Fokus auf L-Dopa

Als ich mit dem bloggen begonnen habe, hatte ich in einer Miniserie eine ganze Reihe von Beiträgen zu verschiedenen Aspekten der Parkinson-Krankheit verfasst. Hier sind Artikel u.a. zum Therapiebeginn bei älteren und jüngeren Patienten entstanden.

Doch wie geht es weiter, wenn die Honeymoon-Phase vorbei ist, wenn zunehmend motorische und nicht-motorische Komplikationen der Parkinson-Erkrankung auftreten? Hierum soll es in diesem Blogbeitrag gehen, mit dem Fokus auf L-Dopa. In einem weiteren – zukünftigen – Beitrag werde ich dann noch weitere therapeutische Optionen insbesondere MAO-Hemmer, Glutamat-Antagonisten und Antidementiva beleuchten.

Eine kleine Rückschau

Seinerzeit hatte ich den Therapiestart bei jüngeren Menschen (das heißt bei Parkinson immer jünger als 70 Jahre) und bei älteren Patienten (also mindestens 70 Jahre alt besprochen).

Unverändert gilt dabei das initiale Therapieschema

Mit zunehmender Ausbreitung der fehlgefalteten Eiweiße im Gehirn (bei der idiopathischen Parkinson-Erkrankung also alpha-Synuclein) kommt es zu immer schnelleren On- und Off-Wechseln bei parallel immer kleinerem therapeutischen Fenster.

Diese Grafik veranschaulicht sehr schön das Problem, welches sich oft nicht alleine durch immer häufigere Einnahmeintervalle mit kleineren Einzeldosen von L-Dopa lösen lässt:

Medikamentöse Therapie

Grundsätzliche Überlegungen zur Therapie fortgeschrittener Parkinson-Syndrom

Das bedeutet, das wir andere therapeutische Strategien benötigen und uns nun doch aus dem großen Repertoire zur Verfügung stehender medikamentöser Behandlungsoptionen bedienen müssen. Dieses ist in den letzten Jahren noch einmal etwas größer geworden und umfasst nun auch inhalatives L-Dopa und – ganz neu – die subkutane kontinuierliche L-Dopa-Substitution über eine Medikamentenpumpe.

Wenn man die Aussagen der aktuellen DGN-Leitlinie (Verlinkung siehe unten) zusammenfasst, resultiert folgendes Therapieschema zur Behandlung der fortgeschrittenen Parkinson-Erkrankungen.

Deutlich wird, dass vor allem Medikamente im Fokus stehen, die den Dopamin-Abbau beeinflussen (und Dopamin-Agonisten und Amantadin, über die wir beim nächsten Mal sprechen). Daher ein kleiner Ausflug zurück zu Biochemie und Pharmakologie des Dopamin-Stoffwechsels.

Biochemie und Pharmakologie

Die Hemmung der Umwandlung von L-Dopa in Dopamin in der Peripherie haben wir in den Wie beginn ich eine Parkinson-Behandlung-Artikeln thematisiert. Dopamin kann prinzipiell auf zwei Wegen abgebaut werden: Über die Monoamin-Oxidase (MAO) und über die Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT).

Für beide Abbauwege stehen spezifische Hemmstoffe zur Verfügung, die die Konzentration von Dopamin in den Neuronen durch die Abbau-Hemmung erhöhen. Eine kleine Besonderheit ist noch, dass es bei den COMT-Hemmern peripher und zentral wirksame COMT-Hemmer zur Verfügung stehen. Dies wirkt zunächst wenig logisch, da nach oben genanntem Schema COMT-Hemmer doch den Abbau von Dopamin hemmen, aber sie hemmen auch den Abbau von L-Dopa vor seiner Verwandlung in Dopamin. Opicapon als neuester COMT-Hemmer ist so ein rein peripherer COMT-Hemmer, Entacapon und Tolcapon wirken hingegen vorwiegend, bzw. auch zentral.

Was man mit L-Dopa alles anstellen kann

Die Klassiker

L-Dopa (in seinen beiden Kombinationsgaben mit den Decarboxylasehemmern Carbidopa und Benserazid) gibt es nicht nur als gewöhnliche Tablette oder Kapsel, sondern sowohl in schnell löslicher Form (Madopar LT) und in retardierter Form. Beide Präparate dienen vor allem für Spezialindikationen. Das schnell lösliche L-Dopa kann gut aus Off-Phasen helfen und wird zum Einen bedarfsweise (dazu kommen wir gleich noch mal) als auch typischerweise zum morgendlichen Start in den Tag eingesetzt, wo es oft kurzfristig höhere Dopamin-Spiegel für eine ausreichende Mobilität und Feinmotorikstörung benötigt. So schnell wie der Spiegel steigt fällt er mit dem schnell löslichen L-Dopa aber auch wieder ab, als Dauertherapie eignet es sich damit nicht (dann hätte man die oben abgebildeten Therapiezyklen nur noch verschärft).

