediction of seizure recurrence risk following discontinuation of antiepileptic drugs. Epilepsia. 2021;62(9):2159-2170. doi:10.1111/epi.16993

Elger C. E., Berkenfeld R. (geteilte Erstautorenschaft) et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017. (abgelaufen): https://dgn.org/leitlinien/030-041-erster-epileptischer-anfall-und-epilepsien-im-erwachsenenalter-2017/

Malter, M. Erster epileptischer Anfall. DGNeurologie 2, 295–302 (2019).

Marson, A. et al: The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly diagnosed focal epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. The Lancet, 397(10282), 1363–1374. (2021) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00247-6

Marson, A., Burnside, G., Appleton, R., Smith, D., Leach, J. P., Sills, G., Tudur-Smith, C., Plumpton, C., Hughes, D. A., Williamson, P., Baker, G. A., Balabanova, S., Taylor, C., Brown, R., Hindley, D., Howell, S., Maguire, M., Mohanraj, R., Smith, P. E., … Jauhari, P. (2021). The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. The Lancet, 397(10282), 1375–1386. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00246-4/

Specht, U. & Bien, C. Erster epileptischer Anfall im erwerbsfähigen Alter: Prognose-adaptiertes Management. Aktuelle Neurol. 45, 737–748 (2018).

Stephen, L. J. & Brodie, M. J. Epilepsy in elderly people. Lancet 355, 1441–1446 (2000)

Vollmar, C. & Noachtar, S. Bildgebende Diagnostik und EEG in der Differenzialdiagnose epileptischer Anfälle. Nervenarzt 88, 1119–1125 (2017).

Schwere COVID-19-Verläufe bei Kindern

Vorweg: Twitter mal wieder

An folgendem Tweet bin ich bei Twitter hängen geblieben:

Vor allem die Formulierung „brain spongiosis“ machte mich hellhörig, weil das etwas ist, was ich mit Prionen-Erkrankung, wie Creutzfeldt-Jakob (Link Wikipedia) oder BSE (Link Wikipedia) verbinde. In deutschsprachigen Accounts wurde das ganze dann auch wie folgt kommentiert:

oder

Ganz kurzer Exkurs: Bei der in den Drukos von Frau Dr. Werner per Screenshot einer NDR-Seite erwähnten Arbeit aus Lübeck handelt es sich um die hier besprochene: Link.

Auf jeden Fall hat mich das angetriggert. Also habe ich das Paper mal gelesen. Und dann noch gleich ein anderes, welches die Autoren als Quelle angeführt haben und was eigentlich noch interessanter klang. Worum geht es also?

Ein Fallbericht aus Brasilien

Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046

Diese Arbeit ist in einem „Regional-Ableger“ von Lancet erschienen, eingereicht wurde sie im Juni 2021, veröffentlicht im August 2021. Es handelt sich um einen Fallbericht, die Autoren sind alle in Rio de Janeiro tätig, stammen überwiegend aus der Pathologie und Neuropathologie. Das Paper arbeitet den tragischen Verlauf eines 14 Monate alten Mädchens auf, welches in einem brasilianischen Krankenhaus an einer COVID-Infektion verstorben ist.

Der klinische Fall

Das Mädchen habe sich nach der Geburt bis zu einem Alter von 10 Monaten normal entwickelt. Dann sei eine Gedeihstörung aufgetreten, es kam zu Erbrechen, einer (Muskel-)Hypotonie (also keinem niedrigen Blutdruck) und zum Auftreten von epileptischen Anfällen. Eine erste stationäre Behandlung erfolgte unter der Verdachtsdiagnose eine viralen Meningitis, wobei zu diesem Zeitpunkt keine weiterführende diesbezügliche Diagnostik erfolgt sei. In den Monaten darauf, sei es zu drei weiteren stationären Aufnahmen auf Grund sehr ähnlicher Symptome gekommen. Bei der insgesamt vierten stationären Aufnahme fiel ein pathologisch verlangsamtes EEG auf, erst dann wurde eine Liquoruntersuchung durchgeführt, welche aber unauffällig verblieb. Das Mädchen wurde mit einem (aus der Sicht eines westeuropäischen Erwachsenen-Neurologen sehr veraltet anmutenden) Antiepileptikum (Phenobarbital) entlassen. Einen Monat später wurde das Mädchen wieder (nun zum fünften Mal) stationär aufgenommen. Wieder war Erbrechen das Hauptsymptom, zudem wurden unwillkürliche repetitive Bewegungen der linken Körperseite beobachtet, zudem eine Parese der Nacken- und Schultermuskulatur mit der Unfähigkeit den Kopf zu halten, einer ausgeprägten Haltungsinstabilität auf Grund der muskulären Hypotonie und dem klinischen Bild einer Pneumonie mit leicht erniedrigter Sauerstoffsättigung bei aber noch unauffälligen Entzündungsparametern. Acht Tage nach Aufnahme wurde eine Computertomographie durchgeführt, welche abnorm weite Seitenventrikel und einen erweiterten dritten Ventrikel zeigte. Die erste Verdachtsdiagnose war nun Hirndruck bei einer angenommenen Liquorabflussstörung. Zudem fand sich eine kaum abgrenzbare Mark-Rinden-Differenzierung (Link CT-Aufnahmen aus dem Paper), wie man sie bei Hypoxien sieht. Zu diesem Zeitpunkt war das Kind wach und unter Sauerstoffgabe stabil. Zwei Wochen nach stationärer Aufnahme kam es zu einer raschen Verschlechterung des Zustandes, es wurde per PCR eine SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen, nach anfänglich weiter stabilem Verlauf kam es dann zu einer raschen klinischen Verschlechterung mit Multiorganversagen und Sepsis, an welcher das Mädchen schlussendlich verstarb.

