Weiter geht’s: Widmen wir uns einem Paper zum Thema Long COVID, bzw. Post COVID (die Bezeichnung setzt sich immer mehr durch, diese komische Unterscheidung in Long und Post COVID irgendwie nicht). Hier gibt es ja sehr, sehr, sehr viele Studien, sehr sehr sehr viele davon mit deutlichen methodischen Mängeln von extrem gravierend (keine Kontrollgruppe, kein COVID-Nachweis erforderlich) bis viel weniger schwerwiegend. Dennoch, viele Studien sind retrospektiv, haben Probleme mit einer ausgewogenen Rekrutierung ihrer Probanden oder beschränken sich auf Selbstauskunftsbögen statt klinischen Untersuchungen. Hier gibt es einen Überblick über mehrere Post COVID-Studie aus der Frühphase der wissenschaftlichen Beschäftigung mit dem Thema, in der im letzen Beitrag zu Qualitäts-COVID-Papern vorgestellten Studie hatten die Autoren ja allgemeingültige Qualitätskriterien für COVID-Studien aufgeführt.
Endlich eine richtig gut gemachte Post COVID Studie
Heute soll es um eine Studie gehen, die sehr viel richtig macht, was anderen Studien als Mängel ausgelegt wurde:
Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Studiendesign und Rekrutierung
Es handelt sich um eine prospektive Kohortenstudie aus Maryland, in die vom 30.06.2020 bis 01.07.2021 189 Probanden mit einem laborchemischen COVID-Nachweis und eine Kontrollgruppe von 122 Personen ohne COVID-Infektion eingeschlossen wurden. Insgesamt wurden eher leicht betroffene Probanden eingeschlossen, nur 12% der COVID-Gruppe wurden stationär behandelt. Die Studie ist Teil einer größeren – weiter laufenden – Längsschnittstudie, auf Grund des großen Interesse an dem Thema wurden aber die Daten aus dem ersten Studienjahr jetzt schon mal veröffentlicht. Um eine möglichst repräsentative Studie zu erhalten, ohne Bias durch verschiedenen geographischen und sozioökonomischen Hintergrund, wurden nur Probanden in einem Radius von 100 Meilen um Bethesda in Maryland (Link, man beachte die Nachbarsiedlung Chevy Chase) eingeschlossen. Zudem wurde auf eine aktive Rekrutierung, insbesondere in sozialen Medien verzichtet, lediglich bei clinicaltrials.gov und auf einer NIH-Seite wurden Details veröffentlicht. Zudem wurden COVID-positive Probanden in die Studie unabhängig vom Vorhandensein von Post COVID-Symptomen eingeschlossen. Die Kontrollgruppe wurden ebenfalls über die Webseiten und einen Newsletter, in dem Studienfreiwillige gesucht werden, rekrutiert. Als Post COVID-Symptom wurden jede Erkrankung und jedes Symptom gewertet, welches nach der COVID-Infektion begann oder sich verschlechterte, bis zum ersten Screening anhielt und von mindestens 1% der Probanden angegeben wurde. Im Mittel betrug die Dauer zwischen COVID-Infektion und erstem Screening 149 Tage, also ziemlich genau 5 Monate. Um keine akuten COVID-Symptome zu erfassen, wurden alle Teilnehmer bei den Studienvisiten per PCR-Testung untersucht.
Durchgeführte Diagnostik
Einer der Punkte, die die Studie wirklich auszeichnet ist neben der möglichst bias-freien Rekrutierung die umfangreiche körperliche, laborchemische und testpsychologische Diagnostik, die durchgeführt wurde. So wurden neben einer ausführlichen Anamnese, den selbst gemachten Angaben zu Symptomen auch das Vorhandensein von 17 „typischen“ Post COVID-Symptomen abgefragt. Es wurde eine gründliche körperliche Untersuchung durchgeführt. Laborchemisch wurden an Routineparametern Blutbild, CRP, D-Dimere, Troponin, BNP, eine Rheuma- und Vaskulitis-Serologie (Rheumafaktor, ANA, Anti-Cardiolipin-Antikörper), eine Immunfixation und SARS-CoV-2-Antikörper untersucht, zudem verschiedene Forschungsparameter, u.a. Neurofilament Light Chain (NFL) bestimmt. Es erfolgte eine neuropsychologische Testung, ein TTE (Herzultraschall) und eine Lungenfunktionstestung, sowie der 6-Minuten-Gehtest. Die Lebensqualität wurde – wie in sehr vielen Studien – mittels SF-36-Fragebogen ermittelt, zudem wurden ein kurzer Depressions- (PHQ-2) und Angst-Screening-Test (GAD-2) durchgeführt.
Studienergebnisse
Die Antikörperprävalenz gegen das Spike-Protein betrug nach Infektion 73%, 27% der nachweislich (PCR-Test positiv) Infizierten entwickelten keine neutralisierenden SARS-CoV-2 Antikörper. 55% der COVID-Kohorte gaben ein oder mehrere Post COVID-Syndrom Beschwerden an, 13% der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden Müdigkeit, Luftnot/Brustbeschwerden, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit und Angstattacken berichtet und damit typische Post COVID-Symptome.
Die Untersuchungsbefunde in der körperlichen und klinisch-neurologischen Untersuchung korrelierte nicht mit den angegebenen Beschwerden. Ausnahme waren muskuloskelettale Symptome, bei denen auch in der COVID-Gruppe deutlich häufiger pathologische Befunde erhoben wurden (8% vs. 1%), in erster Linie schmerzhafte Schleimbeutel, Muskel- oder Sehnenansätze und aktivierte degenerative Gelenkbeschwerden.
Laborchemisch konnte zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied gemessen werden, auch nicht hinsichtlich der neueren Neurodegenerations-Marker wie NFL. Auch bei der Rheuma- und Vaskulitis-Serologie gab es kein signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen, bei den Probanden aus COVID- und Kontrollgruppe, bei denen ein positiver Autoantikörper-Befund bestand hatte klinische Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung.
Die Autoren haben noch eine ganze Menge weiterer experimenteller Marker, welche in der klinischen Routine nicht etabliert sind, wie verschiedene Zytokine – von denen ich teilweise nicht die korrekte deutschsprachige Bezeichnung weiß – bestimmt: Macrophage inflammatory protein-1b, Interferon-gamma, Tumornekrosefaktor-alpha, programmed cell death ligand-1 (PDL-1), interferon g–induced protein 10, Interleukin-2-Rezeptor, Interleukin-1b, Interleukin-6, Interleukin-8, RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), und CD40 als wichtiger auf B-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen vorkommender Immunmodulator bestimmt, zudem eine Serinprotease names Granzyme B, welche in der T-Zell-Regulation eine wichtige Rolle spielt. Der Granzyme B-Spiegel war nach COVID-Infektion deutlich höher als in der Kontrollgruppe, unterschied sich aber nicht zwischen Probanden mit durchgemachter COVID-Infektion mit Post COVID-Beschwerden von Probanden mit durchgemachter Infektion ohne Post COVID. Das selbe Ergebnis bestand bei der Durchflusszytometrie (FACS), welche in einer Subgruppe durchgeführt wurde. Auch hier bestand nach COVID-Infektion in einer T-Zell-Gruppe (vermehrte CD25-Expression) ein Unterschied zu nicht COVID-Infizierten, aber kein Unterschied zwischen Probanden mit Post COVID-Beschwerden und ohne.
In mehreren Studien wurde eine SARS-CoV-2-Viruspersistenz als Ursache von Post COVID-Beschwerden diskutiert. Die Autoren nahmen daher COVID-PCR und Bluttests auf das Vorhandensein von viralen Oberflächenproteinen ab. Hier konnte kein Hinweis auf eine Viruspersistenz gefunden werden (zumindest nicht im Nasen-Rachen-Raum und Blut).
Herzultraschall und Lungenfunktionsdiagnostik ergaben ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.
Übersicht über die Befunde der apparativen und laborchemischen Diagnostik. Aus: Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Was unterschiedlich war, war zum Beispiel der 6-Minuten-Gehtest, in dem sich ein signifikanter Unterschied der zurückgelegten Gehstrecke (560 m vs. 595 m) zeigte. Interessant ist die graphische Darstellung der odds ratio für die einzelnen Risikofaktoren. Eine Assoziation mit Post COVID-Symptomen bestand in erster Linie bei Angststörungen und depressiven Erkrankungen.
Odd ratio im Vergleich der einzelnen Risikofaktoren, Test- und Fragebogenergebnisse.
Limitationen der Studie
Die Autoren führen an, dass sie überwiegend Probanden mit leichtem COVID-Verlauf eingeschlossen hätten, was ggfs. zur Einschränkung der Aussagekräftigkeit hinsichtlich des gesamten Spektrums an Post COVID-Beschwerden führe. In meinen Augen ist das sogar eher ein Vorteil, da sich die postinfektiösen Beschwerden je nach Krankheitsschwere durchaus unterscheiden. Die klassischen oder typischen Post COVID-Symptome werden ja eher nach leichten Verläufen berichtet, nach schweren dominieren eher COVID-Enzephalopathie (Link), ausgeprägte kognitive Defizite (Link), CIP/CIM (Link) usw. Zu den Krankheitsfolgen nach schwerer COVID-Erkrankung gibt es überdies gute Arbeiten, die dort auch eigene Pathomechanismen zeigen konnten.
Ein wichtiger Punkt bei den Häufigkeitsangaben von Post COVID-Beschwerden ist die Überlegung der Autoren, dass auch ihr Rekrutierungsmechanismus vermutlich zu einer Überschätzung der Post COVID-Häufigkeit führen dürfte. Zudem wurden alle Post COVID-Beschwerden, welche sich bis zur ersten Studien-Visite verflüchtigt hatten, nicht gewertet, was einer Überbetonung anhaltender Post COVID-Symptome gleichkommen dürfte.
Was kann man aus der Studie lernen?
Meiner Meinung eine ganze Menge:
Erstens, und das ist die wichtigste Botschaft: Man kann auch gute Post COVID-Studien machen, mit einer vernünftigen Rekrutierung, einer Kontrollgruppe und einem prospektiven Studiendesign.
Zweitens: Es gibt jetzt mehrere Studien (sicherlich auch viele mit methodischen Schwächen), bei denen die Suche nach Post COVID-Ursachen mit „Routine-Diagnostik“ (im Sinne von flächendeckend verfügbarer und gut verstandener Labor- und Bildgebungsdiagnostik) zu keinem greifbaren Ergebnis geführt hat. Hier reiht sich die Studie mit ein. Das bedeutet aber auch, dass man es perspektivisch wohl langsam sein lassen kann hier nach einer Antwort zu suchen.
Drittens: Wenn man eine Post COVID- (und CFS-)Ursache finden möchte, muss man vermutlich weiter eher nach neuen Ansätzen Ausschau halten, wie zum Beispiel die Autoren in diesem Preprint (ja, es ist ein Preprint):
oder in dieser Arbeit mit Tiermodellen: Link. Was man sich aber bewusst sein muss. Das Suchen im Bereich experimentieller Laborwerte u.ä. wird immer wieder zu zunächst mehr oder weniger spektakulären Ergebnissen führen, die sich in weiteren Arbeiten nicht belegen lassen. Von daher, hier Bedarfs es einer gewissen Gelassenheit Studien auch einfach mal abzuwarten.
Viertens: Psychosoziale Faktoren und auch bestimmte psychiatrische Vorerkrankungen erhöhen das Erkrankungsrisiko für Post COVID. Aber die die Bedeutung psychosozialer Faktoren illustrieren, bleiben daher weiter spannend: Link. Generell verschwimmt bei Syndromen die Grenze zwischen somatischer und psychosomatischer Erkrankung zunehmend. Ich befürworte das sehr, da ich diese Trennung (die ja aus der Psychosomatik und Tiefenpsychologie kommt) angesichts des zunehmenden Wissens über die Interaktion von biologischen, psychischen und sozialen Faktoren für immer fragwürdiger halte.
Wo man weiterlesen kann
Sneller MC, Liang CJ, Marques AR, et al. A Longitudinal Study of COVID-19 Sequelae and Immunity: Baseline Findings. Ann Intern Med. Published online May 24, 2022:M21-4905. doi:10.7326/M21-4905
Teil 3 der kleinen Reihe mit schönen, nach meinem Beurteilungsvermögen gut gemachten, Papern zum Thema COIVD-19. Teil 1, in dem es um die Schutzwirkung der Impfung vor COVID-Folgeerkrankungen geht, findet ihr hier, Teil 2 (neuropsychiatrische Folgeerkrankungen von schweren COVID-Verläufen) hier.
Nukular, das Wort heißt nukular
Heute soll es um nuklearmedizinische Bildgebung gehen. Hier haben ja mehrere Paper – teilweise auch als Preprint – hohe Wellen geschlagen. Nun gibt es ein Review-Paper aus der Freiburger Arbeitsgruppe, aus der auch mehrere primäre Arbeiten zu dem Thema veröffentlicht worden sind.
Zunächst ein paar Sätze zu nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren im Allgemeinen, für alle, die hier nicht so sattelfest sind:
Vorab zum Grundverständnis:
Grundidee der Nuklearmedizin ist es mit radioaktiv markierten Substraten Stoffwechselprozesse darzustellen. Es gibt ganz verschiedene nuklearmedizinische Verfahren. Die Skelettszintigraphie kennen viele beim Thema rheumatische Erkrankungen, Osteoporose und Suche nach Knochenmetastasen, die Schilddrüsenszintigraphie ebenfalls viele bei der Frage nach Schilddrüsenerkrankungen (Link Wikipedia). Im Bereich der neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, vor allem der neurodegenerativen Erkrankungen wird meistens das FDG-PET verwendet (Link Übersichtsartikel), bei dem radioaktiv markierte Glukose vom Gehirn verstoffwechselt wird, entweder mehr als in einer Kontrollgruppe (Hypermetabolismus), wie bei Entzündungen, Tumoren oder weniger (Hypometabolismus), wie in Regionen mit einem verstärkten Nervenzelluntergang, wie bei Demenzerkrankungen. Über das Stoffwechsel-Muster kann man verschiedene – auch seltene – neurodegenerative Erkrankungen oft besser und genauer voneinander abgrenzen, als mit der MRT (obwohl diese die „schöneren“, besser aufgelösten Bilder liefert). Um der Nomenklatur gerecht zu werden, die genaue Bezeichnung der FDG-PET lautet übrigens: [18F]-2-Fluor-2-Desoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomographie.
Das Freiburger Review-Paper
Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085
Die Arbeitsgruppe hat für ihr Paper 25 Veröffentlichungen berücksichtigt, die Mehrzahl davon waren Fallberichte, bzw. Fallserien-Sammlungen. Beim ersten Lesen bin ich aber gar nicht an den berichteten Fallserien hängen geblieben, sondern am letzten Teil des Papers, doch dazu später mehr. Eingeschlossen wurden Arbeiten, in welchen Untersuchungen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) durchgeführt wurden. Die Autoren sortieren die Arbeiten fünf verschiedenen Themenkomplexen zu:
Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
Bewegungsstörungen nach COVID
Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
COVID-Enzephalopathie
Post-COVID-Syndrome
Autoimmunenzephalitiden unmittelbar während/nach einer COVID-Erkrankung
Autoimmunenzephalitiden mit direkter Assoziation zu einer COVID-Erkrankung sind selten, aber beschrieben. Für drei Patienten liegen – voneinander unabhängige – Fallberichte vor. Auf Grund der extrem geringen Fallzahl sind keine allgemein gültigen Aussagen zu COVID assoziierten Autoimmunenzephalitiden möglich. Einzige Gemeinsamkeit bei den drei Patienten waren ein erhöhten Stoffwechsel in den Stammganglien und der fehlende COVID-RNA-Nachweis im Liquor. Das was man eigentlich erwarten würde, einen Hypometabolismus gab es nur bei zwei Patienten, und da auch noch in verschiedenen Regionen des Gehirns. Bei den drei Patienten kam es durch eine immunsuppressive Behandlung zu einer klinischen Verbesserung, aber auch zu einer Besserung des PET-Befundes, bei einem Patienten zu einer Normalisierung.
Bewegungsstörungen nach COVID
Ebenfalls drei Fallberichte berichteten von Parkinson-Syndromen bei vier Patienten, aber auch komplexeren Bewegungsstörungen, welche in engem zeitlichen Zusammenhang mit der COVID-Infektion aufgetreten waren. Während die Autoren der Original-Paper über eine SARS-CoV-2-Infiltration des Mittelhirns spekulierten, waren bei drei Patienten Befunde zu erheben, wie man sie auch bei beginnenden Parkinson-Syndromen sieht: Es fand sich ein nigrostriatales dopaminerges Defizit. Bei einem Fall war eine ergänzende MIBG-Szintigraphie (wird selten zur ergänzenden Symptomatik bei Parkinson-Syndromen durchgeführt (Link Wikipedia, Link) unauffällig, was gegen eine Parkinson-Erkrankung spricht, es kam zu einer spontanen Besserung der Symptome ohne spezifische Behandlung. Bei den anderen drei Patienten kann – so die nachvollziehbare Schlussfolgerung der Review-Artikel-Autoren – auch einfach eine beginnende „normale“ Parkinson-Erkrankung vorgelegen haben, die nuklearmedizinischen Befund erlauben eigentlich keinen Rückschluss auf einen etwaigen Zusammenhang mit der COVID-Erkrankung. Besonders problematisch ist, dass eine mögliche COVID-Assoziation postuliert wurde, es aber keine bislang veröffentlichten Berichte zu einer Nachuntersuchung der Patienten und zum weiteren Verlauf gibt. Ein ähnliches Problem hat ein Einzelfallbericht zu einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), welche bei einem jungen Mann zwei Wochen nach COVID-Infektion diagnostiziert wurde. Nuklearmedizinisch zeigte sich ein Befund, wie man ihn auch bei einer „normalen“ CJK erwartet hätte: Ein Hypometabolismus der gesamten linken Hirnhälfte.
Fokale neurologische Defizite / Riechstörungen
Hier geht es ganz überwiegend um Riechstörungen. Zu dem Thema gibt es im Vergleich zu den ersten beiden fast schon eine „große“ Datenbasis: Zwei prospektive Studien mit einmal 12 und einmal 14 Probanden, zudem mehrere Einzelfallberichte. In der ersten Studie wurde – wenn man einen „üblichen“ p-Wert von 0,05 verwendete kein signifikanter Befund erhoben. Bei der Verwendung eines „liberaleren“ Schwellenwertes (wie es in der Studie heißt), bzw. Subgruppenanalysen (bei 12 Probanden (?!)) konnte man sowohl Hypometabolismen, als auch Hypermetabolismen in mit der Symptomatik gar nicht so unplausibel assoziierten Orten (Riechhirn, Kleinhirn, orbitofrontaler und parietaler Kortex) detektieren. Nach all diesen statistischen Verrenkungen kommen die Autoren des Original-Papers zu dem sportlichen Schluss,
that the main pathophysiological hypotheses of COVID-19-related hyposmia (i.e., olfactory cleft obliteration; neuroinvasion of SARS-CoV-2) do not explain dysosmia in all patients, and that the PET findings probably reflect deafferentiation and functional reorganization.