Auf dem retardierten L-Dopa lag zu Beginn der Entwicklung und Markteinführung eine große Hoffnung hiermit die häufigen und damit belastenden Einnahmezeitpunkte ersetzen zu können. Dies hat sich allerdings – wohl vor allem auf Grund der häufigen gastrointestinalen Motilitätsstörungen – als nicht praktikabel herausgestellt, die dazu führen, dass es eben keine kontinuierliche Medikamentenfreisetzung und -resorption aus den Retard-Kapseln gibt. Somit wird retardiertes L-Dopa in der Regel nur dazu eingesetzt, irgendwie eine ausreichende Beweglichkeit für Selbstmobilisation und nächtliche Toilettengänge ohne die Notwendigkeit nächtlicher Tabletteneinnahmen zu erreichen.

Inhalatives L-Dopa

Mitte 2022 ist das schon 2019 europaweit zugelassene inhalative L-Dopa zur Behandlung von Off-Krisen auf den Markt gekommen. Bei dem Paräparat handelt es sich um unretardiertes L-Dopa, welches über einen Inhalator dem Körper zugeführt wird. Für eine Behandlungen müssen die Patienten zwei Dosen à 42 mg L-Dopa inhalieren. Über den inhalativen Weg werden schneller höhere L-Dopa-Plasmaspiegel erreicht, als bei oraler Einnahme eines schnell löslichen L-Dopa-Präparats, bei dem es ca. 30 Minuten bis zur vollen Wirkdosisentfaltung braucht.

Betrachtet man nicht den Plasmaspiegel, sondern die Veränderung des UPDRS so ist der Unterschied zu oralem L-Dopa nicht sonderlich spektakulär. Das, die häufige Hauptnebenwirkung Hustenanfälle (15% aller Probanden in der Zulassungsstudie), sowie die Therapiekosten von knapp 17 EUR (2 x 8,43 EUR) für eine Behandlung im Vergleich zu 0,26 EUR für eine Tablette schnell lösliches L-Dopa führen bislang zu einem Nischendasein des Präparats.

COMT-Hemmer

Grundidee der COMT-Hemmung ist durch die Abbauhemmung des L-Dopa den Dopaminspiegel zu nivellieren, und damit länger im therapeutischen Fenster zu halten. Prinzipiell gibt es drei zugelassene COMT-Hemmer: Tolcapon, welches der erste auf dem Markt verfügbare COMT-Hemmer war, Entacapon, welches durch die fixe Kombination mit L-Dopa/Carbidopa als Stalevo vertrieben wird und Opicapon, welches zuletzt auf den Markt kam.

Tolcapon

Tolcapon hat (fast) nur noch historische Bedeutung, auf Grund von medikamentös bedingten Leberschädigungen war es eine ganze Zeit vom Markt genommen und wird in der aktuellen Leitlinie – wenn überhaupt – auch nur noch als second line-Therapie empfohlen. Tolcapon muss auf Grund einer kurzen Halbwertszeit drei Mal täglich eingenommen werden.

Entacapon

Entacapon hat durch die erwähnte Vertriebsform als Stalevo sicher die größte Durchdringung, hat eine sehr kurze Halbwertszeit und muss dementsprechend zu jeder L-Dopa-Einnahme eingenommen werden (was wiederum die fixe Kombination als Stalevo sinnvoll macht). Über dem Daumen gepeilt kann man annehmen, dass die Hinzunahme von Entacapon einer ca. 30%igen Erhöhung der L-Dopa-Dosis entspricht. Bei weiter fortgeschrittenen Parkinson-Syndromen braucht es in den Morgenstunden – wie schon erwähnt – oft mehr L-Dopa. Dementsprechend kann es vorteilhaft sein, die erste L-Dopa/Carbidopa/Entacapon-Dosis ca. 50% höher anzusetzen als die restlichen Tagesdosen. Auch wenn die Halbwertszeit von Entacapon kurz ist, kommt es doch über den Tag zu einer gewissen Kumulation. Dementsprechend bemerken viele Parkinson-Patienten unter Entacapon-Einnahme im Tagesverlauf eine immer bessere Beweglichkeit. Dies kann aber zum Einen in Hyperkinesien in den Nachmittags- und Abendstunden führen, zum Anderen aber auch zu typischen psychiatrischen L-Dopa-Nebenwirkungen wie optischen Halluzinationen und psychotischem Erleben. Dann macht es Sinn die Dosis im Tagesverlauf – und zwar die Einnahmezeitpunkte vor den Nebenwirkungen – zu reduzieren.

