COVID-19 als Gefäßkrankheit?

Warum schon wieder ein Corona-Beitrag?

Ja, ich hatte erst gerade geschrieben, dass so langsam Schluss mit den Corona-Beiträgen sein soll (Link) und jetzt kommt doch noch einer. Karl Lauterbach hat mal wieder getwittert und zwar das hier:

Ein typischer Lauterbach, denn „Obwohl die Studie dies nicht zeigt legt das Ergebnis ein erhöhtes späteres Demenzrisiko nahe“ steht da geschrieben. Doch darum geht es in der Studie gar nicht. Und das triggert mich so an, dass ich jetzt doch noch mal was dazu schreiben muss.

Das Paper

Es geht um dieses Paper:

Wenzel, J., Lampe, J., Müller-Fielitz, H., Schuster, R., Zille, M., Müller, K., Krohn, M., Körbelin, J., Zhang, L., Özorhan, Ü., Neve, V., Wagner, J. U. G., Bojkova, D., Shumliakivska, M., Jiang, Y., Fähnrich, A., Ott, F., Sencio, V., Robil, C., … Schwaninger, M. (2021). The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells. Nature Neuroscience, 394. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00926-1

Die Autoren haben selber einen kleinen Twitter-Thread hierzu erstellt:

Und Franziska Briest hat auch schon eine gute Zusammenfassung veröffentlicht:

Ich habe hier ein paar mehr Zeichen zur Verfügung, daher versuche ich auch noch mal mein Glück beim Erklären des Papers, denn es berührt eine ganz spannende Frage, nämlich die, ob die Behauptung, die man oft so lapidar hört „COVID-19 ist eine Erkrankung der kleinen Gefäße“ stimmt. Hierzu gibt es nämlich bislang unterschiedliche Auffassungen und auch hochrangig publizierte Zweifel (z.B. McCracken et al.). Und die Arbeit schneidet am Rand die ebenso wichtige Frage an, sind die Erkenntnisse der Autoren COVID-exklusiv oder werden hier allgemeingültige Mechanismen einer Virusinfektion aufgedeckt.

Das Paper ist lang (in der pdf-Version mit Methodik-Anhang 29 Seiten) und komplex, da es eine Arbeit aus der Grundlagenforschung ist, bei der es um molekularbiologische Mechanismen bei einer COVID-19-Infektion geht. Also keine leichte Kost und damit eigentlich auch nur bedingt Twitter-kompatibel.

Die Fragestellung

Grundlage der Studie sind Erkenntnisse, dass bei schwer betroffenen COVID-19-Patienten vermehrt ischämische Schlaganfälle, sowie epileptische Anfälle und Enzephalopathien (oft in der Form eines Delirs) – in der akuten und post-akuten Phase – auftreten. Zudem nehmen die Autoren MRT-Aufnahmen von COVID-19-Erkrankten, die Mikroangiopathie-, bzw. Vaskulitis-ähnliche Läsionen zeigten als Grundlage ihrer Überlegungen.

Methodik der Studie

Ist COVID eine Kapillarerkrankung?

Die Autoren haben sich ganz verschiedener Indizien bedient, sie haben Gehirn-Proben aus Autopsiestudien von 17 an COVID-19-Verstorbenen untersucht und dies mit einer Kontrollgruppe von 23 aus anderen Gründen verstorbener Probanden und zwei Tiermodellen (Maus und Hamster) verglichen. In den Proben Verstorbener suchten sie nach Resten von kleinen Gefäßen, vornehmlich Kapillaren und fanden dünne röhrenartige Strukturen, sogenannte „string vessels“, bei denen offenbar nur noch die Basalmembran (Link Wikipedia) übrig geblieben, das Endothel (Link Wikipedia) hingegen untergegangen war.

Bei den COVID-Toten fanden sich deutlich mehr string vessels als in der Kontrollgruppe, auch im Vergleich zu beatmeten, nicht-COVID-Patienten, so dass die Autoren eine systemische Hypoxie als Grund des Kapillarverlustes unwahrscheinlich ansehen. Zur Bestätigung ihrer Hypothese untersuchten sie das Auftreten eines Proteins, welches bei einem Zelltod (Apoptose) vermehrt auftritt, der Caspase-3. Dieses fand sich ingesamt selten, aber öfter bei an COVID-Verstorbenen als in der Kontrollgruppe. Auch bei mit COVID-infizierten Hamstern konnten vermehrte string vessels ab dem vierten Tag nach Infektion nachgewiesen werden, ebenso bei transgenen Mäusen.

In einem nächsten Schritt haben die Autoren untersucht, ob SARS-CoV-2 überhaupt in der Lage ist, Endothelzellen im Gehirn zu infizieren. Dafür färbten sie verschiedene – in der Vergangenheit mit einer SARS-CoV-2-Infektion assoziierte – Oberflächeneiweiße im Mausmodell ein, nämlich ACE2 (siehe auch Blogbeitrag zum Thema COVID und Neurodegeneration), Neuropilin-1 (was als Nrp1 abgekürzt wird) und Basigin (BSG). ACE-2 wurde hauptsächlich vom die Kapillaren umgebenden Bindegewebe exprimiert und eher wenig von den Kapillaren, anders Nrp1 und BSG, die sich vor allem in den Endothelzellen fanden. Dies war auch im Hirngewebe Verstorbener so. Allerdings hat dieses Vorgehen einen Schönheitsfehler, da ACE-2 mit versiegendem Blutstrom (und das ist sowohl bei toten Mäusen, als auch toten Menschen so) rasch weniger exprimiert wird. Glich man das mit einem Labortrick aus, konnte man aber ACE-2 auf Endothelzellen und sogar Spike-Protein in den Zellen nachweisen.