Die Autoren führen eine Tabelle an, in denen sie erhobene Laborparameter zu verschiedenen Zeitpunkten darstellen. Eine Synopsis der wichtigsten Parameter habe ich hier noch einmal zusammengestellt:

Normalwerte // Tage nach Aufnahme41014172325
Hb11,1-14,1 g/dl16,612,312,39,910,110,6
Thrombozyten200-550 x 103/µl304343295383393
Leukozyten6-16 x 103/µl15,720,232,717,524,635,8
Kreatinin0,3-08 mg/dl0,40,40,30,30,30,3
Harnstoff 10-50 mg/dl251427221317
CRP0-5 mg/l20,86,126,7108,1
nach: Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046

Betrachtet man die Laborwerte, so scheint die systemische Entzündungsreaktion an Tag 10 nach stationärer Aufnahme begonnen zu haben, eine erste relevante CRP-Erhöhung ist erst eine Woche später messbar. LDH oder Ferritin als typische bei COVID-19 erhöhte Parameter wurden nicht bestimmt oder nicht berichtet.

Anderthalb Tage nach dem Versterben erfolgte eine Autopsie. Die Ergebnisse der Autopsie machen den Hauptteil des Papers aus.

Die Autopsie-Ergebnisse

Hier fasse ich die wesentlichen Ergebnisse möglichst kurz zusammen. An dem verstorbenen Kleinkind wurde eine komplette Autopsie inclusive neuropathologischer Untersuchung durchgeführt. In den Lungen zeigte sich das Vollbild einer COVID-Pneumonie mit interstitiellen Infiltraten, aber auch kleinen Lungenembolien und Einblutungen in das Lungengewebe. Es fanden sich eine Speiseröhren- und Magenschleimhautentzündung, eine Fettleber (mit 14 Monaten !?) und hier auch Lymphozyteninfiltraten, eine schwere Nekrose der gesamten Bauchspeicheldrüse und eine diffuse Nierenschädigung (auch hier mit kleinen Thromben). Das Gehirn war um ein Drittel leichter als das Normgewicht in dem Alter, die Erweiterung der Liquorräume – welche in der CT aufgefallen war- stellte sich als e vacuo-Erweiterung (also durch eine Hirnatrophie und nicht durch einen Hydrozephalus) heraus. Es fiel eine kortikale Atrophie auf, zudem ausgedehnte Nekrosen in den Temporallappen, bei denen das Hirngewebe als „extremely soft“ beschrieben wurde. Während das Kleinhirn normal erschien, imponierte die Pons atrophiert. Riechhirn und Riechnerven konnten auf Grund der Nekrosen nicht entnommen werden.

Mikroskopisch fiel neuropathologisch in vielen Regionen der Großhirnrinde eine laminare kortikale Nekrose (Link Radiopedia) auf, wie sie bei Hypoxien gesehen wird, allerdings auch ein diffuses Hirnödem und ubiquitäre Einsprossungen kleinster Gefäße mit perivaskulären Lymphozytenansammlungen. Nekrosen von Nervenzellen wurden auch in den Stammganglien und dem Thalamus beobachtet, dort teilweise schon mit einer reaktiven Gliose und mit der Eingangs erwähnten „spongiosis“, auf die aber nicht weiter eingegangen wird. Darüber hinaus fanden sich eine Entzündung der weichen Hirnhäute und eine diffuse Mikroglia-Aktivierung.

SARS-CoV-2-RNA konnte erwartungsgemäß in der Lunge nachgewiesen werden, im Gehirn im Epithel des Plexus choroideus (Link Wikipedia) und weniger in den Ventrikeln. Spike-Protein ließ sich in einzelnen Kortexzellen nachweisen, darüber hinaus aber nicht, was sich – ebenso wie die neuropathologischen Befunde der Mikrogliaaktivierung und die der lymphozytären Infiltrationen – mit den Ergebnissen anderer neuropathologischer Arbeiten, wie der aus Hamburg deckt (ich hatte das mal in dem Blogbeitrag zur Frage der Neurotropie von SARS-CoV-2 erläutert, Link). Generell ließen sich bei der Autopsie in anderen Organen deutlich weniger Viruskopien nachweisen, als in Lunge und Großhirn, dort allerdings vor allem in den Gefäßwänden des Plexus choroideus und mittleren bis kleinen Arterien:

We found that SARS-CoV-2 infection was restricted at the lumina of ChP capillaries and medium-sized blood vessels.

Die Zusammenfassung

Und hier wird es meines Erachtens wichtig für die Einordnung. Die Autoren schreiben nämlich:

The child’s brain presented severe cortical neuronal loss, macrophage activation, and reactive gliosis, which are expected in encephalopathies. The encephalopathy reported here might have been related to hypoxia, secondary to both prolonged seizures and severe pneumonitis. A putative pre-existing condition (not diagnosed in life) contributing to this clinical status cannot be ruled out. Although we cannot determine the relative contribution of SARS-CoV-2 infection to our patient’s encephalopathy, a recent study reported similar neurological complications of COVID-19 in previously healthy children, with or without co-infections.