Muss man sich erst mal trauen, ist aber ein Problem vieler COVID-Paper, doch wie gesagt, dazu weiter unten mehr. Die Ergebnisse standen zudem im Widerspruch von relativ frühen Einzelfallberichten, die einen orbitofrontalen Hypometabolismus gezeigt hatten, welchen man als Folge einer Neuroinvasion von SARS-CoV-2 über das Riechirn interpretiert hatte.
In der zweiten Studie wurden Patienten in der COVID-Erholungsphase (4 bis 12 Wochen nach Diagnosestellung) nuklearmedizinisch untersucht. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich des verwendeten Scanner-Typs, dem Alter und Geschlecht der Probanden korrigiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen. In der Studie fand man Glukose-Hypometabolismen im Parahippocampus und in der linken Inselrinde.
Einzelfallberichte gibt es noch bei einer Fazialisparese unter COVID-Infektion, bei der man fraglich einen Hypometabolismus im Fazialis-Kerngebiet detektiert hat, einen Normalbefund bei einem Patienten mit COVID-assoziierten akut-symptomatischen epileptischen Anfällen und einen anderen Fallbericht, in dem bei einem ähnlichen Patienten ein Hypometabolismus in der Vierhügelplatte festgestellt wurde.
Um es kurz zu machen: Die Ergebnisse sind widersprüchlich, nicht konsistent, die Studien/Fallberichte haben teils erhebliche methodische, bzw. statistische Schwächen und erlauben teilweise eigentlich gar keine Interpretation.
COVID-Enzephalopathie
Hier sehen die Review-Paper-Autoren die beste Datenlage, haben hierzu aber auch selber publiziert (und verwenden diese Arbeiten auch in dem Review). Mit dem Begriff COVID-Enzephalopathie meint man delirartige Symptome (teilweise mit zusätzlicher Fokalneurologie), die vor allem bei schweren COVID-Verläufen beschrieben worden und durchaus über die akute COVID-Erkrankungsphase anhalten können, in der Regel sehr rasch mit Erkrankungsbeginn einsetzen. Durch diese Rahmenbedingungen gehen die Autoren des Papers im Vergleich zu den anderen Krankheitsbildern von einer relativ homogenen Patientengruppe aus, womit sie die im Vergleich zu den anderen Themen deutlich überzeugendere Ergebnisse erklären. Daten gibt es in einer kleinen Arbeit für sieben Patienten, in der Arbeit von Hosp et al. für 29 Patienten, von denen acht in der Veröffentlichung von Blazhenets et al. nachuntersucht wurden. Bei diesen Patienten wurde ein ausgeprägter Hypometabolismus frontoparietal gefunden, welcher im zeitlichen Verlauf – genau wie die Klinik – deutlich regredient war. Innerhalb von sechs Monaten waren aber nicht alle Patienten wieder beschwerdefrei und es fanden sich auch bei einigen zwar rückläufige, aber immer noch nachweisbare Stoffwechselauffälligkeiten im Frontalhirn.
Post-COVID-Syndrome
Beim Post-COVID-Syndrom zeigt sich das gegenteilige Phänomen, die Kohorte ist in erster Linie durch den zeitlichen Parameter „anhaltende COVID-assoziierte Beschwerden“ definiert und damit was Krankheitsschwere usw. betrifft sehr inhomogen, es resultieren dann auch widersprüchliche nuklearmedizinische Befunde. Eine Studie mit 35 Erwachsenen und eine mit sieben Kindern mit selbst berichteten Post COVID-Symptomen zeigte sehr ausgeprägte PET-Hypometabolismen (bei Kindern war der Befund aber statistisch nicht signifikant, wenn man „reguläre“ Maßstäbe anlegte). Ein ähnliches Ergebnis fand eine Arbeit mit 13 COVID-Infizierten. Verglichen wurden die Studienteilnehmer mit einer Kontrollgruppe v.a. von Hautkrebs-Patienten, bei dem aus einem Ganzkörper-PET die Gehirnregion „herausgeschnitten“ wurde. In einer Studie mit 31 Probanden aus der Freiburger Arbeitsgruppe (Dressing et al.), von denen 14 eine nuklearmedizinische Untersuchung mittels FDG-PET erhielten, konnten diese Befunde nicht reproduziert werden. Neuropsychologisch fanden sich bei dieser Kohorte auf Gruppenebene keine objektivierbaren Defizite, wohl aber auf Einzelpatienten-Ebene im Bereich des visuellen Gedächtnisses bei sieben Patienten. Neun der 31 Patienten erreichten im MoCA (Link) einen pathologischen Wert von unter 26 Punkten. Das FDG-PET konnte bei keinem Patienten einen signifikante Auffälligkeit im Glukosestoffwechsel zeigen.
Anleitung zur Methodenkritik
Und das ist der Abschnitt, der mich schon beim ersten Lesen begeistert hat und warum ich das Paper unbedingt vorstellen wollte. Die Autoren geben nicht nur einen Überblick über die aktuelle Studienlage zum Thema nuklearmedizinische Bildgebung bei COVID-Folgeerkrankungen, sondern stellen detailliert auf mehreren Seiten Kriterien und Maßstäbe für gute (nuklearmedizinische) Paper vor und besprechen ausführlich typische Confounder. Super Sache!
Über den Einstieg der viel erwähnten und auch häufig kritisierten Flut der COVID-Paper in pubmed in den letzten beiden Jahren (und da sind die ganzen Preprints ja noch nicht mal berücksichtigt) kommen die Autoren zum wichtigen Aspekt der häufig unterdurchschnittlichen und unter präpandemischen Maßstäben teilweise auch indiskutablen Qualität der oft hochrangig veröffentlichten Arbeiten und stellen die Frage nach Gültigkeit, Verallgemeinerbarkeit und Reproduzierbarkeit der Studienergebnisse. Schritt für Schritt stellen sie noch mal Anforderungen an gute Paper vor, nicht nur für gute nuklearmedizinische.
Los geht es mit dem Thema Studiendesign und Studienpopulation. Die Autoren betonen, dass es gerade bei einer so häufigen Krankheit wie COVID-19 keinen Grund für weitere retrospektive Arbeiten, Einzelfallberichte oder Fallserien gibt:
Given the still high incidence of COVID-19, there is no necessity to rely on retrospective analysis of convenient samples. They pose an inherent risk of bias and, due to the lack or inconsistency of data, do not allow for in-depth analyses of clinicoimaging correlations (see below). Likewise, case reports or series are hardly justified except for very rare conditions, for which they may constitute an interesting starting point (see above). In addition, it is evident, that currently available longitudinal studies provided the deepest insight into underlying mechanisms and their course.
Sie betonen gerade bei Erkrankungen wie dem Post-COVID-Syndrom, bei dem der Faktor Zeit entscheidend ist, Zeitfenster und Zeitpunkte für den Patienteneinschluss klar zu definieren und besser die verschiedenen Erkrankungsschweren bei COVID zu trennen, da es gerade bei den schweren Verläufen klar umrissene und auch verstandene COVID-Folgeerkrankungen gibt, u.a. die oben erwähnte COVID-Enzephalopathie.
Besonders interessant fand ich die Ausführungen zum Thema Kontrollgruppe. Nuklearmedizinische Untersuchungen sind relativ aufwändig, langsam und teuer. Daher haben nuklearmedizinische Studien in der Regel auch eine kleinere Fallzahl, als wir sie von anderen Studien kennen. Umso wichtiger ist die Auswahl der Kontrollgruppe, an der die Frage Hyper- oder Hypometabolismus bemessen wird. Hier weisen die Autoren darauf hin, dass es oft schlicht nicht möglich ist, aus der Studie und auch den Ergänzungsmaterialen Rückschlüsse auf die Vergleichbarkeit von Studien-Population und Kontrollgruppe zu ziehen. Beim Thema Nuklearmedizin ist z.B. auch ein identischer Scanner mit gleichen Aufnahmeparametern wichtig, da sonst kaum vergleichbare Ergebnisse entstehen, insbesondere wenn die erwarteten Veränderungen eher diffizil sind. Das dürfte beim Thema Post COVID-Syndrom eines der entscheidenden Probleme sein, so schreiben die Autoren. Sie führen auch Beispiele auf, bei denen die Wahl der Kontrollgruppe auf so eklatante Weise das Ergebnis verfälscht, dass eine sinnvolle Studienaussage nahezu ausgeschlossen scheint: Die erwähnte Kontrollgruppe der einen Post COVID-Studie, bei der Hautkrebs-Patienten als Kontrollgruppe gewählt wurden, bei denen man die Gehirn-Scans aus dem Gesamtdatensatz einfach „ausgeschnitten“ hat. Dazu muss man wissen, dass die Aufnahmemodalitäten bei onkologischen Ganzkörper-PET ganz andere sind, als bei reinen Gehirn-PET. So dürfen die onkologischen Patienten während der Aufnahme Lesen, Sprechen oder ihr Smartphone benutzen (weil man Metastasen sucht und der Gehirnstoffwechsel in bestimmten Gehirnregionen schlicht uninteressant ist), während Gehirn-PET unter Ruhebedingungen aufgenommen werden.
Schlussendlich scheint die Freiburger Post COVID-Arbeit von Dressing et al. eine der ganz wenigen Arbeiten zu sein, bei denen eine Kontrollgruppe gesunder Probanden verwendet wurde (was bei einem nuklearmedizinischen Verfahren auch eine intensive Diskussion mit der Ethikommission und dem Bundesamt für Strahlenschutz erfordert hatte) und keine Gruppe mit „anderen“ nicht verstandenen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die deshalb ein PET bekommen hatten.
Dann gibt es viele methodenspezifische Fallstricke bei der Auswertung von PET-Rohdaten, die die Autoren ausführlich darstellen, die ich hier aber überspringen würde.
Ein wieder allgemeingültigerer Punkt ist die Notwendigkeit, bildgebende Auffälligkeiten auch mit klinischen Befunden zu korrelieren und umgekehrt. Für die COVID-Enzephalopathie ist dies recht gut gelungen, für das Post COVID-Syndrom so gar nicht. So wurden in einzelnen Arbeiten Stoffwechselauffälligkeiten in großen Teilen des limbischen Systems berichtet. bei denen deutliche kognitive Störungen zu erwarten wären. Es wurden aber keine kognitiven Testungen durchgeführt, aber über Folgen für die Kognition in der Zusammenfassung spekuliert.
Im letzten Abschnitt berichten die Autoren von der Notwendigkeit des Abgleiches von Studienergebnissen mit denen aus „Nachbardisziplinen“ und sehen hier großen Verbesserungsbedarf. So wurde intensiv über die Neuropathogenität und Neuroinvasion des ZNS durch SARS-CoV-2 in Studien spekuliert, auch als schon klar war, dass man SARS-CoV-2 maximal in bis zu 50% der Fälle im Gehirn überhaupt nachweisen kann, und wenn vor allem im Hirnstamm und den Hirnnerven. Auch wurden die neuropathologischen Erkenntnisse über die Mikroglia-Aktivierung als Ausdruck von Neuroinflammation – und wo sie vor allem stattfindet (Hirnstamm und Kleinhirn und Marklager) – wiederholt nicht beachtet. Die Autoren rekapitulieren auch noch mal die Schwierigkeit beim Post COVID-Syndrom auf Grund der hohen Prävalenz von Beschwerden wie Fatigue zu eindeutigen, greifbaren Ergebnissen zu gelangen. Sie schreiben:
As far as permissible and based on the rather disappointing experience with 18F-FDG PET in psychiatric and somatoform disorders, one may expect that the contribution of 18F-FDG PET to understand and diagnose a Post-COVID-19 syndrome dominated by fatigue is actually limited.
Der letzte Satz des Papers fasst die skizzierten Einschränkungen und die Aussagekraft des FDG-PET bei Post-COVID-Symptomen wie folgt zusammen:
A diagnostic benefit from 18F-FDG PET may only be expected if a cognitive impairment is verified and persisting (>3-6 months) or progressive.
Diese Empfehlung ist aus zwei Gründen total sinnvoll: Erstens gilt die 6-Monats-Regel auch beim „klassischen“ Delir, wenn es um die Abgrenzung zu einer Demenz geht. Dort strebt man eine neuropsychologische Testung erst dann an, weil man weiß, das delirbedingte kognitive Defizite bis 6 Monate (in manchen Untersuchungen auch 12 Monate) anhalten können (Link). Zweitens liegt die Stärke der FDG-PET in der Differentialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen (und damit auch von Demenzen) und kann helfen eine COVID-Folgeerkrankung von einer sich z.B. koinzidentiell entwickelnden Alzheimer-Demenz abzugrenzen.
Nachtrag: Das 2 Patienten-Preprint
Irgendwie (oder auch nicht) zum Thema passend hat Karl Lauterbach heute folgendes zu diesem Preprint (Link) gepostet:
Es verdichten sich die Studienhinweise, dass Long COVID oft mit andauernder Entzündung des Gehirns einhergeht. Da Impfungen nicht voll davor schützen, Wirkung 15-50%, ist Haltung, „bekommt sowieso jeder“, falsch. Bessere Impfstoffe und Medikamente kommen https://t.co/bXT9q93S7C
— Prof. Karl Lauterbach (@Karl_Lauterbach) June 6, 2022
Zu dem Preprint muss man ein paar Dinge anmerken: Zu allererst: Es ist ein Preprint. Die Autoren verwenden in ihrer Arbeit nicht das – gut etablierte – FDG-PET (wo es ja um Glukose-Stoffwechsel geht), sondern eine neue Methode, das [18F] DPA-714-PET. Dabei wird nicht Glukose radioaktiv markiert, sondern ein Protein aus der Mitochondrienmembran namens TSPO (Link Wikipedia). TSPO wird mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht, so dass es mehrere experimentielle Ansätze gibt, damit funktionelle Neuroinflammations-Bildgebung zu machen, wie hier beim Thema Schlaganfall: Link. Die Review-Paper-Autoren schreiben interessanterweise:
In addition, PET imaging of activated microglia might represent a promising imaging technique in COVID-19, but to the best of our knowledge has not been explored yet.
Dann ist nach meinem Verständnis – und unter oben angeführten Qualitätskriterien – die Auswahl der einen Patientin schwierig, da sie komorbide an einem Fibromyalgie-Syndrom leidet (Link). Bei der Fibromyalgie handelt es sich um eine nicht verstandene Krankheit, bei der immer wieder psychosomatische und psychiatrische Kofaktoren diskutiert werden, genau wie beim Post COVID-Syndrom. Der zweite Patient war relativ schwer betroffen, über 60 Jahre alt und hatte neuropsychologisch eine im Vordergrund stehende Aufmerksamkeitsstörung und alltagsrelevante visio-konstruktive Defizite, so dass sich hier die Frage nach einer COVID-Enzephalopathie als Differentialdiagnose stellt. Die historische Kontrollgruppe ist kaum größer (3 Patienten mit einer chronisch-progredienten Multiplen Sklerose) und stammt aus dieser Arbeit der selben Arbeitsgruppe: Link. Auch hier stellt sich ganz stark die Frage nach Vergleichbarkeit: Eine Gruppe mit einer chronischen ZNS-Entzündung im Stadium einer im Vordergrund stehenden Neurodegeneration mit einer Gruppe mit fraglicher ZNS-Entzündung zu vergleichen ist schon schwierig, selbst wenn die technische Vergleichbarkeit bei der selben Arbeitsgruppe hoffentlich gegeben sein sollte. Insbesondere, da die Kontrollgruppe immer wieder als „healthy control subjects“ bezeichnet wird.
Die Ergebnisse sind so „eindeutig“ und so sehr das ganze Gehirn betreffend, dass man hier unbedingt den Review-Prozess abwarten muss. Bei beiden Patienten war die gesamte graue Substanz (CAVE histopathologisch Neuroinflammation in allen Studien nur oder vorwiegend in der weißen Substanz) betroffen. Die Diskussion ist im Ausmaß des sich in jeder Studie findenden cherry picking sagen wir mal „interessant“. Hauptbestätigung der eigenen Ergebnisse ist die UK Biobank Studie, bei der aber die Hauptlimitation, der altersabhängige Effekt der Abnahme der Dicke der grauen Substanz nicht erwähnt wird. Die Autoren schreiben, dass sie eine Studie mit Long Covid-Patienten durchführen und auf Grund der spektakulären Ergebnisse die Daten der ersten beiden Probanden mit der Veröffentlichung vorab berichten. Hier wird die „richtige“ Studie sicherlich interessant und (hoffentlich) in ihrer Patientenselektion weniger problematisch.
Wo man weiterlesen kann
Blazhenets, G., Schröter, N., Bormann, T., Thurow, J., Wagner, D., Frings, L., Weiller, C., Meyer, P. T., Dressing, A., & Hosp, J. A. (2021). Slow but evident recovery from neocortical dysfunction and cognitive impairment in a series of chronic COVID-19 patients. Journal of Nuclear Medicine, jnumed.121.262128. https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128
Dressing A, Bormann T, Blazhenets G, et al. Neuropsychological profiles and cerebral glucose metabolism in neurocognitive Long COVID-syndrome. J Nucl Med. Published online October 14, 2021:jnumed.121.262677. doi:10.2967/jnumed.121.262677
Hosp, J. A., Dressing, A., Blazhenets, G., Bormann, T., Rau, A., Schwabenland, M., Thurow, J., Wagner, D., Waller, C., Niesen, W. D., Frings, L., Urbach, H., Prinz, M., Weiller, C., Schroeter, N., & Meyer, P. T. (2021). Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain, 1–14. https://doi.org/10.1093/brain/awab009
Meyer PT, Hellwig S, Blazhenets G, Hosp JA. Molecular imaging findings on acute and long-term effects of COVID-19 on the brain: A systematic review. J Nucl Med. Published online February 17, 2022:jnumed.121.263085. doi:10.2967/jnumed.121.263085
In den letzten Wochen sind – in meiner Wahrnehmung – eine ganze Reihe gut gemachter Studien und Review-Paper zum Thema COVID-19 veröffentlicht worden, die verschiedene – in den letzten 2,5 Jahren diskutierte – Punkte endlich besser einzuordnen helfen. Ich werde mal in den nächsten Tagen einige davon hier vorstellen.
Warum der Slogan „Impfen schützt“ richtig ist
Aus aktuellem Anlass fangen wir mal mit einer „Impfen-schützt“-Studie an
Mittlerweile dürfte auch im Mainstream angekommen sein, dass auch Geimpfte die Intensivstationen stürmen, und dass Impfschäden mehr als genug bekannt sind. Dazu, dass Impf-Geschädigte von Impfärzten im Stich gelassen werden. Soviel zu dieser wunderbaren Solidarität!
Vorab: Wen in erster Linie Impfnebenwirkungen interessieren (ja, die gibt es auch), kann gerne hier (Link) oder hier (Link) weiterlesen, dort gibt es auch die Verlinkungen auf die PEI-Sicherheitsberichte. Ich gehe hier auf die Wirkung der COVID-Impfung hinsichtlich COVID-Erkrankungsfolgen ein, die in dieser Beobachtungsstudie noch mal eindrucksvoll gezeigt wurde:
Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228
In der Studie wurden Gesundheitsdaten aus dem TriNetX-Gesundheitsforschungs-Netzwerk (Link) verwendet. Eingeschlossen wurden gut 1,5 Millionen volljährige COVID-Erkrankte im Zeitraum vom September 2020 bis Dezember 2021 (dieser Zeitraum umfasst also COVID-Infektionen mit dem Wuhan-Typ, und vor allem der alpha- und delta-Variante) aus Ohio in den USA. Vergleichen wurden die Verläufe von einer Kohorte von gut 25.000 vollständig geimpften (in der Studie war das in der Regel eine zweimalige mRNA-Impfung, siehe supplementary data, Link) mit einer im Hinblick auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Vorerkrankungen (Bluthochdruck, Arteriosklerose, BMI, Diabetes mellitus, Asthma, COPD, chronische Niereninsuffizienz, Organtransplantationen, Tumorerkrankungen, HIV-Infektionen) bei Studieneinschluss gematchten Kontrollgruppe ohne COVID-Impfung.