Was macht SARS-CoV-2 mit den infizierten Zellen?

Um zu Überleben und vervielfältigt zu werden, kann SARS-CoV-2 die infizierten Zellen verändern („manipulieren“). Dafür spaltet es ein Protein mit dem schönen Namen NEMO (was für nuclear factor (NF)-κB essential modulator steht). NEMO aktiviert dem Namen nach NF-κB (Link Wikipedia), was wiederum eines der zentralen Proteine der zellulären Immunantwort, von und für Entstehungen von Entzündungen und der Einleitung von Apoptose-Vorgängen. SARS-CoV-2 bildet zwei Schneideproteine, sogenannte Proteasen, u.a. Mpro. Mpro kann NEMO zerschneiden, so dass es nicht mehr funktioniert. In der Folge fehlt eine IL-1-vermittelte Entzündungsreaktion, so dass das Virus nicht bekämpft wird. Dummerweise ist NEMO auch für die Funktionsfähigkeit von Endothelzellen verantwortlich. Zellen, in den mit Mpro NEMO zerschnitten wurde, gingen öfter in den Zelltod, als normal. Kapillaren scheinen dies wiederum öfters als andere Zellen zu machen. Durch den Tod vieler Kapillaren wurde im Tiermodell dann die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger. Die Dichte der Perizyten veränderte sich nur leicht, Mikroglia hingegen wurde aktiviert. In ihren Untersuchungen konnten die Autoren auch erhöhte Konzentrationen von saurem Gliafaserprotein (GFAP) nachweisen, was kongruent zu anderen Arbeiten ist, wie hier im Long Covid-Beitrag erwähnt.

Ein therapeutischer Ansatz

In einem letzten Schritt untersuchten die Autoren Wege, diesen Prozess aufzuhalten und stießen auf ein weiteres Eiweiß mit dem Namen RIPK3. RIPK3 spielt ebenfalls im Zusammenspiel mit NF-κB eine Rolle in der Induktion von Apoptose-Vorgängen. In einem Hamstermodell führte ein RIPK-3-Mangel zu einer Rückbildung der oben beschriebenen Auffälligkeiten und verbesserte auch das Überleben der Hamster. Allerdings können RIPK3-Inhibitoren selber Zelltode auslösen, so dass man sich zur Untersuchung eines vorgelagerten Signalweges mit einem Protein namens RIPK1 zuwandte, was unkomplizierter beeinflussbar ist.

Was bedeutet das?

Die Autoren sehen in ihrer Studie einen Ansatz zur Erklärung vaskulärer Komplikationen bei COVID-Erkrankungen, aber auch von Long Covid-Beschwerden. Das Außer-Kraft-Setzen von NEMO ist für verschiedene andere Coronaviren beschrieben, aber auch für Influenza-Viren (siehe Häfner und Wei et al.) und für onkologische Erkrankungen.

Nach meinem Dafürhalten spricht das dafür, dass der beschriebene Pathomechanismus zumindest in dem Teil der ohne ACE-2-Rezeptor auskommt eher ein genereller Mechanismus sein dürfte, als ein COVID-spezifischer.

Dennoch können die Autoren den Pathomechanismus kleinteilig beschreiben und belegen und zeigen zudem mit RIPK1-Antagonisten einen Ansatz einer spezifischen Anti-COVID-Behandlung.

Wo man weiterlesen kann

McCracken, I. R., Saginc, G., He, L., Huseynov, A., Daniels, A., Fletcher, S., Peghaire, C., Kalna, V., Andaloussi-Mäe, M., Muhl, L., Craig, N. M., Griffiths, S. J., Haas, J. G., Tait-Burkard, C., Lendahl, U., Birdsey, G. M., Betsholtz, C., Noseda, M., Baker, A. H., & Randi, A. M. (2021). Lack of Evidence of Angiotensin-Converting Enzyme 2 Expression and Replicative Infection by SARS-CoV-2 in Human Endothelial Cells. Circulation, 143(8), 865–868. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052824

Häfner, S. (2021). Binding Nemo. Microbes and Infection, 23(1), 104770. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2020.10.006

Wei, F., Jiang, Z., Sun, H., Pu, J., Sun, Y., Wang, M., Tong, Q., Bi, Y., Ma, X., Gao, G. F., & Liu, J. (2019). Induction of PGRN by influenza virus inhibits the antiviral immune responses through downregulation of type I interferons signaling. PLOS Pathogens, 15(10), e1008062. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008062

Wenzel, J., Lampe, J., Müller-Fielitz, H., Schuster, R., Zille, M., Müller, K., Krohn, M., Körbelin, J., Zhang, L., Özorhan, Ü., Neve, V., Wagner, J. U. G., Bojkova, D., Shumliakivska, M., Jiang, Y., Fähnrich, A., Ott, F., Sencio, V., Robil, C., … Schwaninger, M. (2021). The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells. Nature Neuroscience, 394. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00926-1

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