Auf das erwähnte Paper geh ich gleich noch ein, das ist nämlich sehr interessant. Weiter schreiben die Autoren:

Therefore, it is possible that our patient’s SARS-CoV-2 infection substantially exacerbated a previously undiagnosed encephalopathy caused by a pre-existing condition

In den „Conclusions“ heißt es dann noch einmal:

The severe encephalopathy reported here could have resulted from recurrent seizures due to an undiagnosed aetiology. Despite the putative prior encephalopathy, we cannot ignore its possible exacerbation due to SARS-CoV-2 infection.

Zusammenfassend handelt es sich um einen tragischen Fall eines – so verstehe ich die klinische Schilderung zumindest – schwer kranken Kindes, welches an einer zu Lebzeiten nicht diagnostizierten Enzephalopathie unklarer Genese gelitten hat. Diese scheint sich mit dem 10. Lebensmonat manifestiert zu haben und zu den epileptischen Anfällen, der Hirnatrophie und der Bewegungsstörung beim fünften stationären Aufenthalt geführt zu haben. Dieses sehr kranke Kind ist dann an einer fulminant verlaufenden COVID-19-Erkrankung verstorben. So ist das in den Tweets und den Drukos darunter aber nicht kommuniziert worden.

Eine Kinder-Bildgebungs-Studie

Lindan, C. E., Mankad, K., Ram, D., Kociolek, L. K., Silvera, V. M., Boddaert, N., Stivaros, S. M., Palasis, S., Akhtar, S., Alden, D., Amonkar, S., Aouad, P., Aubart, M., Bacalla, J. A., Barbosa, A. A., Basmaci, R., Berteloot, L., Blauwblomme, T., Brun, G., … Vézina, G. (2021). Neuroimaging manifestations in children with SARS-CoV-2 infection: a multinational, multicentre collaborative study. The Lancet Child & Adolescent Health, 5(3), 167–177. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30362-X

Auf diesen Artikel verweisen die Autoren des Fallberichts mehrfach und ich fand ihn ernsthaft interessant und vorstellenswert.

Die Eckdaten

In dieser kleinen Studie wurden neuroradiologische Bilddaten von insgesamt 38 Kindern mit COVID-19-Erkrankungen und neurologischen Komplikationen systematisch ausgewertet. Die Autoren konnten mehrere Erkrankung-Kategorien herausarbeiten. So beschreiben sie

  • ADEM-ähnliche Erkrankungen in 16 Fällen
  • eine Myelitis in 8 Fällen
  • eine Radikulitis oder Hirnnervenneuritis bei 13 Patienten
  • Balkenläsionen in 7 Fällen, vor allem im Splenium (dem hinteren Anteil des Balkens, Link Wikipedia)
  • und Myositiden bei 4 Kindern
  • 34 Fälle hatten ein gutes Outcome, 4 Kinder sind jedoch an den ZNS-Komplikationen, bzw. Infektionen des ZNS verstorben

Klinische Verläufe

ADEM-ähnliche Verläufe

Das Thema ADEM (akute demyelinisierende Enzephalomyelitis) hatten wir zuletzt mehrfach, einmal als Folge der Masern-Infektion (Link) und einmal als „klassische“ Impfnebenwirkung (Link). Die in dieser Studie betrachteten ADEM-ähnlichen Erkrankungsbilder waren oft bilateral und reichten von sehr ausgedehnt bis sehr klein und dezent. Die umfangreiche Antikörpertestung im Liquor der Kinder mit ADEM-artigen Veränderungen im Gehirn blieb bei 10 Kindern unauffällig, ein Kind hatte Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren und ein Kind Antikörper gegen MOG. Schwer verlief der Fall des Kindes mit der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zusätzlich zur COVID-Erkrankung. Von anderen Virusinfektionen ist die Triggerung von Autoimmunenzephalitiden bekannt, der Klassiker in der Neurologie ist die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis nach einer Herpes-Enzephalitis (siehe z.B. Hacohen et al.).

Myelitiden

Aufmerksamen Bloglesern wird auffallen, dass die Myelitiden als zweite häufige „klassische“ Impfkomplikation gelten, nun aber auch hier als häufige Komplikation auftauchen. Die Myelitiden verliefen – wie die ADEM-Fälle – ebenfalls durchaus unterschiedlich. In einem Fall wurde eine langstreckige, schwere Myelitis berichtet, die mich eher an eine spinale Ischämie (Link Wikipedia) oder eine NMO-Spektrumerkrankung (Link Wikipedia) erinnert und die – passend zu einer spinalen Ischämie – defekthaft mit schwerem Querschnittssyndom und deutlicher Rückenmarks-Atrophie im weiteren Verlauf ablief. Ein Kind mit einer tödlich verlaufenden TBC a.e. als Sekundärinfektion (siehe unten) entwickelte eine schwere Myelitis. In den anderen Fällen handelte es sich eher um „typische“ para- und postinfektiöse Myelitiden mit eher gutartigem Verlauf.

Radikulitiden und Hirnnervenneuritiden

Und das ist dann die dritte „typische“ Impfnebenwirkung (zur Einordnung, warum das so ist, kommen wir gleich). Die Entzündung der Nervenwurzeln und der Hrinnerven verliefen mild.

Balkenläsionen

Die Balkenläsionen im Splenium scheinen von der MR-Morphologie zum Teil entzündlich vermittelt und zum Teil ischämischer Genese zu sein. Die Prognose war ingesamt günstig, die Kinder, die sich nicht komplett erholten, hatten melde Restsymptome.