“Gematcht“? Gematcht bedeutet, dass die Probanden der Kohorte mit Impfung und die ohne Impfung bei Studieneinschluss hinsichtlich der genannten Parameter so ausgewählt wurden, dass keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bestanden. So ist es wahrscheinlicher, dass bei sonst gleich bleibenden äußeren Einflussfaktoren die erfassten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen tatsächlich mit dem Impfstatus zusammenhängen.
Fokus der Studie war nicht die primäre Krankheitsschwere der COVID-Erkrankung (die Studien, die hier eine sehr gute Wirkung der Impfung auf die Krankheitsschwere zeigen kennen wir alle), sondern Folgen einer COVID-Erkrankung. Die Gesundheitsdaten der beiden Gruppen wurden über einen Verlauf von drei Monaten verglichen und zwar jeweils an Tag 28 nach Infektion und Tag 90.
Erkrankungsfolgen
Mortalität
An Tag 28 betrug die Mortalität in der geimpften Gruppe 6,78/1.000 Erkrankte, in der ungeimpften Kohorte 20,69/1.000 Erkrankte, die Impfung drittelte also das Mortalitätsrisiko. An Tag 90 lag die Mortalität in der geimpften Gruppe bei 2,38/1.000, in der ungeimpften Gruppe bei 11,62/1.000 Erkrankungen und damit knapp 5 mal höher.
Bluthochdruck
Eine Bluthochdruck-Diagnose bestand bei 13,52/1.000 der Geimpften und 29,9/1.000 der Ungeimpften nach 28 Tagen und bei 6,42/1.000 der Geimpften und 19,59/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen, war also 2 bis 3 mal höher bei der ungeimpften Kohorte.
Diabetes mellitus
Ein ähnliches Bild zeigte sich beim Thema Diabetes. Hier lagen die Erkrankungsraten an Tag 28 bei 5,98 vs. 13,88/1.000 und an Tag 90 bei 2,69 vs. 9,69/1.000 Infizierte. Auch hier war die Diabetes-Diagnose bei geimpften Probanden 2 bis 5 mal seltener.
Koronare Herzkrankheit
Eine KHK bestand an Tag 28 bei 15,41/1.000 der Geimpften und 31,17/1.000 der ungeimpften Probanden, an Tag 90 bei 7,19/1.000 der Geimpften und 20,26 der Ungeimpften, was einen Unterschied um den Faktor 2-3 ausmacht.
Beinvenenthrombosen
Beinvenenthrombosen traten bei Geimpften an Tag 28 nach Infektion bei 6,36/1.000 auf und bei Ungeimpften bei 15,14/1.000, an Tag 90 lag das Verhältnis bei 2,89/1.000 zu 10,67/1.000, was ebenfalls ein 2-3 mal höheres Erkrankungsrisiko in der ungeimpften Kohorte bedeutet.
Psychiatrische Diagnosen
Bei 14,77/1.000 der geimpften Erkrankten und bei 36,23/1.000 der ungeimpften Probanden wurde an Tag 28 eine psychiatrische Diagnose erhoben, an Tag 90 bei 6,45/1.000 der Geimpften und 25,53/1.000 der Ungeimpften. Das macht einen gut 2-fachen Unterschied nach 28 und einen fast 4-fachen Unterschied nach 90 Tagen aus.
Weitere Diagnosen
Das selbe Phänomen der deutlich häufigeren Diagnosen in der ungeimpften Kohorte bestand für Schilddrüsenerkrankungen, Tumorerkrankungen und für die Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis.
Neue Symptome nach COVID-Infektion
Bei den „neuen“ Symptomen nach COVID-Infektion orientierten sich die Autoren an den häufigsten als Post COVID-Symptome angegebenen Beschwerden. Atemwegsbeschwerden, insbesondere Husten bestanden bei 89,71/1.000 der Geimpften an Tag 28 und bei 127,61/1.000 der Ungeimpften; an Tag 90 bei 49,59/1.000 der Geimpften und 92,92/1.000 der Ungeimpften. Bei Kopfschmerzen betrugen die Inzidenzen/1.000 Erkrankungen an Tag 28 17,84/1.000 vs. 31,87/1.000 und an Tag 90 9,79/1.000 vs. 25,17/1.000. Körperschmerzen hatten 9,32/1.000 der Geimpften an Tag 28 und 19,03/1.000 der Ungeimpften, an Tag 90 4,92/1.000 der Geimpften und 14,31/1.000 der Ungeimpften. Fatigue – also die vorschnelle Ermüdbarkeit – bestand bei 45,14/1.000 der Geimpften nach 28 Tagen und bei 69,38/1.000 der Ungeimpften und bei 23,98/1.000 der Geimpften und 50,27/1.000 der Ungeimpften nach 90 Tagen. Durchfälle oder Verstopfung bei 33,97/1.000 der Geimpften und 56,45/1.000 der Ungeimpften an Tag 28 und an Tag 90 bei 19,03/1.000 der Geimpften und 42,93/1.000 der Ungeimpften.
Es gab kein einziges Symptom und keine Diagnose die in der geimpften Kohorte häufiger als in der ungeimpften Gruppe auftrat.
Limitationen
Als Limitationen der Studie benennen die Autoren die Tatsache, dass nur elektronisch gemeldete Diagnosen und Symptome zur Verfügung standen und keine „echten“ Studienvisiten stattfanden. Leichter betroffene Erkrankte ohne Arztkontakt (und damit Diagnoseerhebung) wurden so sehr wahrscheinlich deutlich untererfasst, erst recht Erkrankte mit einem asymptomatischen oder kaum symptomatischen Verlauf. Eine weitere Schwäche ist, dass das „Grundrauschen“, die Häufigkeit der Post COVID-Symptome in der Bevölkerung nicht sicher bekannt ist. Außerdem handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie und um keine prospektive Arbeit.
Fazit
Studien die einen Impfeffekt gegenüber immunnaiven Personen untersuchen werden mit immer größerer Grundimmunität in der Bevölkerung (durch eine hohe Impfquote aber auch durch die vielen Reinfektionen) zunehmend schwieriger durchzuführen sein (wer ist denn auch überhaupt noch immunnaiv?). Dementsprechend werden aller Wahrscheinlichkeit nach auch weitere Studien eher retrospektive Erhebungen sein (müssen), so wie diese Arbeit.
Der Charme dieser Studie ist der Vergleich mit einer „Placebogruppe“, nämlich der Gruppe der ungeimpften Probanden. So lässt sich – auf dem Boden einer relativ großen und gut gematchten Datenbasis – ein valider Vergleich zwischen den beiden Gruppen herausarbeiten. Zusammenfassend senkt eine COVID-Impfung das Risiko verschiedener Folgeerkrankungen nach COVID-Infektion, aber auch das Risiko der typischen Long COVID-, bzw. Post COVID-Beschwerden um den Faktor 2-3. Umgekehrt ist es so, dass eine COVID-Erkrankung offenbar zu einer relevanten Erhöhung des Risikos von Folgeerkrankungen (wie Herz- und Nierenerkrankungen, aber auch Diabetes mellitus) führt. Dies kennen wir z.B. aus der prospektiven Hamburg City Health Studie (Petersen et al.), in der Probanden mit milden COVID-Verläufen eingeschlossen wurden. Was beide Studien auf Grund ihres Designs nicht beantworten können ist, ob es derartige Phänomene in diesem Ausmaß auch bei anderen Infektionskrankheiten gibt. Darum soll es – für einen Teilbereich – beim nächsten Mal gehen. Was man auch nicht ableiten kann ist, ob eine durchgemachte Infektion mit vorheriger Impfung zu einem jeweiligen Erkrankungsrisiko auf dem Niveau der „Hintergrund-Inzidenz“ führt, also das Mehr an Erkrankungsrisiko wieder wett macht oder ob nicht auch mit einer COVID-Impfung die Wahrscheinlichkeit einer KHK, einer Hypertonie usw. höher ist, als wenn man nie eine COVID-Infektion erlitten hätte.
Wo man weiterlesen kann:
Zisis SN, Durieux JC, Mouchati C, Perez JA, McComsey GA. The protective effect of covid-19 vaccination on post-acute sequelae of covid-19 (pasc): a multicenter study from a large national health research network. Open Forum Infectious Diseases. Published online May 7, 2022:ofac228. doi:10.1093/ofid/ofac228
Petersen EL, Goßling A, Adam G, Aepfelbacher M, Behrendt CA, Cavus E, Cheng B, Fischer N, Gallinat J, Kühn S, Gerloff C, Koch-Gromus U, Härter M, Hanning U, Huber TB, Kluge S, Knobloch JK, Kuta P, Schmidt-Lauber C, Lütgehetmann M, Magnussen C, Mayer C, Muellerleile K, Münch J, Nägele FL, Petersen M, Renné T, Riedl KA, Rimmele DL, Schäfer I, Schulz H, Tahir E, Waschki B, Wenzel JP, Zeller T, Ziegler A, Thomalla G, Twerenbold R, Blankenberg S. Multi-organ assessment in mainly non-hospitalized individuals after SARS-CoV-2 infection: The Hamburg City Health Study COVID programme. Eur Heart J. 2022 Mar 14;43(11):1124-1137. doi: 10.1093/eurheartj/ehab914.
Manchmal geschehen komische Dinge und man findet im BILD-Live Ticker plötzlich interessante Literatur. Zum Beispiel diese hier The effectiveness of vaccination against long COVID. A rapid evidence briefing (Link pdf, Link Begleittext) der UK Health Security Agency (UKHSA), was die Public Health-Institution des Vereinigten Königreichs ist. Es handelt sich um eine Zusammenstellung von 15 Studien (davon überwiegend Preprints) zum Thema Auswirkungen von COVID-Impfungen auf Long Covid-Beschwerden, die kurz vorgestellt werden.
Das verrückte ist, dass diese Zusammenstellung viel besser ist, als viele peer reviewed COVID-Paper der letzten Zeit. Die Studien werden in ihrer Qualität beurteilt, es werden Confounder identifiziert und angesprochen, was will man mehr.
Die Twitter-Zusammenfassung
Kurz gesagt steht in dem Bericht inhaltlich das selbe, was Martin Korte letzte Woche bei Holsteins Abendspaziergang berichtet hat: COVID-Impfungen verringern das Risiko bei einer (Durchbruchs-)Infektion mit COVID-19 Long Covid zu entwickeln. Und sie scheinen Long Covid-Symptome abzumildern und zu verkürzen, wenn schon welche bestehen und nach durchgemachter Infektion eine Impfung erfolgt.
Die Blog-Zusammenfassung
Ein bisschen ausführlicher sieht es so aus: Eingeschlossen wurden 15 Studien (vier aus Großbritannien, vier aus den USA, eine aus Frankreich, zwei aus Indien, weine aus Indonesien, eine aus Israel und zwei internationale „Online-Studien“). Bei acht Studien ging es um den Schutz von COVID-Impfungen vor Long Covid, sie betrachteten also Durchbruchsinfektionen. Mit diesen Studien fangen wir an. Sieben Studien beschäftigten sich mit Menschen mit Long Covid, die nach der Infektion mit SARS-CoV-2 und schon bestehenden Long Covid-Symptomen noch eine COVID-Impfung erhielten.
Einschränkungen der Studien
Auch ein schönes Twitter-Thema ist ja das Folgende: Methodische Einschränkungen von Long Covid-Studien. Dies thematisieren auch die MHRA-Autoren. Eine erste Problematik ist die unterschiedliche Definition von Long Covid in den verschiedenen Studien. Eine Zweite die schwierige Objektivierbarkeit der Long Covid-Symptome, die Dritte, dass sich in einigen Studien die Long Covid-Symptome rasch zurückbildeten (das wissen wir ja aus anderen Studien zu dem Thema, dass nur ein Teil der Betroffenen länger als 4-6 Wochen relevante Symptome hat) und die Vierte, dass vermutlich erhebliche Placebo-, aber auch Nocebo-Effekte eine Rolle bei der Bewertung von Long Covid-Symptomen mit und ohne Impfung gespielt haben dürften. Darüber hinaus waren alle Studien Beobachtungsstudien, die andere Confounder nicht ausschließen konnten, auch wurden Online-Befragungen mit den bekannten Problemen (overreporting von Symptomen) und Studien, die ihre Probanden ausschließlich aus der Gruppe hospitalisierter Patienten rekrutierten (mehr Long Covid nach schweren Verläufen) eingeschlossen.
Schutz vor Long Covid durch COVID-Impfung
Im ersten Abschnitt des Berichts geht es um „Vaccination before infection“. Auch hier wird den Studienergebnissen eine Limitierung vorrausgestellt, in diesem Fall eine anzunehmende Unterschätzung der Verhinderung von Long Covid durch Impfungen, da ja nur Menschen mit Durchbruchsinfektionen eingeschlossen wurden und keine repräsentative Gesamtpopulation. In drei von vier Studien konnte gezeigt werden, dass sich das Long Covid-Risiko mit einer vollständigen Impfung (zu den Studienzeitpunkten überwiegend noch zwei Impfungen) in den meisten Fällen ungefähr halbierte (im Vergleich zu einer ungeimpften Kontrollgruppe), bei jüngeren Erwachsenen (18-59 Jahre) in einer Studie sogar auf ein Fünftel des Ausgangsrisikos sank. Das Thema jüngere Erwachsene ist aber so eine Sache, da sich diese in anderen Studien schnell von Long Covid erholten und dementsprechend der Benefit der Impfung dann geringer war.
Bei nur einer Impfdosis bis zur Infektion war das Ergebnis uneinheitlicher, teilweise zeigte sich eine leichte Reduktion des Long Covid-Risikos, teilweise nicht.
Eine indische Studie ergab genau das gegenteilige Bild. Hier waren geimpfte Menschen häufiger von Long Covid betroffen, dies ließ sich aber in den anderen Studien nicht beobachten, wohl aber in einer amerikanischen Studie kein objektivierbarer Effekt auf Long Covid durch eine COVID-Impfung.
Veränderung von Long Covid-Symptomen durch COVID-Impfungen
In meinen Augen spannender, weil immunologisch interessant, ist der zweite Part des Berichts. Hier geht es um „Vaccination after infection“.
Von den sieben Studien hierzu verglichen vier Arbeiten Long Covid-Symptome vor und nach der Impfung. In drei dieser Studien konnte man eine Verbesserung von Long Covid-Symptomen nach einer Impfung feststellen, bzw. mehr Verbesserungen von Symptomen als Verschlechterungen. Dabei geht es aber um so Größenordnungen von jeweils 10% der Probanden (23,2% der Geimpften verspürten eine Verbesserung der Long Covid-Symptome gegenüber 15,4% der ungeimpft bleibenden Kontrollgruppe, 25,6% der Kontrollgruppe berichteten von einer Symptomverschlechterung im Verlauf, jedoch nur 14,3% der geimpften Long Covid-Betroffenen), in einer der Studien auch um gute 50%, die von einer Impfung profitierten. Teilweise wurde auch nur – insbesondere nach der ersten Impfung – von einer passageren Beschwerdebesserung berichtet. Teilweise gab es sehr rasch nach der Impfung eine Symptombesserung.
In einer französischen Arbeit zeigte sich ein konträrer Eindruck, hier führte eine Impfung bei einem großen Teil der Probanden zu einer Symptomverschlechterung.
Was auch zu beobachten war, war dass eine „schnelle“ Impfung bis vier Wochen nach der Infektion eher zu einer Symptomlinderung führte, als wenn der „offizielle“ Abstand von bis zu sechs Monaten eingehalten wurde.
Ein kleines Fazit
Meines Erachtens ein super Bericht mit einer super Aussage. Die Impfung hilft aller Wahrscheinlichkeit nach nicht nur gegen schwere COVID-Verläufe, sondern verringert auch das Risiko Long Covid zu entwickeln, es ist also eine klassische win-win-Situation. Ob und in welchem Ausmaß hier Placebo-Effekte eine Rolle spielen ist aus klinischen Erwägungen ziemlich egal. Wenn es den Menschen hilft, ist es doch gut. Und die Impfung ist auf Grund der Verringerung schwerer Krankheitsverläufe eh indiziert. Außerdem wissen wir aus der Placebo-Forschung (wäre auch noch mal ein gutes Blog-Thema), dass auch Placebo-Effekte deutliche Veränderungen in der Immunantwort von Menschen hervorrufen können.
Die Verkürzung des Genesenenstatus von sechs auf drei Monate, bzw. eigentlich auf den Zeitraum 28. bis 90. Tag nach positivem PCR-Befund schlägt in den klassischen und den sozialen Medien große Wellen. Vielen erscheint sie unverständlich und ungerecht, vielen auch willkürlich. Die offizielle Argumentationslinie ist, die Kommunikation sei „unglücklich“ gelaufen, aber inhaltlich entspreche es dem Stand der Wissenschaft. Zuletzt hatte Karl Lauterbach ja sogar angekündigt, sich auf EU-Ebene ebenfalls für die Verkürzung des Genesenenstatus einzusetzen.
Problematisch ist, dass die Argumentation, die man seitens des Robert Koch-Instituts (RKI) auf der entsprechenden Webseite vorbringt sehr kurz und – ohne Einarbeitung in die Materie – kaum nachvollziehbar ist: Link
Etwas hilfreicher sind die Ausführungen, die Tim Röhn bei Twitter veröffentlicht hat, die er vom RKI erhalten hat:
Zusätzlich wurde dort ein weiteres Preprint als Begründung angeführt, welches auf der RKI-Seite nicht erwähnt wird, auf das wir später noch einmal zurückkommen.
Die RKI-Argumentation
Die RKI-Prämissen
Das RKI argumentiert in seiner Antwort an Tim Röhn ein wenig komplexer, als man zunächst vermuten kann. Die Wissenschaftler sagen nämlich, dass es ihnen in erster Linie um den Schutz vor Virusweitergabe, also der Virustransmission geht und zwar sowohl als asymptomatisch Infizierter als auch als symptomatisch Infizierter. Was man über die Omikron-Variante weiß sind der stärkere Immunescape, also die Chance sich trotz vorhandener Grundimmunisierung anzustecken, da das Virus die vorhandene Immunantwort besser umgehen kann und die erhöhte Ansteckungs- und Weitergabefähigkeit (secondary attack rate) der Omikron-Variante – auch unter Geimpften und Genesenen – im Vergleich zu den vorherigen Varianten. Das ist ja das, was wir an den schnell steigenden Infektionszahlen auch ganz praktisch derzeit jeden Tag um uns herum bemerken.
Die RKI-Wissenschaftler beziehen sich explizit nicht auf die Dinge, die man vielleicht mit dem Schutz durch eine Impfung assoziieren würde, aber auch durch den durch eine durchgemachte Infektion: Nämlich der Schutz vor schweren Verläufen im Sinne von stationärer Behandlungsbedürftigkeit, Intensivpflichtigkeit oder Tod.