Opicapon

Opicapon muss nur einmal täglich eingenommen werden, das ist größter Vor-, aber auch Nachteil des Medikaments, dazu gleich mehr. Opicapon ist als letztes Präparat im Jahr 2016 zugelassen worden und auf den Markt gekommen. Opicapon führte in der Zulassungsstudie im Vergleich zu Entacapon (BIPARK-I, Ferreira et al.) zu einer Reduktion der Off-Zeiten unter Entacapon (100 Minuten weniger Off als Placebo) um zusätzliche 20 Minuten (120 Minuten weniger Off), bzw. – so wird es beworben – um weitere 20%. Diesen beiden Vorteilen (einmal tägliche Einnahme und weniger Off-Zeiten als unter Entacapon) stehen – natürlich – einige Probleme gegenüber. Zum Einen wirkt das Opicapon kurz nach Einnahme relativ stark, daher muss ein Einnahmeabstand von ca. einer Stunde zu L-Dopa-Einnahmen erfolgen.

Das bedeutet aber auch einen weiteren Einnahmezeitpunkt. Zum Anderen nimmt man das Opicapon auch deshalb in der Regel abends ein, da dort ein möglichst langer Einnahmeabstand zu der nächsten L-Dopa-Gabe besteht. Allerdings treten psychiatrische Nebenwirkungen von dopaminerger Medikation typischerweise in den Abendstunden auf, so dass hier durchaus im praktischen Alltag Probleme entstehen. Oft liest man Halluzinationen seien zwar häufiger als gegenüber Entacapon, aber dennoch sehr selten (4% vs. 1%). Wenn man aber betrachtet, dass in der Zulassungsstudie eher junge (Durchschnittsalter 63,5 Jahre) und leicht betroffene Patienten (Hoehn und Yahr-Stadium 2,5) eingeschlossen wurden, deckt sich der klinische Eindruck, dass Opicapon gerade bei älteren, multimorbiden Patienten problematisch ist, durchaus. Bei unserem Patientenkollektiv in der Klinik wird Opicapon in der Summe öfter ab- als angesetzt.

L-Dopa-Pumpen

Jejunales L-Dopa

Der Klassiker der L-Dopa-Pumpen ist die jejunale Applikation von L-Dopa-Gel. Das Produkt, welches unter dem Namen Duodopa vertrieben wird erfordert die Anlage einer PEJ, also einer Magensonde, welche durch die Bauchdecke bis ins Jejunum reicht. Vorteil dieser Applikationsart ist, dass ein relativ konstanter L-Dopa- und damit Dopamin-Spiegel auch bei schweren Gastroparesen/gastrointestinalen Motilitätsstörungen erreicht werden kann, welcher wiederum eine L-Dopa-Monotherapie ermöglicht und die Behandlung mit Zusatzsubstanzen oft überflüssig macht. Das ist insofern ein Vorteil, weil gerade bei fortgeschrittenen Parkinson-Erkrankungen oft die Zusatzmedikamente, wie COMT-Hemmer und Dopamin-Agonisten schlecht vertragen werden, bzw. zu psychiatrischen Nebenwirkungen führen. Die jejunale L-Dopa-Gabe hatte ihre Hochzeit in den frühen 2010er Jahren, in der letzten Zeit sieht man immer weniger Patienten mit einer derartigen Pumpe.

Die Gründe hierfür dürften in erster Linie an der mäßigen Praktikabilität des Konstrukts liegen. Die in den Zulassungsstudien generierten Zahlen zur Wirksamkeit sind gut, gerade im Hinblick auf Off-Zeiten und dem Auftreten von L-Dopa-assoziierten Dyskinesien ist jejunales L-Dopa einer oralen Gabe überlegen.