Die tödlich verlaufenden Fälle

Zwei zuvor gesunde Kinder sind an einer ZNS-Tuberkulose verstorben. Dies ist sehr ungewöhnlich, die Autoren spekulieren daher darüber, dass die Infektion von Plexus choroideus und Gefäßen, die zu den Ventrikeln ziehen, eine sekundäre Einwanderung von Tuberkulose-Bakterien in das ZNS ermöglicht haben. Bei den anderen beiden Kindern führte einmal eine Varizella-Zoster-Infektion mit Enzephalopathie zur stationären Aufnahme, die Diagnose einer SARS-CoV2-Infektion wurde erst im Verlauf gestellt, es kam zu einer zusätzlichen MRSA-Sepsis (Link Wikipedia). Bei dem vierten Kind kam es zu einer bakteriellen Meningitis mit Begleitvaskulitis.

Was haben ADEM, Myelitis und Radikulitis hier zu suchen?

Es scheint, dass diese Erkrankungen besonders typische neurologische Manifestationsorte einer überschießenden Autoimmunreaktion sind. Daher sieht man sie sowohl post- und paarinfektiös, als auch nach Impfungen und daher bei Kindern mehr als bei Erwachsenen mit dem „trägeren“ und „langsameren“ Immunsystem.

Ein Fazit, bzw. drei

Die erste Botschaft muss (mal wieder) lauten: Vereinfachen und verkürzen, auch diese Artikel taugen hierfür nicht. Es ist und bleibt ein typisches Twitter-Problem, dass sowohl Zeichenbegrenzung als auch Lager-, bzw. Bubble-Bildung das Vereinfachen begünstigen.

Das zweite Fazit lautet: Artikel lesen (und nicht nur die Überschrift oder das Abstract) lohnt sich. Hier kann ich allen vor allem den zweiten Artikel empfehlen, der auch sehr schöne, einprägsame radiologische Aufnahmen enthält. Und es ist – wie eigentlich alle COIVD-Paper – ein open access-Artikel.

Und zu guter letzt: Ja, gemessen an der Zahl der vielen, vielen Infektionen verläuft COVID-19 bei vielen, vielen Kindern recht mild und harmlos (soweit wir wissen). Aber eben nicht bei allen und alleine in diesen beiden Artikeln werden Fälle von fünf Kindern geschildert, die an COVID-19, bzw. Komplikationen der COVID-Erkrankung verstorben sind. Und es wurden 34 weitere Fälle geschildert, bei denen ernsthafte – wenn auch oft gut ausheilende – neurologische Komplikationen aufgetreten sind. Das führt zu Hospitalisierung, Angst und Anspannung sowohl bei den Kindern als auch bei ihren Eltern. Berücksichtigt das bei eurer Impfentscheidung. Auch hier gilt m.E. Wut und Bockigkeit sind am Ende schlechte Ratgeber.

PS: Was es nun mit der brain spongiosis auf sich hatte, bleibt weiterhin unklar.

Wo man weiterlesen kann

Hacohen, Y., Deiva, K., Pettingill, P., Waters, P., Siddiqui, A., Chretien, P., Menson, E., Lin, J.-P., Tardieu, M., Vincent, A., & Lim, M. J. (2014). N -methyl- D -aspartate receptor antibodies in post-herpes simplex virus encephalitis neurological relapse. Movement Disorders, 29(1), 90–96. https://doi.org/10.1002/mds.25626

Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046

Lindan, C. E., Mankad, K., Ram, D., Kociolek, L. K., Silvera, V. M., Boddaert, N., Stivaros, S. M., Palasis, S., Akhtar, S., Alden, D., Amonkar, S., Aouad, P., Aubart, M., Bacalla, J. A., Barbosa, A. A., Basmaci, R., Berteloot, L., Blauwblomme, T., Brun, G., … Vézina, G. (2021). Neuroimaging manifestations in children with SARS-CoV-2 infection: a multinational, multicentre collaborative study. The Lancet Child & Adolescent Health, 5(3), 167–177. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30362-X

SARS-CoV-2 als möglicher Auslöser von Neurodegeneration

Führt eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu bleibenden kognitiven Störungen und erhöht sie eine spätere Entwicklung einer neurodegenerativen Erkrankung? Dieses Thema zieht sich seit dem Spätsommer 2020 durch die wissenschaftliche Diskussion, auch und insbesondere bei der Frage, ob man eigentlich mild verlaufende COVID-Infektionen wie bei Kindern und Jugendlichen nicht einfach zulassen sollte oder ob man das unbedingt verhindern muss.

Klar ist, bei einem relativ neuen Virus kann es keine definitiven Aussagen geben. Es ist vielmehr eine Suche nach Indizien, die sich derzeit auftut. Dabei gibt es verschiedene Hauptargumentation-Linien.

Die Indizien

Neuropsychologische Defizite durch eine SARS-CoV-2-Infektion

Ein Ausgangspunkt der Frage von kognitiven Defiziten ist häufig die Arbeit von Hampshire et al., die ich ja auch schon einmal im Long Covid-Artikel vorgestellt hatte. Hier wurde eine IQ-Abnahme um bis zu sieben Punkte durch eine COVID-Infektion postuliert. An der Studie gibt es durchaus ernstzunehmende methodische Kritik (das kann man ebenfalls im verlinkten Blogbeitrag nachlesen), sie ist nach meiner Wahrnehmung in der Folge auch in der wissenschaftlichen Diskussion etwas in der Versenkung verschwunden.