Vom RKI verwendete Literatur
Die auf der Internetseite zum Genesenenstatus angegebene Literatur besteht aus drei Quellen:
(1) Einem Survey des Imperial College in London, bei denen die Zahl der Hospitalisationsraten verschiedener Virusvarianten überwacht wird: Link
(2) Daten aus der SIREN-Study zum Thema Virusvarianten: Link
(3) Der STIKO-Begründung zur Verkürzung des Abstandes der Booster-Impfung auf drei von zuvor sechs Monaten: Link
Zusätzlich gibt es noch das im Nachgang bei der Antwort an Tim Röhn erwähnte Preprint:
(4) Altarawneh H, Chemaitelly H, Tang P, et al. Protection afforded by prior infection against SARS-CoV-2 reinfection with the Omicron variant. medRxiv. Published online January 1, 2022:2022.01.05.22268782. doi:10.1101/2022.01.05.22268782
Das Survey des Imperial College
Ferguson N. Report 50: Hospitalisation Risk for Omicron Cases in England. Imperial College London; 2021. doi:10.25561/93035
Das ist die erste der beiden zitierten britischen Gesundheits-Überwachungs-Erhebungen, die im Vergleich zu dem, was wir hier in Deutschland veranstalten unglaublich umfassend und aktuell ist. Der oben angeführte Link führt zur Studienzusammenfassung, hier kommt man zum pdf: Link.
Eine Kernaussage ist die reduzierte Hospitalisationsrate bei Omikron im Vergleich zu Delta. Betrachtet man die Häufigkeit von ZNA-Kontakten, so liegt die Rate 20-25% unter der von Delta und 40-45% unter Delta, wenn es um Patienten geht, die auch stationär aufgenommen werden müssen. Eine durchgemachte frühere Infektion reduziert das Risiko eines ZNA-Kontaktes um ungefähr 50% und das einer stationären Aufnahme um 69%.
Etwas weiter unten in dem Bericht geht es um eine andere Kernaussage, nämlich dass zwei Mal geimpfte (insbesondere wenn eine oder beide Impfungen mit einem Vektor-Impfstoff, wie dem von AstraZeneca erfolgt sind) auch unter Omikron vor schweren Verläufen geschützt sind, aber nicht mehr vor symptomatischen Infektionen.
Für die RKI-Argumentation ist in erster Linie Tabelle 3 auf Seite 8 des pdfs entscheidend. Dort werden Reinfektionsraten nach Impfstatus aufgeschlüsselt, auch wenn es hier um Hospitalisierungsraten geht und dem RKI um „any infection“ bezieht man sich beim RKI offenbar auf diese Tabelle:
Impfung oder Reinfektion
Fälle
Hospitalisierungen
% Reinfektionen an Fällen
% Reinfektionen an Hospitalisierungen
HR relativ zu primär Delta-Infizierten bei Ungeimpften
Gesamt ohne Reinfektion
306.194
3.238
Gesamt mit Reinfektionen
13.962
53
4,6
1,6
0,53
Ungeimpfte
9.585
56
18,6
8,9
0,59
AstraZeneca 1. Dosis < 21 Tage
0
0
AstraZeneca 1. Dosis > 21 Tage
257
< 5
23,3
0,0
0,29
AstraZeneca 2. Dosis < 14 Tage
29
0
3,4
AstraZeneca 2. Dosis > 14 Tage
11.440
46
14,0
4,3
0,31
AstraZeneca 3. Dosis < 14 Tage
2.877
< 5
9,0
0,07
AstraZeneca 3. Dosis > 14 Tage
2.384
8
7,0
0,0
0,2
mRNA 1. Dosis < 21 Tage
293
0
14,3
mRNA 1. Dosis > 21 Tage
2.526
10
12,9
20,0
0,57
mRNA 2. Dosis < 14 Tage
249
< 5
20,5
0,0
0,44
mRNA 2. Dosis > 14 Tage
22.249
60
11,9
6,7
0,22
mRNA 3. Dosis < 14 Tage
780
< 5
9,7
25,0
0,55
mRNA 3. Dosis > 14 Tage
2.467
11
8,0
9,1
0,34
nach: Altarawneh H, Chemaitelly H, Tang P, et al. Protection afforded by prior infection against SARS-CoV-2 reinfection with the Omicron variant. medRxiv. Published online January 1, 2022:2022.01.05.22268782. doi:10.1101/2022.01.05.22268782
Diese Tabelle benötigt etwas Erklärung: Angegeben sind in der ersten Spalte der Immunisierungsstatus, wobei bei den Impfstoffen nach Anzahl der Impfdosen unterschieden wird und nach dem Zeitraum der Infektion nach der letzten Impfdosis, weniger oder mehr als 14 oder 21 Tage. Dann findet sich die Zahl der Omikron-Reinfektions-Fälle, dann die Zahl der Hospitalisierungen und dann die hazard ratio. Die Berechnung der Prozentangaben erschließt sich mir teilweise nicht. Ich gebe sie hier an, wie in der Originalquelle.
Virus-Varianten-Überwachung aus der SIREN-Study
Die SIREN-Studie ist ein Survey, bei dem es um eine Immunitäts- und Reinfektionsüberwachung unter Beschäftigten im Gesundheitssystem geht, eingeschlossen sind 44.000 Mitarbeiter des NHS: Link, welche zu Beginn des Surveys schon eine hohe Antikörper-Prävalenz hatten (um 30%) und nun zu über 95% vollständig geimpft sind. Das RKI zitiert SIREN-Studien-Daten, welche wiederum in einem Virusvarianten-Survey (was die Briten alles haben … ist aber extrem super) vorgestellt werden. Bei diesen Links zu den technical briefings muss man aufpassen., teilweise werden Links verwendet, die immer zur aktuellen Version (die alle zwei Wochen erscheint) oder zu einer Übersichtsseite führen, das RKI bezieht sich aber auf folgende Veröffentlichung, die man sonst auch hier findet:
UK Health Security Agency: SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 34
Bei den britischen Beschäftigen im Gesundheitssystem kommt es seit Mitte Dezember zu stark steigenden Infektionszahlen, so dass zwischenzeitlich über 200 der 44.000 Probanden infiziert waren.
In diesem Abschnitt des technical briefing findet sich auch die von Eric Topol vorgestellte Tabelle, die später noch mal interessant wird:
Booster vaccine effectiveness vs Omicron infections 62% (2 dose 32%) @UKHSA in people without Prior Covid https://t.co/Xf2TnuELyo and higher with Prior Covid, hybrid immunity, as seen in all studies pic.twitter.com/m4g3vUKJcl
In dieser Tabelle kann man sehen, dass der Schutz vor einer symptomatischen Reinfektion bei Omikron für Ungeimpfte bei nur 44% lag.
Aus dem allgemeinen Teil des technical briefing ohne SIREN-Studie ist noch der Abschnitt 2.5 Vaccine effectiveness bedeutsam. Dort wird dargestellt, wie nach einer zweimaligen AstraZeneca-Impfung der Immunschutz mit der Zeit nachlässt, für Delta gegen eine symptomatische Infektion von gut 80% auf gut 40% nach einem halben Jahr, für Omikron von gut 40% auf 0 nach einem halben Jahr. Booster-Impfungen mit einem mRNA-Impfstoff führen (über den kürzeren bislang verfügbaren Beobachtungszeitraum von > 10, bzw. 9 Wochen) zu einem relativ stabilen Immunantwort mit einem Schutz vor einer symptomatischen Delta-Infektion irgendwo zwischen 90 und 100% und gegen Omikron um 60% mit – bei beiden Impfstoffen – einer Tendenz zu einem deutlichen Nachlassen der Schutzwirkung im Verlauf, für den BionTech-Impfstoff auf knapp 50% und für Moderna auf 60% vor einer symptomatischen Infektion, was – soviel Analogie muss sein – ungefähr der Schutzwirkung eines Influenza-Impfstoffs entspricht (auch dort vor einem symptomatischen Verlauf).
Mit mRNA-Impfstoff-Erstimpfungen sieht es etwas besser aus, da fällt der Omikron-Schutz mit zwei Impfungen „nur“ auf 15-20% nach einem halben Jahr, der Booster-Effekt bleibt ungefähr gleich.
Der Schutz vor schweren Verläufen, definiert durch die Notwendigkeit einer Krankenhausaufnahme, ließ gegen Omikron auch recht schnell nach, blieb aber auch nach einem halben Jahr bei 44%, war aber initial auch nur 58% mit zwei Impfungen, mit einem Booster konnte man das (über 10 Wochen Nachbeobachtungszeit) auf 83% steigern. Die Autoren schreiben daher auch:
These estimates suggest that vaccine effectiveness against symptomatic disease with the Omicron variant is significantly lower than compared to the Delta variant and wane rapidly. Nevertheless, protection against hospitalisation is much greater, in particular after a booster dose, where vaccine effectiveness against hospitalisation is around 85 to 90%.
Interessant ist zudem Abschnitt 2.7 Reinfections. Denn hier tauchen auch tatsächlich 90 Tage auf, aber etwas anders als vielleicht erwartet:
Reinfections were defined as new PCR positive infections 90 days after a previous PCR positive date or 28 days after antibody positivity consistent with prior infection.
Das ist zunächst mal eine technische Definition, in der es nur darum geht, ab wann man von einer Reinfektion nach durchgemachter Erstinfektion ausgeht und nicht nur von „Virusresten“, die die PCR positiv erscheinen lassen. Der nächste Absatz ist dann aber wichtig:
Reinfection rates are usually generated using the population of previous infections eligible to become a reinfection (that is with a previous positive test result at least 13 weeks (>90 days) earlier). Using this as a measure of current reinfection rates in the population there is now a marked increase in overall reinfection rates, this is disproportionate to the increase in first infections.
Das heißt, Omikron reinfiziert deutlich mehr Genesene als bei einer 1:1-„Nachinfektion“ (ich schreib mal mit Absicht nicht „Durchseuchung“) zu erwarten wären. Für Schüler weiterführender Schulen ließen sich statistisch sogar frühere Reinfektionsraten (60-89 Tage) errechnen.
STIKO-Begründung zur Verkürzung des Abstandes der Booster-Impfung
Dritte, vom RKI angegebene Quelle ist die STIKO-Begründung zur Verkürzung des Abstandes der Booster-Impfung, die sich im epidemiologischen Bulletin vom 13.01.2022 auf den Seiten 16-18 findet (Link).
Für unsere Fragestellung finden sich in dieser wissenschaftlichen Begründung Argumentationen, die wir nun schon aus den anderen Quellen kennen, weil sie sich auf diese (bzw. auf frühere Versionen des technical briefing beziehen. Ansonsten geht es um Sicherheit, Verträglichkeit usw. Daher halte ich das hier kurz.
Das Preprint aus Katar
Die vierte Quelle ist das nachgeschobene Preprint aus Katar.
Altarawneh H, Chemaitelly H, Tang P, et al. Protection afforded by prior infection against SARS-CoV-2 reinfection with the Omicron variant. medRxiv. Published online January 1, 2022:2022.01.05.22268782. doi:10.1101/2022.01.05.22268782
Einige Kernaussagen dieser Studie hatte ich ja schon bei Twitter vorgestellt, aber hier noch einmal systematisch: Es handelt sich um eine Fall-Kontroll-Studie, in der alle SARS-CoV-2 positiven Befunde der Bevölkerung in Katar eingeflossen sind und welche mit einer Kontrollgruppe ohne SARS-CoV-2-Reinfektion verglichen wurde. Untersucht wurden alle – bislang gängigen – Virusvarianten. Eingeschlossen wurden Reinfektions-Fälle von 336 alpha-Varianten-Infektionen, 1.336 mit der beta-Variante, 2.176 mit Delta und 5.696 mit Omikron. Die mittlere Zeitspanne zwischen erst und Reinfektion war mit 250-314 Tage bei allen Virusvarianten relativ ähnlich, eher so im „ein knappes Jahr“-Zeitraum, was ja in der britischen Erhebung für Omikron anders war. Die Rate an schweren COVID-Verläufen war sehr niedrig, kein Reinfizierter ist verstorben, was aber mit der in Katar sehr sehr jungen Bevölkerung zusammenhängen kann, was auch die Hauptlimitation der Studie ist. Die Risikoreduktion durch Genesung vor einem schweren COVID-Verlauf mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit lag bei 69,4% bei Alpha, 88% bei Beta, 100% bei Delta und 87,8% bei Omikron. Das, was für die RKI-Argumentation entscheidend ist, der Schutz vor „symptomatischer Reinfektion“ lag bei 90,2% für Alpha, 84,8% für Beta, 92% für Delta und 56% für Omikron.
Hauptlimitation der Studie, bzw. ihrer Übertragbarkeit auf Deutschland, ist die Bevölkerungsstruktur Katars, mit nur 9% über-50-Jähriger, alle anderen sind jünger als 50. Es konnten bevölkerungsweit nur knapp 20.000 Einwohner mit relevanten Risikofaktoren für schwere COVID-Verläufe identifiziert werden.
Wie das RKI argumentiert
Wenn man das alles zusammen hat, ist die RKI-Argumentation recht logisch, wenn man der Grundannahme folgt (damit tue ich mich aber weiter schwer, doch das ist der letzte Punkt). Aus der britischen Hospitalisierungs-Überwachung kennt man eine recht hohe Rate von Reinfektionen bei Genesenen (9.585 Fälle von insgesamt 42.309 beobachteten Reinfektionen), was sich mit den Erkenntnissen aus der SIREN-Studie deckt (Schutz vor Reinfektion mit Omikron bei UIngeimpften 44%) und eben auch mit dem Preprint aus Katar (56% Schutz vor Reinfektion mit Omikron nach durchgemachter Erstinfektion). In der britischen Virusvarianten-Überwachung konnte man zudem sehen, dass die Zeit zwischen Erst- und Reinfektion (erst Delta, dann Omikron) teilweise recht kurz ist, bei Schülerinnen und Schülern weiterführender Schulen sogar statistisch unter 90 Tagen.
Soweit, so logisch. Meiner Meinung nach. Was ich aber nicht verstehe ist folgendes:
Und was ist mit dem Omikron-Transmissions-Schutz bei Geimpften?
Das erste, was ich nicht verstehen kann, ist warum auf einmal der Fokus weg von einem Schutz vor einem schweren Krankheitsverlauf hin zur Verhinderung von jeglicher symptomatischer Infektion geht. Vor allem, weil das – bei Omikron, aber auch bei Delta (wenn auch weniger ausgeprägt), bei Geimpften nicht groß anders ist.
Und das ist das zweite, was ich nicht verstehen kann. Alle zitierten Surveys zeigen doch genau das selbe Phänomen für die COVID-Impfstoffe. Man muss nicht mal eine andere Arbeit lesen, man kann sogar in exakt die selben Tabellen schauen: Geimpfte haben einen zunächst eher mittelmäßigen Schutz vor einer symptomatischen Omikron-Infektion (besser ist es bei Geboosterten) mit dann raschem Abfall der Schutzwirkung (vom Trend her sieht man das auch bei Geboosterten). Und die Paper zeigen auch das, was wir derzeit tagtäglich um uns herum beobachten können: Auch Geimpfte infizieren sich leicht mit Omikron und geben das Virus weiter (z.B. in der SIREN-Studie mit 95% komplett geimpften Probanden).
Parallel gibt es – bei allen bisherigen Virusvarianten, auch bei Omikron – sowohl nach Genesung einen guten Schutz vor einem schweren COVID-Krankheitsverlauf.
Wenn ihr versteht, warum das RKI entschieden hat wie es entschieden hat, schreibt es gerne in die Kommentare (ich wollte diesen YouTube-Satz unbedingt mal schreiben).
Thematisch perfekt zum aktuellen Thema der Verkürzung des Genesenenstatus nach durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion ist gestern folgendes Paper veröffentlicht wurden:
Mensah AA, Lacy J, Stowe J, et al. Evaluation of disease severity during SARS-COV-2 reinfection, January 2020 to April 2021, England: an observational study. Journal of Infection. Published online January 2022:S016344532200010X. doi:10.1016/j.jinf.2022.01.012
Zeitliche Einordnung
Die – retrospektive – Arbeit beruht auf NHS-Daten von 3,8 Millionen Briten, welche sich zwischen Januar 2020 und Mai 2021 mit SARS-CoV-2 infiziert hatten. In dieser Gruppe wurden knapp 14.000 Reinfektionen registriert, davon die erste im Juni 2020. Ab April 2021 kam es mit der dritten Krankheitswelle und ca. 1 Jahr nach einem Großteil der Primärinfektionen zu einem starken Anstieg der Reinfektionen.
Was man bedenken muss: Der untersuchte Zeitraum fällt in die Zeit des SARS-CoV-2-Wildtyps und der alpha-Variante, die damals noch „britische Variante“ hieß. Vollständige Impfungen gab es zu der Zeit (der anlaufenden Massenimpfungen) noch nicht in allzu großer Zahl.
Das Risiko schwerer Verläufe nach Genesung
Während es für Erstinfektionen ja bekannt ist, das Männer schwerer (und häufiger) an SARS-CoV-2 erkranken als Frauen, war das bei den Reinfektionen anders herum: Hier waren Frauen deutlich häufiger von Reinfektionen betroffen, zudem spielte das Alter eine große Rolle: Ab einem Alter von 70 Jahren stieg das Reinfektionsrisiko stark an (odds Ration 1,73), ab einem Alter von mehr als 80 Jahren war das Risiko sogar um das Dreifache erhöht.
Diese Häufungen führten dazu, dass nur nach Adjustierung für Geschlecht und vor allem Alter sich zeigte, dass das Versterberisiko nach durchgemachter SARS-CoV-2 um 61% reduziert war, für die Notwendigkeit der Aufnahme auf eine Intensivstation um 76%. Das Risiko stationär behandelt werden zu müssen war hingegen in der Gesamtpopulation nur leicht bis gar nicht erniedrigt, in der Hochrisikogruppe für schwere COVID-Verläufe jedoch um 34% niedriger.
Das Risiko schwerer Verläufe nach Impfung
Hier ist die Datenlage durch den Untersuchungszeitraum etwas dünner, dennoch konnte gezeigt werden, dass auch schon die Erstimpfung (von damals noch zwei Impfungen) das Risiko von Krankenhauseinweisungen um 58% reduzierte, wobei die zum derzeitigen Zeitpunkt auch im Vereinigten Königreich bestehende Impfstoffpriorisierung zu so starken statistischen Verzerrungen durch das meist höhere Lebensalter führte, dass sich keine sicheren Unterschiede bei Intensivstationsaufnahmen zwischen ungeimpften und geimpften Erkrankten zeigte. Besser wurde es nur, wenn man die Subgruppe der health care worker untersuchte (das sind aber naturgemäß eher jüngere Menschen mit einem höheren Anteil von Frauen gegenüber Männern), die einen 70% Schutz von symptomatischen Infektionen nach Erst- und 85% nach Zweitimpfung mit dem BionTech-Impfstoff hatten.
Anmerkungen der Autoren
Die Autoren zitieren eine Arbeit zu den anderen humanpathogenen Coronaviren – die übereinstimmend mit ihren Ergebnissen – eine nachlassende Immunantwort und vermehrte Reinfektionen ein Jahr nach Primärinfektion gezeigt hätten (vgl. Edridge et al.), so dass sie hier ein allgemeines Muster bei Coronaviren vermuten.