Statistisch gesehen treten Nebenwirkungen und Komplikationen der Pumpentherapie vor allem in der Frühphase der Pumpentherapie auf. In der gefühlten Wahrheit mutet dies aber anders an, Dislokationen der PEJ, welche eine Korrektur-Magenspiegelung erfordern, technische Probleme mit Pumpe, Schlauchsystem oder Wundinfektionen an der PEJ-Einstichstelle lassen sich auch im Verlauf beobachten. Die verwendeten PEJ-Sonden wurden im Verlauf technisch verbessert, die Pumpen sind kleiner geworden, dennoch scheint jejunales L-Dopa ein Auslaufmodell zu sein. Dazu kommt die Beobachtung eines vermehrten Vitamin B-Mangels mit teils relevanten Polyneuropathien unter der jejunalen L-Dopa-Gabe.

Subkutanes L-Dopa

Ganz neu ist die Option L-Dopa kontinuierlich subkutan über eine Pumpe zu verabreichen. Dieses Produkt heißt Produodopa, Langzeit-Erfahrungen außerhalb von Studien gibt es naturgemäß noch nicht. Die zur Verfügung stehenden Daten sind aber vielversprechend, sie lassen eine der jejunalen L-Dopa-Gabe vergleichbare Wirksamkeit mit aber besserer Praktikabilität erwarten.

Dadurch, dass das Pumpensystem viel einfacher aufgebaut sein kann, sind auch weniger technische Probleme zu erwarten.

Ganz prinzipiell verschiebt sich aber in den letzten Jahren – und dies dürfte subkutanes L-Dopa noch einmal verstärken – die Indikation zur Pumpentherapie. War es lange Zeit klassische Mit dem Rücken zur Wand-Indikation, die Pumpen wurden dann eingesetzt wenn sonst nichts mehr ging, so zeichnet sich in der letzte Zeit eher ein (vielleicht etwas übertrieben betiteltes) hit hard and early ab, die Pumpen werden als frühe Eskalationstherapie gesehen, die vor allem dann zum Einsatz kommen, wenn relevante Wirkfluktuationen auftreten.

Probleme bei der Behandlung fortgeschrittener Parkinson-Syndrome

Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Parkinson-Syndromen ist oft nicht einfach und häufig von vielen Komplikationen geprägt. Ein relevantes Problem ist, dass Wirkfluktuationen unterschiedliche Gründe und auch unterschiedliche klinische Merkmale haben, wie folgende Grafik verdeutlicht:

Gerade intestinale Resorptionsstörungen neigen dazu verkannt zu werden. Sie stellen aber eine klassische Pumpen-Indikation dar.

Ein weiteres häufiges Problem ist die Entwicklung von Delirien, deren Behandlung einen größeren Fokus auf nicht-medikamentösen Therapieverfahren und das Weglassen typischer Neuroleptika bedeutet. Einen guten Überblick gibt hier der Artikel von Franke. Bei der medikamentösen Behandlung gilt oft weniger ist mehr, wie dieses praktische Fallbeispiel zu veranschaulichen versucht:

Generell sind es oft die psychiatrischen Komplikationen, die eine stationäre Behandlung fortgeschrittener Parkinson-Syndrome erforderlich machen. Noch nicht ganz verstanden und vermutlich multifaktoriell, aber dennoch bedeutsam ist die vermehrte Suizidalität bei Menschen mit (fortgeschrittenen) Parkinson-Syndromen. Eine aktuelle Metaanalyse (Mai et al.) beschreibt ein gegenüber der Normalbevölkerung doppelt so hohes Risiko.

Wo man weiterlesen kann:

Höglinger G., Trenkwalder C. et al., Parkinson-Krankheit, S2k-Leitlinie, 2023, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien

Jost WH, Buhmann C, Classen J, et al. Stellenwert der COMT-Hemmer in der Therapie motorischer Fluktuationen. Nervenarzt. 2022;93(10):1035-1045.

Franke, C., & Ebersbach, G. (2020). Das Delir beim idiopathischen Parkinson-Syndrom. Der Nervenarzt, 91(2), 107–113.

Weitere Literatur

Mai AS, Chao Y, Xiao B, et al. Risk of Suicidal Ideation and Behavior in Individuals With Parkinson Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2024;81(1):10.

Soileau MJ, Aldred J, Budur K, et al. Safety and efficacy of continuous subcutaneous foslevodopa-foscarbidopa in patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, active-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology. 2022;21(12):1099-1109.

Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, Poewe W, Rascol O, Soares-da-Silva P. Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet Neurology. 2016;15(2):154-165.

Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. The Lancet Neurology. 2014;13(2):141-149.

Müller T, Laar TV, Cornblath DR, et al. Peripheral neuropathy in Parkinson’s disease: Levodopa exposure and implications for duodenal delivery. Parkinsonism & Related Disorders. 2013;19(5):501-507