Eigentlich interessanter, wenn auch vom Patientenumfang deutlich kleiner, ist eine Untersuchung aus dem UKE. Hier wurden 18 Probanden, die eine milde bzw. moderate COVID-Infektion durchgemacht hatten im Mittel 85 Tage nach der Infektion neuropsychologisch getestet, zudem sind umfangreiche laborchemische Tests erfolgt. Verglichen wurde die Kohorte mit 10 gesunden Kontrollprobanden. Die COVID-Erkrankten schnitten erheblich schlechter in einem standardisierten Test für leichte kognitive Störungen ab, als die Kontrollgruppe. Es bestand keine Assoziation zu typischen Long Covid-Symptomen, ebenso wenig zu den umfangreichen untersuchten immunologischen Laborparametern, der gemessenen Viruslast bei der Diagnose der COVID-Erkrankung oder zur Schwere des Krankheitsverlaufes und den erhaltenen Medikamenten. Die Autoren ziehen zunächst den Vergleich zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen, z.B. nach EBV-Infektion oder Influenza (siehe auch hier), stellen dann aber fest:

Our data indicate that neurocognitive deficits after recovery from COVID-19 are independent from fatigue and mood alterations and therefore might be different from the classical post-viral syndrome (Perrin et al., 2020) but a specific post-COVID-19 manifestation.

Der erwähnte Artikel von Perrin et al. ist ein letter to the editors, in dem ein Fallbericht eines Long Covid-Syndroms geschildert wird (Link)

Ich bin mir allerdings nach den Recherchen zum Thema Long Covid nicht so sicher, ob man diese Unterscheidung klinisch sauber machen kann. Nahezu alle Studien zu Long Covid haben bei der Symptomabfrage Mehrfachnennungen erlaubt (was ja auch Sinn macht), aber nirgendwo wird ersichtlich, dass es eine Trennung der Angabe von kognitiven Defiziten mit und ohne Assoziation mit chronischer Erschöpfung gegeben hat. Dazu kommt, dass die Autoren ja betonen, dass die Defizite zum großen Teil subklinisch waren und von den Probanden gar nicht unbedingt bemerkt wurden. Bei den Long Covid-Studien (und auch Untersuchungen zu anderen postinfektiösen Erschöpfungssyndromen) geht es aber in der Regel um subjektiv bemerkte Beschwerden.

Wo man weiterlesen kann

Hampshire, A., Trender, W., Chamberlain, S. R., Jolly, A. E., Grant, J. E., Patrick, F., Mazibuko, N., Williams, S. C., Barnby, J. M., Hellyer, P., & Mehta, M. A. (2021). Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19. EClinicalMedicine, 000, 101044. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101044

Woo, M. S., Malsy, J., Pöttgen, J., Seddiq Zai, S., Ufer, F., Hadjilaou, A., Schmiedel, S., Addo, M. M., Gerloff, C., Heesen, C., Schulze Zur Wiesch, J., & Friese, M. A. (2020). Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19. Brain Communications, 2(2), 1–9. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa205

Die PET-Studien

Im Beitrag zur Pathogenese von Long Covid (Link) hatte ich eine der mittlerweile mehreren PET-Studien zum Thema Neuro-COVID schon einmal vorgestellt: Die Arbeit von Hosp et al. und die Anschluss-Studie von Blazhenets et al..

Kurz zusammengefasst wurden 29 schwer betroffene COVID-Patienten im Schnitt einen Monat nach Infektion per FDG-PET untersucht, ebenso eine alterskorrelierte Kontrollgruppe. Herausgefunden wurde ein für neurodegenerative Erkrankungen untypisch verteilter Glukose-Hypometabolismus mit frontaler und parietaler Betonung, einhergehend mit kognitiven – nicht delirtypischen – Defiziten. In einer Folgeuntersuchung nach sechs Monaten waren kognitive Beschwerden und Hypometabolismus teilregredient. Eine kleinere Studie (Morand et al.) mit sieben Kindern, die ein ähnlichen Hypometabolismus zeigten, sorgte für wilde Diskussionen in den sozialen Netzwerken. Größte Schwäche der Kinder-Studie ist die fehlende Kontrollgruppe und die nur bei drei der sieben Kinder bestätigte COVID-Infektion.

Was die Autoren der PET-Studien betonen, ist in der Regel ein COVID-spezifisches Hypometabolismus-Muster und die fehlenden neuropsychologischen Befunde, die auf ein bestehendes Delir hindeuten würden. Dies steht allerdings im diametralen Widerspruch zu einer großen Metaanalyse über COVID-induzierte neuropsychologische und psychiatrische Folgen (Rogers et al.), in der ein Delir bei 27,9% aller COVID-Patienten eines der häufigsten Symptome war.

Wo man weiterlesen kann

Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009

Morand, A., Campion, J. Y., Lepine, A., Bosdure, E., Luciani, L., Cammilleri, S., Chabrol, B., & Guedj, E. (2021). Similar patterns of 18F-FDG brain PET hypometabolism in paediatric and adult patients with long COVID: a paediatric case series. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05528-4

Rogers, J. P., Chesney, E., Oliver, D., Pollak, T. A., McGuire, P., Fusar-Poli, P., Zandi, M. S., Lewis, G., & David, A. S. (2020). Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. The Lancet Psychiatry, 7(7), 611–627. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0

Die MRT-basierte Studie

Eine der faszinierendsten Arbeiten zu dem Thema ist meines Erachtens ein Paper, was bislang nur als Preprint existiert. Das Konzept der Autoren war, sich der UK Biobank (Link englische Wikipedia) und der darin hinterlegten MRT-Aufnahmen zu bedienen, die vor der COVID-Pandemie angefertigt wurden. 401 Biobank-Teilnehmer mit einer zwischenzeitlich erlittenen COVID-19-Infektion und eine Kontrollgruppe von 384 Probanden wurden nach ein zweites Mal per cMRT untersucht, im Schnitt 3 Jahre nach der Erstuntersuchung. Untersuchungs- und Kontrollgruppe wurden für folgende Confunder angeglichen: Die Vorerkrankungen Blutdruck und Diabetes mellitus, den Body-Mass-Index, den sozioökonomischen Status und für den Sucht- und Genussmittelkonsum Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum. Die Studienteilnehmer mussten einen neuropsychologischen Test (trail making test) absolvieren.