Als Schwächen ihrer Arbeit identifizieren die Autoren den Studienzeitraum, der die Ergebnisse ggfs. nur eingeschränkt auf die aktuellen Virusvarianten übertragbar macht, m.E. vor allem auf Omikron und weniger auf Delta. Dies gilt insbesondere, wenn man sich die Studienergebnisse anderer Autorengruppen anschaut, die einen guten Schutz vor Reinfektion mit der Deltavariante nach durchgemachter Primärinfektion mit der Alpha-Variante oder dem Wildtyp zeigten (vgl. Kim et al.). Auch schreiben die Autoren, dass durch die zu Beginn der Pandemie eingeschränkten Testmöglichkeiten mit Priorisierung und im Verlauf dann bei hochaltrigen Pflegheimbewohnern und Beschäftigten im Gesundheitssystem vermehrten Testungen diese Bevölkerungsgruppen in der Studie überrepräsentiert sein könnten.
Wo man weiterlesen kann
Edridge AWD, Kaczorowska J, Hoste ACR, et al. Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat Med. 2020;26(11):1691-1693. doi:10.1038/s41591-020-1083-1
Kim P, Gordon SM, Sheehan MM, Rothberg MB. Duration of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Natural Immunity and Protection Against the Delta Variant: A Retrospective Cohort Study. Clinical Infectious Diseases. Published online December 3, 2021:ciab999. doi:10.1093/cid/ciab999
Mensah AA, Lacy J, Stowe J, et al. Evaluation of disease severity during SARS-COV-2 reinfection, January 2020 to April 2021, England: an observational study. Journal of Infection. Published online January 2022:S016344532200010X. doi:10.1016/j.jinf.2022.01.012
Kurze Paper-Vorstellung, nachdem ich auf dieses COVID-Paper angesprochen wurde:
Du hattest doch auch letztens von vermehrter exekutiver Dysfunktion nach einer Infektion geschrieben, oder? Hatte mich in dem Zusammenhang gefragt, wie weit das damit confounded ist, dass Menschen mit ADHS offenbar öfter und schwerer erkranken.
Sagt zumindest dieser Artikel hier; kann als medizinischer Laie nicht wirklich beurteilen, wie plausibel das ist. Ging vor einer Weile mal durch die ADHD Bubble. https://t.co/atv4LltQ8X
Ich stelle das Paper kurz vor und dann noch ein späteres der selben Autorengruppe, welches die Ergebnisse der ersten Arbeit noch etwas besser einordnet.
Das Paper aus dem Tweet
Um dieses Paper aus dem April 2021 geht es in dem Tweet:
Merzon, E., Weiss, M. D., Cortese, S., Rotem, A., Schneider, T., Craig, S. G., Vinker, S., Golan Cohen, A., Green, I., Ashkenazi, S., Weizman, A., & Manor, I. (2021). The Association between ADHD and the Severity of COVID-19 Infection. Journal of Attention Disorders, 108705472110036. https://doi.org/10.1177/10870547211003659
Für die Arbeit wurden Daten einer der vier israelischen Krankenkassen, die des Leumit Health Care Services (Link Wikipedia) aus der ersten COVID-Welle zwischen Februar und Juni 2020 analysiert. Von 1.870 positiven COVID-Versicherten litten auch 231 an ADHS und waren zwischen 5 und 60 Jahren alt (was ein Einschlusskriterium für die Studie war). Der durchschnittliche Studienpatient war 29 Jahre alt, 18% litten an Übergewicht, 4% n einem Diabetes mellitus, 5% an einem Bluthochdruck, 6,5% an Asthma, 4,7% rauchten. 12,4% der Studienteilnehmer litten an ADHS (erwartbar in der israelischen Bevölkerung in der Altersgruppe wären 5 bis 7,5%), 2% an einer depressiven Studie (depressive Menschen waren damit unterrepräsentiert) und 1% an einer Schizophrenie.
Asymptomatische Verläufe traten eher bei jüngeren, weiblichen und schlanken Versicherten auf, symptomatische bei männlichen, älteren und übergewichtigen Versicherten. Auch ein niedriger sozioökonomischen Status (festgemacht an der Meldeadresse) war ein Risikofaktor. Die Studienautoren konnten somit auch in dieser Arbeit die üblichen Risikofaktoren Alter, männliches Geschlecht, niedriger sozioökonomischen Status und Übergewicht als Risikofaktoren für einen schwereren COVID-Verlauf herausarbeiten.
Wichtigste Komorbiditäten, die das Risiko für einen symptomatischen Verlauf erhöhten, waren ein Diabetes und ein Bluthochdruck, aber eben auch ein ADHS. Das Risiko für Versicherte mit ADHS für einen symptomatischen Krankheitsverlauf war fast doppelt so hoch wie für Menschen ohne ADHS (OR 1,81), ebenso das für die Notwendigkeit einer stationären Behandlung (OR 1,93). Hier war es aber so, dass auch Menschen mit den anderen beiden erfassten psychischen Erkrankungen (depressive Störungen und Schizophrenien) ein erhöhtes Risiko für eine Krankenhausbehandlung hatten.
Die Autoren schlussfolgern, dass ein ADHS ein unabhängiger Risikofaktor für einen symptomatischen Krankheitsverlauf und auch für eine stationäre Behandlungsbedürftigkeit ist. Sie schreiben, dass in anderen Studien eine verminderte Selbstfürsorge und ein ausgeprägteres Risikoverhalten bei Menschen mit ADHS gezeigt werden konnte. Sie vermuten, dass dies ein Grund für die erhöhte Rate an symptomatischen und stationär behandlungsbedürftigen COVID-Fällen bei Versicherten mit ADHS in der eigentlich sehr jungen Studienpopulation sein könnte.
Das Folge-Paper
Merzon, E., Manor, I., Rotem, A., Schneider, T., Vinker, S., Golan Cohen, A., Lauden, A., Weizman, A., & Green, I. (2021). ADHD as a Risk Factor for Infection With Covid-19. Journal of Attention Disorders, 25(13), 1783–1790. https://doi.org/10.1177/1087054720943271
In einer Folgearbeit aus November 2021 erweiterte die Autorengruppe den Studieninhalt und unterschied zwischen nicht-behandelten und behandelten ADHS-Versicherten mit COVID-19. Das Auswertungsschema anhand der Versichertendaten blieb gleich, zur Unterscheidung zwischen nicht-behandelten und behandelten ADHS-Versicherten verwendeten die Autoren die Verordnung von ADHS-Medikamenten.
Während in der Gruppe der unbehandelten ADHS-Patienten die Infektionsraten höher waren als bei Nicht-ADHS-Patienten, war das in der Gruppe der behandelten ADHS-Versicherten genau umgekehrt. Hier war das Risiko eine Infektion und vor allem einer symptomatischen COVID-Infektion niedriger als in der Normalbevölkerung.
Die Autoren vermuten auch hier einen Zusammenhang vor allem hinsichtlich des Verhaltens der ADHS-Patienten, was mit Medikation deutlich weniger risikoreich sei.
Ganz kurzes Fazit
Dass sich Menschen mit ADHS öfter mit SARS-CoV-2 infizieren, vor allem wenn sie unbehandelt sind, als Menschen ohne ADHS kann nach meinem Verständnis durchaus mit den Verhaltensmustern bei ADHS erklärt werden, vor allem wenn man berücksichtigt, dass bei Menschen mit depressiven Störungen und Schizophrenien keine erhöhte Infektionsgefahr messbar war. Was bei allen drei psychischen Erkrankungen gleich war – und was sich ja auch mit den klinischen Erfahrungen deckt – dass psychische Krankheit ganz generell (nämlich über alle drei Entitäten gleichsam erhöht) mit schwereren COVID-Verläufen (festgemacht an der Notwendigkeit einer Krankenhausbehandlung) assoziiert ist.
Wo man weiterlesen kann
Merzon, E., Weiss, M. D., Cortese, S., Rotem, A., Schneider, T., Craig, S. G., Vinker, S., Golan Cohen, A., Green, I., Ashkenazi, S., Weizman, A., & Manor, I. (2021). The Association between ADHD and the Severity of COVID-19 Infection. Journal of Attention Disorders, 108705472110036. https://doi.org/10.1177/10870547211003659
Merzon, E., Manor, I., Rotem, A., Schneider, T., Vinker, S., Golan Cohen, A., Lauden, A., Weizman, A., & Green, I. (2021). ADHD as a Risk Factor for Infection With Covid-19. Journal of Attention Disorders, 25(13), 1783–1790. https://doi.org/10.1177/1087054720943271
Vor allem die Formulierung „brain spongiosis“ machte mich hellhörig, weil das etwas ist, was ich mit Prionen-Erkrankung, wie Creutzfeldt-Jakob (Link Wikipedia) oder BSE (Link Wikipedia) verbinde. In deutschsprachigen Accounts wurde das ganze dann auch wie folgt kommentiert:
Das ist die neurotrope Seite des Virus. Es ist nicht nur ein Atemwegsinfekt. Das sollte dem Letzten klar sein. Und daher ist es auch nicht ok, Kinder zu durchseuchen, weil sie meist nur wenig respiratorische Symptome aufweisen. #Multisystemerkrankung#ProtectTheKidshttps://t.co/bFCsWgRMqG
Ganz kurzer Exkurs: Bei der in den Drukos von Frau Dr. Werner per Screenshot einer NDR-Seite erwähnten Arbeit aus Lübeck handelt es sich um die hier besprochene: Link.
Auf jeden Fall hat mich das angetriggert. Also habe ich das Paper mal gelesen. Und dann noch gleich ein anderes, welches die Autoren als Quelle angeführt haben und was eigentlich noch interessanter klang. Worum geht es also?
Ein Fallbericht aus Brasilien
Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046
Diese Arbeit ist in einem „Regional-Ableger“ von Lancet erschienen, eingereicht wurde sie im Juni 2021, veröffentlicht im August 2021. Es handelt sich um einen Fallbericht, die Autoren sind alle in Rio de Janeiro tätig, stammen überwiegend aus der Pathologie und Neuropathologie. Das Paper arbeitet den tragischen Verlauf eines 14 Monate alten Mädchens auf, welches in einem brasilianischen Krankenhaus an einer COVID-Infektion verstorben ist.
Der klinische Fall
Das Mädchen habe sich nach der Geburt bis zu einem Alter von 10 Monaten normal entwickelt. Dann sei eine Gedeihstörung aufgetreten, es kam zu Erbrechen, einer (Muskel-)Hypotonie (also keinem niedrigen Blutdruck) und zum Auftreten von epileptischen Anfällen. Eine erste stationäre Behandlung erfolgte unter der Verdachtsdiagnose eine viralen Meningitis, wobei zu diesem Zeitpunkt keine weiterführende diesbezügliche Diagnostik erfolgt sei. In den Monaten darauf, sei es zu drei weiteren stationären Aufnahmen auf Grund sehr ähnlicher Symptome gekommen. Bei der insgesamt vierten stationären Aufnahme fiel ein pathologisch verlangsamtes EEG auf, erst dann wurde eine Liquoruntersuchung durchgeführt, welche aber unauffällig verblieb. Das Mädchen wurde mit einem (aus der Sicht eines westeuropäischen Erwachsenen-Neurologen sehr veraltet anmutenden) Antiepileptikum (Phenobarbital) entlassen. Einen Monat später wurde das Mädchen wieder (nun zum fünften Mal) stationär aufgenommen. Wieder war Erbrechen das Hauptsymptom, zudem wurden unwillkürliche repetitive Bewegungen der linken Körperseite beobachtet, zudem eine Parese der Nacken- und Schultermuskulatur mit der Unfähigkeit den Kopf zu halten, einer ausgeprägten Haltungsinstabilität auf Grund der muskulären Hypotonie und dem klinischen Bild einer Pneumonie mit leicht erniedrigter Sauerstoffsättigung bei aber noch unauffälligen Entzündungsparametern. Acht Tage nach Aufnahme wurde eine Computertomographie durchgeführt, welche abnorm weite Seitenventrikel und einen erweiterten dritten Ventrikel zeigte. Die erste Verdachtsdiagnose war nun Hirndruck bei einer angenommenen Liquorabflussstörung. Zudem fand sich eine kaum abgrenzbare Mark-Rinden-Differenzierung (Link CT-Aufnahmen aus dem Paper), wie man sie bei Hypoxien sieht. Zu diesem Zeitpunkt war das Kind wach und unter Sauerstoffgabe stabil. Zwei Wochen nach stationärer Aufnahme kam es zu einer raschen Verschlechterung des Zustandes, es wurde per PCR eine SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen, nach anfänglich weiter stabilem Verlauf kam es dann zu einer raschen klinischen Verschlechterung mit Multiorganversagen und Sepsis, an welcher das Mädchen schlussendlich verstarb.
Die Autoren führen eine Tabelle an, in denen sie erhobene Laborparameter zu verschiedenen Zeitpunkten darstellen. Eine Synopsis der wichtigsten Parameter habe ich hier noch einmal zusammengestellt:
Normalwerte // Tage nach Aufnahme
4
10
14
17
23
25
Hb
11,1-14,1 g/dl
16,6
12,3
12,3
9,9
10,1
10,6
Thrombozyten
200-550 x 103/µl
304
343
295
383
393
Leukozyten
6-16 x 103/µl
15,7
20,2
32,7
17,5
24,6
35,8
Kreatinin
0,3-08 mg/dl
0,4
0,4
0,3
0,3
0,3
0,3
Harnstoff
10-50 mg/dl
25
14
27
22
13
17
CRP
0-5 mg/l
2
0,8
6,1
26,7
108,1
nach: Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046
Betrachtet man die Laborwerte, so scheint die systemische Entzündungsreaktion an Tag 10 nach stationärer Aufnahme begonnen zu haben, eine erste relevante CRP-Erhöhung ist erst eine Woche später messbar. LDH oder Ferritin als typische bei COVID-19 erhöhte Parameter wurden nicht bestimmt oder nicht berichtet.
Anderthalb Tage nach dem Versterben erfolgte eine Autopsie. Die Ergebnisse der Autopsie machen den Hauptteil des Papers aus.
Die Autopsie-Ergebnisse
Hier fasse ich die wesentlichen Ergebnisse möglichst kurz zusammen. An dem verstorbenen Kleinkind wurde eine komplette Autopsie inclusive neuropathologischer Untersuchung durchgeführt. In den Lungen zeigte sich das Vollbild einer COVID-Pneumonie mit interstitiellen Infiltraten, aber auch kleinen Lungenembolien und Einblutungen in das Lungengewebe. Es fanden sich eine Speiseröhren- und Magenschleimhautentzündung, eine Fettleber (mit 14 Monaten !?) und hier auch Lymphozyteninfiltraten, eine schwere Nekrose der gesamten Bauchspeicheldrüse und eine diffuse Nierenschädigung (auch hier mit kleinen Thromben). Das Gehirn war um ein Drittel leichter als das Normgewicht in dem Alter, die Erweiterung der Liquorräume – welche in der CT aufgefallen war- stellte sich als e vacuo-Erweiterung (also durch eine Hirnatrophie und nicht durch einen Hydrozephalus) heraus. Es fiel eine kortikale Atrophie auf, zudem ausgedehnte Nekrosen in den Temporallappen, bei denen das Hirngewebe als „extremely soft“ beschrieben wurde. Während das Kleinhirn normal erschien, imponierte die Pons atrophiert. Riechhirn und Riechnerven konnten auf Grund der Nekrosen nicht entnommen werden.
Mikroskopisch fiel neuropathologisch in vielen Regionen der Großhirnrinde eine laminare kortikale Nekrose (Link Radiopedia) auf, wie sie bei Hypoxien gesehen wird, allerdings auch ein diffuses Hirnödem und ubiquitäre Einsprossungen kleinster Gefäße mit perivaskulären Lymphozytenansammlungen. Nekrosen von Nervenzellen wurden auch in den Stammganglien und dem Thalamus beobachtet, dort teilweise schon mit einer reaktiven Gliose und mit der Eingangs erwähnten „spongiosis“, auf die aber nicht weiter eingegangen wird. Darüber hinaus fanden sich eine Entzündung der weichen Hirnhäute und eine diffuse Mikroglia-Aktivierung.
SARS-CoV-2-RNA konnte erwartungsgemäß in der Lunge nachgewiesen werden, im Gehirn im Epithel des Plexus choroideus (Link Wikipedia) und weniger in den Ventrikeln. Spike-Protein ließ sich in einzelnen Kortexzellen nachweisen, darüber hinaus aber nicht, was sich – ebenso wie die neuropathologischen Befunde der Mikrogliaaktivierung und die der lymphozytären Infiltrationen – mit den Ergebnissen anderer neuropathologischer Arbeiten, wie der aus Hamburg deckt (ich hatte das mal in dem Blogbeitrag zur Frage der Neurotropie von SARS-CoV-2 erläutert, Link). Generell ließen sich bei der Autopsie in anderen Organen deutlich weniger Viruskopien nachweisen, als in Lunge und Großhirn, dort allerdings vor allem in den Gefäßwänden des Plexus choroideus und mittleren bis kleinen Arterien:
We found that SARS-CoV-2 infection was restricted at the lumina of ChP capillaries and medium-sized blood vessels.
Die Zusammenfassung
Und hier wird es meines Erachtens wichtig für die Einordnung. Die Autoren schreiben nämlich:
The child’s brain presented severe cortical neuronal loss, macrophage activation, and reactive gliosis, which are expected in encephalopathies. The encephalopathy reported here might have been related to hypoxia, secondary to both prolonged seizures and severe pneumonitis. A putative pre-existing condition (not diagnosed in life) contributing to this clinical status cannot be ruled out. Although we cannot determine the relative contribution of SARS-CoV-2 infection to our patient’s encephalopathy, a recent study reported similar neurological complications of COVID-19 in previously healthy children, with or without co-infections.
Auf das erwähnte Paper geh ich gleich noch ein, das ist nämlich sehr interessant. Weiter schreiben die Autoren:
Therefore, it is possible that our patient’s SARS-CoV-2 infection substantially exacerbated a previously undiagnosed encephalopathy caused by a pre-existing condition
In den „Conclusions“ heißt es dann noch einmal:
The severe encephalopathy reported here could have resulted from recurrent seizures due to an undiagnosed aetiology. Despite the putative prior encephalopathy, we cannot ignore its possible exacerbation due to SARS-CoV-2 infection.
Zusammenfassend handelt es sich um einen tragischen Fall eines – so verstehe ich die klinische Schilderung zumindest – schwer kranken Kindes, welches an einer zu Lebzeiten nicht diagnostizierten Enzephalopathie unklarer Genese gelitten hat. Diese scheint sich mit dem 10. Lebensmonat manifestiert zu haben und zu den epileptischen Anfällen, der Hirnatrophie und der Bewegungsstörung beim fünften stationären Aufenthalt geführt zu haben. Dieses sehr kranke Kind ist dann an einer fulminant verlaufenden COVID-19-Erkrankung verstorben. So ist das in den Tweets und den Drukos darunter aber nicht kommuniziert worden.
Eine Kinder-Bildgebungs-Studie
Lindan, C. E., Mankad, K., Ram, D., Kociolek, L. K., Silvera, V. M., Boddaert, N., Stivaros, S. M., Palasis, S., Akhtar, S., Alden, D., Amonkar, S., Aouad, P., Aubart, M., Bacalla, J. A., Barbosa, A. A., Basmaci, R., Berteloot, L., Blauwblomme, T., Brun, G., … Vézina, G. (2021). Neuroimaging manifestations in children with SARS-CoV-2 infection: a multinational, multicentre collaborative study. The Lancet Child & Adolescent Health, 5(3), 167–177. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30362-X
Auf diesen Artikel verweisen die Autoren des Fallberichts mehrfach und ich fand ihn ernsthaft interessant und vorstellenswert.