Die MRT-Aufnahmen vor und nach der COVID-Infektion wurden automatisiert ausgewertet und statistisch aufbereitet. Mit diesen Verfahren (also keiner klassischen Befundung, bei der sich ein Radiologe beide Aufnahmen anschaut und vergleicht) konnten eine Abnahme der Dicke der grauen Substanz im linken orbitofrontalen und beidseitigen parahippocampalen Kortex, sowie im Bereich des Riechhirns bei den SARS-CoV-2 positiven Probanden gezeigt werden. Es schnitten die SARS-CoV-2 positiven Studienteilnehmer deutlich schlechter als die Kontrollgruppe in der neuropsychologischen Testung ab. Je kränker und älter die Probanden waren, desto deutlicher war der Effekt. Eine Erholung im engeren Sinne ließ sich nicht beobachten, eine länger zurückliegende Infektion hatte keinen Einfluss auf die Untersuchungsergebnisse.

Die Autoren durchdenken zwei mögliche Erklärungsmodelle für ihre Beobachtungen: Eine neuronale Degeneration, ausgehend vom Riechhirn (bei dem eine SARS-CoV-2-Infektion auf Grund der häufigen Hyposmie gemeinhin angenommen wird). Durch die verschiedenen Faserverbindungen, die vom Riechhirn ausgehen, müsste nicht mal eine weitergehende ZNS-Infektion stattfinden. Ein ähnliches Degenerationsmuster wurde für Influenza-Viren in der Vergangenheit schon gezeigt. Die zweite Hypothese ist eine ausgeprägte (auto)inflammatorische Reaktion (der berühmte Zytokinsturm).

Wo man weiterlesen kann

Douaud, G., Lee, S., Alfaro-Almagro, F., Arthofer, C., Wang, C., Lange, F., Andersson, J. L. R., Griffanti, L., Duff, E., Jbabdi, S., Taschler, B., Winkler, A., Nichols, T. E., Collins, R., Matthews, P. M., Allen, N., Miller, K. L., & Smith, S. M. (2021). Brain imaging before and after COVID-19 in UK Biobank. MedRxiv : The Preprint Server for Health Sciences. https://doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690

Spike-Protein und ß-Amyloid: Theoretische Betrachtungen

Wie es manchmal so ist, wurde immer wieder eine sehr theoretische und aus der Grundlagenforschung stammende Arbeit zu dem Thema zitiert, die man aber einmal einordnen muss, da sie sonst vor allem Fragen hinterlässt. In der Kurzversion des Blogbeitrages (Link) hatte ich schon mal etwas dazu geschrieben.

Die Arbeit von Idrees und Kumar hat mit einer Computersimulation mit dem HDOCK server (einer webbasierten Lösung, mit der Proteininteraktionen simuliert werden können, Link pubmed) mögliche Interaktionen und Bindungen zwischen dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 und den vier Proteinen, welche wir von den neurodegenerativen Erkrankungen kennen (ß-Amyloid, tau-Protein, a-Synuclein und TDP-43, hier kann man zu dem Thema neuropathogene Proteine etwas weiterlesen) ermittelt. Es handelt sich also um ein theoretisches Computer-Experiment. Heraus kam, dass das Spike-Protein durchaus mit den neurodegenerativen Proteinen interagieren und auch an diese mit einer erhöhten Affinität binden kann. Die Autoren verweisen auf eine andere Arbeit, die die Induktion von neurodegenerativen Erkrankungen durch verschiedene Virusinfektionen nahegelegt habe (Zhou et al., zu der ich weiter unten noch was schreibe) und schlussfolgern, dass es sich mit SARS-CoV-2 ähnlich verhalten könnte.

Wo man weiterlesen kann

Idrees, D., & Kumar, V. (2021). SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications, 554, 94–98. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.100

ACE und Neuro-COVID

Im Long Covid-Blogthema ging es schon einmal um das die Bindung des Spike-Proteins an ACE-Rezeptoren (hier kann man dazu weiterlesen, Link), aber wenn man das Thema Neurodegeneration und Covid verstehen möchte, muss man sich wohl oder übel etwas näher damit beschäftigen. Sehr empfehlenswert sind dazu die Review-Paper von Miners et al. und von Pacheco-Herrero et al.. Beide Autorengruppen geben einen umfassenden Überblick über die angenommenen Mechanismen zur möglichen Neurodegeneration verstärkenden von SARS-CoV-2. Das Thema ist sehr theoretisch und grundlagenforschungslastig, aber ich versuch mal mein bestes:

Der Schlüssel für die Invasion von Körperzellen durch SARS-CoV-2 ist die Bindung des Virus an das Angiotensin-konvertierende Enzym-2 (ACE-2). ACE-2 wird auf vielen Neuronen exprimiert, auch und insbesondere im Riechhirn, im Hippocampus und generell im Temporallappen, zudem auf vielen Gliazellen. Aus Tierexperimenten weiß man zudem, dass das SARS-1-Virus den Nervus vagus infiltrieren und hier retrograd in den Hirnstamm gelangen kann. Dieser retrograde axonale Transport ist ja ein Phänomen, welches sehr viele Viren beherrschen (nicht nur Tollwut-Viren und Viren der Herpesgruppe) und mit dem sich viele Viren durch den Körper „bewegen“. Es ist naheliegend, dass wenn SARS-1-Virus das kann, SARS-CoV-2 derartige Features auch beherrscht, v.a. weil in Autopsie-Studien vereinzelt SARS-CoV-2 im Hirnstamm und häufig (z.B. Matschke et al.) dort eine lymphozytäre Infiltration und Mikrogliaaktivierung nachgewiesen wurde, die ja in der Regel eine Reaktion auf irgendetwas andere ist, z.B. eine massive Immunreaktion.

Einen guten Hinweis in diese Richtung gibt die Arbeit von Heneka et al.. Die Autoren beschreiben die vielen verschiedenen Zytokine, die v.a. bei schweren COVID-19-Verläufen nachgewiesen wurden, namentlich: Interleukin-1β, Interleukin-2, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-4, Interleukin-10, Interleukin-18, Interferon-γ, C-reaktives Protein, Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Interferon-γ, CXCL10, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage inflammatory protein 1-α und Tumornekrosefaktor-α bei parallel aber abfallenden T-Zell-Spiegeln im Blut, welche man aus der häufigen Leukopenie ableiten könne und die Aktivierung von Inflammasomen, (Link Wikipedia), also von Proteinkomplexen, die Entzündungsreaktionen auslösen können. Besonders der Protein-Komplex mit dem klangvollen Namen NLRP3 wurde auch bei anderen schweren Erkrankungen (v.a. bei Sepsis-Patienten, aber auch bei Influenza-Infektionen) als ein wesentlicher Bestandteil in der Pathogenese identifiziert und ist in Laborexperimenten mir einer Induktion von Peptid-Ablagerungen wie Amyloid-ß assoziiert gewesen. Die Autoren leiten daraus eine mögliche Induktion von Demenzerkankungen durch SARS-CoV-2 ab, beziehen sich aber klinisch v.a. auf die Assoziation von NLRP3 bei der Sepsis mit Neurodegeneration.

Mit der Infektion mit SARS-CoV-2 scheint es zu einer Spaltung von ACE-Rezeptoren und einer Internalisierung dieser zu kommen, wodurch dem Körper weniger ACE-Rezeptoren zur Verfügung stehen. Dies führt zu Ungleichgewichten im Renin-Angiotensin-System (Link Wikipedia), welches durch ACE je wesentlich gesteuert wird. Der Theorie nach führt das zu Endothelschäden und einer Dysfunktion der kleinen Gefäße, wenn man so will zu einer Mikroangiopathie. Das ist der Punkt der gemeint ist, wenn gesagt wird: COVID-19 ist eine Erkrankung des Endothels.

Aus der Grundlagenforschung zur Alzheimer-Demenz weiß man wiederum, dass auch hier in der Frühphase der Erkrankung die kleinen Gefäße eine wichtige Rolle zu spielen scheinen und eine Dysfunktion hier zu einer erhöhten Konzentration von neurotoxischen Amyloid-ß-Ansammlungen führt. Dies wiederum bedingt eine Fehlfunktion der Perizyten, also der den Kapillaren anliegenden Bindegewebezellen. Hierdurch wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. Das alles führt zu oxidativem Stress mit vermehrter NO-Ausschüttung, was wiederum Mitochondrien-Schäden verursachen kann und zudem eine Hyperphosphorilierung von Tau-Protein induziert. Das hier eine Verbindung zwischen Alzheimer-Pathomechanismen und COVID-19 besteht, wird mit Erkenntnissen aus Tiermodellen unterfüttert, bei denen transgene Mäuse nach Atemwegsinfektionen vermehrte T-Zell-Infiltrationen im Gehirn und eine vermehrte Amyloid-ß-Ablagerung bekamen. Mit zunehmendem Alter und männlichem Geschlecht gibt es weniger ACE-Exprimierung, was der Theorie nach die schwereren Krankheitsverläufe bei COVID-19 und das schlechtere Outcome erklären könnte, so die Autoren. Zudem merken sie an, dass die weiteren Risikofaktoren für ein schlechtes COVID-Outcome Bluthochdruck, Diabetes und Adipositas ebenfalls mit einer Fehlregulation des Renin-Angiotensin-Systems einhergehen. Für die Nicht-Neurologen, vor allem die Intensivmediziner sei erwähnt, dass eine Renin-Angiotensin-System-Dysfuntion auch mit einem höheren Risiko eines ARDS (Link Wikipedia) einhergeht.

Wo man weiterlesen kann

Heneka, M. T., Golenbock, D., Latz, E., Morgan, D., & Brown, R. (2020). Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 69. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3

Matschke, J., Lütgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J. P., Schröder, A. S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., Dottermusch, M., Heinemann, A., Pfefferle, S., Schwabenland, M., Sumner Magruder, D., Bonn, S., Prinz, M., Gerloff, C., Püschel, K., … Glatzel, M. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology, 19(11), 919–929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

Miners, S., Kehoe, P. G., & Love, S. (2020). Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term. Alzheimer’s Research & Therapy, 12(1), 170. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00744-w

Pacheco-Herrero, M., Soto-Rojas, L. O., Harrington, C. R., Flores-Martinez, Y. M., Villegas-Rojas, M. M., León-Aguilar, A. M., Martínez-Gómez, P. A., Campa-Córdoba, B. B., Apátiga-Pérez, R., Corniel-Taveras, C. N., Dominguez-García, J. de J., Blanco-Alvarez, V. M., & Luna-Muñoz, J. (2021). Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Frontiers in Neurology, 12(March 2020), 1–19. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.660087

Was bedeutet das nun?