Die Eckdaten
In dieser kleinen Studie wurden neuroradiologische Bilddaten von insgesamt 38 Kindern mit COVID-19-Erkrankungen und neurologischen Komplikationen systematisch ausgewertet. Die Autoren konnten mehrere Erkrankung-Kategorien herausarbeiten. So beschreiben sie
ADEM-ähnliche Erkrankungen in 16 Fällen
eine Myelitis in 8 Fällen
eine Radikulitis oder Hirnnervenneuritis bei 13 Patienten
Balkenläsionen in 7 Fällen, vor allem im Splenium (dem hinteren Anteil des Balkens, Link Wikipedia)
und Myositiden bei 4 Kindern
34 Fälle hatten ein gutes Outcome, 4 Kinder sind jedoch an den ZNS-Komplikationen, bzw. Infektionen des ZNS verstorben
Klinische Verläufe
ADEM-ähnliche Verläufe
Das Thema ADEM (akute demyelinisierende Enzephalomyelitis) hatten wir zuletzt mehrfach, einmal als Folge der Masern-Infektion (Link) und einmal als „klassische“ Impfnebenwirkung (Link). Die in dieser Studie betrachteten ADEM-ähnlichen Erkrankungsbilder waren oft bilateral und reichten von sehr ausgedehnt bis sehr klein und dezent. Die umfangreiche Antikörpertestung im Liquor der Kinder mit ADEM-artigen Veränderungen im Gehirn blieb bei 10 Kindern unauffällig, ein Kind hatte Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren und ein Kind Antikörper gegen MOG. Schwer verlief der Fall des Kindes mit der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zusätzlich zur COVID-Erkrankung. Von anderen Virusinfektionen ist die Triggerung von Autoimmunenzephalitiden bekannt, der Klassiker in der Neurologie ist die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis nach einer Herpes-Enzephalitis (siehe z.B. Hacohen et al.).
Myelitiden
Aufmerksamen Bloglesern wird auffallen, dass die Myelitiden als zweite häufige „klassische“ Impfkomplikation gelten, nun aber auch hier als häufige Komplikation auftauchen. Die Myelitiden verliefen – wie die ADEM-Fälle – ebenfalls durchaus unterschiedlich. In einem Fall wurde eine langstreckige, schwere Myelitis berichtet, die mich eher an eine spinale Ischämie (Link Wikipedia) oder eine NMO-Spektrumerkrankung (Link Wikipedia) erinnert und die – passend zu einer spinalen Ischämie – defekthaft mit schwerem Querschnittssyndom und deutlicher Rückenmarks-Atrophie im weiteren Verlauf ablief. Ein Kind mit einer tödlich verlaufenden TBC a.e. als Sekundärinfektion (siehe unten) entwickelte eine schwere Myelitis. In den anderen Fällen handelte es sich eher um „typische“ para- und postinfektiöse Myelitiden mit eher gutartigem Verlauf.
Radikulitiden und Hirnnervenneuritiden
Und das ist dann die dritte „typische“ Impfnebenwirkung (zur Einordnung, warum das so ist, kommen wir gleich). Die Entzündung der Nervenwurzeln und der Hrinnerven verliefen mild.
Balkenläsionen
Die Balkenläsionen im Splenium scheinen von der MR-Morphologie zum Teil entzündlich vermittelt und zum Teil ischämischer Genese zu sein. Die Prognose war ingesamt günstig, die Kinder, die sich nicht komplett erholten, hatten melde Restsymptome.
Die tödlich verlaufenden Fälle
Zwei zuvor gesunde Kinder sind an einer ZNS-Tuberkulose verstorben. Dies ist sehr ungewöhnlich, die Autoren spekulieren daher darüber, dass die Infektion von Plexus choroideus und Gefäßen, die zu den Ventrikeln ziehen, eine sekundäre Einwanderung von Tuberkulose-Bakterien in das ZNS ermöglicht haben. Bei den anderen beiden Kindern führte einmal eine Varizella-Zoster-Infektion mit Enzephalopathie zur stationären Aufnahme, die Diagnose einer SARS-CoV2-Infektion wurde erst im Verlauf gestellt, es kam zu einer zusätzlichen MRSA-Sepsis (Link Wikipedia). Bei dem vierten Kind kam es zu einer bakteriellen Meningitis mit Begleitvaskulitis.
Was haben ADEM, Myelitis und Radikulitis hier zu suchen?
Es scheint, dass diese Erkrankungen besonders typische neurologische Manifestationsorte einer überschießenden Autoimmunreaktion sind. Daher sieht man sie sowohl post- und paarinfektiös, als auch nach Impfungen und daher bei Kindern mehr als bei Erwachsenen mit dem „trägeren“ und „langsameren“ Immunsystem.
Ein Fazit, bzw. drei
Die erste Botschaft muss (mal wieder) lauten: Vereinfachen und verkürzen, auch diese Artikel taugen hierfür nicht. Es ist und bleibt ein typisches Twitter-Problem, dass sowohl Zeichenbegrenzung als auch Lager-, bzw. Bubble-Bildung das Vereinfachen begünstigen.
Das zweite Fazit lautet: Artikel lesen (und nicht nur die Überschrift oder das Abstract) lohnt sich. Hier kann ich allen vor allem den zweiten Artikel empfehlen, der auch sehr schöne, einprägsame radiologische Aufnahmen enthält. Und es ist – wie eigentlich alle COIVD-Paper – ein open access-Artikel.
Und zu guter letzt: Ja, gemessen an der Zahl der vielen, vielen Infektionen verläuft COVID-19 bei vielen, vielen Kindern recht mild und harmlos (soweit wir wissen). Aber eben nicht bei allen und alleine in diesen beiden Artikeln werden Fälle von fünf Kindern geschildert, die an COVID-19, bzw. Komplikationen der COVID-Erkrankung verstorben sind. Und es wurden 34 weitere Fälle geschildert, bei denen ernsthafte – wenn auch oft gut ausheilende – neurologische Komplikationen aufgetreten sind. Das führt zu Hospitalisierung, Angst und Anspannung sowohl bei den Kindern als auch bei ihren Eltern. Berücksichtigt das bei eurer Impfentscheidung. Auch hier gilt m.E. Wut und Bockigkeit sind am Ende schlechte Ratgeber.
PS: Was es nun mit der brain spongiosis auf sich hatte, bleibt weiterhin unklar.
Wo man weiterlesen kann
Hacohen, Y., Deiva, K., Pettingill, P., Waters, P., Siddiqui, A., Chretien, P., Menson, E., Lin, J.-P., Tardieu, M., Vincent, A., & Lim, M. J. (2014). N -methyl- D -aspartate receptor antibodies in post-herpes simplex virus encephalitis neurological relapse. Movement Disorders, 29(1), 90–96. https://doi.org/10.1002/mds.25626
Gomes, I., Karmirian, K., Oliveira, J. T., Pedrosa, C. da S. G., Mendes, M. A., Rosman, F. C., Chimelli, L., & Rehen, S. (2021). SARS-CoV-2 infection of the central nervous system in a 14-month-old child: A case report of a complete autopsy. The Lancet Regional Health – Americas, 2, 100046. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100046
Lindan, C. E., Mankad, K., Ram, D., Kociolek, L. K., Silvera, V. M., Boddaert, N., Stivaros, S. M., Palasis, S., Akhtar, S., Alden, D., Amonkar, S., Aouad, P., Aubart, M., Bacalla, J. A., Barbosa, A. A., Basmaci, R., Berteloot, L., Blauwblomme, T., Brun, G., … Vézina, G. (2021). Neuroimaging manifestations in children with SARS-CoV-2 infection: a multinational, multicentre collaborative study. The Lancet Child & Adolescent Health, 5(3), 167–177. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30362-X
Bei pubmed finden sich Stand heute (23.07.2021) 413 Einträge zum Thema Long Covid (Link) und 7.436 Einträge zum Suchbegriff Post Covid (Link), zuzüglich der unzähligen Preprints, welche häufig durch die Medien geistern. Viele der pubmed-Einträge sind sogenannte letter to the editors, also wissenschaftliche Leserbriefe, zudem finden sich sehr viele kleine Fallserien. Große und vor allem kontrollierte Studien sind recht rar. Ich versuche mich weiter unten an einer Art Journal Club.
Heißt es nun Long Covid oder Post Covid?
In der Literatur finden sich beide Begriffe bislang recht wild gemischt. Teilweise werden sie für das selbe gebraucht, teilweise auch benutzt um verschiedene Aspekte zu beschreiben:
Post Covid für Symptome nach schwerem Krankheitsverlauf
Long Covid bei anhaltenden Symptomen nach leichteren Krankheitsverläufen.
Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Ende 2020 eine Richtlinie veröffentlicht (Link), in der der Begriff ongoing symptomatic COVID-19 für anhaltende Symptome 4-12 Wochen nach der Infektion und post-COVID-19 syndrome für Beschwerden, die länger als 12 Wochen anhalten, vorgeschlagen werden. In einem deutschsprachigen Beitrag von Franke et al. wird diese Definition wie folgt ins Deutsche übersetzt:
Ein Post-COVID-19-Syndrom liegt dann vor, wenn klinische Symptome und pathologische Untersuchungsbefunde während oder nach einer mit COVID-19 vereinbaren Erkrankung auftreten und für mindestens 12 Wochen nach der Akutinfektion andauern und nicht durch andere Diagnosen erklärt werden können.
Der Begriff Long-COVID-19 umfasst klinische Symptome, die während oder nach COVID-19 auftraten; die Akutinfektion liegt hierbei mindestens 4 Wochen zurück.
Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie, 4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3
Demnach wäre Long Covid ein postinfektiöses Syndrom bei anhaltenden Beschwerden vier Wochen nach der Infektion, Post Covid dann ein longes Long Covid. Der Artikel ist insgesamt erstaunlich unkritisch, zum Beispiel scheinen die Autoren für ein Post Covid-Syndrom nicht mal zwingend eine nachgewiesene COVID-19-Erkrankung voraussetzen, es reicht auch eine „mit COVID-19 zu vereinbarende Erkrankung“ (also, das was was teilweise harsch kritisiert wird, Long Covid ohne sichere COVID-19-Diagnose). In den anderen von mir (quer)gelesenen Artikeln werden aber teilweise stark divergierende Zeiträume genannt, ab denen die jeweiligen Autoren ein Long Covid-Syndrom annehmen. So findet man durchaus auch Arbeiten, die Long Covid postulieren, wenn ein Symptom 1-2 Wochen nach der festgestellten Infektion auftritt und innerhalb von 4 Wochen sich zurückbildet.
Diese uneinheitliche zeitliche Definition ist aber extrem problematisch, da natürlich eine Virusinfektion bei unterschiedlichen Menschen mit einer unterschiedlichen Dynamik verläuft und bei COVID-19 schon beim Wildtyp Krankheitsverläufe von zwei Wochen eher die Regel denn die Ausnahme waren (daran hatte sich ja die Quarantäne-Zeiten bemessen).
Ich persönlich finde die Einteilung in Long Covid für Symptome nach leichteren Krankheitsverläufen und Post Covid für anhaltende Symptome nach schwerer verlaufenden Infektionskrankheiten recht charmant, da der Begriff Long Covid in der öffentlichen Diskussion nahezu ausschließlich für anhaltende Symptome nach leichter Erkrankung benutzt wird.
Was ist denn dann nun Long Covid?
Wenn man das so definiert, wie ich gerade geschrieben habe, dann genau das: Anhaltende Symptome nach einem (nach RKI- oder WHO-Kriterien) leichten COVID-Infektionsverlauf, das heißt ohne Sauerstoffpflichtigkeit und in der Regel auch ohne stationäre Behandlungsbedürftigkeit. Wenn man dies voraussetzt, dann geht es um eigentlich eher unspezifisch anmutende Beschwerden wie eine anhaltende Müdigkeit (Fatigue), ein anhaltendes Krankheitsgefühl, trockener Husten, Kopfschmerzen und ein anhaltender Geruchs- und Geschmacksverlust. Ich füge an dieser Stelle mal die Tabelle aus dem Artikel von Franke et al. mit den häufigsten Long Covid-Symptomen ein:
Symptom
Häufigkeit
Fatigue
31-63%
Insomnie
24-54%
Gelenkschmerzen
27%
Muskelschmerzen /-schwäche
23%
Angst/Depression
18-23%
Gedächtnis-/Konzentrationsstörungen
21%
Riech- und Geschmacksstörungen
10-15%
Kopfschmerzen
10%
Schwindel
8&
Nach: Franke, C., Warnke, C., Gorsler, A., & Prüß, H. (2021). Neurologische Manifestationen bei Patienten mit Post-COVID-19-Syndrom. DGNeurologie, 4(4), 276–280. https://doi.org/10.1007/s42451-021-00345-3
Was sagt die Literatur? Der Long Covid-Journal Club
Angesichts der zitierten Zahl von pubmed-Einträgen zuzüglich der unter anderem bei Twitter kommunizierten Preprints und den fehlenden „richtigen“ Metaanalysen (es gibt zwei, die man mit Einschränkungen verwenden kann, dazu aber gleich noch mehr) zu dem Thema kann das ganze nur kursorisch sein. Ich versuche mal die am häufigsten zitierten Arbeiten zu erwischen und sie kurz mit ihren Ergebnissen und Besonderheiten vorzustellen.
In Thorax veröffentlichte Studie mit Krankenhauspatienten
Mandal, S., Barnett, J., Brill, S. E., Brown, J. S., Denneny, E. K., Hare, S. S., Heightman, M., Hillman, T. E., Jacob, J., Jarvis, H. C., Lipman, M. C. I., Naidu, S. B., Nair, A., Porter, J. C., Tomlinson, G. S., & Hurst, J. R. (2021). ‘Long-COVID’: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax, 76(4), 396–398. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215818
Das ist eine Arbeit aus London, welche sich auf Patienten bezieht, die auf Grund einer COVID-19-Infektion stationär behandelt werden mussten und eine der ersten zu dem Thema. Naturgemäß muss man bei hospitalisierten Patienten von einem schweren COIVD19-Verlauf ausgehen. In der Londoner Arbeit wurden 385 Patienten untersucht, das mittlere Alter lag ziemlich genau bei 60 Jahren, 62% waren Männer (also typische COVID19-Krankenhauspatienten). Von diesen Patienten hatten 42% einen Bluthochdruck, 27% einen Diabetes mellitus, 17,5% ein Asthma bronchiale oder eine COPD. Es gab eine Untersuchung bei Einschluss in die Studie und ein Follow Up, welches nach 60-90 Tagen durchgeführt worden scheint (das wird nirgends klar benannt). Berichtet wurden v.a. die Kernsymptome Kurzluftigkeit, anhaltender Husten, Erschöpfung (Fatigue) und verminderte Schlafqualität. Knapp 60% der Betroffenen (die genaue Prozentzahl schwankt etwas, je nachdem, ob die Patienten nur Sauerstoff benötigten, eine CPAP-Beatmung oder eine Intubation) litten bei Einschluss in die Studie (also in der akuten Infektion) unter Kurzluftigkeit, gute 35% unter Husten, um die 70% an einer starken Erschöpfung und zwischen 61 und 77% an einer schlechten Schlafqualität. Bis zum Follow Up kam es bei allen vier Symptomen zu einer deutlichen Besserung und einer Abnahme der Intensität der Beschwerden, am eindrücklichsten bei der Atemnot (81% gaben eine Besserung an), ebenso bei Husten (75% Besserung) und Erschöpfung (80% Besserung), nur bei der verminderten Schlafqualität gaben nur 66% eine Besserung an. Das heißt aber auch im Umkehrschluss, dass von den stationär behandelten Patienten mit COVID19 19% keine Besserung der Luftnot, 24% keine Besserung des Hustens, 18,5% keine Besserung der Müdigkeit und 30% keine Besserung des Schlafes innerhalb von 60-90 Tagen verspürten.
Eine weitere Studie mit Krankenhauspatienten
Sykes, D. L., Holdsworth, L., Jawad, N., Gunasekera, P., Morice, A. H., & Crooks, M. G. (2021). Post-COVID-19 Symptom Burden: What is Long-COVID and How Should We Manage It? Lung, 199(2), 113–119. https://doi.org/10.1007/s00408-021-00423-z
In dieser Studie wurden 134 Patienten aus der ersten Krankheitswelle eines großen Krankenhauses in Großbritannien eingeschlossen. 2/3 der Patienten waren männlich, das mittlere Erkrankungsalter lag bei 58 Jahren. Die Patienten waren eher schwer betroffen (alle hatten radiologisch eine COVID-Pneumonie), 87% der Patienten benötigten Sauerstoff, 20% wurden intensivmedizinisch behandelt. Es gab vier Follow-Up-Visiten (47-75 Tage nach Einschluss, 76-100 Tage, 101-125 Tage und 126-167 Tage). Auch in dieser Studie wurde anhaltende Atemnot am häufigsten, von 60% der Probanden berichtet, dann Muskelschmerzen (51,5%), Angst (47,8%), anhaltende Müdigkeit (39,6%), eine depressive Stimmungslage (37,3%) und Schlafstörungen (35,1%). Frauen waren deutlich häufiger als Männer von anhaltenden Beschwerden betroffen, diese nahmen im Verlauf der Studie mit zunehmender Nachbeobachtungszeit in ihrer Häufigkeit und Ausprägung ab. CRP und Leukozytenzahl im Blut normalisierten sich bei nahezu allen (84%, bzw. 92%) im Verlauf, auch die ehemals COVID-typischen Röntgenveränderungen bildeten sich zu einem sehr großen Teil zurück (77% komplett normale Röntgen-Aufnahmen, 8% gebesserte Befunde, 15% anhaltende, aber unspezifische Veränderungen).
Die Autoren bildeten aus den angegebenen Beschwerden sogenannte Symptomcluster (A: Myalgien und anhaltende Müdigkeit, B: depressive Stimmungslage, Angst und Schlafstörungen, C: Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen). Nur für Cluster A konnte eine Geschlechtsabhängigkeit gezeigt werden (Frauen häufiger als Männer betroffen). Was die Autoren aber als Auffälligkeit identifizieren ist die fehlende Korrelation zwischen schwerem Krankheitsverlauf und anhaltenden Beschwerden. Sie ziehen einen Vergleich zur sogenannten „Gulf War Illness“ und dem „post-9/11 syndrome“, bei denen auch ähnliche Cluster aus körperlichen und psychischen Beschwerden aufgetreten seien und fragen:
Could psychological/neuropsychiatric elements be predominant in Long-COVID, akin to post- traumatic distress?
Sie schreiben weiter:
One must appreciate the importance of the biopsychosocial effects of COVID-19 and how they may precipitate the development of long-lasting symptoms affecting both physical and mental health. With the paucity of evidence available, we question whether Long-COVID exists as a new disease with distinct pathophysiology. We suggest it is a new manifestation of a well-recognised phenomenon that can be observed after other traumatic events, as opposed to the persistent effect of COVID-19.