Allgemeines Prinzip oder SARS-CoV-2-Besonderheit?

Der Aspekt, der mich am meisten an dem Thema interessiert ist, ob es sich bei den Erkenntnissen um SARS-CoV-2-spezifische Prozesse handelt oder am Ende um allgemeingültige Pathomechanismen, die wir bei anderen Infektionskrankheiten auch sehen können (vielleicht in der Vergangenheit aber nicht genau genug hingeschaut haben). Dieser Gedanke ist in so fern naheliegend, da zu keinem Zeitpunkt in der Geschichte der medizinischen Forschung mit vergleichbarem personellen und finanziellen Aufwand Forschung zu einem einzigen Krankheitsbild betrieben wurde.

Was beim Lesen der Studien und Review-Paper auffällt, dass nahezu überall andere virale Infektionskrankheiten als Referenz und Vergleich genannt werden, interessanterweise meistens Influenza, RS-Virus und die Viren der Herpesgruppe. Das betrifft die Mechanismen der Neuroinvasion über das Riechhirn, Atrophien von Nervenzellschichten nach Infektion und postinfektiös auftretenden kognitiven Störungen. Dass nach anderen Infektionen Gedächtnisstörungen auftreten, ist kein großes Geheimnis, insbesondere nicht, wenn ein komorbides Delir vorliegt. Nicht ohne Grund werden standardisierte neuropsychologische Testungen mit der Frage nach einer Demenzerkrankung in der Regel frühestens sechs Monate nach einem Delir durchgeführt.

Der Infektionsmechanismus über die ACE-2-Infiltration scheint hingegen ziemlich Corona-Virus-spezifisch zu sein, allerdings nur für SARS-CoV-2 und für das SARS-1-Virus und nicht für MERS und verschiedene Tier-Coronaviren (vgl. Ng Kee Kwong et al.)

Was man zum Zusammenhang von Virusinfektionen und Neurodegeneration weiß

In mehreren Papern wird auf die Arbeit von Zhou et al. zum Thema Neurodegeneration und Viruserkrankungen verwiesen. Auch hierzu eine kurze Zusammenfassung: Es handelt sich um eine relativ lange Review-Arbeit, in der für verschiedene (neurotrope) Viren die Möglichkeit einer Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen erläutert werden. Dabei muss man beachten, dass die Arbeit von 2013 ist und einige hier präferierte Mechanismen in den letzten acht Jahren kaum noch diskutiert wurden. Die Autoren betonen eine Assoziation zwischen Herpes-Enzephalitiden und hierdurch wahrscheinlicher auftretenden Demenzerkankungen, ziehen eine (sattsam bekannte) Verbindung zwischen Infektionen mit Viren aus der Herpes-Gruppe und der Entwicklung einer Multiplen Sklerose und zwischen Influenza-Infektionen und der Entwicklung von Parkinson. Es wird auch der historische Vergleich bemüht, dass nach verschiedenen Grippe-Pandemien verstärkt postinfektiöse Parkinson-Erkrankungen beobachtet wurden.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass man hier zwar statistische Korrelationen zeigen kann, dass bis heute aber die Virus-Hypothese bei der Multiplen Sklerose nicht bewiesen werden konnte (anders als der Einfluss des Vitamin-D-Spiegels), ebenso wenig Influenza-Infektionen als Auslöser von Parkinson. Als statistisch evidente Risikofaktoren für die Entwicklung von Parkinson-Erkrankungen gelten weiterhin fehlender Koffein- Alkohol- und Nikotinkonsum, Kopftraumata, Obstipationsneigung, depressive Störungen, Angsterkrankungen, Beta-Blocker-Einnahme, kein Bluthochdruck, Arbeiten in der Landwirtschaft, Leben auf dem Land und Pestizid-Exposition (vgl. Pan-Montojo und Reichmann und Lill und Klein).

Man muss sogar sagen, dass in den letzten Jahren das Verständnis der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen riesige Fortschritte gemacht hat (insbesondere was die Prion-artige Ausbreitung der pathogenen fehlgefalteten Proteine betrifft), hinsichtlich des Themas einer ggfs. Virus-bedingten Triggerung hingegen so gut wie nichts getan hat.

Wo man weiterlesen kann

Ng Kee Kwong, K. C., Mehta, P. R., Shukla, G., & Mehta, A. R. (2020). COVID-19, SARS and MERS: A neurological perspective. Journal of Clinical Neuroscience, 77(January), 13–16. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.04.124

Pan-Montojo, F., & Reichmann, H. (2015). Ursache der Parkinson-Krankheit: Braak revisited. Aktuelle Neurologie, 41(10), 573–578. https://doi.org/10.1055/s-0034-1387475

Lill, C. M., & Klein, C. (2017). Epidemiologie und Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Der Nervenarzt, 88(4), 345–355. https://doi.org/10.1007/s00115-017-0288-0

Zhou, L., Miranda-Saksena, M., & Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virology Journal, 10(1), 1. https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-172

Ein Fazit?

Das ziehe ich in Teil 3. Ich möchte das mit Absicht von der Schilderung der wissenschaftlichen Literatur abgrenzen, da ich denke, dass man die Frage, ob SARS-CoV-2 nun neurodegenerative Prozesse wahrscheinlicher machen kann durchaus unterschiedlich interpretieren kann.