Schon im Abstract heißt es dementsprechend:
The presence of long-lasting symptoms is common in COVID-19 patients. We suggest that the phenomenon of Long-COVID may not be directly attributable to the effect of SARS-CoV-2, and believe the biopsychosocial effects of COVID-19 may play a greater role in its aetiology.
Die Autoren ziehen die Analogie zum chronischen Müdigkeitssyndrom (zu dem kommen wir noch) und stellen fest, dass wenn die Long Covid-Symptome nach vier Monaten anhaltend wären, sie auch die formalen Diagnosekriterien für das chronische Müdigkeitssyndrom erfüllen würden.
Häufig zitierte Studie mit Krankenhauspatienten aus Großbritannien
Arnold, D. T., Hamilton, F. W., Milne, A., Morley, A. J., Viner, J., Attwood, M., Noel, A., Gunning, S., Hatrick, J., Hamilton, S., Elvers, K. T., Hyams, C., Bibby, A., Moran, E., Adamali, H. I., Dodd, J. W., Maskell, N. A., & Barratt, S. L. (2021). Patient outcomes after hospitalisation with COVID-19 and implications for follow-up: results from a prospective UK cohort. Thorax, 76(4), 399–401. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-216086
Die Studie von Arnold et al. wird relativ häufig in anderen Veröffentlichungen zu Long Covid zitiert. Es handelt sich um eine britische Arbeit, in der prospektiv 163 Patienten mit positiver SARS-CoV2-PCR und stationärem Behandlungsbedarf in einem Krankenhaus in Bristol eingeschlossen wurden. 32 Probanden starben im Rahmen der Akuterkrankung, was auf insgesamt eher schwer betroffene Patienten hindeutet, von 131 Überlebenden, konnten 110 in den Follow Up-Visiten untersucht werden. Kongruent zu den anderen Studien wurden insbesondere Atemnot (passt zu den schwer betroffenen Patienten), Müdigkeit und verminderte geistige Belastbarkeit berichtet, nach 8-12 Wochen (im Vergleich zu den anderen Studien eher kurze Nachbeobachtungszeit) hatten noch 74% anhaltende Beschwerden. Auffälligkeiten in den apparativen Untersuchungsverfahren konnten nur bei 35% aller Patienten gefunden werden, bei leichter betroffenen Probanden ohne Sauerstoffbedarf sogar nur bei 7%.
Metaanalyse zu Krankenhauspatienten
Cares-Marambio, K., Montenegro-Jiménez, Y., Torres-Castro, R., Vera-Uribe, R., Torralba, Y., Alsina-Restoy, X., Vasconcello-Castillo, L., & Vilaró, J. (2021). Prevalence of potential respiratory symptoms in survivors of 70% und hospital admission after coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Chronic Respiratory Disease, 18, 147997312110022. https://doi.org/10.1177/14799731211002240
Eine Metaanalyse zum Patientenkollektiv der Krankenhauspatienten (aber nicht zu leicht betroffenen Erkrankten) hat insgesamt 10 Studien berücksichtig, u.a. die zitierte von Mandal et al. Die Arbeit ist deutlich schlechter lesbar, da umständlicher in ihren Formulierungen und Aussagen. Sie ist aber wichtig, da zum Beispiel die gerade zitierten Prozentangaben von Mandal et al. hier immer am oberen Ende der Häufigkeiten zu sein scheinen. So hatten über alle in der Metaanalyse berücksichtigten Studien hinweg 37% der Patienten Luftnot (statt 60%), 14% Husten statt 35%, 52% eine vermehrte Erschöpfbarkeit statt 70%. Vorbestehende Atemwegserkrankungen lagen bei ca. 10 % der Patienten vor. Prinzipiell ließ sich die – erwartbare – Kausalität je schwerer der Krankheitsverlauf, desto schwerer die postinfektiösen Symptome beobachten, wobei dies weniger für Schlafstörungen und Erschöpfbarkeit gilt. Die Autoren schreiben hierzu:
The symptoms have a multifactorial origin. Their perception is due to organic component; however, their presence is also related to psychological and mental health factors. Thus, it is essential to consider the mental health of patients. D’Cruz et al. founded a post-traumatic stress disorder, anxiety and depression in 25, 22 and 18% of patients 2 months after severe COVID-19 pneumonia, respectively. These findings were confirmed by Huang et al., who described the same mental health disorders in addition to sleep difficulties in a 6-month follow-up.
Patienten, die auf der Intensivstation behandelt werden mussten und noch berufstätig waren, konnten im Schnitt nur zu 46% nach 3 Monaten wieder zur Arbeit zurückkehren. Dies klingt erst mal beeindruckend wenig, das sind aber 10% mehr als in Metaanalysen zu Patienten die auf der Intensivstation auf Grund anderer Erkrankungen behandelt wurden (vgl. Kamdar, B. B., Suri, R., Suchyta, M. R., Digrande, K. F., Sherwood, K. D., Colantuoni, E., Dinglas, V. D., Needham, D. M., & Hopkins, R. O. (2020). Return to work after critical illness: a systematic review and meta-analysis. Thorax, 75(1), 17–27. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2019-213803).
Eine gut lesbare Studie zu eher leicht betroffenen Patienten
Sudre, C. H., Murray, B., Varsavsky, T., Graham, M. S., Penfold, R. S., Bowyer, R. C., Pujol, J. C., Klaser, K., Antonelli, M., Canas, L. S., Molteni, E., Modat, M., Jorge Cardoso, M., May, A., Ganesh, S., Davies, R., Nguyen, L. H., Drew, D. A., Astley, C. M., … Steves, C. J. (2021). Attributes and predictors of long COVID. Nature Medicine, 27(April). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01292-y
Zu dieser Studie habe ich bei meiner Recherche nur positive Besprechungen gefunden. Sie ist hochrangig publiziert und sie macht sich als eine der ersten die Mühe, Long Covid einmal genau zu definieren und zwar als:
symptoms of fatigue, headache, dyspnea and anosmia.
Definiert wurde Long Covid als Symptompersistenz an Tag 28 nach Infektion und abgegrenzt von Short Covid, wo die Symptomatik an Tag 10 spätestens endete. Es gab in der Studie Nachbeobachtungszeitpunkte nach den erwähnten 28 Tagen und nach 8 und 12 Wochen. Eingeschlossen wurden hauptsächlich britische COVID-Patienten, welche die „COVID Symptom Study app“ benutzt haben. Knapp 14% der Studienteilnehmer wurden stationär behandelt, so dass der überwiegende Teil eher leichte Verläufe gehabt haben dürfte. Hauptaussage der Studie ist, dass von 4.182 eingeschlossenen COVID-positiv-getesteten Probanden 588 (13%) Symptome noch nach 28 Tagen hatten, 189 (4,5%) nach 8 Wochen und 95 (2,3%) noch nach 12 Wochen. Da der Hauptteil der Studienteilnehmer weiblich und unter 70 Jahren alt war, hat man sich die Mühe gemacht und die erhobenen Häufigkeitsangaben mit der Geschlechts- und Altersverteilung von Großbritannien zu adjustieren. Dann kommt man auf 14,5% der Infizierten mit Post-Covid-Symptomen nach 28 Tagen 5,1% nach 8 Wochen und 2,2% nach 12 Wochen.
Von den Studienteilnehmern, die von Post-Covid-Symptomen berichteten, klagte ein sehr großer Teil über Fatigue und episodische Kopfschmerzen (97%, bzw. 91%), dann erst folgten der Verlust des Geruchsinns und anhaltender Husten oder Kurzatmigkeit. 16% der Betroffenen berichteten von Rückfällen. Anders als bei anderen Studien gab es eine Kontrollgruppe mit negativer COVID-PCR, hier wurde in 11% von Rückfällen berichtet.
Hauptrisikofaktoren, für die Entwicklung eines Long Covid-Syndroms waren weibliches Geschlecht, ein schwerer Krankheitsverlauf, höheres Lebensalter und hoher Body Mass Index. Die Autoren haben ein Vorhersagetool entwickelt, ob ein Betroffener mit höherer Wahrscheinlichkeit Long Covid entwickelt, welches mit der Anzahl der Symptome in der ersten Krankheitswoche (Fatigue, Kopfschmerzen, Atemnot, Stimmprobleme und Muskelschmerzen), dem Alter und dem Geschlecht auskommt.
Große retrospektive Studie aus den USA
Daugherty, S. E., Guo, Y., Heath, K., Dasmariñas, M. C., Jubilo, K. G., Samranvedhya, J., Lipsitch, M., & Cohen, K. (2021). Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study. BMJ, 373, n1098. https://doi.org/10.1136/bmj.n1098
In dieser Studie wurden US-amerikanische Versicherungs-, Krankenhaus- und Labordaten retrospektiv eingeschlossen. Das Interessante an dieser Studie ist, dass es insgesamt drei Vergleichsgruppen gab und (das ist aber bei retrospektiven Studien auch leichter) ingesamt sehr hohe Fallzahlen in den einzelnen Gruppen (jeweils um 250.000). Neben der Gruppe mit positiver SARS-CoV2-Diagnose, wurde eine Vergleichsgruppe mit Daten aus 2020 und eine mit Daten aus 2019 gebildet, zudem eine Vergleichsgruppe mit Patienten, die einen anderen Infekt der unteren Atemwege erlitten hatten. Long Covid-Symptome hatten gut 14% der SARS-CoV2-positiven Probanden. Das ist ein Wert, der relativ im Mittelfeld der hier zitierten Studien rangiert. Das Spektrum der Symptome ähnelt dem der anderen Long Covid-Studien: Auf einem der ersten Plätze rangieren anhaltende Müdigkeit und verminderte körperliche Belastbarkeit.
Jetzt kommt aber das Interessante: In der Vergleichsgruppe mit anderen Atemwegsinfektionen lag diese Rate bei 12,35%, der Unterschied betrug also „nur“ 1,65%. Probanden ohne COVID-Diagnose entwickelten vergleichbare Beschwerden in ca. 10% der Fälle.
Es handelt sich bei den Daten der britischen Statistikbehörde um einen fortlaufend aktualisierten Bericht, der offenbar immer die letzten vier Wochen vor Veröffentlichung berücksichtigt, in der zitierten Ausgabe also die vier Wochen vor dem 06. März 2021. In diesem Zeitraum wurden in Großbritannien 1,1 Millionen selbst berichtete Long Covid-Beschwerden registriert, was einer Prävalenz von 1,7% aller Briten entspricht.
Von den Studienteilnehmern, die positiv auf COVID-19 getestet wurden, war die Symptomprävalenz 12 Wochen nach der Infektion bei weiblichen Teilnehmern (14,7%) höher als bei männlichen Teilnehmern (12,7%) und bei den 25- bis 34-Jährigen (18,2%) am höchsten. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von COVID-negativen Briten gleicher Alters- und Geschlechtsverteilung waren die berichteten Beschwerden bei den ehemals Infizierten acht mal häufiger. Beschäftigte im Gesundheits- und Sozialwesen wiesen neben Angehörigen sozial benachteiligter Schichten die höchste Prävalanzrate auf, ebenso Arbeitstätige mit vorbestellenden „signifikanten“ bestehenden Gesundheitsstörungen. Interessant zu der erhöhten Rate von Long Covid im Gesundheits- und Sozialsektor ist die Anmerkung
„High prevalence rates of self- reported long COVID among health and social care workers may also partly reflect increased awareness of long COVID among workers in these sectors.“
Am griffigsten ist vermutlich die Tabelle der Long Covid-Symptome nach Altersgruppen und Geschlecht, was wiederum vermutlich die Häufigkeiten sind, die u.a. Karl Lauterbach verwendet hat.
(3) Es erkranken 7% Schüler und 14% Eltern statistisch an #LongCovid auf Grundlage von UK Daten. Der vermeidbare massive Verlust an Schulerfolg, Berufsfähigkeit und Gesundheit ist nicht vertretbar. Daher sollte schon ab einer Inzidenz von 100 die Schule geschlossen bleiben.
— Prof. Karl Lauterbach (@Karl_Lauterbach) April 15, 2021
Populationsbezogene Studie aus der Schweiz
Menges, D., Ballouz, T., Anagnostopoulos, A., Aschmann, H. E., Domenghino, A., Fehr, J. S., & Puhan, M. A. (2021). Burden of post-COVID-19 syndrome and implications for healthcare service planning: A population-based cohort study. PLOS ONE, 16(7), e0254523. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0254523
Es handelt sich um eine prospektive Studie aus Zürich, in die 431 Erwachsene, die in der ersten Krankheitswelle im Frühjahr 2020 erkrankten, eingeschlossen wurden. 19% der Betroffenen mussten stationär behandelt werden, der Rest konnte im ambulanten Setting verbleiben. Nach 6-8 Monaten hatte ein Viertel der Probanden weiterhin anhaltende Beschwerden. Initial waren von einem Long Covid-Syndrom 55% mit vermehrter Müdigkeit und 26% mit depressiven Symptomen betroffen. Auch in der Schweizer Studie war weibliches Geschlecht ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Long Covid-Syndroms. Im Vergleich zu anderen Studien finden sich in der Schweizer Studie sehr hohe Prozentwerte an Long Covid-Symptomen.
Prospektive Studie aus Norwegen
Blomberg, B., Mohn, K. G.-I., Brokstad, K. A., Zhou, F., Linchausen, D. W., Hansen, B.-A., Lartey, S., Onyango, T. B., Kuwelker, K., Sævik, M., Bartsch, H., Tøndel, C., Kittang, B. R., Madsen, A., Bredholt, G., Vahokoski, J., Fjelltveit, E. B., Bansal, A., Trieu, M. C., … Langeland, N. (2021). Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01433-3 In dieser Studie wurde ein Großteil der stationär und ambulant behandelten COVID-Fälle der ersten Krankheitswelle in und um Bergen prospektiv eingeschlossen. 312 Patienten schlossen die Studie ab, davon waren 247 Patienten ambulant und 65 stationär behandelt worden. Bei Karl Lauterbach und Co wurde die Studie gerne zitiert, weil nach 6 Monaten 61% der Patienten noch mindestens ein Symptom angaben, aber auch immerhin 52% (31 Probanden von 61) der eingeschlossenen jungen, eigentlich nur leicht betroffenen, jungen Erwachsenen. Am häufigsten wurde bei ihnen ein Geschmacks- und Geruchsverlust angegeben (28%, 17/61), dann anhaltende Müdigkeit (21%, 13/61), Dyspnoe (13%, 8/61), Konzentrationsstörungen (13%, 8/61) und Gedächtnisprobleme (11%, 7/61). Insgesamt gestalteten die Ergebnisse sich so, dass initial schwer betroffene Patienten auch am schwersten betroffen waren. Kinder und Jugendliche waren kaum betroffen, allerdings bestand die Studienpopulation auch nur aus 16 Probanden, welche jünger als 16 Jahre waren. Insgesamt fokussieren sich die Autoren auf die jüngeren Probanden und betonen z.B. dass die Prävalenz von chronischer Müdigkeit in der norwegischen Bevölkerung sonst zwischen 11-14% liege. Die Autoren vergleichen die von ihnen ermittelte Häufigkeit chronischer Müdigkeit mit Untersuchungen zu chronischen Erschöpfungssyndromen nach Influenza, EBV und Dengue-Fieber und kommen zu dem Schluss, dass die Prävalenz bei COVID deutlich über der der anderen Erkrankungen liege.
Eine Studie aus Köln zu dem Thema
Augustin, M., Schommers, P., Stecher, M., Dewald, F., Gieselmann, L., Gruell, H., Horn, C., Vanshylla, K., Cristanziano, V. Di, Osebold, L., Roventa, M., Riaz, T., Tschernoster, N., Altmueller, J., Rose, L., Salomon, S., Priesner, V., Luers, J. C., Albus, C., … Lehmann, C. (2021). Post-COVID syndrome in non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal prospective cohort study. The Lancet Regional Health – Europe, 6(January), 100122. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2021.100122
Diese Studie existierte bislang nur als Preprint, nun wurde sie allerdings auch regulär veröffentlicht.
Eingeschlossen wurden 958 Patienten mit PCR-bestätigter COVID-Infektion, die allesamt leicht betroffen waren. Die Patienten waren mit 31 bis 54 Jahren eher jung. Diese wurden sieben Monate lang nachbeobachtet. Long Covid wurde hier definiert als eines der folgenden Symptome nach durchgemachter COVID-Infektion: Geruchs- oder Geschmacksverlust, Fatigue oder Atemnot).
Von den eingeschlossenen Patienten gaben 8,6% nach vier Monaten anhaltende Luftnot 12,4% einen anhaltenden Geruchsverlust und 9,7% eine Fatigue an. In Bezug auf die Gesamtpopulation der eingeschlossenen Patienten ergab sich eine Rate von 12,8% mit Long Covid-Symptomen nach vier Monaten. Die sieben-Monats-Daten zeigen sogar leicht steigende Häufigkeiten: 13,6% berichteten von Luftnot, 14,7% von einer Geruchsstörung und ebenfalls 14,7% von Fatigue. Frauen waren – wie in den anderen Studien auch – öfters betroffen, nach sieben Monaten konnten 11% der Long Covid-Patienten nicht vollständig am zuvorigen Alltags- und Arbeitsleben teilnehmen.
Die Autoren betonen, dass die Post Covid-Symptome von Patienten mit erfolgter Krankenhaus- und insbesondere mit Intensivstationsbehandlung oft durch die schwere der Erkrankung und ggfs. eine mechanische Beatmung erklärbar seien, dies sei bei den von Ihnen beschriebenen Patienten anders.
Die Studie hat meines Erachtens mehrere eklatante methodische Schwächen: Eingeschlossen wurden in kurzer Zeit möglichst viele Probanden, dafür hat man über die öffentlichen Medien zur Studienteilnahme aufgerufen (vermutlich sehr verzehrte Studienpopulation hierdurch). Von 958 Probanden sind nur 442 zur zweiten Visite und nur 353 zur dritten Visite nach sieben Monaten erschienen, es haben demnach nur 36% der Probanden die Studie abgeschlossen. Und es gibt keine Kontrollgruppe.
Wenn man die Studie harsch kritisiert hat man also gemessen, dass 34,8% derjenigen, die nach milder COVID-Infektion bei sich selber ein Long Covid-Syndrom vermutet haben und sich daher zu der Studienteilnahme bereiterklärt und die Studie auch abgeschlossen haben, nach sieben Monaten noch irgendein Post-Covid-Syndrom hatten. Was das jetzt besagt, sei mal dahingestellt. v.a. wenn man berücksichtigt, dass 2/3 der Probanden die Studie nie abgeschlossen haben und die Selektion der Studienpopulation in keinster Weise repräsentativ für die deutsche (oder Kölner) Bevölkerung war.
Eine Heidelberger-Studie
Seeßle, J., Waterboer, T., Hippchen, T., Simon, J., Kirchner, M., Lim, A., Müller, B., & Merle, U. (2021). Persistent symptoms in adult patients one year after COVID-19: a prospective cohort study. Clinical Infectious Diseases, 1–10. https://doi.org/10.1093/cid/ciab611
Die Heidelberger Studie hat mit die höchsten Prozentangaben von Long Covid-Symptomen auch nach vielen Monaten Nachbeobachtungszeit. Dementsprechend wird sie aus einer bestimmten medizinischen und politischen Ecke besonders häufig zitiert:
Wichtige Studie zu #LongCovid der Uni Heidelberg zeigt wie gravierend Symptome sind. Wer nach 5 Mon noch Symptome hat behält sie meist 1 Jahr. Wortfindungs- und Konzentrationstörungen zeigen, wie stark Gehirn betroffen ist. Tote sind nicht alles was zählt https://t.co/roU7NJPl6n
— Prof. Karl Lauterbach (@Karl_Lauterbach) July 8, 2021
Eingeschlossen wurden prospektiv 96 Patienten mit positiver SARS-CoV2-PCR fünf Monate nach der Infektion. Bis 12 Monate nach Infektion fand eine Nachbeobachtung statt. Knapp ein Drittel der Patienten wurde im Krankenhaus behandelt, 55% der Probanden waren weiblich (was für Patienten der ersten Krankheitswelle nicht repräsentativ ist, siehe auch die anderen Studien mit ungefähr 60% männlichen Teilnehmern).
Nach 12 Monaten wurde nur bei knapp 23% der Probanden eine völlige Beschwerdefreiheit angegeben, ansonsten waren die häufigsten Symptome reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit (56,3%), Müdigkeit (53,1%), Kurzluftigkeit (37,5%), Konzentrations- (39,6%), Wortfindungs- (32,3%) und Schlafstörungen (26,0%). Auch in dieser Studie waren Frauen weitaus häufiger als Männer von anhaltenden Beschwerden betroffen. Bei knapp 40% der Probanden konnte auch nach 12 Monaten ein mindestens leicht erhöhter ANA-Titer (> 1:160) als rheumatologischer Screening-Paramter festgestellt werden. Die erhöhten ANA-Titer waren signifikant mit anhaltenden Beschwerden assoziiert. Die Autoren schließen auf eine autoimmunologische (Mit)Ursache von Long Covid.
Eine deutsche retrospektive Studie mit leichter betroffenen Patienten
Jacob, L., Koyanagi, A., Smith, L., Tanislav, C., Konrad, M., van der Beck, S., & Kostev, K. (2021). Prevalence of, and factors associated with, long-term COVID-19 sick leave in working-age patients followed in general practices in Germany. International Journal of Infectious Diseases, 109, 203–208. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.06.063
Es handelt um die größte mir bekannte Studie aus Deutschland. Es wurden Registerdaten von 30.950 gesetzlich versicherten Patienten, bei denen zwischen März 2020 und Februar 2021 in einer von 1.255 Allgemeinmedizin-Praxen COVID-19 diagnostiziert wurde. Auch in dieser Studie waren Frauen öfter als Männer eingeschlossen, die Patienten waren mit einem mittleren Alter von 41,5 Jahren relativ jung. Die Häufigkeit von Long Covid wurde anhand der Dauer der Krankschreibung auf Grund einer COVID-Infektion approximiert, ab vier Wochen Arbeitsunfähigkeit ging man von Long Covid aus. Dies betraf 5,8% der Patienten, was im Vergleich zu den anderen Studien relativ gering erscheint. Allerdings wird man vermutlich auf Grund einer anhaltenden Geschmacksstörung nicht krankgeschrieben werden, so dass hier eher schwerere Long Covid-Verläufe erfasst sein dürften.
Weibliches Geschlecht, höheres Lebensalter, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, depressive und Anpassungsstörungen, Diabetes mellitus, Refluxkrankheit, atopisches Ekzem, arterielle Hypertonie und bestehende Mononeuropathien (?! interessant) waren mit einem höheren Risiko für Long Covid assoziiert.
Oft zitiert und oft kritisiert: Die Studie mit dem Internetfragebogen
Davis, H. E., Assaf, G. S., McCorkell, L., Wei, H., Low, R. J., Re’em, Y., Redfield, S., Austin, J. P., & Akrami, A. (2020). Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248802
Das hier ist der Tweet, weshalb ich überhaupt was zu Long Covid schreibe:
(1) Grosse internationale Studie UK/US hat 6 Monate #LongCovid untersucht. Bisher beste Langzeitstudie dazu. Es fällt auf, dass diejenigen, die Denkstörungen und Merkprobleme nach 1 Mon hatten diese in 6 Monaten nicht losgeworden sind. Was heisst das? https://t.co/vIycT8VBibpic.twitter.com/WMh69BIx27
— Prof. Karl Lauterbach (@Karl_Lauterbach) March 22, 2021
Ich kannte diese Studie – die weiterhin nur als Preprint erhältlich ist – vorher nur ganz oberflächlich, wusste aber, dass sie auf Grund ihres Studiendesigns
„International web-based survey of suspected and confirmed COVID-19 cases with illness lasting over 28 days and onset prior to June 2020“
und des -settings:
„Survey distribution via online COVID-19 support groups and social media“
an verschiedenen Stellen heftig kritisiert wurde und nun postet Karl Lauterbach den Link zu dieser Arbeit mit den Worten „Bisher beste Langzeitstudie dazu“. Habe ich mich sofort furchtbar drüber aufgeregt. Aber was steht eigentlich drin?
Die Studie wurde von Betroffenen, die selber an einem Long Covid-Syndrom leiden, konzipiert und durchgeführt. Sie beruht auf einem Onlinefragebogen, der öffentlich zugänglich war. Aus verschiedenen Social Media-Plattformen wurde auf den Fragebogen verlinkt, dieser in diverse Sprachen übersetzt. Der Fragebogen selber erscheint sehr umfangreich mit 257 Fragen und einer mittleren Bearbeitungsdauer von 69 Minuten. Neben dem Studiendesign, dem erwartbaren confirmation bias, da die Studie von Betroffenen durchgeführt und veröffentlicht wurde, ist der allergrößte Kritikpunkt dieser:
„In addition to positively tested subjects (n=1,020, either diagnostic (RT-PCR/antigen, Table 1) or antibody), we included participants with absent (n=1,819) or negative test results (n=923, diagnostic and antibody), since the prevalence of 203 symptoms (out of 205, see Section “Symptoms by test results”), as well as symptom trajectory (Figure 7) and the survival functions (Figure 1a), were not significantly different between diagnostic/antibody positive and negative or untested groups.“
Positiv getestet (PCR, Schnelltest oder Antikörper-Nachweis) wurden insgesamt nur 27% der Teilnehmer. Dass sich die Ergebnisse faktisch nicht unterscheiden, zwischen SARS-CoV2-negativen und -positiven Studienteilnehmern bis auf die Geruchs- und Geschmacksstörung, könnte man eigentlich als komplettes Scheitern der Studie auffassen, allerdings tun das die Autoren nicht. Die stellen einfach fest:
„While the majority of participants did not report receiving a positive SARS-CoV-2 diagnostic or antibody test result, our analysis confirms that this is not a limitation of our study; rather, it is a limitation of the availability and accuracy of SARS-CoV-2 tests“.
Von den Studienteilnehmern wurden nur 8,4% stationär aufgenommen, alle anderen waren im ambulanten Setting behandelt worden, was auf eher leichte COVID-Infektionen schließen lässt. 79% der Teilnehmer waren weiblich, zwischen 30 und 59 Jahre alt und weiß. Die Nachbeobachtungszeit erstreckt sich mittlerweile über 7 Monate. 96% der Teilnehmer berichteten von anhaltenden Post Covid-Symptomen, 85% von Rückfällen nach anfänglicher Besserung, 45% eine eingeschränkte Arbeitsfähigkeit und 22% eine fehlende Arbeitsfähigkeit. Die meisten Symptome waren laut Angabe der Studienteilnehmer milder Natur, die eh geringe Rate von schweren persistierenden Symptomen hat sich n der Studie innerhalb von vier Monaten nahezu null angenähert, stieg ab Monat sechs dann aber wieder an. Abgefragt wurden so ungefähr alle denkbaren Symptome inclusive
„Decrease in size of testicles/penis“,
was ich auch für ein extrem nachvollziehbares Post-Covid-Symptom halte. Hübsch ist auch die Grafik in der explizit keine neuropsychiatrischen Symptome aufgeführt würden und dann kommt da Fatigue, anhaltendes Krankheitsgefühl, Missempfindungen der Haut, sexuelle Dysfunktion, Tunnelblick, Doppelbilder und Appetitverlust vor. Da freut sich das Neurologenherz und das des Psychosomatikers umso mehr.
Was interessant ist, da ja in erster Linie leicht betroffene COVID-Patienten und Menschen, die nur vermutet haben, eine COVID-Infektion durchgemacht zu haben, in die Studie eingeschlossen wurden, ist, dass Fatigue mit einer Häufigkeit von 80% über sieben Monate konstant persistierte, ebenfalls ein anhaltendes Krankheitsgefühl (hier niedriger Beginn mit 30% Häufigkeit, dann bis Woche acht Anstieg auf 70%, seither konstant), sowie Gedächtnisstörungen und „brain fog“ (gleiche Dynamik wie das anhaltende Krankheitsgefühl) während pulmonale und gastrointestinale Beschwerden sich bis auf einen trockenen Reizhusten, der bei 40% persistiere, zurückgebildet hätten.
Die Preprint-Metaanalyse
López-León, S., Wegman-Ostrosky, T., Perelman, C., Sepulveda, R., Rebolledo, P. A., Cuapio, A., & Villapol, S. (2021). More than 50 Long-Term Effects of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. MedRxiv, 1–22. https://doi.org/10.2139/ssrn.3769978
In der Metaanalyse wurden 15 Studien eingeschlossen, 19 auf Grund von Fallzahlen unter 100 ausgeschlossen, zudem die Internet-Fragebogen-Studie auf Grund der erwähnten methodischen Mängel. Kernaussage der Metaanalyse ist, dass Fatigue, Kopfschmerzen, Aufmerksamkeitsstörungen, Haarverlust und Dyspnoe am häufigsten auftreten. 80% der COVID-Infizierten würden mindestens ein Symptom oder auffälligen Laborparameter haben. Leider findet sich in der gesamten Metaanalyse keine Prozentangabe der einzelnen Symptome oder Laborauffälligkeiten, was die Arbeit m.E. insgesamt wenig hilfreich macht.
Und nun? Ein Zwischenfazit
Gemeinsamkeiten der Long Covid-Studien
Es fällt auf, dass sich die unter Long Covid subsumierten Symptome in den verschiedenen Untersuchungen durchaus ähneln. In der Regel geht es um anhaltende Müdigkeit, verminderte körperliche Belastbarkeit, depressive Symptome und mal mehr und mal weniger um Palpitationen (bzw. Herzrhythmusstörungen). In den Untersuchungen, welche sich auf die ersten beiden Erkrankungswellen mit dem Wildtyp fokussieren, werden auch öfters anhaltende Geschmacks- und Geruchsstörungen berichtet, was bei den bislang pandemischen Virusvarianten alpha und delta ja aber offenbar nicht mehr so ein häufiges Symptom ist.
Es fällt auch auf, dass auch bei offeneren und umfangreicheren Symptomabfragen die häufigsten Symptome immer die zitierten bleiben. Das heißt, das man vermutlich die Definition von Long Covid so stehen lassen kann wie sie ist und auch die mit Long Covid attributierten Symptome valide reproduzierbar scheinen.
Drittens beschreiben die meisten Studien eine Besserung und Regredienz der Beschwerden, in der Regel gilt: Je schwerer ein Patient betroffen war und je mehr strukturelle Organschäden entstanden sind, desto länger dauert die Restitution und umso ungewisser ist auch eine vollständige Erholung. Und je leichter ein Patient betroffen war und umso unspezifischer die Beschwerden, desto besser sind die Chancen einer kompletten Rückbildung der Symptome. Es gibt aber eine Ausnahme und damit kommen wir zum letzten Punkt:
Viertens scheinen die Risikofaktoren, ein Long Covid-Syndrom zu entwickeln reproduzierbar: Weibliches Geschlecht, ein Alter zwischen 25 und 69 Jahren, Adipositas, vorbestehende depressive Störungen und vorbestehende Traumafolgestörungen erhöhen das Risiko für Long Covid und insbesondere für besonders lang anhaltende Beschwerden nach einer COVID-19-Infektion offenbar deutlich.
Unterschiede der Long Covid-Studien
Die Häufigkeitsangaben der Long Covid-Symptome variieren hingegen beträchtlich. Und zwar so, dass man ohne wirklich gute Statistik-Kenntnisse die Studienergebnisse hinsichtlich der angegebenen Häufigkeiten kaum unter einen Hut bringen wird. Ich kann so was überhaupt nicht, daher warte ich (ein bisschen sehnsüchtig) auf eine peer reviewte Metaanalyse, die das macht. Im April schien sich die Long Covid-Häufigkeit in den verschiedenen Arbeiten um gute 10 bis knappe 15% der Infizierten einzupendeln, mittlerweile erscheint die Spanne der Häufigkeitsangaben weitaus größer.
Woran kann das liegen? Ich habe versucht, so gut es mir möglich war zu verstehen, was Gründe für die sehr unterschiedlichen Häufigkeitsangaben in den einzelnen Studien sein könnten. Hier meine Beobachtungen:
Gibt es eine Vergleichsgruppe?
Wenige Studien haben eine Vergleichsgruppe. Das ist aber interessant, weil viele Long Covid-Symptome erst einmal unspezifisch sind und eben auch ohne COVID-Erkrankung auftreten können. Hier helfen die amerikanische retrospektive und die norwegische prospektive Studie weiter. In der amerikanischen Studie gab es ja zwei Prä-Covid-Vergleichsgruppen und eine Vergleichsgruppe mit anderen viralen Atemwegsinfekten der unteren Atemwege. Hier wurde eine Prävalenz von typischen Long Covid-Symptomen auch ohne COVID-Diagnose in der Bevölkerung um 10% herausarbeitet, von 14% bei SARS-CoV2-positiven Probanden und von 12,65% bei anderen Atemwegsinfekten. In der norwegischen Studie wurde dies nur für das anhaltende Erschöpfungssyndrom getan. Hier lagen junge Erwachsene nach COVID-Infektion bei 21% gegenüber 11-14% in der Normalbevölkerung. Demnach wäre das „Mehr“ an postinfektiösen Symptomen bei COVID in der amerikanischen Studie gerade mal 1,35% gegenüber anderen Infekten und 5% gegenüber der Normalbevölkerung ohne COVID. Bei der norwegischen Studie läge das „Mehr“ dann bei ca. 10% für das chronische Erschöpfungssyndrom gegenüber der Prävalenz in der Normalbevölkerung.
Sehr unterschiedliche Probanden-Populationen
Die Grundgesamtheiten der Probanden-Populationen unterscheiden sich teilweise erheblich. Studien, die ihre Probanden aus Long Covid-Ambulanzen rekrutieren, liefern deutlich höhere Long Covid-Prävalenzen als andere Studien. Am „schlimmsten“ sieht es bei der Internetfragebogen-Studie aus. Ausnahme ist hier die Züricher Studie, die sehr hohe Prävalenzen auch bei einem bevölkerungsbezogenen Ansatz ergab.
Es scheint zudem eine große Rolle zu spielen, ob eine Geschlechts-Adjustierung auf die Gechlechterverteilung von COVID-Infektionen in der Normalbevölkerung stattgefunden hat oder nicht. Mehrere Studien haben einen sehr hohen Anteil weiblicher Probanden, eigentlich alle Studien zeigen, dass Frauen erheblich häufiger als Männer von Long Covid-Symptomen betroffen sind, Männer erkranken aber eher und schwerer an COVID-19. Wenn man das nicht berücksichtigt, resultieren relativ hohe Long Covid-Prävalenzen.
Was wird überhaupt gemessen? Ist das, was gemessen wird überhaupt relevant?
In vielen Studien geht es darum, ob nach einem Zeitpunkt X mindestens ein Symptom, welches mit Long Covid assoziiert ist, vorhanden ist. Hier ergeben sich zwei Probleme: Die relativ hohe Prävalenz der eigentlich unspezifischen Long Covid-Symptome in der Normalbevölkerung (siehe oben) und die Sache mit den Geruchs- und Geschmacksstörungen.
Hierzu ein Beispiel aus eigener Erfahrung: Nachdem ich erst überzeugt war, dass ich meine COVID-Infektion ohne Folgeschäden überstanden habe, ist mir nun doch aufgefallen, dass mein Geschmacksempfinden retrospektiv seit der Infektion doch nicht wieder ganz hergestellt scheint (ich hatte zwischenzeitlich einen relativ starken Geruchs- und Geschmacksverlust): So hat z.B. Cola jetzt einen ganz eigenartig unangenehmen Nachgeschmack im Abgang und verschiedene Dinge schmecken „seifig“, z.B. Bohnen. Die Frage ist nur: 1. Interessiert das überhaupt einen großen Geist, inclusive mich. Ist eh besser, wenn ich keine Cola trinke. 2. Ist das wirklich ein Long Covid-Symptom oder kommt mir das retrospektiv nur so vor und Bohnen und Cola haben schon immer so geschmeckt? 3. Hat das irgendeinen negativen Einfluss auf mein weiteres Leben und meine Lebensqualität? Nein, eher nicht. Dennoch könnte ich jetzt bei einer Long Covid-Studie unter Umständen ein Symptom angeben und würde somit als Long Covid-Fall zählen.
In diesem Punkt kann die retrospektive Studie aus Deutschland ggfs. Anhaltspunkte geben, bei denen knapp 6% der COVID-Patienten längerfristig krankgeschrieben waren, vermutlich auf Grund schwerer Long Covid-Beschwerden.
Über- und Unterschätzung von Long Covid-Symptomen
Die retrospektiven Arbeiten sind ja auf die Dokumentation/Codierung von Long Covid-Symptomen angewiesen. Wenn die initial behandelnden Ärzte diese Symptome entweder nicht erfragt haben oder – weil sie sie als „normalen Krankheitsverlauf“ aufgefasst haben nicht dokumentiert haben, werden sie nicht erfasst. Dadurch neigen diese Arbeiten zum systematischen Unterschätzen von Long Covid-Symptomen. Behelfen kann man sich, wenn man wie in der amerikanischen Register-Studie gute Vergleichsgruppen bildet, bei denen der selbe systematische Fehler auch gemacht wird und dann die Differenz der angegebenen Häufigkeiten bildet (in der Studie also 5% Long Covid-Symptome gegenüber der Normalbevölkerung und 1,35% gegenüber anderen Virusinfekten der unteren Atemwege).
Studien mit aktiver Probanden-Befragung werden die Häufigkeiten von Long Covid hingegen eher überschätzen, siehe auch mein Beispiel von gerade eben mit meiner Geschmacksstörung. Wenn man es ganz offen lässt wie in der Internetfragebogen-Studie, resultieren dann unter Umständen auch so skurrile Long Covid-Symptome wie die abnehmende Penisgröße.
Und nun? Wie soll man mit Long Covid-Studien umgehen, die jemand zitiert oder als Argumentationsgrundlage benutzt?
Bei den heterogenen Studienergebnissen (was die Long Covid-Häufigkeiten betrifft) und der sehr emotional aufgeladenen öffentlichen Debatte hierzu bleibt eigentlich nur das Warten auf eine auch offiziell veröffentlichte Metaanalyse. Ansonsten muss man sich am ehesten jeweils anschauen, wer und mit welcher Intention welche Studie gerade zitiert. Meines Erachtens geschieht das beim Thema Long Covid in einem Großteil der Fälle mit einem Hintergedanken dabei (in die eine oder die andere Richtung). Und man wird die Studien (die ja erfreulicherweise überwiegend open access sind) wohl oder übel selber lesen müssen, wenn man sich eine fundierte Meinung bilden möchte.
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